Dibyniaeth: Clefyd Dysgu a Chof (2005)

Diffinnir caethiwed fel defnyddio cyffuriau gorfodol er gwaethaf canlyniadau negyddol. Mae nodau'r person sy'n gaeth yn dod yn gul i gael, defnyddio, ac adfer o gyffuriau, er gwaethaf methiant mewn rolau bywyd, salwch meddygol, risg carcharu, a phroblemau eraill. Un o nodweddion pwysig caethiwed yw ei ddyfalbarhad ystyfnig (1, 2). Er bod rhai unigolion yn gallu atal defnydd gorfodol o dybaco, alcohol, neu gyffuriau anghyfreithlon ar eu pennau eu hunain, ar gyfer nifer fawr o unigolion sy'n agored i niwed gan ffactorau genetig ac anenetig. (3-5), mae caethiwed yn profi i fod yn gyflwr gwallgof, cronig, ac ailwaelu (2). Y broblem ganolog wrth drin caethiwed yw, hyd yn oed ar ôl i'r symptomau tynnu'n ôl am gyfnodau hir, ymhell ar ôl i'r symptomau diddyfnu diwethaf leihau, mae'r risg o ailwaelu, sy'n aml yn cael ei achosi gan giwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau, yn parhau i fod yn uchel iawn (6, 7). Pe na bai hyn yn wir, gallai triniaeth gynnwys cloi pobl gaeth mewn amgylchedd amddiffynnol nes bod y symptomau diddyfnu y tu ôl iddynt yn gyfforddus, gan roi rhybudd llym am ymddygiad yn y dyfodol, ac ar ôl gwneud hynny.

Mae anhwylderau cof yn aml yn cael eu hystyried fel cyflyrau sy'n ymwneud â cholli cof, ond beth os yw'r ymennydd yn cofio gormod neu'n rhy rymus yn cofnodi cymdeithasau patholegol? Yn ystod y degawd diwethaf, mae datblygiadau o ran deall rôl dopamin mewn dysgu sy'n gysylltiedig â gwobr (8) wedi cyflwyno achos cymhellol dros fodel dibyniaeth “dysgu patholegol” sy'n gyson ag arsylwadau hirsefydlog am ymddygiad pobl gaeth (6). Y gwaith hwn, ynghyd â dadansoddiadau cyfrifiadol mwy diweddar o weithredoedd dopamin (9, 10), wedi awgrymu mecanweithiau ar gyfer ysgogiadau sy'n gysylltiedig â chyffuriau a chyffuriau. Ar yr un pryd, mae ymchwiliadau cellog a moleciwlaidd wedi datgelu tebygrwydd rhwng gweithredoedd cyffuriau caethiwus a ffurfiau arferol o ddysgu a chof (11-14), gyda'r cafeat bod ein gwybodaeth gyfredol o sut mae cof wedi'i amgodio (15) a sut mae'n parhau (15, 16) yn bell o fod yn gyflawn ar gyfer unrhyw system cof mamalaidd. Yma rwy'n dadlau bod caethiwed yn cynrychioli cam-drin patholegol y mecanweithiau nerfol dysgu a'r cof y mae amgylchiadau arferol yn eu defnyddio i siapio ymddygiadau goroesi sy'n gysylltiedig â cheisio gwobrwyon a'r ciwiau sy'n eu rhagweld (11, 17-20).

A Hepgor Systemau Niwral Yn Ymwneud â Gwobrau

Mae galw goroesi unigolion a rhywogaethau yn mynnu bod organebau yn dod o hyd i'r adnoddau sydd eu hangen ac yn eu cael (ee bwyd a lloches) a chyfleoedd i baru er gwaethaf costau a risgiau. Mae nodau naturiol sy'n berthnasol i oroesi o'r fath yn gweithredu fel “gwobrau,” hy, fe'u dilynir gan ragweld y bydd eu bwyta (neu eu consummeiddio) yn cynhyrchu'r canlyniadau a ddymunir (hy, byddant yn “gwneud pethau'n well”). Mae ymddygiadau sydd â nodau gwerth chweil yn tueddu i barhau'n gryf i gasgliad a chynyddu dros amser (hy, maent yn atgyfnerthu'n gadarnhaol) (21). Mae cyflyrau ysgogol mewnol, fel newyn, syched, a chyffro rhywiol, yn cynyddu gwerth cymhellion ciwiau sy'n gysylltiedig â gôl a gwrthrychau y gôl eu hunain ac yn cynyddu'r pleser o fwyta hefyd (ee, mae bwyd yn blasu'n well pan fydd eisiau bwyd) (22). Gall ciwiau allanol sy'n gysylltiedig â gwobrau (ysgogiadau cymhelliant), fel golwg neu arogl bwyd neu arogl menyw fympwyol, gychwyn neu gryfhau cyflwr ysgogol, gan gynyddu'r tebygolrwydd y bydd dilyniannau ymddygiadol cymhleth ac anodd yn aml, fel chwilota neu hela am bwyd, yn dod i ben yn llwyddiannus, hyd yn oed yn wyneb rhwystrau. Caiff y dilyniannau ymddygiadol sy'n gysylltiedig â chael y gwobrau a ddymunir (ee dilyniannau sy'n ymwneud â hela neu chwilota) eu gorgynrychioli. O ganlyniad, gellir perfformio dilyniannau gweithredu cymhleth yn esmwyth ac yn effeithlon, fel athletwr yn dysgu arferion i'r graddau eu bod yn awtomatig ond yn ddigon hyblyg i ymateb i lawer o argyfyngau. Gellir hefyd actifadu rhagddarllediadau ymddygiadol rhagosodedig o'r fath, wedi eu awtomeiddio gan giwiau sy'n rhagfynegi gwobr (19, 23).

