Mae DeltaFosB yn The Nucleus Accumbens yn hanfodol ar gyfer Atgyfnerthu Effeithiau Gwobrwyo Rhywiol. (2010)

SYLWADAU: Mae Delta FosB yn farciwr ar gyfer pob caethiwed, ymddygiadol a chemegol. Wrth i'r moleciwl hwn gynyddu yn y gylched wobrwyo, felly hefyd ymddygiadau caethiwus. Mae'n un o'r moleciwlau sy'n gysylltiedig â newidiadau niwroplastig. Mae'r arbrawf hwn yn dangos ei fod yn cynyddu gyda phrofiad rhywiol, yn yr un modd â sut mae'n ymwneud â chaethiwed i gyffuriau. Yn yr arbrawf fe wnaethant gyflogi peirianneg enetig i gynyddu ei lefelau y tu hwnt i “normal”. Arweiniodd hyn at hwyluso gweithgaredd rhywiol yn well. Rydyn ni'n credu bod hyn yn digwydd gyda dibyniaeth porn.

ASTUDIAETH LLAWN

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Genes Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Awst 16.

Adran Anatomeg a Bioleg Celloedd, Ysgol Feddygaeth a Deintyddiaeth Schulich, Prifysgol Gorllewin Ontario, Llundain, Ontario, Canada.

CRYNODEB

Mae ymddygiad rhywiol mewn llygod mawr gwrywaidd yn werthfawr ac yn atgyfnerthu. Fodd bynnag, ychydig a wyddys am y mecanweithiau cellog a moleciwlaidd penodol sy'n cyfryngu gwobr rywiol neu effeithiau atgyfnerthu gwobr ar fynegiant dilynol o ymddygiad rhywiol. Mae'r astudiaeth hon yn profi'r ddamcaniaeth bod ΔFosB, sef y ffurf fympwyol o FosB sydd wedi'i mynegi'n gadarn, yn chwarae rhan hanfodol yn y gwaith o atgyfnerthu ymddygiad rhywiol a hwyluso cymhelliant a pherfformiad rhywiol o ganlyniad i brofiad.

Dangoswyd bod profiad rhywiol yn achosi i ΔFosB gronni mewn sawl rhan o'r ymennydd limbig gan gynnwys y cnewyllyn cnewyllol (NAc), cortecs rhagflaenol cyfryngol, ardal resymol fentrigl a darbwyllo putamen ond nid y niwclews rhagofalus cyfryngol.

Nesaf, cafodd cynefiniad c-Fos, targed i lawr yr afon (wedi'i ail-gylchu) o ΔFosB, ei fesur mewn anifeiliaid â phrofiad rhywiol a naïf. Roedd nifer y celloedd c-Fos-imiwn imiwneddol a ysgogwyd gan gymalau wedi gostwng yn sylweddol mewn anifeiliaid â phrofiad rhywiol o'u cymharu â rheolaethau naïf rhywiol.

Yn olaf, cafodd lefelau ΔFosB a'i weithgarwch yn y NAc eu trin gan drosglwyddo genynnau wedi'u cyfryngu gan firaol i astudio ei rôl bosibl wrth gyfryngu profiad rhywiol a hwyluso perfformiad rhywiol o ganlyniad i brofiad. Dangosodd anifeiliaid â gor-iselder BFosB eu bod yn hwyluso perfformiad rhywiol yn well gyda phrofiad rhywiol o'i gymharu â rheolaethau. Mewn gwrthgyferbyniad, mynegiad ΔJunD, partner rhwymol negyddol amlycaf ΔFosB, hwyluso perfformiad rhywiol gwan a achosir gan berfformiad rhywiol a chynnal a chadw hyrwyddol hirdymor o hwyluso o gymharu â phroteinau fflworoleuedd gwyrdd a ingFosB.

Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn cefnogi rôl hanfodol expressionFosB mynegiant yn y NAc ar gyfer effeithiau atgyfnerthu ymddygiad rhywiol a hwyluso perfformiad rhywiol a achosir gan brofiad rhywiol.

CYFLWYNIAD

Mae ymddygiad rhywiol yn werth chweil ac yn atgyfnerthu ar gyfer cnofilod gwrywaidd (Coolen et al. 2004; Pfaws et al. 2001). At hynny, mae profiad rhywiol yn newid ymddygiad a gwobr rywiol ddilynol (Tenk et al. 2009). Gyda phrofiad paru dro ar ôl tro, mae ymddygiad rhyw yn cael ei hwyluso neu ei “atgyfnerthu”, a ddangosir gan achosion llai o oedi i ddechrau paru a hwyluso perfformiad rhywiol (Balfour et al. 2004; Pfaws et al. 2001). Fodd bynnag, nid yw mecanweithiau cellog a moleciwlaidd sylfaenol gwobr ac atgyfnerthu rhywiol yn cael eu deall yn dda. Dangoswyd bod ymddygiad rhywiol a ciwiau wedi'u cyflyru sy'n rhagfynegi paru yn cymell mynegiant o gen-c-maeth yn gynnar yn y system mesolimbic o lygod mawr gwryw.Balfour et al. 2004; Pfaws et al. 2001). At hynny, dangoswyd yn ddiweddar bod profiad rhywiol yn cymell niwroplastigedd parhaol yn y system mesolimbic llygod mawr gwryw (Frohmader et al. 2009; Pitswyr et al. 2010). Yn ogystal, mewn llygod mawr gwrywaidd, dangoswyd bod profiad rhywiol yn ysgogi BFosB, a Aelod o'r teulu maeth, yn y cnewyllyn nuumbens (NAc) (Wallace et al. 2008). Mae BFosB, amrywiad sbeis wedi'i gwtogi o FosB, yn aelod unigryw o'r teulu Fos oherwydd ei fwy o sefydlogrwydd (Carle et al. 2007; Ulery-Reynolds et al. 2008; Ulery et al. 2006) ac yn chwarae rhan mewn mwy o gymhelliant a gwobr am gyffuriau cam-drin a'r gaethiwed plastigrwydd niwral tymor hir (Nestler et al. 2001). Mae BFosB yn ffurfio cymhleth ffactor trawsgrifio heteromerig (activator protein-1 (AP-1)) gyda phroteinau Jun, JunD yn ddelfrydol (Chen et al. 1995; Hiroi et al. 1998). Trwy or-fynegiant cymedrol o BFosB, wedi'i gyfyngu'n bennaf i'r striatwm gan ddefnyddio llygod bi-drawsgenig, cynhyrchir ffenoteip ymddygiadol sy'n gaeth i gyffuriau er gwaethaf diffyg cysylltiad â chyffuriau blaenorol (McClung et al. 2004). Mae'r ffenoteip ymddygiadol hwn yn cynnwys ymateb locomotif sensitif i gocên (Kelz et al. 1999), mwy o ffafriaeth i gocên (Kelz et al. 1999a morffin (Zachariou et al. 2006), a mwy o hunan-weinyddu cocên (Colby et al. 2003).

Yn debyg i wobrwyo cyffuriau, mae BFosB yn cael ei reoleiddio trwy ymddygiadau sy'n rhoi boddhad naturiol ac yn cyfryngu mynegiant yr ymddygiadau hyn. Mae gor-fynegiant BFosB yn y NAc gan ddefnyddio modelau cnofil yn cynyddu rhedeg olwyn gwirfoddol (Werme et al. 2002), ymateb offerynnol ar gyfer bwyd (Olausson et al. 2006), cymeriant swcros (Wallace et al. 2008), ac yn hwyluso dynion (Wallace et al. 2008) a benywaidd (Bradley et al. 2005) ymddygiad rhywiol. Felly, gall BFosB fod yn rhan o gyfryngu effeithiau profiadau gwerthfawr yn naturiol. Tmae'n astudio ar hyn o bryd yn ehangu ar astudiaethau blaenorol trwy ymchwilio'n benodol i rôl BFosB yn y NAc yng nghanlyniadau hirdymor profiad rhywiol ar ymddygiad paru dilynol a activation niwral yn y system mesolimbic.

