Mae methamffetamin yn gweithredu ar isgoblogi niwronau sy'n rheoleiddio ymddygiad rhywiol mewn llygod gwrywaidd (2010)

Niwrowyddoniaeth. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader CA, Wiskerke J, Wise RA, Lehman MN, LM Coolen.

ffynhonnell

Adran Anatomeg a Bioleg Celloedd, Ysgol Feddygaeth a Deintyddiaeth Schulich, Prifysgol Gorllewin Ontario, Llundain, ON, Canada, N6A 5C1.

Crynodeb

Mae Methamphetamine (Meth) yn ysgogydd hynod gaethiwus. Mae cam-drin Meth yn gysylltiedig yn aml ag arfer ymddygiad risg rhywiol a chyffredinrwydd mwy o Virws Imiwneddrwydd Dynol a defnyddwyr Meth yn adrodd am awydd rhywiol uwch, ysgogiad a phleser rhywiol. Nid yw'r sail fiolegol ar gyfer y cysylltiad rhyw rhywiol hwn yn hysbys. Mae'r astudiaeth gyfredol yn dangos bod gweinyddiaeth Meth mewn llygod gwrywaidd yn gweithredu niwroonau mewn rhanbarthau ymennydd y system mesolimbig sy'n ymwneud â rheoleiddio ymddygiad rhywiol. Yn benodol, mae Meth a mating yn cywasgu celloedd yn y cnewyllyn, gan gynnwys cragen, creigiau, amygdala basolateral a cortex cingulau cynt. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos y gall cyffuriau cam-drin cam-drin yr un celloedd fel atgyfnerthiad naturiol, hynny yw ymddygiad rhywiol, ac yn ei dro, ddylanwadu ar geisio gorfodi'r wobr naturiol hon.

Geiriau allweddol: cnewyllyn accumbens, amygdala basolateral, cortex prefrontal, camddefnyddio sylweddau, atgenhedlu, dibyniaeth

Mae cymhelliant a gwobr yn cael eu rheoleiddio gan y system mesolimbig, rhwydwaith rhyng-gysylltiedig o ardaloedd yr ymennydd sy'n cynnwys cnewyllyn yr ardal fentral (VTA) accumbens (NAc), amygdala basolateral, a cortex prefrontal medial (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas a Volkow, 2005). Mae digon o dystiolaeth bod y system mesolimbig yn cael ei weithredu mewn ymateb i'r ddau sylwedd o gamdriniaeth (Di Chiara ac Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) ac i ymddwyn yn wobrwyo yn naturiol fel ymddygiad rhywiol (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Mae ymddygiad rhywiol dynion, ac yn arbennig ejaculation, yn hynod werth chweil ac yn atgyfnerthu mewn modelau anifeiliaid (Pfaus et al., 2001). Mae coluddion gwrywaidd yn datblygu dewis lleoedd cyflyru (CPP) i'w copïo (Agmo a Berenfeld, 1990, Martinez a Paredes, 2001, Tenk, 2008), a bydd yn perfformio tasgau gweithredol i gael mynediad i ferched sy'n dderbyniol yn rhywiol (Everitt et al., 1987, Everitt a Stacey, 1987). Mae cyffuriau o gam-drin hefyd yn wobrwyo ac yn atgyfnerthu, ac fe fydd anifeiliaid yn dysgu hunan-weinyddu sylweddau o gam-drin, gan gynnwys opiatau, nicotin, alcohol a seicostimlyddion (Wise, 1996, Pierce a Kumaresan, 2006, Feltenstein a See, 2008). Er ei bod yn hysbys bod y ddau gyffuriau o gam-drin ac ymddygiad rhywiol yn ysgogi ardaloedd ymennydd mesolimbig, nid yw ar hyn o bryd yn glir a yw cyffuriau cam-drin yn dylanwadu ar yr un niwronau sy'n cyfryngu ymddygiad rhywiol.

Mae astudiaethau electroffiolegol wedi dangos bod bwyd a chocên yn gweithredu niwronau yn y NAc. Fodd bynnag, nid yw'r ddau atgyfnerthwyr yn gweithredu'r un celloedd yn y NAc (Carelli et al., 2000, Carelli a Wondolowski, 2003). Ar ben hynny, nid yw hunan-weinyddu bwyd a swcros yn achosi addasiadau hirdymor o eiddo electroffiolegol a achosir gan gocên (Chen et al., 2008). Mewn cyferbyniad, mae casgliad o dystiolaeth yn awgrymu y gallai ymddygiad rhywiol gwrywaidd a chyffuriau camdriniaeth wir weithredu ar yr un niwronau mesolimbig. Mae seicostimlyddion ac opioidau yn newid mynegiant ymddygiad rhywiol mewn llygod gwrywaidd (Mitchell a Stewart, 1990, Fiorino a Phillips, 1999a, Fiorino a Phillips, 1999b). Dangosodd data diweddar o'n labordy fod profiad rhywiol yn newid yr ymatebolrwydd i seicostimlogyddion fel y dangosir gan ymatebion locomotor sensitif a chanfyddiad gwobr sensitif i d-amphetamin yn anifeiliaid sydd â phrofiad rhywiol (Pitchers et al., 2009). Mae ymateb tebyg wedi cael ei arsylwi o'r blaen gydag amlygiad ailadroddus i amffetamin neu gyffuriau cam-drin eraill (Lett, 1989, Shippenberg a Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren a Kalivas, 2000). Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod ymddygiad rhywiol ac ymatebion i gyffuriau cam-drin yn cael eu cyfryngu gan yr un niwronau yn y system mesolimbig. Felly, amcan cyntaf yr astudiaeth bresennol yw ymchwilio i weithrediad niwlol y system mesolimbig trwy ymddygiad rhywiol a gweinyddu cyffuriau yn yr un anifail. Yn benodol, cawsom brofiad o'r rhagdybiaeth bod y seicostimulant, methamffetamin (Meth), yn gweithredu'n uniongyrchol ar niwronau sydd fel arfer yn cyfryngu ymddygiad rhywiol.

Meth yw un o'r cyffuriau anghyfreithlon mwyaf cam-drin yn y byd (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) Yac fe'i cysylltwyd yn aml ag ymddygiad rhywiol wedi'i newid. Yn ddiddorol, mae defnyddwyr Meth yn adrodd am ddymuniad a chynnydd rhywiol uwch, yn ogystal â phleser rhywiol gwell (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Ar ben hynny, Mae cam-drin Meth yn gysylltiedig yn aml ag ymddygiad rhywiol gwnusiol (Rawson et al., 2002). Yn aml, mae defnyddwyr yn adrodd bod ganddynt nifer o bartneriaid rhywiol ac maent yn llai tebygol o ddefnyddio diogelu na throseddwyr cyffuriau eraill (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Yn anffodus, mae astudiaethau sy'n nodi bod Meth yn defnyddio fel rhagfynegydd o ymddygiad risg rhywiol yn gyfyngedig gan eu bod yn dibynnu ar hunan-adroddiadau heb eu cadarnhau (Elifson et al., 2006). Felly, mae angen ymchwiliad i sail gell Newidiadau Meth sy'n cael ei achosi mewn ymddygiad rhywiol mewn model anifail ar gyfer deall y cysylltiad cymhleth hwn rhwng cyffuriau a rhyw.

Yng ngoleuni'r amlinelliad uchod, mae tystiolaeth yn awgrymu y gall cyffuriau o gam-drin, ac yn enwedig Meth, weithredu ar niwronau sy'n ymwneud â chyfryngu ymddygiad rhywiol fel arfer. Amcan yr astudiaeth bresennol oedd ymchwilio i weithgarwch niwlol trwy ymddygiad rhywiol a gweinyddiad y methiant seicostimulant.. Fe wnaeth yr astudiaeth hon weithredu techneg neuroanatomical, gan ddefnyddio delweddu immunohistochemical o'r genynnau cynnar ar unwaith Fos a Ffosfforiad Map Kinase (pERK) i ganfod ymgyrchiad nefolol gyfunol trwy ymddygiad rhywiol a Meth yn eu tro. Dim ond o fewn cnewyllyn celloedd y caiff Fos ei fynegi, gyda mynegiant uchafswm lefel 30-90 ar ôl gweithredu'r niwron. Mae digon o dystiolaeth bod gweithgaredd rhywiol yn achosi mynegiant Fos yn yr ymennydd (Pfaus a Heeb, 1997, Veening a Coolen, 1998), gan gynnwys y system mesocorticolimbic (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Mae tystiolaeth hefyd bod cyffuriau cam-drin yn ysgogi mynegiant pERK o fewn y system mesocorticolimbig (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). Mewn cyferbyniad â mynegiant Fos, mae ffosfforyiddio ERK yn broses hynod deinamig a dim ond 5-20 o funudau sydd ar ôl activation neuronal yn digwydd. Mae proffiliau tymhorol penodol Fos a pERK yn eu gwneud yn gyfres ddelfrydol o farciau ar gyfer activation neuronal dilynol gan ddau ysgogiad gwahanol.

