Deddf Gwobrwyo Naturiol a Chyffuriau ar Fecanweithiau Plastigrwydd Niwedol Cyffredin gyda ΔFosB fel Cyfryngwr Allweddol (2013)

Archwiliodd yr astudiaeth hon effeithiau gwobr rywiol ar DeltaFosB ac effeithiau DeltaFosB ar ymddygiad rhywiol a gwobr. Canfuwyd bod y newidiadau moleciwlaidd safonol y gwyddys eu bod yn digwydd gyda dibyniaeth ar gyffuriau yr un fath ag sy'n digwydd gyda rhyw. Mewn geiriau eraill, esblygodd DeltaFosB ar gyfer ysgogiadau rhywiol, ac eto mae cyffuriau'n herwgipio'r un mecanwaith hwn. Mae hyn yn dod â'r ddadl i ben ynglŷn â sut mae caethiwed i gyffuriau yn wahanol i gaeth i ymddygiad, a sut mae caethiwed ymddygiadol yn orfodaeth yn unig (beth bynnag mae hynny'n ei olygu). Yr un cylchedau, yr un mecanweithiau, yr un newidiadau cellog, yr un ymddygiadau cysylltiedig - gyda mân wahaniaethau.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

ASTUDIAETH LLAWN

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, LM Coolen.

ffynhonnell

Adran Anatomeg a Bioleg Cell, Ysgol Meddygaeth a Deintyddiaeth Schulich, Prifysgol Western Ontario, Llundain, Ontario N6A 3K7, Canada, Adran Ffisioleg Foleciwlaidd ac Integreiddiol, Prifysgol Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Adran Niwrowyddoniaeth a Friedman Fishberg Sefydliad yr Ymennydd, Ysgol Feddygaeth Mount Sinai, Efrog Newydd, Efrog Newydd 10029, ac Adrannau Niwrobioleg a Gwyddorau Anatomegol a Ffisioleg a Bioffiseg, Canolfan Feddygol Prifysgol Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Crynodeb

Mae cyffuriau cam-drin yn achosi niwroplastigedd yn y llwybr gwobrwyo naturiol, yn benodol y niwclews accumbens (NAc), gan achosi datblygiad a mynegiant o ymddygiad caethiwus. Mae tystiolaeth ddiweddar yn awgrymu y gall gwobrau naturiol achosi newidiadau tebyg yn y Cynulliad, gan awgrymu y gall cyffuriau ysgogi mecanweithiau plastigrwydd a rennir â gwobrau naturiol, a chaniatáu ar gyfer cydadwaith unigryw rhwng gwobrau naturiol a chyffuriau..

Yn yr astudiaeth hon, rydym yn dangos bod profiad rhywiol mewn llygod mawr gwrywaidd pan ddilynir cyfnodau byr neu hir o golli gwobr rhyw yn achosi mwy o wobr amffetamin, wedi'i nodi gan ddewis lle wedi'i sensiteiddio â sensitifrwydd ar gyfer amffetamin dos isel (0.5 mg / kg). At hynny, cydberthynaswyd y dechrau, ond nid y mynegiant tymor hwy, o wobr amffetamin gwell gyda chynnydd dros dro mewn pigau dendritig yn y NAc. Nesaf, sefydlwyd rôl hanfodol ar gyfer y ffactor trawsgrifio ΔFosB mewn gwobr amphetamine gwell a achoswyd gan ryw a chynnydd cysylltiedig mewn meingefnau dendritig ar niwronau NAc gan ddefnyddio trosglwyddiad genynnau fector firaol y partner rhwymol dominyddol-negyddol unJD. Ar ben hynny, dangoswyd bod gwobr cyffuriau uwch, sy'n cael ei ysgogi gan brofiad rhywiol, ΔFosB, a spinogenesis yn dibynnu ar ysgogiad derbynnydd dopamin D1 sy'n cael ei ysgogi gan gymysgedd yn y NAc. Rhwystr ffarmacolegol derbynnydd D1, ond nid derbynnydd D2, yn y NAc yn ystod ymddygiad rhywiol wedi gwanhau inductionFosB sefydlu ac atal sbinogenesis cynyddol a gwobr amffetamin wedi'i sensiteiddio.

TGyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod cyffuriau cam-drin ac ymddygiad gwobrwyo naturiol yn gweithredu ar fecanweithiau moleciwlaidd a cellog cyffredin o blastigrwydd sy'n rheoli bregusrwydd i fod yn gaeth i gyffuriau, a bod y bregusrwydd cynyddol hwn yn cael ei gyfryngu gan ΔFosB a'i dargedau trawsgrifio i lawr yr afon.

Cyflwyniad

Mae ymddygiadau gwobrwyo naturiol a gwobrwyo cyffuriau yn cydgyfarfod ar lwybr nerfol cyffredin, y system dopamin (DA) mesolimbic, lle mae gan y niwclews accumbens (NAc) rôl ganolog (Kelley, 2004). Mae cyffuriau'n cael eu cam-drin yn cymell niwroplastigedd yn y system mesolimbic, sy'n chwarae rôl bwyllog wrth drosglwyddo o ddefnyddio cyffuriau i fod yn gaeth i gyffuriau (Hyman et al., 2006; Kauer a Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob a Volkow, 2010; Blaidd, 2010a; Mameli a Luscher, 2011). Mae wedi'i ragdybio nad yw cyffuriau a gwobrwyon naturiol yn ysgogi'r un niwronau yn y system mesolimbic, ac felly bod cyffuriau'n actifadu ac yn newid y gylched hon yn unigryw (Cameron and Carelli, 2012). Fodd bynnag, mae wedi dod yn fwyfwy amlwg bod gwobrau naturiol a chyffuriau yn effeithio ar y system mesolimbic mewn ffyrdd tebyg a gwahanol sy'n caniatáu rhyngweithio rhwng gwobr naturiol, gwobrwyo rhyw yn benodol, ac effeithiau cyffuriau cam-drin (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Mae ymddygiad rhywiol yn werth chweil (Tenk et al., 2009),

Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod profiadau gwobrwyo naturiol a chyffuriau yn rhannu mecanweithiau cyffredin o blastigrwydd niwral, sydd yn ei dro yn dylanwadu ar fregusrwydd i gamddefnyddio sylweddau.

Nod yr astudiaeth gyfredol oedd penderfynu ar y mecanweithiau cellog sy'n cyfryngu plastigrwydd a achoswyd gan rywioldeb, sydd yn ei dro yn achosi gwell gwobr cyffuriau. Yn benodol, ymchwiliwyd i rôl y ffactor trawsgrifio BFosB oherwydd ei fod yn ymwneud ag effeithiau gwobrau naturiol a chyffuriau. (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Yn ogystal, archwiliwyd rôl derbynyddion dopamine D1 (D1R) ar gyfer plastigrwydd niwral a achosir gan brofiad rhywiol oherwydd bod cynefiniad NAc ΔFosB a dwysedd asgwrn cefn cynyddol ar ôl gweinyddu seicostimulant yn cael eu mynegi yn niwronau sy'n cynnwys D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) ac yn ddibynnol ar weithrediad D1R (Zhang et al., 2002).

Yma, fe wnaethom ddefnyddio mynegiad feirniadol fector firaol o bartner rhwymol dominyddol-negyddol ar gyfer BFosB, labelu diOlistic, a thriniaethau ffarmacolegol i brofi'r ddamcaniaeth bod effeithiau croes-sensiteiddio profiad rhywiol yn cael eu cyflyru gan Cyflwyniad NFosB yn ddibynnol ar D1R yn y NAc a chynnydd dilynol o ddwysedd asgwrn y cefn NAc. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau'n darparu tystiolaeth bod gwobrau naturiol a chyffuriau yn rhannu mecanweithiau cyffredin o blastigedd niwral, gyda ΔFosB fel cyfryngwr beirniadol.

Deunyddiau a Dulliau

Anifeiliaid.