Mae cyffuriau caethiwus yn ennyn patrymau ymddygiad sy'n atgoffa'r rhai sy'n cael eu denu gan wobrau naturiol, er bod y patrymau ymddygiad sy'n gysylltiedig â chyffuriau yn cael eu hadnabod gan eu pŵer i ddisodli bron pob nod arall. Fel gwobrau naturiol, gofynnir am gyffuriau wrth ddisgwyl canlyniadau cadarnhaol (er gwaethaf y realiti niweidiol), ond wrth i unigolion syrthio'n ddyfnach i fod yn gaeth i gyffuriau, mae chwilio am gyffuriau yn cymryd y fath bŵer fel y gall gymell rhieni i esgeuluso plant, yn flaenorol unigolion sy'n ufudd i'r gyfraith i gyflawni troseddau , ac unigolion â salwch poenus sy'n gysylltiedig ag alcohol neu dybaco i barhau i yfed ac ysmygu (24). Gyda chymryd cyffuriau ailadroddus yn dod mae addasiadau homeostatig sy'n cynhyrchu dibyniaeth, a all yn achos alcohol ac opioidau arwain at syndromau tynnu'n ôl trallodus gyda rhoi'r gorau i gyffuriau. Gellir ystyried bod tynnu'n ôl, yn enwedig yr elfen affeithiol, yn gyflwr ysgogol (25) ac felly gellir ei gyfateb i newyn neu syched. Er bod osgoi neu derfynu symptomau tynnu'n ôl yn cynyddu'r cymhelliant i gael cyffuriau (26)nid yw dibyniaeth a thynnu'n ôl yn esbonio dibyniaeth (7, 19). Mewn modelau anifeiliaid, mae ailgyflwyno'r cyffur yn bwysicach fyth gan adferiad hunan-weinyddu cyffuriau ar ôl rhoi'r gorau i gyffuriau na thrwy dynnu'n ôl (27). Efallai'n fwy arwyddocaol, ni all dibyniaeth a thynnu'n ôl esbonio dyfalbarhad nodweddiadol y risg o ailwaelu ymhell ar ôl dadwenwyno (6, 7, 19).

Yn aml mae cwymp yn aml yn arwain at ail-ddadwenwyno ar ôl dadwenwyno, fel pobl, lleoedd, offer, neu deimladau corfforol sy'n gysylltiedig â defnyddio cyffuriau o'r blaen. (6, 7) a hefyd gan straen (28). Mae gan hormonau straen a straen fel cortisol effeithiau ffisiolegol ar lwybrau gwobrwyo, ond mae'n ddiddorol nodi bod straen yn rhannu â chyffuriau caethiwus y gallu i sbarduno rhyddhau dopamin (28) a chynyddu cryfder synapsau echdynnol ar niwronau dopamin yn yr ardal resymol fentrigl (29). Mae ciwiau'n ysgogi cyffuriau sydd eisiau (11, 30), ceisio cyffuriau (19, 31), a defnyddio cyffuriau. Rhaid i'r repertoires sy'n chwilio am gyffuriau / chwilota sy'n cael eu hysgogi gan giwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau fod yn ddigon hyblyg i lwyddo yn y byd go iawn, ond ar yr un pryd, rhaid iddynt fod ag ansawdd sylweddol ormod ac awtomatig os ydynt am fod yn effeithlon (19, 23, 31). Yn wir, mae rhagdybio bod actifadu chwiliadau awtomataidd o gyffuriau yn dibynnu ar y ciw i chwarae rhan bwysig mewn ailwaelu (18, 19, 23).

Craving cyffuriau goddrychol yw cynrychiolaeth ymwybodol o eisiau cyffuriau; efallai mai dim ond os nad yw cyffuriau ar gael yn hawdd neu os yw'r person sy'n gaeth yn gwneud ymdrechion i gyfyngu ar y defnydd y gellir mynd i'r afael ag ef neu ei brofi'n gryf. (19, 23, 31). Mae'n gwestiwn agored a yw chwant cyffuriau goddrychol, yn hytrach na phrosesau ysgogol, sy'n awtomatig yn bennaf, yn chwarae rôl achosol ganolog mewn ceisio cyffuriau a chymryd cyffuriau (32). Yn wir, efallai y bydd unigolion yn ceisio ac yn hunan-weinyddu cyffuriau hyd yn oed wrth ddatrys byth yn gwneud hynny eto.

Mewn lleoliadau labordy, gweinyddu cyffuriau (33, 34) a ciwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau (35-37) wedi dangos eu bod yn cynhyrchu ysgogiadau cyffuriau ac ymatebion ffisiolegol fel ysgogi'r system nerfol sympathetig. Er nad yw consensws llawn wedi dod i'r amlwg hyd yma, mae astudiaethau niwroddelweddu swyddogaethol wedi adrodd yn gyffredinol am ysgogiadau mewn ymateb i giwiau cyffuriau yn yr amygdala, cingulate anterior, cortecs cyn-ffontol a rhagarweiniol dorsolateral, a accumbens niwclews.

Y Rhagdybiaeth Dopamin

Mae corff mawr o waith, gan gynnwys astudiaethau ffarmacolegol, briw, trawsenynnol, a microdialysis, wedi sefydlu bod priodweddau boddhaol cyffuriau caethiwus yn dibynnu ar eu gallu i gynyddu dopamin mewn synapsau a wneir gan niwronau ardal symbolaidd fentrigl midbrain ar y rhifolion cnewyllyn (38-40), sy'n meddiannu'r striatr ventral, yn enwedig o fewn rhanbarth cragen y cnewyllyn (41). Mae rhagamcanion dopamin yr ardal weddol fentrol i ardaloedd eraill megis y cortecs rhagarweiniol ac amygdala hefyd yn chwarae rhan hanfodol wrth lunio ymddygiad cymryd cyffuriau (42).

Mae cyffuriau caethiwus yn cynrychioli teuluoedd cemegol amrywiol, yn symbylu neu'n rhwystro gwahanol dargedau moleciwlaidd cychwynnol, ac mae ganddynt lawer o weithredoedd digysylltiad y tu allan i'r gylched ffabrig awyru / cylched niwclews accumbens, ond drwy wahanol fecanweithiau 43, 44), yn y pen draw, maent i gyd yn cynyddu dopamin sy'n synaptig o fewn y cnewyll cribonau. Er gwaethaf ei rôl ganolog, nid dopamin yw'r stori gyfan ar gyfer pob cyffur caethiwus, yn enwedig opioidau. Yn ogystal ag achosi rhyddhau dopamin, gall opioidau ymddwyn yn uniongyrchol yn y cnewyllyn accumbens i gynhyrchu gwobr, a gall norepinephrine chwarae rhan yn effeithiau boddhaol opioidau hefyd (45).

Mae gwaith diweddar ar y lefelau ymddygiadol, ffisiolegol, cyfrifiadol, a moleciwlaidd wedi dechrau egluro mecanweithiau lle y gallai dopamine weithredu yn y cortecs cnewyllol, y cortecs rhagarweiniol, ac adeileddau rhagflaenol eraill ddyrchafu cymhellion cymryd cyffuriau i'r pwynt lle mae rheolaeth dros gymryd cyffuriau ar goll. Dau gafeat bwysig wrth adolygu'r ymchwil hon yw ei bod bob amser yn beryglus ymestyn yr hyn yr ydym yn ei ddysgu o anifeiliaid labordy arferol i sefyllfaoedd dynol cymhleth fel caethiwed ac nad oes unrhyw fodel anifeiliaid o gaethiwed yn atgynhyrchu'r syndrom dynol yn llawn. Wedi dweud hynny, mae'r nifer o flynyddoedd diwethaf wedi gwneud cynnydd pwysig wrth ymchwilio i pathogenesis caethiwed.