GWEITHDREFNAU ARFAETHOL

Pynciau

Roedd dynion oedolyn Sprague Dawley llygod (210-225 g) a gafwyd gan Charles River Laboratories (Montreal, QC, Canada) yn gartref i ddau fesul cawell mewn cewyll plexiglas safonol (cewyll cartref). Cynhaliwyd yr ystafell anifail ar gylch ysgafn 12 / 12 h gwrthdroi (goleuadau yn 10.00 h). Roedd bwyd a dŵr ar gael ad libitum. Perfformiwyd yr holl brofion yn ystod hanner cyntaf y cyfnod tywyll o dan oleuad dim coch. Roedd y dynion ysgogiad a ddefnyddiwyd ar gyfer ymddygiad rhywiol yn cael eu ovariectomized yn ddwyochrog o dan anesthesia dwfn (13 mg / kg ketamine a 87 mg / kg xylazine) a chawsant mewnblaniad isgwrnol yn cynnwys 5% estradiol benzoate (EB) a 95% colesterol. Rhoddwyd cynhwysedd rhywiol gan weinyddiaeth subcutaneous (sc) o 500 μg progesterone yn 0.1 ml sesame olew 4 h cyn profi. Cymeradwywyd pob gweithdrefn gan y Pwyllgor Gofal Anifeiliaid ym Mhrifysgol Gorllewin Ontario ac mae'n cydymffurfio â'r canllawiau a amlinellwyd gan Gyngor Canada ar Ofal Anifeiliaid.

Dyluniadau Arbrofol

Arbrofion 1 a 2: Caniateir i fagiau gwrywaidd (n = 37) gyfuno â menyn derbyniol i un ejaculation (E) neu ar gyfer 30 min, a ddaeth erioed gyntaf mewn cages prawf glân (60 × 45 × 50 cm) yn ystod pum gwaith sesiynau cyfatebol cyn-brofi, er mwyn cael profiad rhywiol. Yn ystod y ddau sesiwn olaf, cofnodwyd yr holl baramedrau safonol ar gyfer perfformiad rhywiol, gan gynnwys: latency mynydd (ML; amser o gyflwyno'r fenyw tan y mynydd cyntaf), latency ymyrraeth (IL; amser o gyflwyno'r fenyw tan y mownt cyntaf treiddiad y faginaidd), latency ejaculation (EL; amser o'r ymyriad cyntaf i ejaculation), cyfwng ejaculation post (PEI; amser rhag ejaculation i'r ymyrraeth ddilynol cyntaf), nifer y mynyddoedd (M), a nifer yr ymyriadau (IM) (Agmo, 1997). Derbyniodd pob gwryw 1 ml / kg chwistrelliad dyddiol o 0.9% NaCl (saline; sc) 3 diwrnodau olynol cyn y diwrnod prawf, ar gyfer gweddnewid a thrafodion. Un diwrnod cyn y diwrnod prawf, roedd yr holl ddynion yn gartref sengl. Mewn gwrywod profiadol, gall Fos gael ei achosi gan gysgliadau cyd-destunol cyflyrau sy'n gysylltiedig â phrofiad rhywiol blaenorol (Balfour et al, 2004). Felly, cynhaliwyd yr holl driniaethau mathemategol a rheoli yn ystod y profion terfynol yn y cawell cartref (osgoi llinynnau rhagamcanus wedi'u cyflyru) er mwyn atal gweithrediad a achosir gan gyflyrau yn y gwrywod rheoli heb ei newid. Dosbarthwyd dynion yn wyth grŵp arbrofol nad oeddent yn wahanol mewn unrhyw fesur o berfformiad rhywiol yn ystod y ddau sesiwn gyfredol diwethaf (data heb ei ddangos). Yn ystod y prawf terfynol, caniatawyd gwrywod i gyd-fynd yn eu cawell cartref nes iddynt ddangos ejaculation (rhyw) neu nad oeddent yn derbyn partner fenyw (dim rhyw). Roedd pob gwryw cyfatal yn cael ei ddarlledu 60 munudau yn dilyn dechrau'r paru i ganiatáu dadansoddiad o fynegiant maeth a achosir yn gyffredin. Derbyniodd dynion chwistrelliad o 4 mg / kg Meth neu 1 ml / kg saline (sc) (n = 4 yr un), naill ai 10 (arbrawf 1) neu 15 (arbrawf 2) cyn y perfusion, ar gyfer dadansoddi ffosfforiad sy'n cael ei achosi gan gyffuriau o MAP kinase. Roedd dosage ac amser cyn perfusion yn seiliedig ar adroddiadau blaenorol (Choe et al., 2002, Choe a Wang, 2002, Chen a Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Roedd y grwpiau rheoli yn cynnwys dynion nad oeddent yn cyd-fynd, ond a dderbyniwyd min Meth 10 (n = 7) neu 15 (n = 5) cyn anafiadau, neu esgidiadau saline 10 (n = 5) neu 15 (n = 4) cyn yr aberth . Yn dilyn aberth, cafodd brains eu prosesu ar gyfer immunohistochemistry.

Arbrofiad 3: Gan fod dos uchel o Feth yn cael ei ddefnyddio mewn arbrawf 1 a 2, perfformiwyd arbrawf neuroanatomical ychwanegol i ymchwilio a yw ymddygiad rhywiol a dogn is o Feth yn cymell patrymau dibynnol dogn o weithrediad nefol sy'n gorgyffwrdd. Cynhaliwyd yr astudiaeth hon yn union yr un fath ag arbrofion 1 a 2. Fodd bynnag, ar y prawf terfynol, cafodd grwpiau wedi'u cyfuno a heb eu newid (n = 6 yr un) 1 mg / kg Meth (sc) 15 min cyn aberthu.

Arbrofiad 4: I brofi a yw activation niwclear a achosir gan ryw a Meth yn benodol ar gyfer Meth, archwiliodd yr arbrawf hwn p'un a ellid gweld patrymau tebyg o weithrediad niwlol gorgyffwrdd â'r seicostimulant d-amphetamin (Amph). Cynhaliwyd yr arbrawf hwn yn union yr un fath ag arbrofion 1 a 2. Fodd bynnag, ar y prawf terfynol, gweinyddwyd dynion naill ai Amph (5 mg / kg) neu saline (1 mg / kg) (sc) 15 min cyn yr aberth (n = 5 yr un). Roedd gwrywod heb ei newid yn derbyn munudau saline neu Amph 15 cyn aberthu. Darperir trosolwg o'r grwpiau arbrofol a ddefnyddir mewn arbrofion 1-4 Tabl 1.

Tabl 1      

Trosolwg o grwpiau arbrofol a gynhwyswyd mewn arbrofion 1-4.

Paratoi Meinwe

Anesthetiwyd anifeiliaid ag pentobarbital (270 mg / kg; ip) ac fe'u perfwswyd yn gorgynyddol gyda 5 ml o saline a ddilynwyd gan 500 ml 4% paraformaldehyde mewn byffer ffosffad 0.1 (PB). Cafodd y Brains eu tynnu a'u postio ar gyfer 1 h ar dymheredd yr ystafell yn yr un atgyweiriad, yna eu trochi yn 20% y discrose a 0.01% Sodium Azide yn 0.1 M PB a'u storio yn 4 ° C. Cafodd adrannau coronol (35 μm) eu torri ar ficrotome rhewi (H400R, Micron, yr Almaen), a gasglwyd mewn pedair cyfres gyfochrog mewn datrysiad crio-ryseitiol (30% sugcrose a 30% ethylene glycol yn 0.1 M PB) a'i storio yn 20 ° C hyd nes ymhellach prosesu.

Immunohistochemistry

Perfformiwyd yr holl ddeoriadau ar dymheredd yr ystafell gydag aflonyddwch ysgafn. Cafodd rhannau sy'n mynd yn rhad ac am ddim eu golchi'n helaeth gyda saline 0.1 M-ffosffad (PBS) rhwng gorchuddion. Cafodd adrannau eu deori yn 1% H2O2 ar gyfer 10 min, yna blocio mewn ateb deori (PBS sy'n cynnwys albwmwm serwm 0.1% a 0.4% Triton X-100) ar gyfer 1 h.

pERK / Fos

Cafodd meinwe ei deori dros nos gyda gwrthgyrff polyconlon cwningen yn erbyn kinases map p42 a p44 ERK1 ac ERK2 (pERK; 1: 400: 1 a 19 lot 1; 4.000: 2 Cat # 3;), ac yna 21 h incubations gyda IgG gwrth-gwningen bychain biotinylated (9101: 1; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) a thevidin-horseradish peroxidase cymhleth (ABC Elite; 1: 500; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Yna, cafodd y meinwe ei deori ar gyfer 1 min gyda tyramide biotinylated (BT; 1000: 10 yn PBS + 1% H2O2; Kit Amplification Signal Tyramid, NEN Life Sciences, Boston, MA) ac ar gyfer 30 min gyda Alexa 488 conjugated strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Nesaf, cafodd y meinwe ei deori dros nos gyda gwrthgyrff polyconlon cwningod yn erbyn c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), ac yna deori min 30 gyda gwrth-gwningen Alexa 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Yn dilyn staenio, cafodd yr adrannau eu golchi'n drylwyr yn 0.1 M PB, wedi'u gosod ar sleidiau gwydr gyda gelatin 0.3% yn ddH20 a gorchuddio â chyfrwng mowntio dyfrllyd (Gelvatol) sy'n cynnwys asiant gwrth-ymyl 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St Louis, MO). Roedd rheolaethau immunohistochemiaidd yn cynnwys hepgor un o'r gwrthgyrff cynradd neu'r ddau neu'r llall, gan arwain at absenoldeb labelu yn y donfedd priodol.