Cafodd oedolion gwryw (225 – 250 g ar ôl cyrraedd) a benyw (210 – 220 g) llygod mawr Sprague Dawley (Charles River Laboratories) eu lleoli mewn cewyll Plexiglas mewn parau o'r un rhyw drwy gydol arbrofion, o dan reoliad tymheredd a lleithder ac ar hylif 12 / 12 cylch golau / tywyll gyda bwyd a dŵr ar gael yn rhwydd. Partneriaid benywaidd ar gyfer sesiynau paru oedd ovariectomized a chawsant fewnblaniadau isgroenol yn cynnwys 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) a phigiadau o 500 prog o progesteron (yn 0.1 ml o olew sesame; Sigma-Aldrich) 4 h cyn ei brofi. Cymeradwywyd yr holl weithdrefnau gan Bwyllgorau Gofal Anifeiliaid a Defnydd Prifysgol Gorllewin Ontario a Phrifysgol Michigan ac fe wnaethant gydymffurfio â chanllawiau Cyngor Canada ar Ofal Anifeiliaid a Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol yn ymwneud ag anifeiliaid asgwrn cefn mewn ymchwil.

Ymddygiad rhywiol.

Digwyddodd sesiynau cwympo yn ystod y cyfnod tywyll cynnar (rhwng 2 a 6 h ar ôl dechrau'r cyfnod tywyll) dan olau dim coch, mewn cewyll prawf glân (60 × 45 × 50 cm). Roedd llygod mawr gwrywaidd wedi'u paru i ejaculation yn ystod sesiynau paru dyddiol 4 neu 5. Dewiswyd pum sesiwn oherwydd ein bod wedi dangos o'r blaen bod y patrwm hwn yn achosi hwyluso ymddygiad rhywiol yn y tymor hir (Pitchers et al., 2010b), traws-sensiteiddio i weithgaredd locomotif Amph (Pitchers et al., 2010a), a gwobrwyo (Pitchers et al., 2010a). Dewiswyd Ejaculation fel pwynt terfynol pob sesiwn paru oherwydd ein bod wedi dangos yn flaenorol ei fod yn hanfodol ar gyfer effeithiau profiad rhyw ar sensitifrwydd locomotif Amph (Pitchers et al., 2010a), na ddigwyddodd pan ganiatawyd i anifeiliaid gymysgu â benywod heb arddangos ejaculation. Cofnodwyd paramedrau ymddygiad rhywiol (hy, latency at mount cyntaf, ymyrraeth ac ejaculation, a nifer y mowntiau a mewnosodiadau) fel y disgrifiwyd yn flaenorol (Pitchers et al., 2010b). Ar gyfer pob arbrawf, cafodd grwpiau â phrofiad rhywiol eu paru ar gyfer ymddygiad rhyw (cyfanswm yr ejaculations a latency i ejaculation yn ystod pob sesiwn paru). Ar ôl y pumed sesiwn paru, parhaodd gwrywod i aros gyda phartneriaid o'r un rhyw ac ni chawsant gyfateb yn ystod cyfnodau ymwrthod rhyw o 1, 7, neu 28 d. Cafodd anifeiliaid a arhosodd yn rhywiol naïf eu trin a'u cadw yn yr un ystafelloedd â gwrywod â phrofiad rhywiol. Yn ogystal, gosodwyd rheolaethau naïf mewn cewyll prawf glân am awr yn ystod 5 diwrnod yn olynol, heb fynediad i fenyw dderbyngar.

ΔFosB mynegiant.