Dopamin Gweithredu: Y Rhagdybiaeth Gwall Rhagfynegi Gwall

Y rhagamcanion dopamin o'r ardal resymol fentrol i'r cnewyllyn nuumbens yw cydran allweddol y gylched wobrwyo ymennydd. Mae'r cylchedwaith hwn yn darparu arian cyfred cyffredin ar gyfer prisio gwobrau amrywiol gan yr ymennydd (21, 46). O fewn yr ardal weddol resymol fentrigl / cylchdro niwclews, mae angen dopamin ar gyfer symbyliadau naturiol, fel bwyd a chyfleoedd ar gyfer paru, i fod yn werth chweil; yn yr un modd, mae angen dopamin ar gyfer y cyffuriau caethiwus i gynhyrchu gwobr (22, 39, 40, 47). Y gwahaniaeth mwyaf amlwg rhwng gwrthrychau nod naturiol, fel bwyd a chyffuriau caethiwus yw nad oes gan yr olaf allu cynhenid ​​i wasanaethu angen biolegol. Fodd bynnag, gan fod cyffuriau caethiwus a gwobrwyon naturiol yn rhyddhau dopamin yn y niwclews accumbens ac adeileddau cyhyrau eraill, mae cyffuriau caethiwus yn dynwared effeithiau gwobrwyon naturiol ac felly gallant siapio ymddygiad (9, 22, 23). Yn wir, mae wedi cael ei ragdybio bod gan gyffuriau caethiwus fantais gystadleuol dros y rhan fwyaf o ysgogiadau naturiol gan y gallant gynhyrchu lefelau llawer mwy o ryddhau dopamin a symbyliad estynedig.

Pa wybodaeth a amgodir gan ryddhau dopamin? Golygfa gynnar o swyddogaeth dopamin oedd ei fod yn gweithredu fel arwydd hedonig (pleser signalau), ond cafodd y farn hon ei gwestiynu gan rwystr ffarmacolegol, briw (48)ac astudiaethau genetig (49) lle roedd anifeiliaid yn parhau i ffafrio gwobrau (“tebyg”) fel swcros er gwaethaf disbyddu dopamin. Ar ben hynny, mae gweithredoedd nicotin bob amser wedi parhau i fod yn ddirgelwch ar y cyfrif hwn, oherwydd mae nicotin yn gaethiwus iawn ac yn achosi rhyddhau dopamin ond yn cynhyrchu fawr ddim ewfforia, os o gwbl.

Yn hytrach na gweithredu fel signal hedonig, ymddengys bod dopamin yn hyrwyddo dysgu sy'n gysylltiedig â gwobr, yn rhwymo priodweddau hedonig nod i ddymuno a gweithredu, gan siapio ymddygiad dilynol sy'n gysylltiedig â gwobr (48). Mewn cyfres bwysig o arbrofion sy'n cynnwys recordiadau gan fwncïod effro, Schultz a chydweithwyr (8, 50-52) ymchwilio i dan ba amgylchiadau y mae midbrain dopamin yn tanio niwronau mewn perthynas â gwobrau. Roedd yr arbrofion hyn yn darparu gwybodaeth gyffredinol bwysig am fewnbynnau dopamin ond nid am y gweithredoedd gwahanol o ddopamin ar y cnewyllyn accumbens, striatum drsal, amygdala, a chortecs rhagflaenol. Schultz et al. gwnaeth recordiadau o niwronau dopamin wrth i fwncïod ragweld neu fwyta sudd melys, ysgogiad gwerthfawr. Hyfforddwyd mwncïod i ddisgwyl y sudd ar ôl amser penodol yn dilyn ciw gweledol neu glywedol. Yr hyn a ddaeth i'r amlwg oedd patrwm newidiol o danio niwronau dopamin wrth i'r mwncïod ddysgu o dan ba amgylchiadau y mae gwobrwyon yn digwydd. Mewn mwncïod effro, mae niwronau dopamin yn arddangos patrwm gwaelodol (tonic) cymharol saethu; arosodiad ar y patrwm gwaelodol hwn yw ysbeidiau byr o weithgarwch pigyn, y mae ei amseriad yn cael ei bennu gan brofiad blaenorol yr anifail gyda gwobrau. Yn benodol, mae gwobr annisgwyl (dosbarthu sudd) yn cynhyrchu cynnydd dros dro mewn tanio, ond wrth i'r mwnci ddysgu bod signalau penodol (tôn neu olau) yn rhagweld y wobr hon, mae amseriad y gweithgaredd graddol hwn yn newid. Nid yw'r niwronau dopamin yn arddangos byrstio graddol mewn ymateb i ddosbarthiad y sudd, ond maent yn gwneud hynny'n gynharach, mewn ymateb i'r ysgogiad rhagfynegol. Os cyflwynir ysgogiad sydd fel arfer yn gysylltiedig â gwobr ond bod y wobr yn cael ei dal yn ôl, mae saib yn y tanio tonyddol o niwronau dopamin ar y pryd y byddai'r wobr wedi cael ei disgwyl. Mewn cyferbyniad, os daw gwobr ar amser annisgwyl neu fwy na'r disgwyliad, gwelir byrstio graddol mewn tanio. Mae wedi cael ei ragdybio bod y pyliau a seibiau graddol hyn yn amgodio signal rhagfynegi. Nid yw gweithgaredd tonig yn arwydd o wyro oddi wrth ddisgwyliad, ond mae pyliau graddol yn arwydd o gamgymeriad rhagfynegi gwobr (gwell na'r disgwyl), yn seiliedig ar hanes cryno cyflwyno gwobrau, ac mae seibiau'n arwydd o wall rhagfynegi negyddol (yn waeth na'r disgwyl) (9, 53). Er eu bod yn gyson â llawer o arsylwadau eraill, nid yw canfyddiadau'r arbrofion heriol hyn wedi'u dyblygu'n llawn mewn labordai eraill ac ni chawsant eu perfformio ar gyfer gwobrau cyffuriau; felly, mae eu cymhwysiad i gyffuriau caethiwus yn parhau i fod yn hewristig. Mae'n bwysig nodi y byddai'r gwaith hwn yn rhagweld mantais ychwanegol i gyffuriau yn hytrach na gwobrau naturiol. Oherwydd eu gweithredoedd ffarmacolegol uniongyrchol, ni fyddai eu gallu i gynyddu lefelau dopamin wrth eu bwyta yn dadfeilio dros amser. Felly, byddai'r ymennydd yn cael y signal dro ar ôl tro bod cyffuriau'n “well na'r disgwyl.”