  • Yn gyntaf, fe'i sefydlwyd pa ranbarthau ar yr ymennydd a oedd yn rhan o'r wobr ariannol ac ymddygiad rhywiol, gan fynegi BFosB.
  • Nesaf, effaith BFosB ar sail paru mynegiant a ysgogwyd gan gymysgedd o brofiad rhyw, targed i lawr yr afon wedi'i ail-osod gan osFosB (Renthal et al. 2008), ymchwiliwyd iddo.
  • Yn olaf, penderfynwyd ar yr effaith o drin gweithgaredd activityFosB yn y NAc (gorgynrychioli a mynegiant partner gorfodol negyddol) ar ymddygiad rhywiol a hwyluso ysgogiad rhywiol a pherfformiad a achoswyd gan brofiad gan ddefnyddio technoleg fector firaol.
Ewch i:

DULLIAU

Anifeiliaid

Cafodd oedolion gwrywaidd Sprague Dawley (gram 200-225) eu cael gan Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada). Roedd anifeiliaid yn cael eu cadw mewn cewyll Plexiglas gyda thiwb twnnel mewn parau o'r un rhyw drwy gydol yr arbrofion. Cafodd yr ystafell nythfa ei rheoleiddio a'i chynnal ar gylchred tywyll golau 12 / 12 hr gyda bwyd a dŵr ar gael ad libitum ac eithrio yn ystod profion ymddygiad. Cafodd menywod ysgogiadol (gram 210-220) ar gyfer sesiynau paru fewnblaniad isgroenol yn cynnwys 5% estradiol benzoate a cholesterol 95% yn dilyn ovariectomy dwyochrog o dan anesthesia dwfn (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine). Ysgogwyd derbyniad rhywiol trwy weinyddu 500µg progesterone mewn olew sesame 0.1 ml tua 4 awr cyn ei brofi. Cymeradwywyd yr holl weithdrefnau gan Bwyllgorau Gofal Anifeiliaid a Defnydd Prifysgol Gorllewin Ontario gan gydymffurfio â chanllawiau CCAC yn cynnwys ymchwil i anifeiliaid asgwrn cefn mewn ymchwil.

Ymddygiad Rhywiol

Digwyddodd sesiynau cwympo yn ystod y cyfnod tywyll cynnar (rhwng oriau 2-6 ar ôl i'r cyfnod tywyll ddechrau) o dan olau dim coch. Cyn dechrau arbrofi, rhannwyd anifeiliaid ar hap yn grwpiau. Yn ystod sesiynau paru, caniatawyd i lygod mawr gwrywaidd ymdopi ag ejaculation neu 1 awr, a chofnodwyd paramedrau ar gyfer ymddygiad rhywiol gan gynnwys: latency mount (ML; amser o gyflwyno'r fenyw hyd at y mynydd cyntaf), latency intromission (IL; amser o gyflwyno y fenyw hyd at y tro cyntaf i dreiddio i'r fagina), latency ejaculation (EL; amser o'r mewnlifiad cyntaf i ejulation), cyfnod ejaculation (PEI; amser o ejaculation i'r intromission dilynol cyntaf), nifer y mowntiau (M; pelvic byrdwn heb fagina treiddiad), nifer y mewnwelediadau (IM; mount, gan gynnwys treiddiad y wain) ac effeithlonrwydd copïo (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Ni chynhwyswyd nifer y mowntiau a'r argyfyngau yn y dadansoddiad ar gyfer anifeiliaid nad oeddent yn arddangos ejaculation. Mae argyfyngau Mount a intromlation yn baramedrau sy'n arwydd o gymhelliant rhywiol, tra bod latecs ejaculation, nifer y mowntiau ac effeithlonrwydd copïo yn adlewyrchu perfformiad rhywiol (Hull 2002).

Arbrawf 1: Mynegiant ΔFosB

Caniatawyd i lygod mawr gwryw naïf gyfateb mewn cewyll prawf glân (60 × 45 × 50 cm) ar gyfer 5 o sesiynau paru dyddiol olynol, neu aros yn naïf yn rhywiol. Tabl Atodol 1 yn amlinellu'r patrwm ymddygiadol ar gyfer grwpiau arbrofol: dim rhyw naïf (NNS; n = 5), rhyw naïf (NS; n = 5), dim rhyw (ENS; n = 5) a rhyw brofiadol (ES; n = 4). Cafodd anifeiliaid NS ac ES eu haberthu awr 1 yn dilyn ejaculation ar ddiwrnod olaf y paru i ymchwilio i fynegiant c-Fos a achoswyd gan gymysgu. Cafodd anifeiliaid NNS eu haberthu ar yr un pryd ag anifeiliaid ENSX 24 ar ôl y sesiwn paru olaf i archwilio BFosB. Cafodd grwpiau â phrofiad rhywiol eu paru ar gyfer ymddygiad rhywiol cyn eu profi wedyn. Ni chanfuwyd unrhyw wahaniaethau sylweddol rhwng grwpiau ar gyfer unrhyw fesurau ymddygiadol o fewn y sesiwn paru briodol ac roedd y ddau grŵp profiadol yn arddangos hwyluso ymddygiad rhywiol a achoswyd gan ryw (Tabl Atodol 2). Roedd y rheolaethau'n cynnwys gwrywod naïf rhywiol yr ymdrinnir â hwy ar yr un pryd ag anifeiliaid paru gan sicrhau eu bod yn agored i arogleuon benywaidd a lleisiadau heb gyswllt uniongyrchol â merched.

Ar gyfer aberth, cafodd anifeiliaid eu hanestheiddio'n ddwfn gan ddefnyddio sodiwm pentobarbital (270mg / kg; ip) a'u tyllu mewn modd cynhenid ​​â 50 ml o halen 0.9%, ac yna 500 ml o baraformaldehyde 4 mewn byffer ffosffad 0.1 M (PB). Tynnwyd Brains a'u gosod ar ôl 1 h ar dymheredd ystafell yn yr un trwsio, yna'u trochi mewn swcros% 20 a asid sodiwm 0.01% yn 0.1 M PB a'u storio yn 4 ° C. Cafodd rhannau coronaidd (35 µm) eu torri â microtome rhewi (H400R, Micron, yr Almaen), a gasglwyd mewn pedair cyfres gyfochrog mewn toddiant cryoprotectant (swcros 30% a glycol ethylen 30% yn 0.1 M PB) a'u storio yn −20 ° C. Golchwyd adrannau symudol am ddim yn helaeth gyda halen ffosffad 0.1 M (pBS; pH 7.3 – 7.4) rhwng deoriadau. Roedd yr adrannau'n agored i 1% H2O2 ar gyfer min 10 ar dymheredd ystafell i ddinistrio perocsidasau mewndarddol, yna wedi'u blocio mewn hydoddiant PBS +, sef PBS sy'n cynnwys albwm alwminiwm buchol 0.1 (eitem catalog 005-000-121; Labordai ImmunoResearch Jackson, West Grove, PA) a 0.4 Triton X -100 (eitem catalog BP151-500; Sigma-Aldrich) ar gyfer 1 h. Yna cafodd adrannau eu deor dros nos yn 4 ° C mewn gwrthgyrff polyclon polyclonal pan-FosB (1: 5K; Biotechnoleg Santa Cruz sc-48, Santa Cruz, CA, UDA). Codwyd y gwrthgyrff pan-FosB yn erbyn rhanbarth mewnol a rennir gan FosB a ΔFosB. Roedd y celloedd BFosB-IR yn ΔFosB-positif yn benodol oherwydd yn yr amser ôl-ysgogiad (oriau 24) mae'r holl Faeth a ysgogir gan ysgogiadau y gellir eu canfod yn cael eu diraddio (Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Yn ogystal, yn yr arbrawf hwn, aberthwyd anifeiliaid sy'n paru ar y diwrnod olaf (NS, ES) 1 h ar ôl paru, felly cyn mynegiad FosB. Cadarnhaodd dadansoddiad blotiau gorllewinol ganfod BFosB ar tua 37 kD. Ar ôl deoriad gwrthgyrff sylfaenol, cafodd adrannau eu deor ar gyfer 1 h mewn gwrth-gwningen bitin-gwrth-gwningen IgG (1: 500 mewn PBS +; Labordai fector, Burlingame, CA, UDA) ac yna 1 h mewn perocsidas avidin-biotin-hoseradish (ABC elitaidd) 1: 1K mewn PBS, Labordai Fector, Burlingame, CA, UDA). Yn dilyn y deoriad hwn, cafodd yr adrannau eu prosesu mewn un o'r ffyrdd canlynol:

1. Labelu perocsidas sengl

Defnyddiwyd adrannau o anifeiliaid NNS ac ENS ar gyfer dadansoddiad o'r ymennydd o gronni BFosB a achoswyd gan brofiad rhywiol. Yn dilyn deoriad ABC, cafodd y cyfadeilad peroxidase ei ddychmygu yn dilyn triniaeth ar gyfer munudau 10 i ateb cromogen a oedd yn cynnwys tetrahydrochloride 0.02% 3,3'-diaminobenzidine (DAB; Sigma-Aldrich, St Louis, MO) gyda gwell sylffad nicel 0.02 yn 0.1 M PB gyda hydrogen perocsid (0.015%). Golchwyd adrannau yn drylwyr yn 0.1 M PB i derfynu'r adwaith a'u gosod ar Superfrost codedig ynghyd â sleidiau gwydr (Fisher, Pittsburgh, PA, UDA) gyda gelatin 0.3% yn ddH20. Yn dilyn dadhydradu, roedd yr holl sleidiau wedi'u llithro â gorchudd gyda DPX (xylene dibutyl phthalate).

2. Immunofluorescence deuol

Defnyddiwyd adrannau o bob un o'r pedwar grŵp arbrofol yn cynnwys NAc a mPFC i ddadansoddi BFosB a c-Fos. Yn dilyn deoriad ABC, cafodd adrannau eu deor ar gyfer min 10 gyda tyramide biotinylated (BT; 1: 250 mewn PBS + 0.003% H2O2 Pecyn Ymhelaethu Arwyddion Teramid, NEN Gwyddorau Bywyd, Boston, MA) ac ar gyfer min 30 gyda Alexa 488-strepavidin cyfun (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Yna cafodd adrannau eu deor dros nos gyda gwrthgyrff polyclonal cwningen yn cydnabod c-Fos yn benodol (1: 150; sc-52; Biotechnoleg Santa Cruz, Santa Cruz, CA), ac yna deoriad 30 min min gyda gwrthgyrff cywrannol gwrth-gwningen Cy3 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, UDA). Yn dilyn staenio, golchwyd yr adrannau'n drwyadl yn 0.1 M PB, wedi'i osod ar sleidiau gwydr â chôd gyda gelatin 0.3% yn ddH20 a llithriad gorchudd gyda chyfrwng mowntio dyfrllyd (Gelvatol) sy'n cynnwys octan yr asiant gwrth-pylu 1,4-diazabicyclo (2,2) (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St Louis, MO). Roedd rheolaethau immunohistochemegol yn cynnwys hepgor naill ai gwrthgyrff sylfaenol neu'r ddau, gan arwain at ddiffyg labelu yn y donfedd briodol.

Data Dadansoddi

Dadansoddiad o'r ymennydd o BFosB

Perfformiodd dau arbrofwr sy'n ddall i driniaeth y sgan ar yr holl ymennydd ar sleidiau wedi'u codio. Dadansoddwyd celloedd BFos-immunoreactive (-IR) ar draws yr ymennydd yn lled-feintiol gan ddefnyddio graddfa i gynrychioli nifer y celloedd positiveFos-positif fel yr amlinellwyd yn Tabl 1. Yn ogystal, ar sail canfyddiadau lled-feintiol, cyfrifwyd nifer y celloedd BFosB-IR gan ddefnyddio meysydd dadansoddi safonol mewn meysydd yr ymennydd a oedd yn gysylltiedig â gwobrwyo ac ymddygiad rhywiol gan ddefnyddio tiwb arlunio camera lucida ynghlwm wrth ficrosgop Leica DMRD (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Yr Almaen): NAc (craidd (C) a chragen (S); 400 × 600µm) wedi'i ddadansoddi ar dair lefel geudal-rostral (Balfour et al. 2004); arwynebedd gweddol fentrol (VTA; 1000 × 800µm) wedi'i ddadansoddi ar dair lefel geudal-rostral (Balfour et al. 2004a chynffon VTA (Perrotti et al. 2005); cortecs rhagarweiniol (ardal cinglulate anterior (ACA); cortecs prelimbic (PL); cortecs infralimbic (IL); 600 × 800µm yr un); darbwyllo putamen (CP; 800 × 800µm); a niwclews preoptig cyfryngol (MPN; 400 × 600 µm) (Ffigurau Atodol 1 – 3). Cyfrifwyd dwy adran fesul isranbarth, a chyfartaledd fesul anifail i'w gyfrifo cymedr y grŵp. Cymharwyd cyfartaleddau grŵp naïf a phrofi rhywiol cellsFosB-IR celloedd ar gyfer pob israniad gan ddefnyddio t-brofion heb eu parchu.

Tabl 1    

Crynodeb o ΔFosB mynegiant mewn anifeiliaid rhywiol naïf a phrofiadol
Dadansoddiad o BFosB a c-Fos

Cafodd delweddau eu dal gan ddefnyddio camera CCD wedi'i oeri (Microfire, Optronics) ynghlwm wrth ficrosgop Leica (DM5000B, Leica Microsystems; Wetzlar, yr Almaen) a meddalwedd Neurolucida (MicroBrightfield Inc) gyda gosodiadau camera sefydlog ar gyfer pob pwnc (gan ddefnyddio amcanion 10x). Nifer y celloedd sy'n mynegi c-Fos-IR neu ΔFosB-IR mewn meysydd dadansoddi safonol yng nghraidd a chragen NAc (400 × 600µm yr un; Ffigur Atodol 1ac ACA y mPFC (600 × 800µm; Ffigur Atodol 3) yn cael eu cyfrif â llaw gan arsylwr wedi'i ddallu i'r grwpiau arbrofol, mewn adrannau 2 fesul anifail gan ddefnyddio meddalwedd Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) a chyfartaledd fesul anifail. Cymharwyd cyfartaleddau grŵp c-Fos neu cellsFosB cell gan ddefnyddio ANOVA dwy ffordd (Ffactorau: profiad rhywiol a gweithgarwch rhyw) a Fisher LSD ar gyfer cymariaethau ôl-hoc ar lefel arwyddocâd 0.05.