Cafodd anifeiliaid eu hanestheiddio'n ddwfn (sodium pentobarbital; 390 mg / kg; ip) ac fe'u tyllwyd yn gynhenid ​​â 50 ml o halen 0.9%, ac yna 500 ml o baraformaldehyde 4 (Sigma-Aldrich) yn y byffer ffosffad 0.1 m (PB) am y tro pwynt ac arbrofion gwrthryfelwyr DR. Brains eu tynnu a'u gosod ar gyfer 1 h ar dymheredd ystafell yn yr un trwsio, ac yna eu storio yn 4 C mewn swcros 20% a sodiwm azide 0.01 yn 0.1 m PB. Ar gyfer arbrofion gwrthryfelwyr DR, tynnwyd yr ymennydd a'u haneru ar hyd yr echelin sagattal. Cafodd un hanner ei storio mewn PB a'i ddefnyddio ar gyfer DiOlistics, a phroseswyd y llall ar gyfer BFosB. Cafodd adrannau coronaidd (35 μm) eu torri â microtome rhewi (Microm H400R), a gasglwyd mewn pedair cyfres gyfochrog mewn toddiant cryoprotectant (swcros 30% a glycol ethylen 30% yn 0.1 m PB) a'u storio yn −20 ° C. Golchwyd adrannau fel y bo'r angen am ddim yn helaeth gyda 0.1 m PBS, pH 7.35, rhwng deoriadau, ac roedd pob cam ar dymheredd ystafell. Roedd yr adrannau'n agored i 1% H2O2 (10 min) a hydoddiant deori (1 h; PBS yn cynnwys BSA 0.1, Fisher; a 0.4 Triton X-100, Sigma-Aldrich). Yna cafodd adrannau eu deor dros nos mewn gwrthgyrff polyclon polyclonal pan-FosB (1: 5K; Biotechnoleg Santa Cruz sc-48), a ddilyswyd yn flaenorol (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Codwyd yr gwrthgorff pan-FosB yn erbyn rhanbarth mewnol a rennir gan FosB a ΔFosB, ac fe'i nodweddwyd o'r blaen i ddelweddu celloedd ΔFosB yn benodol ar yr adegau a ddefnyddiwyd yn yr astudiaeth hon (> 1 d ar ôl ysgogiad) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Nesaf, cafodd adrannau eu deorio mewn bitin-gafr cwningen gwrth-gwningen IgG (1 h; 1: 500 mewn PBS +; Labordai fector), perocsidas rhuddygl-biotin-horseradish (1; ABC elit; 1: 1000 yn PBS; Vector Laboratories) , a tetrahydrochlorid 0.02% 3,3 '-diaminobenzidine (min 10; Sigma-Aldrich) gyda sylffad nicel 0.02% yn 0.1 m PB gyda hydrogen perocsid (0.015%). Gosodwyd adrannau ar Superfrost ynghyd â sleidiau gwydr (Fisher) a'u gorchuddio â xillen dibutyl phthalate.

Cyfrifwyd nifer y celloedd BFosB-IR yn y gragen NAc a'u craidd o fewn ardaloedd dadansoddi safonol (400 × 600 μm) fel y disgrifiwyd yn flaenorol (Pitchers et al., 2010b). Cyfrifwyd dwy adran fesul isranbarth NAc, ar gyfartaledd fesul anifail. Yn yr arbrawf pwynt amser, mynegwyd nifer y celloedd BFosB-IR fel newid plyg i'r grŵp rheoli naïf ar y pwynt amser priodol a'u cymharu rhwng grwpiau profiadol a naïf ar gyfer pob israniad ar bob pwynt amser unigol gan ddefnyddio t profion gyda lefel arwyddocâd o p <0.05. Yn yr arbrofion antagonist ΔJunD-AAV a DR, defnyddiwyd dull ANOVA dwyffordd neu unffordd, yn y drefn honno, a dull Holm-Sidak. Yn ogystal, cafodd celloedd ΔFosB-IR eu cyfrif yn y striatwm dorsal (ardal ddadansoddi: 200 × 600 μm), yn syth dorsal i'r NAc ac yn gyfagos i'r fentrigl ochrol, ym mhob anifail yn yr arbrawf antagonist DR. ANOVA unffordd a t defnyddiwyd profion i gymharu rhwng grwpiau.

DiOlistics.