Berridge a Robinson (48) dangosodd nad oes angen dopamin ar gyfer priodweddau pleserus (hedonig) swcros, a oedd, yn eu hymchwiliad, yn parhau i gael eu “hoffi” gan lygod mawr a oedd wedi disbyddu dopamin. Yn lle hynny, maen nhw wedi cynnig bod trosglwyddiad dopamin niwclews accumbens yn cyfryngu aseiniad “halltrwydd cymhelliant” i wobrau a chiwiau sy’n gysylltiedig â gwobr, fel y gall y ciwiau hyn sbarduno cyflwr o “eisiau” ar gyfer y gwrthrych nod ar wahân i “hoffi.” Yn eu barn nhw, gall anifail ddal i “hoffi” rhywbeth yn absenoldeb trosglwyddo dopamin, ond ni all yr anifail ddefnyddio'r wybodaeth hon i ysgogi'r ymddygiadau sy'n angenrheidiol i'w gael. Yn gyffredinol, gellir dod i'r casgliad nad cynrychiolaeth fewnol o briodweddau hedonig gwrthrych yw rhyddhau dopamin; yr arbrofion gan Schultz et al. awgrymu yn lle hynny bod dopamin yn gweithredu fel signal rhagfynegiad-gwall sy'n siapio ymddygiad i sicrhau gwobrau yn fwyaf effeithlon.

Mae'r swyddogaeth hon o ddopamin yn gyson â modelau cyfrifiadol o ddysgu atgyfnerthu (9, 53, 54). Mae modelau dysgu atgyfnerthu yn seiliedig ar y rhagdybiaeth mai nod organeb yw dysgu gweithredu mewn ffordd sy'n sicrhau'r gwobrau mwyaf posibl yn y dyfodol. Pan gymhwysir modelau o'r fath at y data ffisiolegol a ddisgrifiwyd yn gynharach, gellir cysyniadu seibiau a sbeicio cyfnodol niwronau dopamin fel cynrychiolaeth fewnol gwallau rhagfynegiad gwobr y mae gweithredoedd cynlluniedig neu wirioneddol y mwnci (“asiant”) yn cael eu “beirniadu” gan signalau atgyfnerthu (h.y., gwobrau sy'n troi allan i fod yn well, yn waeth, neu fel y rhagwelwyd). Gall rhyddhau dopamin felly siapio dysgu gwobrwyo ysgogiad i wella rhagfynegiad tra ei fod hefyd yn siapio dysgu ysgogiad-gweithredu, hy, yr ymateb ymddygiadol i ysgogiadau sy'n gysylltiedig â gwobr (8, 9). O ystyried y tebygolrwydd y bydd cyffuriau caethiwus yn rhagori ar symbyliadau naturiol o ran dibynadwyedd, maint, a dyfalbarhad lefelau dopamin cynyddol synaptig, byddai canlyniad rhagdybiedig y damcaniaethau hyn yn or-ddysgu dwys o arwyddocâd ysgogiadau ciwiau sy'n rhagweld y darperir cyffuriau. Ar yr un pryd, mae llawer yn parhau'n aneglur. Er enghraifft, yn y mwncïod a astudiwyd gan Schultz a chydweithwyr, roedd pyliau byr a seibiannau wrth danio niwronau dopamin yn cael eu gwasanaethu fel signal gwall rhagfynegi. Fodd bynnag, gall cyffuriau fel amffetamin weithredu am nifer o oriau ac felly byddent yn amharu ar bob patrwm arferol o ryddhau dopamin, yn tonig ac yn raddol, i gynhyrchu signal dopamin hynod annormal. Mae effeithiau cinetig dopamin sy'n gysylltiedig â chyffuriau ar ymddygiad sy'n gysylltiedig â gwobr ond yn dechrau cael eu hastudio (55).

Rôl ar gyfer y Cortex Prefrontal

Dan amgylchiadau arferol, mae organebau yn gwerthfawrogi llawer o nodau, gan ei gwneud yn angenrheidiol dewis yn eu plith. Un agwedd bwysig ar gaethiwed yw culhau patholegol o ddewis nodau i'r rhai sy'n gysylltiedig â chyffuriau. Mae cynrychioli nodau, aseinio gwerth iddynt, a dewis gweithredoedd yn seiliedig ar y prisiad dilynol yn dibynnu ar y cortecs rhagarweiniol (56-59). Er mwyn cwblhau ymddygiad sy'n cael ei gyfeirio gan nodau, boed yn chwilota am fwyd (neu yn y cyfnod modern, siopa) ar gyfer bwyd neu fwydo ar gyfer heroin, mae angen cynnal cyfres gymhleth ac estynedig o gamau gweithredu y mae'n rhaid eu cynnal er gwaethaf rhwystrau a thynnu sylw. Credir bod y rheolaeth wybyddol sy'n caniatáu i ymddygiadau a gyfeirir gan gôl fynd ymlaen i gasgliad llwyddiannus yn dibynnu ar gynnal a chadw cynrychiolaethau o fewn y cortecs rhagarweiniol. (56, 59). Ymhellach, mae wedi'i ragdybio bod y gallu i ddiweddaru gwybodaeth o fewn y cortecs rhagarweiniol fel y gellir dewis nodau newydd ac osgoi dyfalbarhad yn cael ei rwystro gan ddatganiad dopamine fesul cam (8, 60).

Os yw rhyddhau dopamin yn raddol yn darparu signal gatio yn y cortecs rhagarweiniol, byddai cyffuriau caethiwus yn cynhyrchu signal grymus ond hynod ystumiedig sy'n amharu ar ddysgu arferol sy'n gysylltiedig â dopamine yn y cortecs rhagarweiniol, yn ogystal ag yn y niwclews accumbens a striatum dorsal (9, 19). At hynny, mewn person sy'n gaeth, addasiadau nerfol i bomio dopaminergig ailadroddus, gormodol (61) gallai leihau ymatebion i wobrau naturiol neu giwiau sy'n gysylltiedig â gwobr sy'n ennyn symbyliad dopamin sy'n wannach, o gymharu â chyffuriau sy'n achosi rhyddhau dopamin yn uniongyrchol; hynny yw, efallai na fydd ysgogiadau naturiol yn agor y mecanwaith gatio rhagdybiedig rhagdybiedig mewn person sy'n gaeth ac felly'n methu â dylanwadu ar ddewis nodau. Byddai sefyllfa senario o'r fath yn cynrychioli cynrychiolaeth ragfarnllyd o'r byd, wedi'i orbwysleisio'n rymus tuag at giwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau ac i ffwrdd o ddewisiadau eraill, gan gyfrannu felly at golli rheolaeth dros ddefnyddio cyffuriau sy'n nodweddu caethiwed. Mae'n ddiddorol nodi bod astudiaethau niwroddelweddu cychwynnol wedi nodi patrymau anarferol o actifadu yn y cortecs cingulate a'r cortecs cyn-orbitol mewn pynciau caeth. (62-64).