Data Dadansoddi

Ymddygiad rhywiol

Ar gyfer pob un o'r pedwar arbrofi, cofnodwyd paramedrau safonol ar gyfer perfformiad rhywiol fel y disgrifiwyd uchod a dadansoddwyd gan ddefnyddio dadansoddiad o amrywiant (ANOVA). Datgelodd dadansoddiad data o ymddygiad rhywiol yn ystod y diwrnod prawf terfynol ddim gwahaniaethau arwyddocaol rhwng grwpiau yn unrhyw un o baramedrau perfformiad rhywiol.

Cyfrifydd PERK / Fos Cell

Cyfrifwyd celloedd sengl a deuol wedi'u labelu ar gyfer Fos a pERK yn y lefelau caudal o is-adrannau craidd a chragen NAc, amygdala basolateral (BLA), amygdala medial posterodorsal (MEApd), amygdala canolog (CeA), cnewyllyn preopt medial (MPN), posteromedial a cnewyllyn gwely posterolateral y terminalis stria (BNSTpm a BNSTpl), a'r is-adrannau cingulated anterior (ACA), prelimbic (PL), ac is-ranbarthau infralimbig (IL) y mPFC. Cafodd y delweddau eu dal gan ddefnyddio camera CCD wedi'i oeri (Microfire, Optronics) ynghlwm wrth feddalwedd microsgop Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, yr Almaen) a Neurolucida (MicroBrightfield Inc) gyda gosodiadau camera sefydlog ar gyfer pob pwnc (gan ddefnyddio amcanion 10x). Gan ddefnyddio meddalwedd neurolucida, diffiniwyd meysydd dadansoddi yn seiliedig ar dirnodau (Swanson, 1998) yn unigryw ar gyfer pob rhanbarth yr ymennydd (gweler Ffigur 1). Defnyddiwyd meysydd dadansoddi safonol ymhob ardal ac eithrio craidd a chragen NAc. Yn yr ardaloedd olaf, nid oedd pERK a Fos mynegiant yn homogenaidd ac yn ymddangos mewn patrymau tebyg i batiau. Felly, amlinellir y craidd a'r gragen cyfan yn seiliedig ar dirnodau (ventricle ochrol, comisiwn cynt, ac ynysoedd Calleja). Nid oedd y meysydd dadansoddi yn wahanol rhwng grwpiau arbrofol, ac roeddent yn 1.3 mm2 yn y craidd a'r gragen NAc. Y meysydd dadansoddi safonol ar gyfer yr ardaloedd sy'n weddill oedd: 1.6 mm2 yn y BLA, 2.5 a 2.25 mm2 yn y MEApd a'r CeA yn y drefn honno, 1.0 mm2 yn yr MPN, 1.25 mm2 yn yr is-adrannau BNST ac mPFC, a 3.15 mm2 yn y VTA. Cyfrifwyd dwy adran yn ddwyochrog ar gyfer pob rhan o'r ymennydd fesul anifail, a chyfrifwyd nifer y celloedd labelu sengl a deuol ar gyfer pERK a Fos yn ogystal â chanrannau celloedd pERK a fynegwyd. Ar gyfer arbrofion, cymharwyd cyfartaleddau 1, 2, a 4, gan ddefnyddio ANOVA dwy ffordd (ffactorau: cyfatebu a chyffuriau) a LSD Fisher ar gyfer post hoc cymariaethau ar lefel arwyddocâd 0.05. Ar gyfer arbrofi 3, cymharwyd cyfartaleddau grŵp gan ddefnyddio profion t heb eu lladd ar lefel arwyddocâd 0.05.

Ffigur 1      

Dyluniadau a delweddau schematig sy'n dangos meysydd dadansoddi ymennydd. Roedd y meysydd dadansoddi a nodwyd yn seiliedig ar dirnodau unigryw ar gyfer pob rhanbarth yr ymennydd, nid oedd yn wahanol rhwng grwpiau arbrofol, ac roedd 1.25 mm2 yn is-adrannau mPFC (a), 1.3 mm2 yn y ...

Mae delweddau

Delweddau digidol ar gyfer Ffigur 3 yn cael eu dal gan ddefnyddio camera CCD (DFC 340FX, Leica) ynghlwm â ​​microsgop Leica (DM500B) ac fe'u mewnforwyd i feddalwedd Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA). Ni chafodd delweddau eu newid mewn unrhyw ffordd ac eithrio addasu disgleirdeb.

Ffigur 3      

Delweddau cynrychiadol o adrannau NAc yn cael eu imiwneiddio ar gyfer Fos (coch; a, d, g, j) a pERK (gwyrdd, b, e, h, k) o anifeiliaid ym mhob grŵp arbrofol: Dim Rhyw + Sal (a, b, c) , Rhyw + Sal (d, e, f), Dim Rhyw + Meth (g, h, i), a Rhyw + Meth (j, k, l). Panelau cywir yw ...

CANLYNIADAU

Gweithrediad Newrolol y System Ffermig gan Ymddygiad Rhywiol a Gweinyddiaeth Meth

Arbrofiad 1: Dadansoddi celloedd labelu sengl a deuol ar gyfer pERK Fos a Meth a achosir yn y mathemateg mewn dynion a dderbyniodd Meth 10 munud cyn i aberth a achosir yn y mathemateg ddigwyddiad Fos yn yr MPN, BNSTpm, NAc craidd a chragen, BLA, VTA, a phob is-ranbarthau mPFC, yn gyson ag astudiaethau blaenorol sy'n dangos mynegiant maeth yn y meysydd hyn (a achosir yn gyflym)Baum a Everitt, 1992, Pfaus a Heeb, 1997, Veening a Coolen, 1998, Hull et al., 1999). Mae Meth yn gweinyddu munudau 10 cyn pERK a ysgogir yn aberth yn NAc craidd a chragen, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, a rhanbarthau mPFC, yn gyson â phatrymau activation a achosir gan seicostimlyddion eraill (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Ar ben hynny, gwelwyd tri phatrwm o gyd-fynegiant o weithrediad niwclear trwy ymddygiad rhywiol a Meth: Yn gyntaf, nodwyd meysydd ymennydd lle mae rhyw a chyffuriau yn cael eu hannog i boblogaethau niwral di-gorgyffwrdd (Tabl 2). Yn benodol, yn y CeA, MEApd, BNSTpl, a mPFC, cynnydd sylweddol mewn pERK a achosir gan gyffuriau (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) a Fos a achosir gan ryw (F (1,16, Arsylwyd 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16). Fodd bynnag, yn y rhanbarthau hyn ni chafwyd unrhyw godiadau sylweddol mewn niwronau wedi'u labelu'n ddeuol mewn gwrywod Meth-drin. Yr unig eithriad oedd y MEApd, lle darganfuwyd effaith paru ar niferoedd y celloedd â label deuol (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Fodd bynnag, ni chafwyd unrhyw effaith gyffredinol o drin cyffuriau ac nid oedd labelu deuol mewn grwpiau Meth-drin yn sylweddol uwch nag mewn grwpiau a gafodd eu trin â halen, felly ni chafodd ei achosi gan y cyffur (Tabl 2). Yn ail, nodwyd ardaloedd yr ymennydd lle dim ond cyflyrau a achoswyd gan weithrediad niwlol (Tabl 3). Yn benodol, ni chafodd yr MPN, BNSTpm, a VTA eu gweithredu'n awtomatig yn unig, a chynyddodd gynnydd sylweddol yn Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001), ond dim pERK a achosir gan Feth.

Tabl 2      

Trosolwg o fynegiant pERK sy'n cael ei achosi gan Fat a Meth a achosir yn y mathemateg mewn ardaloedd ymennydd lle mae rhyw a chyffuriau yn ysgogi poblogaethau niwral nad ydynt yn gorgyffwrdd.
Tabl 3      

Trosolwg o fynegiant pERK sy'n cael ei achosi gan Fat a Meth a achosir yn y mathemateg mewn ardaloedd yr ymennydd lle cafodd gweithrediad niwclear ei ysgogi yn unig trwy gyfuno.