Ar gyfer yr arbrawf amser fector ac ctorVW feirws firaol, cafodd llygod mawr eu tyllu mewn modd cynhenid ​​â halen 50 ml (0.9%), ac yna 500 ml o baraformaldehyde 2% yn 0.1 m PB. Roedd brains yn cael eu rhannu (100 μm coronaidd) gan ddefnyddio vibratome (Microm) ac adrannau wedi'u storio yn 0.1 m PB gyda asid sodiwm 0.01% yn 4 ° C. Perfformiwyd cotio gronynnau twngsten (1.3 meterm diamedr, Bio-Rad) gyda'r llif carbocyanine lipophilic DiI (perchlorate 1,1′-dioctadecyl-3,3,3′3′-tetramethylindocarbocyanine; Invitrogen) fel y disgrifiwyd yn flaenorol (Forlano a Woolley, 2010). Dosbarthwyd gronynnau twngsten wedi'u gorchuddio â DiI i'r meinwe yn 160 – 180 psi gan ddefnyddio system Helios Gene Gun (Bio-Rad) trwy hidlydd â maint 3.0 orem pore (BD Biowyddorau) a chaniatáu iddynt wasgaru trwy bilennau niwronnol yn 0.1 m PB ar gyfer 24 h tra bod golau-golau ar 4 ° C. Nesaf, cafodd tafelli eu gosod mewn paraformaldehyde 4 mewn PB ar gyfer 3 h ar dymheredd ystafell, wedi'i olchi mewn PB, a'i osod mewn siambrau wedi'u selio â ffrâm (Bio-Rad) gyda gelvatol yn cynnwys octan gwrth-chwysu 1,4-diazabicyclo (2,2) ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Cafodd niwronau â label DiI eu delweddu gan ddefnyddio Zeiss Microsgop cyfochrog LSM 510 (Carl Zeissa laser heliwm / neon 543 nm. Ar gyfer pob anifail, defnyddiwyd niwronau 2-5 ym mhob un o is-ardaloedd NAc, neu yn y gragen (yn seiliedig ar leoliad mewn perthynas â thirnodau, gan gynnwys y fentrigl ochrol ac atalfa anterior) mewn arbrofion gwrthweithyddion ΔJDD-AAV a DR, i leoli rhanbarth o llog ar ddendrite ail-archeb ar gyfer meintioli asgwrn cefn. Ar gyfer pob niwron, dadansoddwyd dendrites 2-4 i fesur cyfanswm hyd dendritig o 40-100 μm. Cafodd segmentau dendritig eu cipio gan ddefnyddio amcan trochi 40 × ar gyfnodau 0.25 μm ar hyd y z-axis, ac ail-luniwyd delwedd 3D (Zeiss) ac wedi cael ei ddad-ddatrys (Autoquant X, Cybernetics y Cyfryngau) gan ddefnyddio gosodiad PSF addasol (dall) a damcaniaethol fel yr argymhellir gan y feddalwedd. Mesurwyd dwysedd yr asgwrn cefn gan ddefnyddio modiwl Filament o becyn meddalwedd Imaris (fersiwn 7.0, Bitplane). Mynegwyd nifer yr asgwrn cefn dendritig fesul 10 ,m, ar gyfartaledd ar gyfer pob niwron ac yna ar gyfer pob anifail. Penderfynwyd ar wahaniaethau ystadegol gan ddefnyddio ANOVAs dwy ffordd yn yr arbrawf cyfres amser rhwng anifeiliaid rhywiol naïf a phrofiadol ar bob pwynt amser (ffactorau: profiad rhywiol ac ymraniad NAc) ac yn yr arbrawf DJunD (ffactorau: profiad rhywiol a fector firaol), ac un - ANOVA ar y ffordd yn arbrawf gwrthweithydd DR. Gwnaed cymariaethau grŵp â dull Holm-Sidak gyda lefel arwyddocâd o p <0.05.

Dewis lle wedi'i gyflyru.

Roedd dyluniad arbrofol y CPP yn union yr un fath â dyluniad blaenorol (Pitchers et al., 2010a), gan ddefnyddio cyfarpar tri-adran diduedd (Med Associates), a dyluniad diduedd, gyda threial cyflyru unfath o sylffad d-Amph (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc wedi'i gyfrifo ar sail y sylfaen rydd) yn y siambr ac yn yr halen mewn parau yn y siambr heb ei phlesio bob yn ail ddiwrnod, a'i pherfformio yn ystod hanner cyntaf y cyfnod golau. Rheoli anifeiliaid a dderbynnir halen yn y ddwy siambr.