Arbrawf 2: ulationDiffyg mynegiant mynegiant

Trosglwyddo Genynnau Firaol-Gyfryngol

Cafodd llygod mawr Sprague Dawley gwrywaidd rhywiol eu rhannu ar hap yn grwpiau cyn llawdriniaeth stereotaxic. Derbyniodd pob anifail ficro-bigiadau dwyochrog o amgodio fectorau feirol (rAAV) adeno sy'n gysylltiedig ag adeno GFP (rheolaeth; n = 12), math gwyllt ΔFosB (n = 11) neu bartner rhwymo-negatif BFosB o'r enw unJunD (n = 9) i'r NAc. ΔJD yn lleihau trawsgrifiad tedFosB wedi'i gyfryngu drwy gystadlu'n gystadleuol â ΔFosB cyn rhwymo'r rhanbarth AP-1 mewn hyrwyddwyr genynnau (Winstanley et al. 2007). Penderfynwyd ar deitl firws gan qPCR a'i werthuso in vivo cyn astudio. Titer oedd 1 – 2 × 1011 gronynnau heintus fesul mL. chwistrellwyd fectorau rAAV mewn cyfaint o 1.5 µL / ochr dros gofnodion 7 (cyfesurynnau: AP + 1.5, ML +/− 1.2 o Bregma; DV −7.6 o arwyneb y penglog yn ôl Paxinos a Watson, 1998) gan ddefnyddio chwistrell Hamilton (5µL Offer Harvard, Holliston, MA, UDA). Nid yw'r fectorau'n cynhyrchu mwy o wenwyndra na rheoli arllwysiadau yn unig (Winstanley et al, 2007; am fanylion paratoi AAV, gweler Hommel et al., 2003). Dechreuodd arbrofion ymddygiadol wythnosau 3 ar ôl pigiadau fector gan ganiatáu haint firaol gorau a sefydlog (Wallace et al. 2008). Mae mynegiant Transgene mewn rhywogaethau murine yn brigo ar ddyddiau 10 ac yn parhau i fod yn uchel am o leiaf fis (6 mis)Winstanley et al. 2007). Ar ddiwedd yr arbrawf, cafodd yr anifeiliaid eu tyllu yn drawsgludol ac roedd rhannau NA yn cael eu prosesu'n imiwnedd ar gyfer GFP (1: 20K; gwrthgyrff gwrth-GFP cwningod; Profion Moleciwlaidd) gan ddefnyddio adwaith ABC-perocsidas-DAB (fel y disgrifir uchod) i histolegol gwirio safleoedd chwistrellu gan ddefnyddio GFP fel marciwr (Ffigur Atodol 4). Mae fectorau BFosB a DDyD hefyd yn cynnwys segment sy'n mynegi GFP wedi'i wahanu gan safle mynediad ribosomaidd mewnol, gan ganiatáu ar gyfer dilysu safle chwistrellu gan ddelweddiad GFP ym mhob anifail. Dim ond anifeiliaid â safleoedd pigiad a lledaeniad firws a gyfyngwyd i'r NAc a gynhwyswyd mewn dadansoddiadau ystadegol. Yn gyffredinol, roedd lledaeniad y feirws wedi'i gyfyngu i gyfran o'r NAc ac nid oedd yn lledaenu'n awdurdodol ar draws y niwclews. Ar ben hynny, roedd lledaeniad y feirws yn ymddangos yn gyfyngedig i gragen neu graidd yn bennaf. Fodd bynnag, nid oedd amrywiaeth safleoedd chwistrellu a lledaeniad o fewn y NAc yn dylanwadu ar effeithiau ar ymddygiad. Yn olaf, nid oedd pigiadau GFP yn effeithio ar ymddygiad rhywiol neu hwyluso ymddygiad rhywiol a achoswyd gan brofiad o'i gymharu ag anifeiliaid nad oeddent yn llawdriniaeth o astudiaethau blaenorol (Balfour et al. 2004).

Ymddygiad Rhywiol

Tair wythnos ar ôl dosbarthu fector firaol, anifeiliaid wedi'u paru i un ejulation (neu am 1 awr) ar gyfer sesiynau paru dyddiol 4 yn olynol er mwyn ennill profiad rhywiol (sesiynau profiad) ac wedyn fe'u profwyd ar gyfer mynegiant hirdymor o brofiad hwyluso ymddygiad rhywiol 1 ac wythnosau 2 (sesiynau prawf 1 a 2) ar ôl y sesiwn profiad terfynol. Cofnodwyd paramedrau ymddygiad rhywiol yn ystod pob sesiwn paru fel y disgrifir uchod. Cymharwyd gwahaniaethau ystadegol ar gyfer yr holl baramedrau yn ystod pob sesiwn paru o fewn a rhwng grwpiau gan ddefnyddio mesurau ailadroddus dwy ffordd ANOVAs (Ffactorau: triniaeth a sesiwn paru) neu ANOVAs unffordd (latency ejaculation, nifer y mowntiau a mewnosodiadau; Ffactor: triniaeth neu gymysgu sesiwn) wedi'i ddilyn gan brofion Fisher LSD neu Newman-Keuls ar gyfer cymariaethau ôl-hoc ar lefel arwyddocâd 0.05. Yn benodol, cymharwyd effeithiau hwyluso profiad rhywiol ar baramedrau paru rhwng sesiwn profiad 1 (naïf) a sesiynau profiad 2, 3, neu 4 yr un, yn ogystal â rhwng grwpiau arbrofol ym mhob sesiwn profiad. At hynny, er mwyn dadansoddi effeithiau triniaeth (fector) ar hwyluso ymddygiad rhywiol yn y tymor hir, cymharwyd paramedrau paru rhwng sesiwn profiad 4 a sesiwn prawf 1 a 2 o fewn pob grŵp triniaeth, a'u cymharu rhwng grwpiau arbrofol ym mhob sesiwn brawf.

Ewch i:

CANLYNIADAU

Mae profiad rhywiol yn achosi croniad BFosB

I ddechrau, cynhaliwyd ymchwiliad lled-feintiol o osFosB yn cronni ledled yr ymennydd mewn gwrywod â phrofiad rhywiol o'u cymharu â rheolaethau naïf rhywiol. Darperir crynodeb o'r canfyddiadau cyffredinol yn Tabl 1. Analysis Cafodd dadansoddiad FB-IR ei hyrwyddo trwy bennu nifer y celloedd BFos-IR mewn sawl rhanbarth ymennydd sy'n gysylltiedig â limbau gan ddefnyddio meysydd dadansoddi safonol. Ffigur 1 yn dangos delweddau cynrychioladol o DAB-Ni yn staenio'r NAc o anifeiliaid rhywiol naïf a phrofiadol. Daethpwyd o hyd i uwch-reoliad ΔFosB sylweddol mewn is-bwyllgorau MFCPFfigur 2A), Craidd a chregyn NAc (2B), darbwyllo putamen (2B) a VTA (2C). Yn NAc, roedd gwahaniaethau sylweddol yn bodoli ar bob lefel rostral-geudal yng nghraidd a chragen NAc, a data a ddangosir yn Ffigur 2 yw'r cyfartaledd dros yr holl lefelau rostro-geudal. Mewn cyferbyniad, ni chafwyd unrhyw gynnydd sylweddol yn BFosB-IR yn y niwclews hypoplamaidd canolraddol (NNS: Avg 1.8 +/− 0.26; ENS: Avg 6.0 +/− 1.86).

Ffigur 1    

 

Delweddau cynrychiadol yn dangos ΔFosB-IR celloedd (du) yn NAc o grwpiau naïf rhyw (A) a dim dim rhyw (B). aco: mae bar Graddfa anterior commissure yn dangos 100 µm.
Ffigur 2     

Nifer y celloedd BFos-IR mewn: A. israniadau cortecs (infarimbic (IL), prelimbic (PL) ac anterior cortecs (ACA) y cortecs rhagflaenol cyfryngol; B. Nucleus accumbens craidd a chragen, a darbwyllo putamen (CP); C. Rostral, canol, caudal a chynffon ...

Profiad rhywiol yn aml yn anwybyddu c-Fos a achosir gan paru

Cadarnhawyd effaith profiad rhywiol ar lefelau BFosB yn y NAc gan ddefnyddio technegau staenio fflworoleuedd. Yn ogystal, dadansoddwyd effeithiau profiad rhywiol ar fynegiad o c-Fos. Ffigur 3 yn dangos delweddau cynrychioliadol o ΔFosB- (gwyrdd) a c-Fos (coch) -IR celloedd ym mhob grŵp arbrofol (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES). Cynyddodd profiad rhywiol expressionFosB mynegiant yn sylweddol yng nghraidd NAc (Ffigur 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) a chragen (Ffigwr 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Mewn cyferbyniad, nid oedd paru 1 awr cyn darlifiad, yn cael effaith ar expressionFosB expression (Ffigur 4A, C) ac ni chanfuwyd unrhyw ryngweithio rhwng profiad rhywiol a matio cyn y darlifiad. Roedd effaith gyffredinol paru cyn darlifiad ar fynegiad c-Fos yn y craidd NAc (Ffigur 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) a chragen (Ffigur 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). At hynny, canfuwyd effaith gyffredinol profiad rhywiol yng nghraidd NAc (Ffigur 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) a chragen (Ffigur 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) a chanfuwyd rhyngweithio rhwng profiad rhywiol a matio cyn darlifiad yng nghraidd NAc (F1,15 = 6.5; p = 0.022), gyda thuedd yn y gragen (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Dangosodd dadansoddiadau ôl-hoc fynegiant c-Fos a achoswyd gan gymar yn graidd a chragen o ddynion naïf rhywiol (Ffigur 4B, D). Fodd bynnag, mewn dynion gwrywaidd, nid oedd c-Fos wedi cynyddu'n sylweddol yng nghraidd NAc (Ffigur 4B) a'i wanhau'n sylweddol yn y gragen (Ffigur 4D). Felly, achosodd profiad rhywiol leihad mewn mynegiant c-Fos a achoswyd gan gymysgu. Mae gwerthoedd P ar gyfer cymariaethau pâr doeth yn y chwedlau ffigur.