Yn olaf, canfuwyd ardaloedd yr ymennydd lle mae rhyw a chyffuriau wedi ysgogi poblogaethau o niwronau sy'n gorgyffwrdd (Ffigur 2 ac A3). 3). Yng nghraidd a chragen NAc, BLA, ac ACA, roedd effeithiau paru (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) a thriniaeth cyffuriau (F (1,16) = 6.39– yn gyffredinol). 52.68; p = 0.022- <0.001), yn ogystal â rhyngweithio rhwng y ddau ffactor hyn (F (1,16) = 5.082–47.27; p = 0.04- <0.001; dim rhyngweithio sylweddol yn ACA) ar nifer y celloedd sy'n mynegi'r ddau. Fos a achosir gan baru a pERK Meth-ysgogedig. Datgelodd dadansoddiad post hoc fod nifer y niwronau wedi'u labelu'n ddeuol yn sylweddol uwch ymhlith dynion wedi'u chwistrellu â Meth wedi'u chwistrellu o gymharu â dynion Meth-drin heb eu trin (p = 0.027- <0.001), neu wrywod wedi'u trin â halwynog (p = 0.001- <0.001) (Ffigur 2 ac A3). 3). Pan fynegwyd data gan fod y canrannau o niwronau a weithredir gan gyffuriau, 39.2 ± 5.3% yn y craidd NAc, 39.2 ± 5.8% yn y gragen NAc, 40.9 ± 6.3% yn y BLA, a 50.0 ± 5.3% o niwronau ACA yn cael eu gweithredu gan y ddau yn paru a Meth.

Ffigur 2      

Mynegiad pERK sy'n cael ei ysgogi gan ryw a achosir gan ryw yn NAc, BLA, a niwronau ACA Min 10 yn dilyn gweinyddu 4 mg / kg Meth. Niferoedd cymedrig ± lled o gelloedd labelu Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), a deuol (c, f, i, l) yn y craidd NAc (a, ...

Arsylwiad annisgwyl oedd bod ymddygiad rhywiol yn effeithio ar pERK sy'n cael ei achosi gan Feth. Er bod Meth yn arwain at lefelau pERK yn sylweddol mewn grwpiau Meth-chwistrellu wedi'u diwallu, yn y NAc, BLA, ac ACA, roedd labelu pERK yn sylweddol is mewn gwrywod wedi'i chwistrellu gan Feth o'i gymharu â dynion heb eu chwistrellu gan Feth (Ffigwr 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Gall y canfyddiad hwn gefnogi'r rhagdybiaeth y mae rhyw a chyffuriau yn ei weithredu ar yr un niwronau, ond gallai hefyd fod yn arwydd o newidiadau a achosir gan gyflyrau mewn pobl sy'n dioddef o gyffuriau neu fetabolaeth sy'n achosi ymateb niwral i Meth yn ei dro. I ymchwilio os yw ymddygiad rhywiol yn achosi patrwm tymhorol gwahanol o weithrediad a achosir gan gyffuriau, cafodd rhannau o'r NAc, BLA, ac ACA eu staenio ar gyfer dynion a aberthwyd mewn man amser hwyrach (15 min) yn dilyn gweinyddu cyffuriau (arbrawf 2).

Arbrofiad 2: Cadarnhaodd dadansoddiad o gelloedd labelu sengl a deuol y canfyddiadau a ddisgrifiwyd uchod bod ymddygiad rhywiol ac amlygiad dilynol i funudau Meth 15 cyn yr aberth wedi arwain at gynnydd sylweddol o immunolabeling Fos a pERK yn y craidd a chragen, BLA, ac ACA NAc. Yn ogystal, cafwyd hyd i gydymdeimlad arwyddocaol o PERK sy'n cael ei achosi gan Fos a Meth unwaith eto yn yr ardaloedd hyn (Ffigur 4; effaith paru: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; effaith cyffuriau: F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003- <0.001). Roedd nifer y niwronau â label deuol mewn gwrywod wedi'u chwistrellu â Meth-chwistrelliad yn sylweddol uwch o gymharu â gwrywod Meth-drin (p <0.001) heb eu trin neu ddynion wedi'u trin â halwynog (p <0.001). Pan fynegwyd data fel canrannau'r niwronau a actifadwyd gan gyffuriau, 47.2 ± 5.4% (craidd NAc), 42.7 ± 7.6% (cragen NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA), a 59.5 ± 5.1% (ACA) o niwronau wedi'u actifadu. trwy baru hefyd yn cael eu actifadu gan Meth. Ar ben hynny, nid oedd pERK a achosir gan gyffuriau yn wahanol rhwng anifeiliaid paru ac anifeiliaid heb eu paru (Ffigwr 4b, e, h, k), ym mhob maes ac eithrio'r ACA (p <0.001). Mae'r data hyn yn dangos bod ymddygiad rhywiol yn wir yn achosi newid patrwm amserol ymsefydlu pERK gan Meth.

Ffigur 4      

Mynegiad pERK sy'n cael ei ysgogi gan ryw a achosir gan ryw yn NAc, BLA, a niwronau ACA Min 15 yn dilyn gweinyddu 4 mg / kg Meth. Niferoedd cymedrig ± lled o gelloedd labelu Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), a deuol (c, f, i, l) yn y craidd NAc (a, ...

Activation Neural yn dilyn Ymddygiad Rhywiol a 1 mg / kg Meth

Hyd yn hyn, daeth y canlyniadau i'r amlwg bod ymddygiad rhywiol a 4 mg / kg Meth yn actifadu poblogaethau o niwronau sy'n gorgyffwrdd yn craidd a chragen NAc, BLA, ac ACA. To ymchwilio i ddylanwad dos-gyffuriau ar y gorgyffwrdd hwn mewn activation, astudiwyd patrymau gweithrediad nefol hefyd gan ddefnyddio dos is o Feth. Dadansoddwyd craidd a gragen NAC, BLA, ac ACA ar gyfer activation a achosir gan ryw a Meth. Yn wir, roedd ymddygiad rhywiol ac amlygiad dilynol i Feth wedi arwain at gynnydd sylweddol o immunolabeling Fos a pERK yn is-adrannau craidd a chragen NAc, y BLA, yn ogystal â niwronau yn rhanbarth ACA y mPFC (Ffigur 5). Yn ddiddorol, daeth y dogn isaf o Feth i nifer debyg o niwronau labelu pERK a achoswyd gan 4 mg / kg Meth yn y pedwar rhanbarth ymennydd a ddadansoddwyd. Yn bwysicach fyth, dangosodd craidd a chragen NAc, BLA, ac ACA gynnydd sylweddol yn nifer y celloedd labelu deuol (Ffigwr 5c, f, i, l) o'i gymharu â gwrywod Meth-chwistrelliad heb eu chwistrellu (p = 0.003- <0.001). Pan fynegwyd data fel canrannau'r niwronau a actifadwyd gan gyffuriau, 21.1 ± 0.9% a 20.4 ± 1.8% yn y craidd NAc a'r gragen yn y drefn honno, 41.9 ± 3.9% yn y BLA, a 49.8 ± 0.8% o niwronau ACA wedi'u actifadu yn ôl rhyw. a Meth.

Ffigur 5      

Mynegiad pERK sy'n cael ei ysgogi gan ryw a achosir gan ryw yn NAc, BLA, a niwronau ACA Min 15 yn dilyn gweinyddu 1 mg / kg Meth. Niferoedd cymedrig ± lled o gelloedd labelu Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), a deuol (c, f, i, l) yn y craidd NAc (a, ...

Gweithgaredd niwclear yn dilyn ymddygiad rhywiol a gweinyddu d-Amffetamin

I brofi a oedd y canlyniadau uchod yn benodol ar gyfer Meth, cynhaliwyd arbrawf ychwanegol i astudio actifadu niwrolegol sy'n cael ei ysgogi gan Amph. Dangosodd dadansoddiad celloedd labelu sengl a deuol ar gyfer pERK a Fos bod ymddygiad rhywiol ac amlygiad dilynol i Amph wedi arwain at gynnydd sylweddol o immunolabeling Fos a pERK yn y craidd a chragen a BLA (Ffigur 6; effaith paru: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; effaith cyffuriau: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001). Ar ben hynny, roedd nifer y niwronau â label deuol yn sylweddol uwch mewn triniaethau Amph paru o gymharu â gwrywod heb eu trin â Amph (p = 0.009- <0.001), neu wrywod wedi'u trin â halwynog (p = 0.015- <0.001) (Ffigwr 6c, f, i). Pan fynegwyd data gan fod y canrannau o niwronau a weithredir gan gyffuriau, 25.7 ± 2.8% a 18.0 ± 3.2% yn y craidd a'r gragen NAc yn y drefn honno, a 31.4 ± 2.0% o niwronau BLA wedi'u gweithredu gan y ddau aeddfed ac Amph. Dangosodd rhanbarth ACA y mPFC lefelau arwyddocaol o Fos (a achosir gan enedigaeth) (Ffigur 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Fodd bynnag, yn wahanol i Meth, ni arweiniodd Amph at gynnydd sylweddol yn lefelau pERK a ysgogwyd gan gyffuriau yn yr ACA (Ffigwr 6k) neu niferoedd o niwronau labelu deuol yn yr ACA (Ffigur 6l) o'i gymharu â gwrywod sydd wedi'u chwistrellu â salineog a heb eu newid.

Ffigur 6      

Mynegiad pERK wedi'i ysgogi gan ryw a achosir gan ryw yn NAc, BLA, ac niwronau ACA Min 15 yn dilyn gweinyddu 5 mg / kg Amph. Niferoedd cymedrig ± lled o gelloedd labelu Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), a deuol (c, f, i, l) yn y craidd NAc (a, ...