Cafodd sgoriau CPP eu cyfrifo ar gyfer pob anifail fel yr amser a dreuliwyd (mewn eiliadau) yn y siambr mewn parau yn ystod y prawf ôl-minws yr esgus. Defnyddiwyd ANOVAs un ffordd a dull Holm-Sidak i gymharu grwpiau yn yr arbrofion pwynt amser. Heb eu paru t prawf gydag arwyddocâd wedi'i osod yn p Defnyddiwyd <0.05 i gymharu Naive-Sal a Naive Amph o fewn pob pwynt amser yn yr arbrawf pwynt amser, ac o fewn pob triniaeth fector firaol yn yr arbrawf ΔJunD. Yn yr arbrawf amser, defnyddiwyd ANOVAs unffordd a'r dull Holm-Sidak i gymharu'r grwpiau â phrofiad rhywiol (Exp-Sal, 7 d Exp Amph a 28 d Exp Amph), a heb eu paru t defnyddiwyd prawf i gymharu'r grwpiau naïf 2. Defnyddiwyd ANOVA dwy ffordd a dull Holm-Sidak i gymharu pob grŵp yn yr arbrawf gwrthdystiwr DR. Dau heb eu paru t defnyddiwyd y prawf i gymharu grwpiau Naïf-Sal a Naw Amph â phob cyflwr triniaeth fector firaol (GFP neu DJunD), gan fod data yn rhy amrywiol yn y grwpiau DJD i ganiatáu ar gyfer dadansoddiad ANOVA. Gosodwyd pob lefel arwyddocâd yn p <0.05.

Arbrofion fector firaol.

Roedd llygod mawr gwrywaidd yn cael eu anaestheiddio â ketamine (87 mg / ml / kg; ip) a xylazine (13 mg / ml / kg ip), wedi'u gosod mewn cyfarpar stereotaxic (Kopf Instruments), ac wedi derbyn micro-bigiadau dwyochrog o amgodio fectorau firaol adeno-gysylltiedig cyfun GFP yn unig (protein fflworolau gwyrdd), neu ΔJunD (partner rhwymol dominyddol-negyddol BFosB) a GFP, i'r NAc (cyfesurynnau: AP + 1.5, ML ± 1.2 o bregma; DV −7.6 o benglog), mewn cyfrol o 1.5 μl / hemisffer dros min 7 gan ddefnyddio chwistrell Hamilton (Harvard Apparat). ΔJD yn lleihau trawsgrifiad tedFosB-gyfryngol trwy gystadlu'n gystadleuol â ΔFosB ac felly atal rhwymo BFosB i ranbarth AP-1 o fewn rhanbarthau hyrwyddwyr genynnau targed (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Er bod DDiweddar yn clymu gyda chysylltiad uchel toFosB, mae'n bosibl y gallai rhai o effeithiau unJunD gael eu cyfryngu drwy wrth-droi proteinau AP-1 eraill. Fodd bynnag, ymddengys mai BFosB yw'r prif brotein AP-1 a fynegir o dan yr amodau a brofwyd (Pitchers et al., 2010b). Rhwng 3 ac wythnosau 4 yn ddiweddarach, cafodd anifeiliaid brofiad rhywiol yn ystod 4 sesiynau paru olynol neu arhosodd yn naïf i greu grwpiau 4: GFP naïf yn rhywiol, GFP a brofwyd yn rhywiol, naïf yn rhywiol DJWD, a phrofiad rhywiol DJD. Roedd profiad rhywiol yn cynnwys sesiwn paru dyddiol 4 yn olynol. Profwyd anifeiliaid ar gyfer CPP a diOlistics. Perfformiwyd dilysu safleoedd chwistrellu fel y disgrifiwyd o'r blaen (Pitchers et al., 2010b). Roedd adrannau NAc (coronaidd; 100 μm) wedi'u prosesu ar gyfer imiwnedd ar gyfer GFP (1: 20,000; gwrthgyrff gwrth-GFP cwningen; Invitrogen). Roedd lledaeniad firws wedi'i gyfyngu'n bennaf i gyfran gragen y NAc, gyda lledaeniad ychwanegol i'r craidd.