Ffigur 3     

Delweddau cynrychioliadol yn dangos ΔFB (gwyrdd) a c-Fos (coch) yn NAc ar gyfer pob grŵp arbrofol. Mae bar graddfa yn dangos 100 µm.
Ffigur 4     

BFosB a c-Fosio a achosir gan gymysgedd yn seiliedig ar brofiad rhywiol. Celloedd cellsFosB (Craidd, A; Cragen, C; ACA, E) neu c-Fos (Craidd, B) Shell imiwneddol celloedd ar gyfer pob grŵp: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) neu ES (n = 4). Mynegir data ...

Nid oedd effaith profiad rhywiol ar lefelau c-Fos a achoswyd gan gymar wedi'i gyfyngu i'r NAc. Gwelwyd gwanhad tebyg o fynegiant c-Fos yn yr ACA mewn anifeiliaid â phrofiad rhywiol o'u cymharu â rheolaethau naïf rhywiol. Cafodd profiad rhywiol effaith sylweddol ar ΔFosB mynegiant yn yr ACA (Ffigur 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Ni chafodd paru cyn darlifiad effaith ar fynegiant ΔFosB (Ffigwr 4C) ond wedi cynyddu'n sylweddol c-Fos (Ffigur 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) yn yr ACA. At hynny, gostyngwyd mynegiant c-Fos a achoswyd gan baru yn yr ACA yn sylweddol gan brofiad rhywiol (Ffigur 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Canfuwyd rhyngweithiad dwy ffordd rhwng profiad rhywiol a matio cyn darlifiad ar gyfer mynegiant c-Fos (Ffigur 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). Mae gwerthoedd-P ar gyfer cymariaethau pâr-doeth penodol yn y chwedlau ffigur. Yn olaf, ni chafwyd gostyngiad sylweddol mewn mynegiant c-Fos a ysgogwyd gan baru yn y niwclews preoptig medial (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), ardal lle nad oedd profiad paru yn achosi arwyddocaol cynnydd mewn mynegiant ΔFosB, gan nodi nad effeithiwyd ar fynegiant c-Fos a ysgogwyd gan baru ym mhob maes ymennydd.

BFB yn y NAc yn cyfryngu atgyfnerthu ymddygiad rhywiol

Er mwyn archwilio mecanwaith moleciwlaidd posibl ar gyfer atgyfnerthu ymddygiad rhywiol fel y dangosir gan hwyluso ymddygiad rhywiol o ganlyniad i brofiad, penderfynwyd ar effeithiau trin lefelau BFosB a'i weithgarwch trawsgrifio yn lleol. Cafodd profiad rhywiol yn ystod y pedair sesiwn profiad yn olynol effaith sylweddol ar gudd-dod mynydd (Ffigur 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), latency mewnwythiad (Ffigur 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001), a hwyrni alldaflu (Ffigwr 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). Roedd anifeiliaid rheoli GFP yn dangos bod yr ymddygiad disgwyliedig o hwyluso ymddygiad rhywiol yn cael ei ysgogi gan brofiadau, ac roeddent yn arddangos argyfyngau sylweddol is i gychwyn, ymyrraeth gyntaf ac ejacio yn ystod sesiwn profiad 4 o gymharu â sesiwn profiad 1 (Ffigur 5A – C; gweler chwedl ffigwr ar gyfer p-gwerthoedd). Gwelwyd yr hwylusiad hwn o ymddygiad rhywiol a ysgogwyd gan brofiad hefyd yn y BFosB group ar gyfer argyfyngau mount a intromission, ond ni chanfuwyd gwahaniaeth sylweddol yn yr latency ejaculationFfigur 5A – C). Mewn cyferbyniad, itationRoedd anifeiliaid anwes yn arddangos hwylusiad wedi'i rwystro; er bod argyfyngau ar gyfer mowntiau, mewnosodiadau, ac ejacleiddiadau wedi gostwng gyda sesiynau paru ailadroddus, ni chyrhaeddodd yr un o'r paramedrau hyn arwyddocâd ystadegol o'u cymharu â sesiynau profiad 1 a 4 (Ffigur 5A – C). Rhwng cymariaethau grŵp ar gyfer pob sesiwn profiad, dangoswch fod nciesJunD wedi bod yn hwyr yn llawer hwy i osod, ymyrryd ac ejacio yn ystod sesiynau profiad o gymharu â BFosB a GFP (Ffigur 5A – C). Yn ogystal, cafodd profiad rhywiol a thriniaeth effeithiau sylweddol ar effeithlonrwydd copïo (Ffigur 5F: profiad rhywiol, F1,12 = 22.5; p <0.001; triniaeth, F.1,12 = 3.3; p = 0.049). LesMae dynion BT wedi cynyddu effeithlonrwydd copïo yn ystod sesiwn profiad 4 o gymharu â sesiwn profiad 1 (Ffigur 5F). Yn ogystal, roedd gan ΔFosB anifeiliaid lawer llai o fowntiau cyn yr ejulation yn ystod diwrnod sesiwn profiad 4, o'i gymharu â sesiwn profiad 1 (Ffigur 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), a Δ Roedd gan fwy o wrywod lawer mwy o fowntiau o flaen ejaculation, gan leihau effeithlonrwydd copïo yn sylweddol, nag un o'r ddau grŵp arall (Ffigur 5D ac F). Felly, arddangosodd GFP ac animalsFosB animals hwyluso hwyluso profiad o ymddygiad rhywiol a pherfformiad rhywiol, tra nad oedd anifeiliaid animalsJD.

Ffigur 5     

Ymddygiad rhywiol GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) ac ΔJunD (n = 9) anifeiliaid: mount latency (A), latency intromission (B), latency ejaculation (C), nifer y mowntiau (D), nifer yr ymyriadau (E) ac effeithlonrwydd copïo (F). Mynegir data ...

Er mwyn profi'r ddamcaniaeth bod ΔFosB mynegiant yn hanfodol ar gyfer mynegiant hirdymor o hwyluso profiad a achosir gan ymddygiad rhywiol, cafodd anifeiliaid eu profi wythnos 1 (sesiwn prawf 1) ac wythnosau 2 (sesiwn prawf 2) ar ôl y sesiwn profiad terfynol. Yn wir, cynhaliwyd ymddygiad rhywiol wedi'i hwyluso mewn grwpiau GFP a ΔFosB gan nad oedd yr un o'r paramedrau ymddygiadol yn amrywio rhwng sesiynau prawf 1 neu 2 a'r sesiwn profiad olaf 4, o fewn GFP a grwpiau ΔFosB (Ffigur 5A – C; ac eithrio ar gyfer latency ejaculation ac effeithlonrwydd copïo yn sesiwn prawf 1 ar gyfer BFosB anifeiliaid). Canfuwyd gwahaniaethau sylweddol rhwng animalsAr-anifeiliaid a grwpiau GFP neu ΔBFB yn y ddwy sesiwn brawf ar gyfer yr holl baramedrau ymddygiad rhywiol (Ffigur 5A – F). Ni ddarganfuwyd unrhyw wahaniaethau rhwng neu o fewn grwpiau wrth gymharu nifer y mewnosodiadau, PEI, neu ganrannau o anifeiliaid a oedd yn ymledu (100 o ddynion ym mhob grŵp a gafodd eu dadleoli yn ystod y pedair sesiwn paru ddiwethaf).