TRAFODAETH

Mae'r astudiaeth gyfredol yn dangos gorgyffwrdd rhwng gweithrediad niwclear ar yr ymddygiad rhywiol atgyfnerthu rhywiol a'r Meth seicostimulant ar lefel gellog. Felly, mae'r data hyn yn dangos nad yn unig y mae cyffuriau'n gweithredu ar yr un rhanbarthau ymennydd sy'n rheoleiddio gwobr naturiol, ond mewn gwirionedd mae cyffuriau'n gweithredu'r un celloedd sy'n gysylltiedig â rheoleiddio gwobrwyo naturiol. Yn benodol, dangoswyd yma bod ymddygiad rhywiol a Meth wedi cydweithredu poblogaeth o niwronau yn rhanbarth craidd a chragen, BLA, ACA y mPFC, gan nodi safleoedd posibl lle gallai Meth ddylanwadu ar ymddygiad rhywiol.

Mae'r canfyddiad presennol bod ymddygiad rhywiol a gweinyddiaeth Meth yn ysgogi poblogaethau o neuronau gorgyffwrdd yn y NAc, BLA, ac ACA yn wahanol i ganfyddiadau astudiaethau eraill sy'n dangos bod poblogaethau gwahanol o niwronau NAc yn amgodio cyffuriau a gwobr naturiol.

Yn benodol, mae astudiaethau electroffiolegol a gymerodd gymhelliad niwclear wrth hunan-weinyddu gwobrau naturiol (bwyd a dŵr) a chocên mewnwythiennol wedi nodi bod hunan-weinyddu cocên yn gweithredu poblogaeth niwroonau gwahaniaethol, di-gorgyffwrdd nad oedd yn gyffredinol ymatebol yn ystod y gweithredwr sy'n ymateb am ddŵr ac atgyfnerthu bwyd (92%). Dim ond 8% o niwronau cyffredin oedd yn dangos gweithrediad gan y ddau cocên a gwobr naturiol (Carelli et al., 2000).

Mewn cyferbyniad, dangosodd mwyafrif (65%) o gelloedd yn y NAc weithrediad gan wahanol wobrau naturiol (bwyd a dŵr), hyd yn oed os oedd un atgyfnerthu yn fwy parod (swcros) (Roop et al., 2002).

Gallai nifer o ffactorau fod wedi cyfrannu at yr anghysondeb gyda'r canlyniadau cyfredol. Yn gyntaf, defnyddiwyd gwahanol ddulliau technegol i ymchwilio i weithgarwch nefol. Defnyddiodd yr astudiaeth gyfredol ddull neuroanatomical ar gyfer canfod activation nefolol gydamserol gan ddau ysgogiad gwahanol gan ddefnyddio immunocytochemisty fflwroleuocensydd deuol ar gyfer Fos a pERK, gan ganiatáu i ymchwilio i weithrediad un cell ar draws rhychwant mawr o ardaloedd yr ymennydd. Mewn cyferbyniad, roedd astudiaethau Carelli a chydweithwyr yn defnyddio recordiadau electroffisegol yn gyfyngedig i'r NAc o ymddwyn anifeiliaid i fynd i'r afael a yw hunan-weinyddu cyffuriau o gam-drin yn gweithredu'r un cylchedwaith nefol a ddefnyddir gan wobrwyon naturiol.

Yn ail, ymchwiliodd yr astudiaeth gyfredol wobr naturiol wahanol hy ymddygiad rhywiol o'i gymharu ag astudiaethau blaenorol, a oedd yn defnyddio bwyd a dŵr mewn llygod mawr (Carelli, 2000). Efallai bod gan fwyd a dŵr werth llai gwerthfawr na matio. Mae ymddygiad rhywiol yn hynod werth chweil ac mae llygod mawr yn ffurfio CPP yn barod i ymdopi (Agmo a Berenfeld, 1990, Martinez a Paredes, 2001, Tenk, 2008). Er bod llygod mawr ar ddeiet yn ffurfio CPP ar gyfer dŵr (Agmo et al., 1993, Perks a Clifton, 1997) a bwyd (Perks a Clifton, 1997), dMae llygod mawr anghyfreithlon yn cael ei ddefnyddio a'i ddefnyddio yn y CPP yn ddelfrydol ar gyfer bwydydd mwy blasus (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

Yn drydydd, roedd ein hastudiaethau'n cynnwys gwahanol gyffuriau cam-drin o gymharu ag astudiaethau blaenorol, gan ddefnyddio methamphetamine ac amffetamin yn lle cocên. Mae'r canlyniadau presennol yn dangos bod Meth yn benodol, ac i amffetamin wedi'i raddau llai, wedi arwain at weithrediad niwroonau hefyd yn cael eu gweithredu gan ymddygiad rhywiol. Efallai bod profiad cyffuriau hefyd wedi chwarae ffactor yn ein canfyddiadau. Defnyddiodd yr astudiaethau cyfredol anifeiliaid a gafodd brofiad rhywiol, ond naïf cyffuriau. Mewn cyferbyniad, roedd astudiaethau electroffiolegol Carelli a chydweithwyr yn defnyddio anifeiliaid "wedi'u hyfforddi'n dda" a gafodd amlygiadau ailadroddus i gocên.

O'r herwydd, mae'n bosibl bod gweithrediad niwronau a achosir gan Feth wedi'i actifadu gan ymddygiad rhywiol yn cael ei newid mewn llygod mawr o gyffuriau. Fodd bynnag, mae astudiaethau rhagarweiniol o'n labordy yn awgrymu bod profiad cyffuriau yn annhebygol o fod yn ffactor pwysig fel ymddygiad rhywiol a thriniaeth Meth mewn dynion a gafodd eu trin yn groniadol gyda Meth yn cydweithredu canrannau tebyg o niwronau a weithredir gan gyffuriau fel y nodwyd yn yr astudiaeth gyfredol (20.3 ± 2.5% yn NAc craidd a 27.8 ± 1.3% mewn cregyn NAc; Frohmader a Coolen, arsylwadau heb eu cyhoeddi).

Yn olaf, archwiliodd yr astudiaeth gyfredol weithred "uniongyrchol" cyffuriau gan ddefnyddio gweinyddiaeth goddefol. Felly, nid yw'r dadansoddiad cyfredol yn datgelu gwybodaeth am gylchedau neural sy'n gysylltiedig â cheisio cyffuriau neu giwiau sy'n gysylltiedig â gwobr cyffuriau, ond yn hytrach yn datgelu gweithgaredd niwlol a achosir gan weithred fferyllol y cyffur. Yn yr astudiaethau electroffiolegol blaenorol, nid yw gweithgarwch niwclear NAc sy'n digwydd o fewn eiliadau o ymatebion atgyfnerthu yn ganlyniad gweithred fferyllol cocên, ond mae'n dibynnu'n fawr ar ffactorau cysylltiol o fewn y patrwm hunan-weinyddu (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Yn benodol, mae gweithgaredd niwclear NAc yn dylanwadu ar gyflwyniadau annibynnol-ymateb o ysgogiadau sy'n gysylltiedig â chyflenwi cocên mewnwythiennol yn ogystal â chan wrthsefyll offerynnol (hy, pwyso ar y pwysau) sy'n gynhenid ​​yn y paradigm ymddygiadol hwn (Carelli, 2000, Carelli ac Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli a Wightman, 2004). I grynhoi, gall ein canfyddiadau o gydweithrediad gan wobrwyo naturiol a chyffuriau fod yn benodol ar gyfer eu hymddygiad gan ymddygiad rhywiol a Meth ac Amph.

Mae poblogaethau niwroonau yn y NAc craidd a chregyn wedi'u gweithredu mewn modd methu a rhyw mewn modd dogn-ddibynnol. Gall y niwronau cydweithredol yn y NAc gymharu effeithiau posib Meth ar gymhelliant ac eiddo gwobrwyo ymddygiad rhywiol wrth i lesnau'r NAc amharu ar ymddygiad rhywiol (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Yn ogystal, efallai y bydd y niwronau hyn yn locws ar gyfer effeithiau cyffuriau sy'n ddibynnol ar ddosau ar eu paru, gan fod y dogn Meth isaf (1 mg / kg) wedi lleihau nifer y celloedd labelu deuol gan 50% o'i gymharu â dos uwch Meth (4 mg / kg). Er nad yw'r astudiaeth hon yn nodi'r ffenoteip cemegol o niwronau cydweithredol, mae astudiaethau blaenorol wedi dangos bod pERK sy'n achosi cyffuriau a mynegiant Fos yn y NAc yn ddibynnol ar dderbynyddion dopamin (DA) a glutamad (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Er nad yw'n glir os yw gweithrediad niwlol a achosir gan gyfraith yn y NAc yn ddibynnol ar y derbynyddion hyn, mae hyn wedi'i ddangos ar ranbarthau eraill yr ymennydd, yn enwedig yn yr ardal preopt medial (Lumley a Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). THwn, gall Meth weithredu ar niwronau hefyd yn cael eu gweithredu yn ystod ymddygiad rhywiol trwy weithrediad derbynyddion dopamin a glutamad. Nid yw rôl NAc glutamad mewn ymddygiad rhywiol yn aneglur ar hyn o bryd, ond mae wedi'i sefydlu'n dda bod DA yn chwarae rhan hanfodol yn yr ysgogiad dros ymddygiad rhywiol (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Adroddodd astudiaethau micrododialysis gynnydd yn NAc DA efflux yn ystod cyfnodau argyhoeddiadol a dyfeisgar o ymddygiad rhywiol gwrywaidd (Fiorino a Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) a mesolimbic DA efflux wedi ei gydberthyn i hwyluso cychwyn a chynnal ymddygiad rhywiol llygod (Pfaus a Everitt, 1995). Ar ben hyn, mae astudiaethau trin DA yn dangos bod antagonists DA yn y NAc yn atal ymddygiad rhywiol, tra bod agonyddion yn hwyluso cychwyn ymddygiad rhywiolr (Everitt et al., 1989, Pfaus a Phillips, 1989). Felly, gall Meth effeithio ar gymhelliant ar gyfer ymddygiad rhywiol trwy weithrediad derbynyddion DA.