Er bod angen ymchwiliad niwrolegol llawer mwy i ddeall effeithiau signalau dopaminau tonyddol a chyfnodol, y ffyrdd y mae cyffuriau caethiwus yn amharu arnynt, a chanlyniadau swyddogaethol yr aflonyddwch hwnnw, dealltwriaeth gyfredol o rôl dopamin mewn dysgu a symbyliad sy'n gwobrwyo ysgogiad Mae gan ddysgu trafod nifer o oblygiadau pwysig ar gyfer datblygu caethiwed i gyffuriau. Byddai ciwiau sy'n rhagfynegi argaeledd cyffuriau yn cymryd cynhyrchedd anogaeth enfawr, trwy weithredoedd dopamin yn y cnewyllyn niwclews a chortecs prefrontal, a byddai repertoires ymddygiadol sy'n ceisio cyffuriau yn cael ei gyfnerthu'n rymus gan weithredoedd dopamin yn y cortecs rhagarweiniol a'r striatum drsal (9, 18, 19, 23, 65).

Goblygiadau Manylder Ciwiau sy'n Gysylltiedig â Chyffuriau

Mae dysgu ysgogiad-gwobrwyo a symbyliad-gweithredu yn cysylltu ciwiau penodol, sy'n digwydd o fewn cyd-destunau penodol, gydag effeithiau penodol fel “eisiau” gwobr, gweithredu i ennill y wobr, a defnyddio'r wobr. (Agwedd bwysig ar y cyd-destun yw a yw'r ciw yn cael ei ddanfon fwy neu lai yn agos at y wobr [66]; er enghraifft, mae profi ciw sy'n gysylltiedig â chyffuriau mewn labordy â goblygiad gwahanol ar gyfer gweithredu na chael yr un ciw ar y stryd.) Mae dysgu arwyddocâd awgrym a chysylltu'r wybodaeth honno ag ymateb priodol yn gofyn am storio patrymau gwybodaeth penodol yn yr ymennydd. Rhaid i'r wybodaeth sydd wedi'i storio ddarparu cynrychiolaethau mewnol o'r ysgogiad sy'n gysylltiedig â gwobrwyo, ei brisiad, a chyfres o ddilyniannau gweithredu fel y gall y ciw sbarduno ymateb ymddygiadol effeithiol ac effeithlon (19). Rhaid i'r un peth fod yn wir am giwiau gwrthdroadol sy'n arwydd o berygl.

Os yw'r rhagdybiaeth gwall rhagfynegiad o weithred dopamin yn gywir, mae angen dopamine graddol er mwyn i'r ymennydd ddiweddaru arwyddocâd ciwiau. Os yw'r ddamcaniaeth gatio dopamin yn swyddogaeth cortecs rhagarweiniol yn gywir, mae angen dopamine graddol i ddiweddaru dewis y gôl. Yn y naill achos neu'r llall, fodd bynnag, mae dopamin yn darparu gwybodaeth gyffredinol am gyflwr ysgogol yr organeb; nid yw niwronau dopamin yn nodi gwybodaeth fanwl am ganfyddiadau, cynlluniau, neu gamau gweithredu sy'n gysylltiedig â gwobr. Nid yw pensaernïaeth y system dopamin yn nifer cymharol fach o gyrff celloedd sydd wedi'u lleoli yng nghanol y graig a allai losgi ar y cyd a phrosiectau'n eang drwy gydol yr arogl, gyda niwronau sengl yn annog targedau lluosog — yn ffafriol i storio gwybodaeth fanwl gywir. (67). Yn lle, mae'r bensaernïaeth “spraylike” hon yn ddelfrydol ar gyfer cydgysylltu ymatebion i ysgogiadau amlwg ar draws y cylchedau ymennydd niferus sy'n cefnogi cynrychioliadau manwl gywir o wybodaeth synhwyraidd neu ddilyniannau gweithredu. Mae gwybodaeth fanwl gywir am ysgogiad a'r hyn y mae'n ei ragweld (ee, bod ale benodol, defod benodol, neu arogl penodol - ond nid arogl â chysylltiad agos - yn rhagweld dosbarthu cyffuriau) yn dibynnu ar systemau synhwyraidd a chof sy'n cofnodi manylion profiad gyda ffyddlondeb uchel. Mae gwybodaeth benodol am giwiau, gwerthuso eu harwyddocâd, ac ymatebion modur dysgedig yn dibynnu ar gylchedau sy'n cefnogi niwrodrosglwyddiad pwynt-i-bwynt manwl gywir ac yn defnyddio niwrodrosglwyddyddion ysgarthol fel glwtamad. Felly, dyma'r rhyngweithio cysylltiadol rhwng niwronau glwtamad a dopamin mewn strwythurau mor swyddogaethol amrywiol â'r niwclews accumbens, cortecs rhagarweiniol, amygdala, a striatwm dorsal (68, 69) sy'n dod â gwybodaeth synhwyraidd benodol neu ddilyniannau gweithredu penodol ynghyd â gwybodaeth am gyflwr ysgogol yr organeb ac amlygrwydd cymhellion ciwiau yn yr amgylchedd. Mae'r gofynion swyddogaethol ar gyfer cofnodi gwybodaeth fanwl am ysgogiadau sy'n ymwneud â gwobrwyo ac ymatebion gweithredu yn debygol o fod yn debyg i'r rhai eraill sy'n ffurfio'r cof hirdymor cysylltiadol, ac o'r rhain yn uniongyrchol y ddamcaniaeth bod caethiwed yn cynrychioli herwgipio patholegol o systemau cof sy'n gysylltiedig â gwobrwyo (11, 19).