Gwrthwynebwyr D1R / D2R.

Roedd llygod mawr gwrywaidd yn cael eu anaestheiddio gyda chwistrelliad mewn-beritoneol (0.1 ml / kg) o getamin (87 mg / ml) a xylazine (13 mg / ml), a'u rhoi mewn cyfarpar stereotaxic (Offerynnau Kopf). Gostyngwyd canulas canllaw dwyochrog 21 (Plastics Un) tuag at y NAc yn AP + 1.7, ML ± 1.2 o bregma; −6.4 DV o benglog a'i sicrhau gydag acrylig deintyddol, glynwyd wrth dri sgriw a osodwyd i mewn i'r benglog. Roedd anifeiliaid yn cael eu trin yn ddyddiol ar gyfer cyfuniad â gweithdrefnau trwytho yn ystod cyfnod adfer 2 wythnos. Pymtheg munud cyn dechrau pob un o sesiynau paru dyddiol 4 drwy gyflwyno'r fenyw dderbyngar, derbyniodd y llygod mawr ddynion microinjections dwyochrog o wrthwynebydd D1R R (+) SCH-23390 hydroclorid (Sigma-Aldrich), gwrthwynebydd D2 (D2R) S- ( -) hydroclorid eticlopride (Sigma-Aldrich) wedi eu toddi mewn halen di-haint (0.9%; pob un yn 10 μg yn 1 μl yr hemisffer; wedi'i doddi mewn halen 0.9%), neu halen (1.0 μl yr hemisffer), ar gyfradd llif o 1.0 μl / min dros egwyl min 1 ac yna 1 min gyda'r canwla pigiad ar ôl ar gyfer trylediad cyffuriau. Bydd cyfaint y pigiad hwn yn mewnosod craidd a chragen, gan fod arllwysiadau o 0.5 μl wedi'u cyfyngu i israniadau cragen neu graidd (Laviolette et al., 2008). Roedd y dognau yn seiliedig ar astudiaethau blaenorol yn dangos bod y dosiau hyn neu ddosau is yn effeithio ar ymddygiad cyffuriau neu wobrwyo naturiolLaviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Arhosodd gwrywod rheoli yn naïf yn rhywiol ond fe dderbynion nhw halen mewn-NAc cyn eu lleoli yn y cawell prawf gwag, yn ystod sesiynau trin dyddiol 4. Un wythnos ar ôl y sesiwn paru neu drin olaf, cafodd dynion eu profi am CPP Amph, a dadansoddiad asgwrn cefn a BFosB. Dewiswyd defnyddio pedair sesiwn, yn hytrach na phum sesiwn fel yn yr arbrofion eraill, i gael gwared ar ddifrod gormodol i'r NAc a achoswyd gan yr arllwysiadau dro ar ôl tro ac felly'n caniatáu ar gyfer dadansoddiad asgwrn cefn a osFosB. Yn wir, nid oedd difrod yn amlwg, ac roedd dadansoddiadau o asgwrn cefn ac BFosB yn NAc o anifeiliaid wedi'u halltu yn halwynog yn dangos data tebyg fel grwpiau heb eu mewnlenwi yn yr arbrofion blaenorol. Dull ANOVA dwyffordd a Holm-Sidak gyda phwysigrwydd wedi'i osod p Defnyddiwyd <0.05 i bennu hwyluso ymddygiad rhywiol a achoswyd gan brofiad rhyw.