Mewn cyferbyniad â'r NAc, roedd nifer y celloedd labelu deuol yn y BLA ac ACA yn parhau'n gymharol ddi-newid waeth beth fo'r dos Meth. Mae'r BLA yn feirniadol ar gyfer dysgu cydlynol arwahanol ac mae'n ymwneud yn gryf ag atgyfnerthu cyflyru a gwerthuso gwobrwyo yn ystod ymatebion offerynnol (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Gweler, 2002). Mae llygod mawr o frawddegau BLA yn dangos gostyngiad gostyngiad yn pwysleisio am ysgogiadau cyflyrau wedi'u paratoi â bwyd (Everitt et al., 1989) neu atgyfnerthu rhywiol (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Mewn cyferbyniad, nid yw'r driniaeth hon yn effeithio ar gyfnod cynhwysfawr o fwydo ac ymddygiad rhywiol (Cardinal et al., 2002). Mae'r BLA hefyd yn chwarae rhan allweddol er cof am ysgogiadau cyflyru sy'n gysylltiedig ag ysgogiadau cyffuriau (Grace a Rosenkranz, 2002, Laviolette a Grace, 2006). Lesions neu anactivations fferyllol y bloc BLA y caffaeliad (Whitelaw et al., 1996) a mynegiant (Grimm and See, 2000) ailgyflwyno cocên wedi'i gyflyru â chyflyrau, tra nad yw'n effeithio ar y broses o weinyddu cyffuriau. Yn ogystal, Cafodd Amph ei ailgylchu'n uniongyrchol i mewn i ganlyniadau'r BLA mewn adferiad cyffuriau potensial ym mhresenoldeb y cyhuddiadau cyflyru (Gweler et al., 2003). Felly, mae'n bosibl bod trosglwyddiad DA wedi'i wella gan seicostimlwyr yn y canlyniadau BLA mewn cynhwysedd emosiynol potensial a cheisio (Ledford et al., 2003) o wobr rhywiol, gan gyfrannu at yr ymgyrch rywiol well a'r awydd a adroddwyd gan gam-drin Meth (Semple et al., 2002, Gwyrdd a Halkitis, 2006).

Yn yr ACA, roedd gweithrediad niwrolegol niwronau a weithredwyd gan ryw yn dos-annibynnol ac yn benodol ar gyfer Meth, gan na chafodd ei arsylwi gydag Amph. Er bod gan Meth ac Amph eiddo strwythurol a ffarmacolegol tebyg, mae Meth yn seicostimlydd mwy potensial nag Amff gydag effeithiau parhaol hirach (NIDA, 2006). Astudiaethau gan Goodwin et al. dangosodd Meth fod Meth yn cynhyrchu mwy o efflux DA ac yn atal clirio'r DA a gymhwysir yn lleol yn fwy effeithiol yn y llygoden NAc nag Amph. Gallai'r nodweddion hyn gyfrannu at eiddo caethiwus Meth o'i gymharu ag Amph (Goodwin et al., 2009) ac efallai y gwahaniaethau gweithrediad nefolol a welwyd rhwng y ddau gyffur. Fodd bynnag, nid yw'n glir a yw'r patrymau canlyniadau gwahanol yn deillio o wahaniaethau effeithiolrwydd rhwng y cyffuriau neu'r problemau potensial sy'n gysylltiedig â'r dosau a gyflogir ac mae angen ymchwiliad pellach.

Ni welwyd cydweithrediad gan Meth a rhyw mewn is-rannau eraill o'r mPFC (IL a PL). Yn y llygod, mae'r ACA wedi'i astudio'n helaeth gan ddefnyddio tasgau archwaeth, gan gefnogi rôl mewn cymdeithasau atgyfnerthu ysgogiad (Everitt et al., 1999, Gweler, 2002, Cardinal et al., 2003). Mae digon o dystiolaeth bod y mPFC yn ymwneud ag anfantais cyffuriau ac ailgyfeliad i ymddygiad sy'n ymwneud â cheisio cyffuriau a chymryd cyffuriau ymysg dynol a llygod mawr (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin a See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas a Volkow, 2005). FiYn unol â hyn, cynigiwyd y gallai camymddygiad mPFC a achosir gan amlygiad ailadroddus i gyffuriau cam-drin fod yn gyfrifol am reolaeth ysgogol llai a mwy o ymddygiad a gyfeirir gan gyffuriau fel y gwelwyd mewn llawer o gaethiwed (Jentsch a Taylor, 1999). Dangosodd data diweddar o'n labordy fod lesau mPFC yn arwain at geisio parhau i ymddwyn yn rhywiol pan oedd hyn yn gysylltiedig â symbyliad gwrthdroi (Davis et al., 2003). Er nad oedd yr astudiaeth hon yn ymchwilio i'r ACA, mae'n cefnogi'r rhagdybiaeth y mae'r mPFC (a'r ACA yn benodol) yn cymharu effeithiau Meth ar golli rheolaeth ataliol dros ymddygiad rhywiol fel y nodwyd gan gamdrinwyr Meth (Salo et al., 2007).

I gloi, mae'r astudiaethau hyn gyda'i gilydd yn ffurfio cam cyntaf hanfodol tuag at well dealltwriaeth o sut mae cyffuriau cam-drin yn gweithredu ar lwybrau niwtral sydd fel arfer yn cyfryngu gwobrau naturiol. At hynny, mae'r canfyddiadau hyn yn dangos, yn wahanol i'r gred bresennol nad yw cyffuriau cam-drin yn gweithredu'r un celloedd yn y system mesolimbig fel gwobr naturiol, Meth, ac i raddau llai Amph, gweithredu'r un celloedd ag ymddygiad rhywiol. Yn ei dro, gall y poblogaethau niwral hyn a gymerir ati i ddylanwadu ar geisio gwobrwyo naturiol yn dilyn amlygiad cyffuriau. Yn olaf, gall canlyniadau'r astudiaeth hon gyfrannu'n sylweddol at ein dealltwriaeth o sail dibyniaeth yn gyffredinol. Gall cymariaethau o'r tebygrwydd a'r gwahaniaethau, yn ogystal â newidiadau i weithrediad niwrol y system mesolimbig a achosir gan ymddygiad rhywiol yn erbyn cyffuriau cam-drin, arwain at well dealltwriaeth o gamddefnyddio sylweddau a newidiadau cysylltiedig mewn gwobr naturiol.

Diolchiadau

Cefnogwyd yr ymchwil hon gan grantiau gan Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol R01 DA014591 a Sefydliadau Ymchwil Iechyd RN 014705 i LMC.

ABBREVIIADAU

  • ABC
  • avidin-biotin-horseradish peroxidase cymhleth
  • ACA
  • ardal cingulau blaen
  • Amff
  • d-amphetamin
  • BLA
  • amygdala basolateral
  • BNSTpl
  • cnewyllyn gwely posterolateral y terminalis stria
  • BNSTpm
  • cnewyllyn gwely posteromedial y terminalis stria
  • BT
  • tyramid biotinylated
  • CeA
  • amygdala canolog
  • CPP
  • dewis lle cyflyru
  • E
  • ejaculation
  • EL
  • latency ejaculation
  • IF
  • ardal anghyffredin
  • IL
  • latency ymyrryd
  • IM
  • ymyrryd
  • M
  • gosod
  • MAP Kinase
  • kinase protein-activated lithogen
  • MEApd
  • amygdala medial posterodorsal
  • Meth
  • methamphetamine
  • ML
  • latency mynydd
  • mPFC
  • cortex prefrontal medial
  • MPN
  • cnewyllyn preopt medial
  • NAc
  • cnewyllyn Accumbens
  • PB
  • clustog ffosffad
  • PBS
  • saline bwffe ffosffad
  • PEI
  • cyfwng ejaculatory post
  • pERK
  • Kinase MAP wedi'i ffosfforiannu
  • PL
  • ardal prelimbic
  • VTA
  • ardal fentral

Troednodiadau

Ymwadiad y Cyhoeddwr: Ffeil PDF hon yw llawysgrif unedigedig sydd wedi'i dderbyn i'w gyhoeddi. Fel gwasanaeth i'n cwsmeriaid rydym yn darparu'r fersiwn cynnar hon o'r llawysgrif. Bydd y llawysgrif yn cael ei gopïo, ei gysodi a'i adolygu o'r prawf sy'n deillio o'r blaen cyn iddo gael ei gyhoeddi yn ei ffurf derfynol. Sylwch, yn ystod y broses gynhyrchu, y gellir darganfod gwallau a allai effeithio ar y cynnwys, a phob ymwadiad cyfreithiol sy'n berthnasol i'r cylchgrawn yn berthnasol.