Robinson ac Berridge (30, 70) cynnig safbwynt amgen — y ddamcaniaeth sensiteiddio cymhelliant o gaethiwed. Yn y farn hon, mae gweinyddu cyffuriau dyddiol yn cynhyrchu goddefgarwch at rai effeithiau cyffuriau ond gwelliant cynyddol — neu sensiteiddio — o eraill (71). Er enghraifft, mewn llygod mawr, mae pigiad dyddiol o gocên neu amffetamin yn cynhyrchu cynnydd cynyddol mewn gweithgarwch locomotifau. Mae sensiteiddio yn fodel deniadol ar gyfer dibyniaeth oherwydd bod sensiteiddio yn broses hirhoedlog ac oherwydd y gellir mynegi rhai mathau o sensiteiddio mewn modd sy'n ddibynnol ar gyd-destunau (72). Felly, er enghraifft, os yw llygod mawr yn derbyn chwistrelliad amffetamin dyddiol mewn cawell prawf yn hytrach na'u cewyll cartref, maent yn arddangos ymddygiad locomotor wedi'i sensiteiddio wrth ei roi eto yn y cawell prawf hwnnw. Mae'r theori sensiteiddio cymhelliant yn awgrymu, yn yr un modd ag y gellir sensiteiddio ymddygiad locomotor, bod rhoi cyffuriau dro ar ôl tro yn sensiteiddio system niwral sy'n dynodi halltrwydd cymhelliant (yn hytrach na gwerth hedonig neu "hoffi") i gyffuriau a chiwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau. Byddai'r halltrwydd cymhelliant hwn yn arwain at “eisiau” dwys cyffuriau y gallai ciwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau eu actifadu (30, 70). Ar y cyfan, mae'r farn sensiteiddio cymhelliant yn gyson â'r farn bod dopamin yn gweithredu fel arwydd o wallau rhagfynegi (9). Byddai hefyd yn ymddangos yn ddadleuol bod cynhyrchedd anogaeth ciwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau yn cael ei wella mewn unigolion sy'n gaeth. At hynny, nid oes unrhyw anghytuno bod gallu'r ciwiau hyn i ysgogi cyffuriau sydd eisiau neu geisio cyffuriau yn dibynnu ar fecanweithiau dysgu cysylltiadol. Y pwynt anghytuno yw a yw'r mecanwaith nerfol o sensiteiddio, fel y mae ar hyn o bryd yn cael ei ddeall o fodelau anifeiliaid, yn chwarae rhan angenrheidiol mewn caethiwed i bobl. Mewn modelau anifeiliaid, mae ymddygiad locomotif synhwyrol yn cael ei gychwyn yn yr ardal resymol awyru ac yna'n cael ei fynegi yn y rhifyn cnewyllyn (73, 74), yn ôl pob tebyg trwy wella ymatebion dopamin. O ystyried yr unffurfedd cymharol o ran amcanestyniadau arwynebedd planhigyn fentrigl i'r cnewyll niwclews neu i'r cortecs rhagflaenol a gallu'r rhagamcanion hyn i ryngweithio â llawer o niwronau, mae'n anodd esbonio sut y gellid cysylltu ymatebolrwydd dopamin (wedi'i sensiteiddio) o'r fath i gyffur penodol- ciwiau cysylltiedig heb alw ar fecanweithiau cof cysylltiadol. Er gwaethaf llenyddiaeth arbrofol ddryslyd o hyd, canfu tystiolaeth ddiweddar o astudiaeth o lygod genynnol-brin heb dderbynyddion glutamad AMPA swyddogaethol fod daduniad rhwng synhwyro locomotifau a achoswyd gan gocên (a gadwyd yn y llygod sy'n taro) a dysgu cysylltiadol; hynny yw, nid oedd y llygod bellach yn dangos ymateb locomotif cyflyredig pan gânt eu rhoi mewn cyd-destun a oedd yn gysylltiedig â chocên yn flaenorol, ac nid oeddent yn dangos dewis lle cyflyredig (75). O leiaf mae'r arbrofion hyn yn tanlinellu rôl hanfodol mecanweithiau dysgu cysylltiadol ar gyfer amgodio penodol ciwiau cyffuriau ac ar gyfer cysylltu'r ciwiau hyn â nhw penodol ymatebion (19, 23). Hyd yn oed pe bai sensiteiddio yn cael ei ddangos mewn bodau dynol (nad yw wedi'i wneud yn argyhoeddiadol), nid yw'n glir beth fyddai ei rôl y tu hwnt i wella mecanweithiau dysgu dopamin sy'n dibynnu ar gynyddu dopamin mewn cyd-destunau penodol. Yn y pen draw, y mecanweithiau dysgu hynny sy'n gyfrifol am amgodio cynrychiolaeth ciwiau cyffuriau penodol iawn, sydd wedi'u gorbrisio'n rymus ac am eu cysylltu ag ymddygiadau penodol i geisio cyffuriau ac ymatebion emosiynol.

Yn olaf, mae esboniad o ddibyniaeth yn gofyn am ddamcaniaeth o'i ddyfalbarhad. Mae llawer o gwestiynau'n dal i fodoli am y mecanweithiau a ddefnyddir i gadw atgofion hirdymor am flynyddoedd lawer neu hyd yn oed am oes (15, 16, 76). O'r safbwynt hwn, gallai ymatebion dopaminau wedi'u sensiteiddio i gyffuriau a ciwiau cyffuriau arwain at gyfnerthu atgofion cysylltiol sy'n gysylltiedig â chyffuriau, ond ymddengys bod dyfalbarhad dibyniaeth yn seiliedig ar ailfodelu synapsau a chylchedau y credir eu bod yn nodweddiadol o cof cysylltiadol hirdymor (15, 16).

Mecanweithiau Cellog a Moleciwlaidd Caethiwed a Chof Hirdymor

Fel yr awgrymir gan y drafodaeth uchod, yn y pen draw mae'n rhaid i fecanweithiau moleciwlaidd a cellog dibyniaeth ar lefelau ymddygiad a systemau esbonio 1) sut mae penodau ailadroddedig o ryddhau dopamin yn cydgrynhoi ymddygiad cymryd cyffuriau i ddefnydd cymhellol, 2) sut mae'r risg o ailwaelu o gyffur gall gwladwriaeth rydd barhau am flynyddoedd, a 3) sut mae ciwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau yn dod i reoli ymddygiad. Mae mecanweithiau signalau mewngellol sy'n cynhyrchu plastigrwydd synaptig yn fecanweithiau ymgeisydd deniadol ar gyfer dibyniaeth oherwydd gallant drosi signalau a achosir gan gyffuriau, megis rhyddhau dopamin, yn newidiadau tymor hir mewn swyddogaeth niwral ac yn y pen draw i ailfodelu cylchedau niwronau. Mae plastigrwydd synaptig yn gymhleth, ond gellir ei rannu'n hewristig yn fecanweithiau sy'n newid cryfder neu “bwysau” y cysylltiadau presennol a'r rhai a allai arwain at ffurfio synaps neu ddileu ac ailfodelu strwythur dendrites neu acsonau. (15).