Ewch i:

TRAFODAETH

Dangosodd yr astudiaeth gyfredol fod profiad rhywiol yn achosi crynhoad o ΔFosB mewn sawl rhan o'r ymennydd sy'n gysylltiedig â chweryl, gan gynnwys craidd a chragen y NAc, mPFC, VTA a chaudate putamen. Yn ogystal, mynegiant cymedrol o brofiad c-Fosio a achoswyd gan ryw yn y NAc a'r ACA. Yn olaf, dangoswyd bod BFosB yn y NAc yn hanfodol o ran cyfryngu hwyluso paru yn ystod caffael profiad rhywiol a mynegiant hirdymor o hwyluso ymddygiad rhywiol wedi'i ysgogi gan brofiad.. Yn benodol, lleihau hwyluso trawsgrifiad ysgogiad a pherfformiad rhywiol ΔFosB-mediated gan gymhelliant rhywiol a pherfformiad, tra bod mynegiant ΔFosB yn achosodd y NAc hwyluso gwell ymddygiad rhywiol, o ran cynyddu perfformiad rhywiol gyda llai o brofiad. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau presennol yn cefnogi'r ddamcaniaeth bod ΔFosB yn gyfryngwr moleciwlaidd hanfodol ar gyfer y plastigrwydd niwral ac ymddygiadol hirdymor a achosir gan brofiad rhywiol.

Mae'r canfyddiadau presennol yn ymestyn astudiaethau blaenorol sy'n dangos BFosB yn y NAc a achoswyd gan brofiad rhyw mewn llygod mawr gwrywaidd (Wallace et al. 2008) a bochdewwyr benywaidd (Gwrychoedd et al. 2009). Wallace et al. (2008) dangos bod rAAV-ExpressionFodd mynegiant BFosB yn y NAc well ymddygiad rhywiol mewn anifeiliaid naïf yn rhywiol yn ystod y sesiwn paru gyntaf, fel y dangosir gan lai o fewnlifiadau i ejulation a chyfnodau ôl-ejaclatory byrrach, ond ni chafodd unrhyw effaith ar ddynion â phrofiad rhywiol (Wallace et al. 2008).

Ar y llaw arall, ni ddangosodd yr astudiaeth bresennol unrhyw effeithiau o ΔFosB or-fynegiant mewn gwrywod naïf yn rhywiol yn ystod y prawf cyntaf, ond yn hytrach yn ystod ac ar ôl caffael profiad rhywiol. Dangosodd BFosBosyddion 'berfformiad rhywiol cynyddol (mwy o effeithlonrwydd copïo) o gymharu ag anifeiliaid GFP.

Yn ogystal, roedd yr astudiaeth gyfredol yn profi rôl BFosB trwy rwystro trawsgrifiad tedFos-gyfryngol gan ddefnyddio fector firaidd-fynegi. Mae atal cynnydd a achosir gan brofiad yn BFosB yn golygu hwyluso cymhelliant rhywiol wedi'i ysgogi gan brofiad (cynnydd mewn argyfyngau mynydda a mewnlifiad) yn ogystal â pherfformiad rhywiol (cynnydd mewn ejaculation latency a nifer y mowntiau) a mynegiant hirdymor o ymddygiad rhywiol hwylus.

Felly, y data hyn yw'r rhai cyntaf i nodi rôl orfodol i BFosB wrth gaffael hwyluso ymddygiad rhywiol o ganlyniad i brofiad. At hynny, mae'r data hyn yn dangos bod BFosB hefyd yn cymryd rhan allweddol yn y mynegiant hirdymor o ymddygiad a hwylusir gan brofiad. Rydym yn cynnig bod y mynegiant hirdymor hwn o ymddygiad wedi'i hwyluso yn cynrychioli ffurf ar gof am wobr naturiol, felly mae ΔFosB yn NAc yn gyfryngwr cof gwobr. Mae profiad rhywiol hefyd wedi cynyddu lefelau BFosB yn yr VTA a mPFC, meysydd sydd wedi'u cynnwys mewn gwobrwyo a chof (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). Mae'n ofynnol i astudiaethau yn y dyfodol egluro arwyddocâd posibl regulationFosB up-regulation yn y meysydd hyn er cof am wobr.

Mae mynegiant BFosB yn sefydlog iawn, felly mae ganddo botensial mawr fel cyfryngwr moleciwlaidd o addasiadau parhaus i'r ymennydd yn dilyn aflonyddwch cronig (Nestler et al. 2001). Mae BFosB wedi bod yn cynyddu'n raddol yn y NAc dros bigiadau cocên lluosog ac yn parhau am hyd at sawl wythnos (Hope et al. 1992; Hope et al. 1994). Mae'r newidiadau hyn yn mynegiant NAc ΔFosB yn gysylltiedig â sensitifrwydd gwobrwyo cyffuriau a dibyniaeth (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zachariou et al. 2006). Mewn cyferbyniad, mae rôl BFosB wrth gyfryngu gwobr naturiol wedi cael ei thanddarllen. Mae tystiolaeth ddiweddar wedi dod i'r amlwg sy'n awgrymu bod inductionCyflwyniad y Bwrdd yn y NAc yn rhan o wobr naturiol. Yn yr un modd, mae lefelau BFosB 'yn cael eu cynyddu yn y NAc yn dilyn cymeriant swcros a rhedeg olwyn. Mae gor-fynegiant ΔFosB yn y striatwm gan ddefnyddio llygod bitransgenig neu fectorau firaol mewn llygod mawr yn achosi cynnydd mewn cymeriant swcros, mwy o gymhelliant ar gyfer bwyd a mwy o redeg olwyn ddigymell (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Mae'r data presennol yn ychwanegu'n sylweddol at yr adroddiadau hyn ac yn cefnogi'r syniad ymhellach bod BFosB yn gyfryngwr hanfodol ar gyfer atgyfnerthu gwobrau a chof gwobr naturiol.

MayFfallai bod y Bwrdd yn cyfryngu atgyfnerthu ymddygiad rhywiol wedi'i ysgogi gan brofiad drwy sefydlu plastigrwydd yn y system mesolimbic. Yn wir, mae profiad rhywiol yn achosi nifer o newidiadau hirdymor i'r system mesolimbic (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. 2009; Pitswyr et al. 2010). Maet mae'r lefel ymddygiadol, ymateb locomotif synhwyrol i amffetamin a gwobr amffetamin gwell wedi cael eu dangos mewn llygod mawr gwryw profiadol (Pitswyr et al. 2010); arsylwyd hefyd ar ymateb locomotor newidiol i amffetaminau gyda hamsters benywaidd (Bradley & Meisel 2001). Ar ben hynny, canfuwyd cynnydd yn nifer y colledion dendritig a chymhlethdod yr arborsiaid dendritig yn dilyn cyfnod ymwrthod o brofiad rhywiol mewn llygod mawr gwrywaidd (Pitswyr et al. 2010). Awgryma'r astudiaeth bresennol y gall ΔFosB fod yn gyfryngwr moleciwlaidd penodol o ganlyniadau hirdymor profiad rhywiol. Yn unol â hynny, dangoswyd bod ΔFosB yn ddiweddar yn bwysig ar gyfer ysgogi newidiadau i'r asgwrn cefn dendritig mewn ymateb i weinyddu cocên cronig (Dietz et al. 2009; Drysfa et al. 2010).