Cyfeiriadau

  1. Agmo A. Ymddygiad rhywiol y llygod dynion. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Atgyfnerthu eiddo ejaculation yn y llygod gwrywaidd: rôl opioidau a dopamin. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Gwobrwyo ac atgyfnerthu a gynhyrchwyd gan ddŵr yfed: Rôl isippiau derbynyddion opioidau a dopamin. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Mae ymddygiad rhywiol a gofal amgylcheddol sy'n gysylltiedig â rhyw yn gweithredu'r system mesolimbig mewn llygod gwrywaidd. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Mwy o fynegiant o c-fos yn yr ardal preopt medial ar ôl paru mewn llygod gwrywaidd: Rôl mewnbwn afreolus o'r amygdala medial a maes tegmental canol canolbarth. Niwrowyddoniaeth. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Rôl ar gyfer y cortex prefrontal mewn adferiad straen a chocên sy'n cael ei achosi i gychwyn mewn llygod mawr. Seicofharmacoleg (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. RN Cardinal, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emosiwn a chymhelliant: rôl yr amygdala, striatwm fentrol, a'r cortecs rhagarweiniol. Adolygiadau Niwrowyddoniaeth ac Ymddygiadol. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Rôl y cortex cingulau blaenorol yn y rheolaeth dros ymddygiad gan ysgogiadau Pavlovian cyflyru mewn llygod mawr. Niwrowyddoniaeth Ymddygiadol. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. RM Carelli. Ysgogi cwympiad celloedd accumbens gan ysgogiadau sy'n gysylltiedig â chyflenwi cocên yn ystod hunan weinyddiaeth. Synapse. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Cnewyllyn accumbens yn tanio celloedd yn ystod ymddygiadau wedi'u cyfeirio at nodau ar gyfer cocên yn erbyn atgyfnerthu 'naturiol'. Ffisioleg ac Ymddygiad. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. RM Carelli, Ijames SG. Gweithrediad detholus o niwronau accumbens gan ysgogiadau cysylltiedig â cocên yn ystod amserlen lluosog / cocên. Ymchwil Brain. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. RM Carelli, Ijames SG, Crumling AJ. Tystiolaeth bod cylchedau neural ar wahân yn y cnewyllyn yn clymu cocên yn erbyn gwobr "naturiol" (dŵr a bwyd). J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. RM Carelli, RM Wightman. Microcircuitry swyddogaethol yn y gymaint o gaeth i gyffuriau sylfaenol: mewnwelediadau o arwyddion amser real yn ystod ymddygiad. Barn Gyfredol mewn Neurobiology. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Nid yw amgodio dewisol cocên yn erbyn gwobrwyon naturiol gan niwcleau accumbens niurons yn gysylltiedig ag amlygiad cyffuriau cronig. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, DJ Woodward. Mae ymatebion neuronal mewn cortex a chnewyllyn prefrontal yn cronni yn ystod hunan-weinyddu heroin mewn llygod mawr yn rhydd. Brain Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Mae Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, AC Guillory, RM Carelli, Chou JK, Bonci A. Cocên ond Gwobrwyo Naturiol Nid yw Hunanweinyddiaeth na Chocên Dwysol yn cynhyrchu CTLl Parhaus yn y VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Gweithgaredd Cdk5 gwell a throsglwyddiad p35 yn Striatwm Ventral Llygod Cyffredin a Chronig Methamphetamine-Traeth. Neuropsychopharmacology. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Gweithrediad ffug yn ystod anhwylderau cocên wedi'i ysgogi gan y ciw. Am J Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Mae amffetamin yn cynyddu'r ffosfforiad o ffactorau a allgludir allweddell allgellog a thrawsgrifio yn y striatwm llygad trwy dderbynyddion grŵp metabotropig glutamad. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. Mae CaMKII yn rheoleiddio ffosfforiad ERK1 / 2-induced am amphetamine mewn niwronau striatol. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Cymdeithas Neuroendocrinology Ymddygiadol. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormonau ac Ymddygiad; 2003. Nid yw lesiadau'r cortex prefrontal medial yn amharu ar ymddygiad rhywiol mewn llygod gwrywaidd; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Mae cyffuriau a gaiff eu cam-drin gan bobl yn cynyddu crynodiadau dopamin synaptig yn ffafriol yn y system mesolimbig sy'n rhyddhau llygod mawr. Proc Natl Acad Sci UDA A. 1988; 85: 5274-5278. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Mae ymladd yn ysgogi derbynyddion NMDA yn yr ardal preopt medial o fretiau gwrywaidd. Niwrowyddoniaeth Ymddygiadol. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Rhagfynegwyr o gymryd risgiau rhywiol ymhlith defnyddwyr cyffuriau newydd. Journal of ymchwil rhyw. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Pharmacotherapy o Dethiwed Methamphetamine: Diweddariad. Camddefnyddio Sylweddau. 2008; 29: 31-49. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Cymhelliant rhywiol: dadansoddiad niwlol ac ymddygiadol o'r mecanweithiau sy'n ategu ymatebion awyddus a chopïo o fretiau gwrywaidd. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Rhyngweithiadau rhwng y amygdala a'r striatwm ventral mewn cymdeithasau gwobrwyo ysgogol: Astudiaethau gan ddefnyddio atodlen ail-orchymyn atgyfnerthu rhywiol. Niwrowyddoniaeth. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Astudiaethau o ymddygiad offerynnol gydag atgyfnerthu rhywiol mewn llygod gwrywaidd (Rattus norvegicus): I. Rheolaeth trwy symbyliadau gweledol byr gyda pherson benywaidd. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Prosesau Cynorthwyol mewn Dibyniaeth a Gwobrwyo Rôl Is-Systemau Strwythur Amygdala-Ventral. Annals Academi y Gwyddorau Efrog Newydd. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Astudiaethau o ymddygiad offerynnol gydag atgyfnerthu rhywiol mewn llygod gwrywaidd (Rattus norvegicus): II. Effeithiau lesau arwynebedd preoptig, castration, a testosterone. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Gweler AG. Neurocircuitry o ddibyniaeth: trosolwg. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Ymadrodd mRNA c-fos-amffetamin yn cael ei alw yn y caudate-putamen: mae effeithiau gwrthgaenwyr derbynyddion DA a NMDA yn amrywio fel swyddogaeth o ffenoteip neuronal a chyd-destun amgylcheddol. Journal of Neurochemistry. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Mae newidiadau dynamig mewn cnewyllyn yn tynnu efflux dopamin yn ystod effaith Coolidge mewn llygod mawr. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Hwyluso Ymddygiad Rhywiol ac Efflu Dopamin Uwch yn Nucleus Accumbens o Fatiau Gwryw ar ôl D-Amffetamin-Ysgogiad Ymddygiadol Sensitization. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Hwyluso ymddygiad rhywiol mewn llygod gwrywaidd yn dilyn sensitifrwydd ymddygiadol a achosir gan d-amphetamin. Seicofarmacoleg. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Mae Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine a Methamphetamine yn Gwahaniaethu'n Effeithiol ar Gludwyr Dopamin yn Vitro ac yn Vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Rheoleiddio ymatebion cyflyredig niwronau amygdala basolateral. Ffisioleg ac Ymddygiad. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, Llundain ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Ysgogi cylchedau cof yn ystod anhwylderau coca-elicited cocên. Proc Natl Acad Sci UDA A. 1996; 93: 12040-12045. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  39. AI Gwyrdd, Halkitis PN. Methamffetamin grisial a chymdeithasu rhywiol mewn isddiwylliant hoyw trefol: Perthynas ddewisol. Diwylliant, Iechyd a Rhywioldeb. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Gweler AG. Dissociation o gnewyllyn limbig sy'n berthnasol i wobr sylfaenol ac eilaidd mewn model anifail o ailfeddwl. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Rhyngweithiadau niwrotransmitydd hormonau wrth reoli ymddygiad rhywiol. Ymchwil Brain Ymddygiadol. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Ymddygiad rhywiol gwrywaidd. Yn: Pfaff DW, et al., Golygyddion. Brain ac Ymddygiad Hormonau. San Diego, CA: Gwyddoniaeth Elsevier (UDA); 2002. tt. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamin a serotonin: dylanwadau ar ymddygiad rhywiol dynion. Ffisioleg ac Ymddygiad. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Effeithiau gweinyddiad methamphetamine neu morffin unigol ac ailadroddus ar fynegiant genynnau neuroglycan C yn yr ymennydd llygod. The Journal Journal of Neuropsychopharmacology. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Dewisiadau lle cyflyru (CPPau) i "fwydydd byrbryd" calorig mewn haintau llygod yn rhagdybio'n enetig yn erbyn gwrthdaro â gordewdra a achosir gan ddeiet: Gwrthsefyll i rwystro naltrexone. Biocemeg ac Ymddygiad Fferyllleg. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Effaith gwrthgoledd opioid ar ddewisiadau lle cyflyru i fwydydd byrbryd. Biocemeg ac Ymddygiad Fferyllleg. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Hyblygrwydd sy'n deillio o ddiffyg ffryntriatrol mewn camddefnyddio cyffuriau: goblygiadau i reoli ymddygiad trwy ysgogiadau sy'n gysylltiedig â gwobr. Seicofharmacoleg (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Nwy o ddibyniaeth: patholeg o gymhelliant a dewis. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Cof a chaethiwed: cylchedreg neural a mecanweithiau moleciwlaidd a rennir. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Mae rolau gwrthwynebol y cnewyllyn yn tynhau ac ardal hypothalamaidd ochrol wrth reoli ymddygiad rhywiol yn y llygod gwrywaidd. Journal Journal of Niwrowyddoniaeth. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoidau Gyrru Plastigrwydd Dysgu Emosiynol yn Niwronau'r Cortex Medial Prefrontal trwy Mewnbwn Amygdalaidd Basolateral. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Gweler AG. Adfer Potensial o Ymddygiad Cocaine-Chwilio Yn dilyn D-amphetamine Infusion i'r Basolateral Amygdala. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Dengys amlygu ailadroddiadau yn hytrach na lleihau effeithiau gwobrwyo amffetamin, morffin, a chocên. Seicofharmacoleg (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Ymddygiad rhywiol mewn llygod gwrywaidd ar ôl dioddefwyr radio-amledd neu ddopamîn mewn cnewyllyn accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Mae Serotonin Hypothalamaidd Hwyrol yn Gwahardd Dopamin Niwclews Accumbens: Goblygiadau ar gyfer Satiety Rhywiol. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Effeithiau antagonist D1 a phrofiad rhywiol ar imiwnweithgarwch Symud tebyg i gopïo yn y cnewyllyn medal preopt. Ymchwil Brain. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Dim ond paru hunan-pac yn wobrwyo mewn llygod mawr o'r ddau ryw. Horm Behav. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Gweler AG. Mae anweithgarwch dewisol y cortex prefrontal dorsomedial a'r amygdala basolateral yn lleihau'r broses o adfer ymddygiad sy'n chwilio am gocên wedi'i ddileu mewn llygod mawr. Seicofharmacoleg (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Hwyluso ymddygiad rhywiol yn y llygod gwrywaidd ym mhresenoldeb ysgogiadau a gafodd eu paru yn flaenorol gyda chwistrelliadau systemig morffin. Biocemeg ac Ymddygiad Fferyllleg. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Rheoliadau Methamphetamine Gwobrwyo gan Llwybr Arwyddol Kinase 1 / 2 / ets-Like Gene-1 Kinase Rheoleiddiedig 2006 / ets-Like Gene-06 trwy Activation of Dopamine NIDA ( Cyfres Adroddiad Ymchwil: Camdriniaeth Methamphetamine ac addiciton. 4210 NIH Rhif Cyhoeddiad XNUMX-XNUMX. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Ailbrisio atgyfnerthwr a dewis lle cyflyredig. Ffisioleg ac Ymddygiad. 1997; 61: 1-5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Llwybrau o Ddymun Rhywiol. Journal of Sexual Medicine. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Seicoffarmacoleg ymddygiad rhywiol. Yn: Bloom FE, Kupfer DJ, golygyddion. Seicofharmacoleg: y bedwaredd genhedlaeth o gynnydd. Efrog Newydd: Raven; 1995. tt. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Goblygiadau Ymsefydlu Cynefinoedd Cynnar yn y Brain Yn dilyn Ysgogi Rhywiol Merched a Gwryw Rhywiol. Bwletin Ymchwil Brain. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Cyflyru ac ymddygiad rhywiol: adolygiad. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Effeithiau gwahaniaethol antagonwyr derbynyddion dopamin ar ymddygiad rhywiol o faglod gwrywaidd. Seicofarmacoleg. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Y system dopamin mesolimbig: Y llwybr cyffredin olaf ar gyfer effaith atgyfnerthu cyffuriau cam-drin? Adolygiadau Niwrowyddoniaeth ac Ymddygiadol. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Mae profiad rhywiol yn ysgogi plastigrwydd gweithredol a strwythurol yn y system mesolimbig. Seiciatreg Biolegol. 2009 Yn y wasg.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Mae amrywiadau dopamin yn y cnewyllyn yn cronni wrth gynnal a chadw, diflannu, ac adfer hunan-weinyddu D-amphetamin yn fewnwythiennol. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, CP Domier, Reiber C. Cyffuriau ac effeithiau rhywiol: rôl math o gyffuriau a rhyw. Journal of Triniaeth Camddefnyddio Sylweddau. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Mae ymddygiad rhywiol yn cynyddu mynegiant c-maeth ym mhedlif y llygod dynion. Brain Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Yn cymryd rhan mewn gweithgaredd yn ystod amserlen lluosog ar gyfer dwr ac atgyfnerthu swcros mewn llygod mawr. Synapse. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Rheolaeth Attensiynol a Lefelau Metabolit Brain mewn Ymoswyr Methamphetamine. Seiciatreg Biolegol. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Mae methamffetamin grisial ac ecstasi yn wahanol mewn perthynas â rhyw anniogel ymhlith dynion hoyw ifanc. Dyddiadur o iechyd y cyhoedd yn Canada. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. Gweler AG. Sbstrâu niwrolaidd sy'n ail-dorri â chyflyrau i ymddygiad sy'n chwilio am gyffuriau. Biocemeg ac Ymddygiad Fferyllleg. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. Gweler AG, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Relapse, a'r Amygdala. Annals Academi y Gwyddorau Efrog Newydd. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Cymhellion sy'n gysylltiedig â defnyddio methamphetamine ymysg dynion HIV sydd â rhyw gyda dynion. Journal of Triniaeth Camddefnyddio Sylweddau. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model ailgyflwyno cyffuriau: hanes, methodoleg a chanfyddiadau mawr. Seicofharmacoleg (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensitization at effeithiau gwobrwyo cyflyru cocên: nodweddion ffarmacolegol a thymhorol. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensitization at effeithiau gwerthfawr cyflyrau morffin: fferyllleg a nodweddion tymhorol. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AC, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Rhagfynegwyr ymddygiad risg rhywiol HIV mewn sampl gymunedol o gyffuriau pigiad sy'n defnyddio dynion a menywod. AIDS ac ymddygiad. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Methamphetamine Defnydd ac Ymddygiad Risg Rhywiol yn Myfyrwyr Ysgol Uwchradd yr Unol Daleithiau: Canfyddiadau o Arolwg Ymddygiad Risg Cenedlaethol. Atal Gwyddoniaeth. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Effeithiau derbynyddion dopamin a NMDA ar ysgogiad cocên Mynegiant maeth yn y striatwm o Fatiau Fischer. Ymchwil Brain. 2008; 1243: 1-9. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  84. Swanson LW, golygydd. Mapiau Brain: Strwythur y Brain Rhyfel. Amsterdam: Gwyddoniaeth Elsevier; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Gwobr rhywiol mewn llygod gwrywaidd: Effeithiau profiad rhywiol ar ffafriad lle cyflyru sy'n gysylltiedig ag ejaculations ac ymyriadau. Horm Behav. 2008 [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Tudalennau C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Cynnwys rhaeadr kinase wedi'i reoleiddio gan signal allgellog ar gyfer eiddo sy'n gwobrwyo cocên. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Tudalennau C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Mae cyffuriau addictiol a di-gaethiwus yn arwain at batrymau penodol a phenodol o weithrediad ERK yn yr ymennydd llygoden. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Mae rheoleiddio rhaeadr ffosffadadau protein yn caniatáu i arwyddion dopamin a glutamad cydgyfeiriol weithredu ERK yn y striatwm. Proc Natl Acad Sci UDA A. 2005; 102: 491-496. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Newidiadau mewn trosglwyddiad dopaminergic a glutamatergic yn y cyfnod sefydlu a mynegi sensitifrwydd ymddygiadol: adolygiad beirniadol o astudiaethau preclinical. Seicofharmacoleg (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Ymgyrchiad niwcleol yn dilyn ymddygiad rhywiol yn yr ymennydd llygoden dynion a merched. Ymchwil Brain Ymddygiadol. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Mae anafiadau excitotoxic o'r amygdala basolateral yn amharu ar gaffael ymddygiad sy'n chwilio am gocên o dan orchymyn ail-orchymyn ail orchymyn. Seicofarmacoleg. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Wise RA. Neurobiology o ddibyniaeth. Barn Gyfredol mewn Neurobiology. 1996; 6: 243-251. [PubMed]