Fel y disgrifiwyd, mae natur benodol ciwiau cyffuriau a'u perthynas â dilyniannau ymddygiadol penodol yn awgrymu bod yn rhaid i rai o'r mecanweithiau sy'n gaeth i leiaf fod yn gysylltegol ac yn synaps penodol. Y mecanweithiau ymgeiswyr sydd wedi'u nodweddu orau ar gyfer newid cryfder synaptig sy'n gyd-gysylltiol ac yn synaps penodol yw cryfhau hirdymor ac iselder hirdymor. Mae'r mecanweithiau hyn wedi cael eu damcaniaethu i chwarae rolau hanfodol mewn sawl ffurf ar blastigrwydd sy'n ddibynnol ar brofiad, gan gynnwys gwahanol fathau o ddysgu a chof (77, 78). Gallai mecanweithiau plastigrwydd synaptig o'r fath arwain at ad-drefnu cylchedau nerfol trwy newid mynegiant genynnau a phrotein mewn niwronau sy'n derbyn signalau gwell neu lai o ganlyniad i bweru hirdymor neu iselder hirdymor. Mae cryfhau hirdymor ac iselder tymor hir felly wedi dod yn fecanweithiau ymgeiswyr pwysig ar gyfer y newidiadau a achosir gan gyffuriau yn y swyddogaeth cylched nerfol y mae disgwyl iddynt ddigwydd gyda dibyniaeth. (11). Erbyn hyn mae tystiolaeth dda bod y ddau fecanwaith yn digwydd yn y niwclews accumbens a thargedau eraill niwronau dopamine mesolimbic o ganlyniad i weinyddu cyffuriau, ac mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu y gallant chwarae rhan bwysig yn natblygiad caethiwed. Mae trafodaeth fanwl ar y canfyddiadau hyn yn fwy na chwmpas yr adolygiad hwn (ar gyfer adolygiadau, gweler y cyfeiriadau 11, 79-81). Mae mecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i bweru hirdymor ac iselder hirdymor yn cynnwys rheoleiddio cyflwr ffosfforyleiddiad proteinau allweddol, newidiadau i argaeledd derbynyddion glwtamad yn y synaps, a rheoleiddio mynegiant genynnau (78, 82).

Y cwestiwn o sut mae atgofion yn parhau (15, 16, 76) yn hynod berthnasol i gaethiwed ac nid yw wedi'i ateb yn foddhaol eto, ond yn y pen draw credir bod dyfalbarhad yn golygu ad-drefnu synapsau a chylchedau yn gorfforol. Mae canlyniadau cynnar cythryblus wedi dangos y gall amffetamin a chocên gynhyrchu newidiadau morffolegol mewn dendrites o fewn y cnewyllyn nuumbens a chortecs rhagarweiniol (83, 84).

Mae mecanwaith ymgeisydd pwysig ar gyfer ailfodelu ffisegol dendrites, echelinau, a synapsau yn newid a achosir gan gyffuriau mewn mynegiant genynnau neu mewn cyfieithu protein. Ar yr eithafion o ran amser, gallai dau fath o reoleiddio genynnau gyfrannu at y cof tymor hir, gan gynnwys y prosesau cof patholegol damcaniaethol gaethiwed sylfaenol: 1) rheoleiddio neu gynhyrchu genyn neu brotein a 2 hirhoedlog ) byrstio byr o fynegiant genynnau (neu gyfieithiad protein) sy'n arwain at ailfodelu ffisegol synapsau (hy, newidiadau morffolegol sy'n arwain at newidiadau mewn cryfder synaptig, cynhyrchu synapsau newydd, neu docio synapsau presennol) ac, felly, at ad-drefnu cylchedau. Gwelwyd y ddau fath o newid mewn mynegiant genynnau mewn ymateb i symbyliad dopamin a chyffuriau caethiwus fel cocên (85, 86).

Y newid moleciwlaidd sydd wedi bod yn byw am y cyfnod hiraf y gwyddys ei fod yn digwydd mewn ymateb i gyffuriau caethiwus (a symbyliadau eraill) yn y niwclews accumbens a striatum drsal yw uwchraddio ffurfiau sefydlog, wedi'u haddasu'n ôl-drawsnewidiol y ffactor trawsgrifio ΔFB (85). Ar ben arall y sbectrwm tymhorol mae mynegiant dros dro (munud i awr) nifer fawr o enynnau sy'n debygol o ddibynnu ar actifadu dopamin.₁ derbynyddion a ffactor trawsgrifio CREB, y protein cylchol-ymateb AMP-protein sy'n rhwymo (86). Mae CREB yn cael ei actifadu gan kinases protein lluosog, gan gynnwys y kinase protein protein-ddibynnol AMP a sawl Ca²⁺kinases brotein dibynnol fel math kinase protein protein calsiwm / calmodulin IV (87, 88). Oherwydd y gall CREB ymateb i'r AMP cylchol a'r Ca²⁺ ac felly gall weithredu fel datgelydd cyd-ddigwyddiad, mae ei ysgogiad wedi cael ei ystyried yn ymgeisydd ar gyfer cymryd rhan mewn cryfhau hirdymor ac mewn cof cysylltiadol. Yn wir, mae corff mawr o ymchwil mewn infertebratau ac mewn llygod yn cefnogi rôl bwysig i CREB mewn cof tymor hir (ar gyfer adolygiadau, gweler y cyfeiriadau 87 ac 88).

O ystyried theori caethiwed fel camymddygiad patholegol o gof tymor hir, o gofio'r rôl gynyddol sefydledig ar gyfer CREB mewn sawl ffurf o gof hirdymor (87, 88), ac o ystyried gallu cocên ac amffetamin i ysgogi CREB (88-90), bu llawer o ddiddordeb yn rôl bosibl CREB wrth atgyfnerthu atgofion sy'n gysylltiedig â gwobr (11, 19). Mae tystiolaeth uniongyrchol ar gyfer rôl o'r fath yn dal yn brin. Fodd bynnag, mae tystiolaeth gymharol gref yn cysylltu ysgogiad cocên ac amffetamin o'r dopamin yn D₁ llwybr derbynnydd – CREB i oddefgarwch a dibyniaeth. Y genyn targed a reoleiddir orau gan CREB a allai fod yn rhan o oddefgarwch a dibyniaeth yw'r genyn prodynorphin (91-93), sy'n amgodio'r peptidau llinynnol opioid endogenaidd sy'n agonyddion derbynnydd kappa opioid. Mae cocên neu amffetamin yn arwain at ysgogi Dopamine o D₁ derbynyddion ar niwronau yn y niwclews accumbens a striatum dorsal, gan arwain yn eu tro at ffosfforyleiddiad CREB a actifadu mynegiant genyn prodynorphin (93). Mae'r peptidau llinorin sy'n deillio o hyn yn cael eu cludo i echelinau cyfochrog rheolaidd o niwronau striatal, lle maent yn atal rhyddhau dopamin o derfynellau niwronau dopamin y midbrain, ac felly'n lleihau ymatebolrwydd systemau dopamin. (91, 94). D₁ felly gellir dehongli cynnydd mewn cyfryngwr derbynyddion yn addasiad homeostatig i symbylu dopaminau yn ormodol o niwronau targed yn y niwclews accumbens a striatum dorsal sy'n bwydo yn ôl i leddfu rhyddhau dopamin pellach (91). Yn gyson â'r syniad hwn, mae gor-orchfygu CREB yn y niwclews accumbens sy'n cael ei gyfryngu gan fector firaol yn cynyddu mynegiant genyn prodynorphin ac yn lleihau effeithiau gwobrwyol cocên (95). Gellir adfer effeithiau gwobrwyol cocên yn y model hwn trwy weinyddu gwrthwynebydd derbynnydd kappa (95).