Nid yw'n glir pa niwrodrosglwyddydd (wyr) sydd i fyny'r afon sy'n gyfrifol am ysgogi ducingFosB yn y NAc, ond mae DA wedi'i gynnig fel ymgeisydd (Nye et al. 1995). Mae bron pob cyffur o gam-drin, gan gynnwys cocên, amffetamin, opiadau, cannabinoids, ac ethanol, yn ogystal â gwobrwyon naturiol, yn cynyddu BFosB yn y NAc (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Mae cyffuriau cam-drin a gwobrwyon naturiol yn cynyddu crynodiad DA synaptig yn y NAc (Damsma et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). Mae shownFosB cynefino gan gyffuriau camdriniaeth wedi cael ei ddangos mewn celloedd sy'n cynnwys DA ac sy'n cynnwys aineFosB wedi'i gocên gan gocên wedi ei rwystro gan wrthwynebydd derbynnydd D1 DAt (Nye et al. 1995). Felly, mae DA yn cael ei ragdybio i ysgogi expressionFosB mynegiant a thrwy hynny gyfryngu niwroplastigedd sy'n gysylltiedig â gwobr. Yn cefnogi'r syniad ymhellach bod lefelau BFosB yn ddibynnol ar DA, y canfyddiad yw bod meysydd yr ymennydd lle mae profiad rhywiol wedi newid B Lefelau FB yn derbyn mewnbwn dopaminerig cryf gan y VTA, gan gynnwys y cortecs prefrontal cyfryngol a amygdala basolateral.

Fodd bynnag, mewn cyferbyniad, nid yw BFosB yn cael ei gynyddu yn yr ardal rhagofynnol feddygol er bod yr ardal hon yn derbyn mewnbwn dopaminergig, er o ffynonellau hypothalamig (Miller & Lonstein 2009). Mae angen astudiaethau yn y dyfodol i brofi a yw mynegiant cedFosB a achosir gan gymar ac effeithiau profiad rhywiol ar gymhelliant rhywiol a pherfformiad yn dibynnu ar weithredu DA. Ar hyn o bryd nid yw'r rôl ar gyfer DA mewn gwobr rywiol mewn llygod mawr gwrywaidd yn gwbl glir (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Mae digon o dystiolaeth bod DA yn cael ei ryddhau yn y NAc wrth ddod i gysylltiad â menyw neu fatio (Damsma et al. 1992a a gweithredir niwronau DA yn ystod ymddygiad rhywiol (Balfour et al. 2004). Fodd bynnag, nid yw pigiadau systemig o wrthwynebydd derbynnydd DA yn atal dewis lle cyflymedig sy'n cael ei ysgogi gan wobr (Agmo & Berenfeld 1990a bod y ddamcaniaeth y mae DA yn hanfodol ar gyfer atgyfnerthu paru â phrofiad yn cael ei ddadbrofi.

Mae hefyd yn aneglur ynghylch beth yw cyfryngwyr reamFosB ar ymddygiad rhywiol. Dangoswyd bod FosB yn gweithredu fel gweithredydd trawsgrifiad ac yn ormeswr trwy fecanwaith dibynnol AP-1 (McClung & Nestler 2003; Peakman et al. 2003). Mae nifer o enynnau targed wedi eu hadnabod, gan gynnwys y genyn c-fos cynnar cynnar (Hope et al. 1992; Hope et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (Bibb et al. 2001), dynorphin (Zachariou et al. 2006), sirtuin-1 (Renthal et al. 2009), Is-unedau NFκB (Ang et al. 2001), Ad is-uned y glutamate AMPA GluR2 (Kelz et al. 1999). Mae'r canlyniadau presennol yn dangos bod lefelau c-Fos a ysgogwyd gan gymhariaeth wedi'u lleihau gan brofiad rhywiol mewn ardaloedd yr ymennydd gyda BFosb (NAc ac ACA) cynyddol. Mae atal c-Fos yn ymddangos yn ddibynnol ar y cyfnod ers sesiynau paru a matio ailadroddus diwethaf, fel mewn astudiaethau blaenorol, ni chanfuwyd gostyngiad o'r fath yn c-Fos mewn llygod mawr gwryw a brofwyd 1 wythnos yn dilyn y sesiwn paru olaf (Balfour et al. 2004) neu ar ôl profiad rhywiol sy'n cynnwys dim ond un sesiwn paru (Lopez & Ettenberg 2002). Ar ben hynny, mae'r canfyddiad presennol yn gyson â'r dystiolaeth bod BFosB yn gwrthyrru'r genyn c-fos ar ôl amlygiad cronig amffetamin (Renthal et al. 2008). Yn unol â'r canfyddiadau hyn, lleihawyd nifer y mRNAs genynnau cynnar cynnar (c-fos, fosB, c-jun, junB, a zif268) yn dilyn pigiadau cocên ailadroddus o gymharu â phigiadau cyffuriau acíwt (Hope et al. 1992; Hope et al. 1994), ac ataliwyd c-fos amffetaminau yn dilyn tynnu'n ôl o weinyddiaeth amffetamin cronig (Jaber et al. 1995; Renthal et al. 2008). Mae perthnasedd swyddogaethol mynegiant c-Fos ar ôl triniaeth gyffuriau cronig neu brofiad rhywiol yn parhau i fod yn aneglur, ac awgrymwyd ei fod yn fecanwaith homeostatig pwysig i reoleiddio sensitifrwydd anifail i amlygiad gwobr dro ar ôl tro (Renthal et al. 2008).

I gloi, mae'r astudiaeth gyfredol yn dangos bod BFosB yn y NAc yn chwarae rhan annatod mewn cof gwobr rywiol, gan gefnogi'r posibilrwydd bod BFosB yn bwysig ar gyfer atgyfnerthu a chofio gwobrau cyffredinol. Mae canfyddiadau'r astudiaeth gyfredol yn egluro ymhellach ein dealltwriaeth o fecanweithiau cellog a moleciwlaidd sy'n cyfryngu gwobr a chymhelliant rhywiol, ac yn ychwanegu at gorff o lenyddiaeth sy'n dangos bod BFfl yn chwaraewr pwysig wrth ddatblygu caethiwed, trwy ddangos rôl i ΔFosB mewn gwobr naturiol atgyfnerthu.

Ewch i:

Deunydd Atodol

Ffigur Ffig S1-S4 a Thabl S1-S2

Ewch i:

Diolchiadau

Cefnogwyd yr ymchwil hon gan grantiau gan Sefydliadau Ymchwil Iechyd Canada i LMC, Sefydliad Cenedlaethol Iechyd Meddwl i EJN, a Chyngor Ymchwil y Gwyddorau Naturiol a Pheirianneg Canada i KKP a'r LMC.

Ewch i:

CYFEIRIADAU

  • Agmo A. Ymddygiad rhywiol llygod mawr gwrywaidd. Protoc Res Brain Res. 1997;1: 203-209. [PubMed]
  • Agmo A, Berenfeld R. Atgyfnerthu priodweddau ejaculation yn y llygod mawr gwryw: rôl opioidau a dopamin. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Sefydlu anwythiad ffactor niwclear-kappaB mewn niwclews accumbens gan weinyddu cocên cronig. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Mae ymddygiad rhywiol a gofal amgylcheddol sy'n gysylltiedig â rhyw yn gweithredu'r system mesolimbig mewn llygod gwrywaidd. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Mae effeithiau datguddiad cronig i gocên yn cael eu rheoleiddio gan y protein neuronal Cdk5. Natur. 2001;410: 376-380. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Mae briwiau 6-Hydroxydopamine mewn bochdewion benywaidd (Mesocricetus auratus) yn diddymu effeithiau sensitif profiad rhywiol ar ryngweithiadau copalatory â gwrywod. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Mae ymsefydlu ymddygiad rhywiol o c-Fos yn y gweithgaredd locomotor ysgogol ac ysgogol aciwtamin yn cael ei sensitifo gan brofiad rhywiol blaenorol ym mhenstwriaid Syriaidd benywaidd. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Mecanweithiau sy'n ddibynnol ar brotest ac yn annibynnol ar gyfer ansefydlogi FosB: nodi parthau degron FosB a goblygiadau ar gyfer sefydlogrwydd DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ. Niwrobioleg foleciwlaidd dibyniaeth ar gyffuriau. Annu Rev Rev. 2004;55: 113-132. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Rheoleiddio protetau delta FosB a FosB-like drwy atafaelu electroconvulsive a thriniaethau cocên. Ffarmacoleg foleciwlaidd. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Mae gorliwio DeltaFosB sy'n benodol i fath gell striatal yn gwella cymhelliant i gocên. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Rheoleiddio canolog ejaculation. Physiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Mae ymddygiad rhywiol yn cynyddu trosglwyddiad dopamin yn y niwclews accumbens a striatum llygod mawr gwrywaidd: cymhariaeth â newydd-deb a symud. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, Mecaneg M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Rôl hanfodol i ΔFosB mewn rheoleiddio cocên ar asgwrn cefn dendritic niwclews accurns niwronau. Cymdeithas Crynodeb Niwrowyddoniaeth. 2009
  • Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Cymysgu pleserau: Adolygiad o effeithiau cyffuriau ar ymddygiad rhyw mewn pobl a modelau anifeiliaid. Horm Behav. 2009 Yn y wasg.
  • Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Mae gorliwiant Delta FosB yn y cnewyllyn accumbens yn gwella gwobr rywiol mewn bochdewion benywaidd benywaidd. Genes Brain Behav. 2009;8: 442-449. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Mae symbylu bwydo a hypothalam yn cynyddu trosiant dopamin yn yr accumbens. Physiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Mae gwobr bwyd a chocên yn cynyddu dopamin sy'n allgellog yn y cnewyllyn nuumbens fel y'i mesurir gan ficrodialysis. Sgi Bywyd 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
  • Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, VA VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Rôl hanfodol y genyn maeth mewn gweithredoedd moleciwlaidd, cellog, ac ymddygiadol trawiadau electroconvulsive cronig. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Toriad genynnau lleol yn yr ymennydd gan ddefnyddio ymyrraeth RNA wedi'i gyfryngu gan feirws. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
  • Gobaith B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Rheoleiddio mynegiant genynnau cynnar ac AP-1 yn rhwymo yn y cnewyllyn llygod mawr accumbens gan gocên cronig. Proc Natl Acad Sci UDA A. 1992;89: 5764-5768. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Gobaith BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Sefydlu cyfadeilad AP-1 hirdymor sy'n cynnwys proteinau Fos-fel newid yn yr ymennydd trwy gocên cronig a thriniaethau cronig eraill. Niwron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Ymddygiad Rhywiol Gwryw. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
  • Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Mae triniaethau amffetaminau acíwt a chronig yn rheoleiddio lefelau negeseua neuropeptide RNA yn wahanol a di-imiwnedd Fos yn niwronau llygod mawr. Niwrowyddoniaeth. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
  • Jenkins WJ, Becker JB. Mae cynnydd deinamig yn y dopamin yn ystod copiad cyflym yn y llygod mawr benywaidd. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, WA Carlezon, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AC, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Hunan DW, Tkatch T, Baranauskas G, DJ Surmeier, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Mynegiant y ffactor trawsgrifio deltaFosB yn yr ymennydd yn rheoli sensitifrwydd i gocên. Natur. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Lopez HH, Ettenberg A. Mae dod i gysylltiad â llygod mawr benywaidd yn cynhyrchu gwahaniaethau mewn cynefino c-fos rhwng llygod mawr sy'n ddynion rhywiol a phrofiadol. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
  • Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, W Rhent, SJ Russo, M Mecaneg, Mouzon E, NeD RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Rôl hanfodol y methyltransferase histone G9a mewn plastigrwydd a achosir gan gocên. Gwyddoniaeth. 2010;327: 213-216. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Rheoleiddio mynegiant genynnau a chocên yn gwobrwyo gan CREB a DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, LI Perrotti, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: switsh moleciwlaidd ar gyfer addasu hirdymor yn yr ymennydd. Res Brain Res Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Miller SM, Lonstein JS. Rhagamcanion dopaminerg i ardal feddygol ragofalus llygod mawr postpartum. Niwrowyddoniaeth. 2009;159: 1384-1396. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Cyplydd trawsgrifio ysgogiad mewn niwronau: rôl genynnau cellog cynnar cynnar. Tueddiadau Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mecanweithiau moleciwlaidd caethiwed i gyffuriau. Neuropharmacology. 2004;47 Suppl 1: 24 – 32. [PubMed]
  • Nestler EJ. Niwrofioleg dibyniaeth ar gocên. Sci Pract Perspect. 2005;3: 4-10. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Nestler EJ. Adolygiad. Dulliau trawsgrifio o gaethiwed: rôl DeltaFosB. Athroniaeth Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: newid moleciwlaidd parhaus ar gyfer dibyniaeth. Proc Natl Acad Sci UDA A. 2001;98: 11042-11046. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Astudiaethau ffarmacolegol o reoleiddio anwythiad antigen cronig sy'n gysylltiedig â FOS gan gocên yn y striatum a'r accumbens niwclews. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • P Olausson, Jentsch JD, N Tronson, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. Mae DeltaFosB yn y niwclews accumbens yn rheoleiddio ymddygiad a chymhelliant offerynnol wedi'i atgyfnerthu gan fwyd. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, LI Perrotti, Tekumalla P, Carle T, P Ulery, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stoc JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Induible, mynegiant rhanbarth penodol yr ymennydd o mutant negyddol amlycaf c-Jun mewn llygod trawsenynnol yn lleihau sensitifrwydd i gocên. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Mae Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB yn cronni mewn poblogaeth celloedd GABAergic ar gynffon blaen yr ardal resymol fentrigol ar ôl triniaeth seicostimulant. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perfformiwr Perrotti, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Sefydlu deltaFosB yn strwythurau'r ymennydd sy'n gysylltiedig â gwobr ar ôl straen cronig. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perchennog Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, DJ Knapp, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Patrymau nodedig ymsefydlu DeltaFosB yn yr ymennydd gan gyffuriau cam-drin. Synapse. 2008;62: 358-369. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Pfaus JG. Llwybrau o awydd rhywiol. J Rhyw Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Cyflyru ac ymddygiad rhywiol: adolygiad. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Safbwynt o'r brig i lawr ar ddopamin, cymhelliant a chof. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
  • Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticity yn y system mesolimbic a achosir gan wobr naturiol ac ymwrthodiad gwobrwyo dilynol. Biol Seiciatreg. 2010;67: 872-879. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington AU, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Trefaldwyn RL, Olson EN, Nestler EJ. Mae Delta FosB yn cyfryngu dadsensiteiddio epigenetig y genyn c-fos ar ôl amlygiad cronig amffetamin. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington AU, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M Nestler EJ. Mae dadansoddiad eang o reoleiddio chromatin gan gocên yn datgelu rôl i sirtuins. Niwron. 2009;62: 335-348. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Gwobr rhywiol mewn llygod gwrywaidd: effeithiau profiad rhywiol ar ddewisiadau lle cyflyru sy'n gysylltiedig ag ejaculation ac ymyriadau. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Mae ffosfforyleiddiad DeltaFosB yn cyfryngu ei sefydlogrwydd yn vivo. Niwrowyddoniaeth. 2008
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Rheoleiddio sefydlogrwydd DeltaFosB drwy ffosfforyleiddiad. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, CA Bolanos-Guzman. Mae dylanwad DeltaFosB yn y niwclews yn cynyddu ar ymddygiad naturiol sy'n gysylltiedig â gwobr. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  • Mae Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB yn rheoleiddio rhedeg olwyn. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, LI Perrotti, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Mae sefydlu DeltaFosB mewn cortecs orbitofrontal yn cyfryngu goddefgarwch at gamweithrediad gwybyddol a achosir gan gocên. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, AS Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Rôl hanfodol i DeltaFosB yn y niwclews accumbens mewn gweithredu morffin. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • Mae Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos yn hwyluso caffael a cholli newidiadau parhaus yn sgil cocên. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]