Ymddengys fod addasiadau homeostatig fel sefydlu dynorphin, sy'n lleihau ymatebolrwydd systemau dopamin, yn chwarae rhan mewn dibyniaeth a thynnu'n ôl (26, 96). O ystyried rôl gyfyngedig dibyniaeth yn pathogenesis caethiwed (6, 11, 19, 27, 40), mae astudiaethau eraill wedi canolbwyntio ar fecanweithiau moleciwlaidd posibl a allai gyfrannu at wella gwobrau cyffuriau (ar gyfer adolygiadau, gweler cyfeiriadau 12, 13). Yr ymgeisydd a astudiwyd orau hyd yn hyn yw'r ffactor trawsgrifio ΔFosB. Cynyddodd gor-oryrru BFosB mewn model llygoden drawsnewidiol hirhoedlog effeithiau gwobrwyol cocên, a gor-orlifo CREB ac roedd mynegiant tymor byr ΔFosB yn cael yr effaith gyferbyniol o leihau gwobr cyffuriau (97). Yn ogystal, cynhyrchwyd proffil gwahanol iawn o fynegiant genynnau yn ymennydd y llygoden trwy fynegiant hir o ΔFosB, o'i gymharu â CREB neu fynegiant tymor byr ΔFosB (97). Goblygiadau'r canfyddiadau hyn yw bod o leiaf rhai genynnau wedi'u mynegi i lawr yr afon o CREB, fel y genyn pro-dynorphin (93), yn ymwneud â goddefgarwch a dibyniaeth ac y gallai genynnau a fynegir i lawr yr afon o BFosB fod yn ymgeiswyr ar gyfer gwella ymatebion i wobrau ac i wobrwyo ciwiau cysylltiedig. Caiff y dadansoddiad ei gymhlethu gan dechnolegau arbrofol sy'n bodoli eisoes oherwydd bod yr holl fecanweithiau i orbwysleisio CREB yn artiffisial yn sylweddol uwch na chwrs amser arferol (cofnodion) ffosfforyleiddiad a dadffosfforyiddio CREB o dan amgylchiadau arferol. Felly, ni ddylid dileu rôl ar gyfer CREB wrth gyfuno atgofion cysylltiol sy'n ymwneud â gwobrwyo ar sail y dystiolaeth bresennol. Ymdrechion newydd i ddatblygu modelau dibyniaeth ar anifeiliaid (98, 99) Gall fod yn ddefnyddiol iawn mewn ymdrechion i gysylltu mynegiant genynnau sy'n gyffyrddus â chyffuriau â phlastigedd synaptig, ailfodelu synaptig, ac ymddygiadau perthnasol.

Casgliadau

Crynodeb  |  A Hepgor Systemau Niwral Yn Ymwneud â Gwobrau  |  Goblygiadau Manylder Ciwiau sy'n Gysylltiedig â Chyffuriau  |  Mecanweithiau Cellog a Moleciwlaidd Caethiwed a Chof Hirdymor  |  Casgliadau  |  Cyfeiriadau

Enillodd y ddamcaniaeth dopamin sy'n ymwneud â chyffuriau arian cyfred llai na dau ddegawd yn ôl (38-40). Ar y pryd, roedd dopamin wedi'i gysyniadu i raddau helaeth fel signal hedonig, a deallwyd bod caethiwed yn bennaf mewn termau hedonig, gyda dibyniaeth a thynnu'n ôl yn cael eu hystyried fel prif yrwyr cymryd cyffuriau gorfodol. Mae ymdrechion mwy diweddar ar lefelau amrywiol o ddadansoddi wedi darparu darlun llawer cyfoethocach a llawer mwy cymhleth o weithredu dopamin a sut y gallai gynhyrchu caethiwed, ond mae gwybodaeth newydd ac adeiladweithiau damcaniaethol newydd wedi codi cymaint o gwestiynau ag y maent wedi'u hateb. Yn yr adolygiad hwn, dadleuais mai'r hyn yr ydym yn ei wybod am gaethiwed hyd yn hyn yw orau gan ei fod yn cynrychioli cam-drin patholegol o fecanweithiau dysgu sy'n gysylltiedig â gwobrwyo a chof. Fodd bynnag, dylai hefyd fod yn glir bod llawer o ddarnau o'r pos ar goll, gan gynnwys rhai eithaf mawr, fel yr union ffordd y mae gwahanol gyffuriau yn amharu ar signalau dopaminau tonyddol a graddol mewn gwahanol gylchedau, canlyniadau swyddogaethol yr aflonyddwch hwnnw, a'r mecanweithiau cellog a moleciwlaidd lle mae cyffuriau caethiwus yn ailfodelu synapsau a chylchedau. Er gwaethaf yr heriau hyn, mae niwrowyddoniaeth glinigol a sylfaenol wedi cynhyrchu darlun llawer mwy cywir a chadarn o gaethiwed nag a gawsom ychydig flynyddoedd yn ôl.

Derbyniwyd 19 Awst, 2004; adolygiad a dderbyniwyd ym mis Tachwedd 15, 2004; derbyniwyd Rhagfyr 3, 2004. O'r Adran Niwrobioleg, Ysgol Feddygol Harvard, Boston; a Swyddfa'r Prostost, Prifysgol Harvard. Mynd i'r afael â gohebiaeth a cheisiadau ailargraffiad i Dr. Hyman, Swyddfa'r Prostost, Massachusetts Hall, Prifysgol Harvard, Caergrawnt, MA 02138; [e-bost wedi'i warchod] (e-bost).

Cyfeiriadau

Crynodeb  |  A Hepgor Systemau Niwral Yn Ymwneud â Gwobrau  |  Goblygiadau Manylder Ciwiau sy'n Gysylltiedig â Chyffuriau  |  Mecanweithiau Cellog a Moleciwlaidd Caethiwed a Chof Hirdymor  |  Casgliadau  |  Cyfeiriadau