Canlyniadau

Mae dadreoleiddio ΔFosB a achosir gan ryw brofiadol yn barhaol

Yn gyntaf, penderfynwyd ar y cydberthnasau tymhorol rhwng newidiadau a achoswyd gan ryw a brofwyd yn expressionFosB mynegiant, pigau dendritig yn y NAc, ac Amph-CPP, yn benodol ar ôl cyfnodau hir o ymataliad o wobr rywiol (7 neu 28 d). Yn flaenorol, dangoswyd bod profiad rhywiol o sesiynau paru dyddiol 5 wedi achosi crynhoad o ΔFosB drwy gydol y system mesolimbic, yn enwedig yn y NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Yn yr astudiaethau blaenorol hyn, mesurwyd BFosb lefelau o fewn 1 d ar ôl ymddygiad rhywiol, ac ni wyddys a oedd ΔFosB yn cronni ar ôl cyfnodau hir o ymwrthod â gwobrwyo. Roedd dynion gwrywaidd profiadol yn cael eu tyllu gan 1, 7, neu 28 d ar ôl y rownd derfynol o sesiynau paru dyddiol 5, pan oedd y gwrywod yn paru i un ejaculation. Roedd rheolaethau naïf rhywiol yn cael eu perffeithio ar yr un adeg ar ôl y rownd derfynol o sesiynau trin dyddiol 5. Roedd nifer y celloedd BFosB-IR yn y gragen a'r craidd NAc yn sylweddol uwch na rheolaethau naïf rhywiol ar bob adeg (Ffig. 1A, cragen; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Ffig. 1B: craidd; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), ac eithrio yn y gragen NAc ar ôl ymatal 28 d (p = 0.280). Felly, mae lationFosB upregulation yn parhau yn ystod ymwrthodiad ar ôl profiad rhywiol am gyfnod o o leiaf 28 d.

Ffigur 1.      

Achosodd profiad rhywiol gynnydd ar unwaith a pharhaus yn nifer y celloedd BFos-IR. Plygwch newid nifer y celloedd BFosB-IR yn y gragen NAc (A) a chraidd (B) mewn anifeiliaid â phrofiad rhywiol (du) o gymharu â rheolaethau naïf rhywiol (gwyn) (n = 4 pob grŵp). Data yw cymedr grŵp ± SEM. *p <0.05, gwahaniaeth sylweddol o'i gymharu â rheolyddion naïf. Cynrychiolydd delweddau o Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), a Exp 28 d (F). ac, Anterior commissure. Bar graddfa, 100 μm.

Mae cynnydd mewn ysgwyddau dendritig a brofir gan ryw yn dros dro

Pitchers et al. (2010a) a adroddwyd yn flaenorol gan ddefnyddio technegau tyllu Golgi bod profiad rhywiol wedi'i ddilyn gan 7 d, ond nid 1 d, o ymwrthod â gwobr yn achosi canghennau dendritig wedi cynyddu'n sylweddol a nifer y pigau dendritig ar gragen NAc a niwronau craidd (Pitchers et al., 2010a). Yma, archwiliwyd spinogenesis mewn gwrywod rhywiol naïf a phrofiadol naill ai 7 d neu 28 d ar ôl y sesiwn paru olaf. Cadarnhaodd y canfyddiadau cyfredol gan ddefnyddio dull labelu diOlistics fod profiad rhywiol wedi'i ddilyn gan gyfnod ymwrthod rhyw 7 yn cynyddu nifer yr asgwrn cefn dendritig (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Ffig. 2A-C). Yn benodol, cynyddwyd nifer y meingefnau dendritig yn sylweddol yn y gragen a'r craidd NAc (Ffig. 2A: cragen, p = 0.011; craidd, p = 0.044). Fodd bynnag, roedd y dwysedd asgwrn cynyddol hwn yn fyrhoedlog ac nid oedd bellach yn cael ei ganfod ar ôl cyfnod hir o ymwrthodiad rhyw o 28 d yn naill ai is-adran NAc (Ffig. 2B).

Ffigur 2.     

Achosodd profiad rhywiol gynnydd yn nifer y meingefn dendritig yn y NAc a gwobrwyo Amph wedi'i sensiteiddio. A, B, Nifer y meingefn dendritig yn y gragen a'r craidd NAc o 7 d (Aneu 28 d (DB o anifeiliaid gwyn [naïf] a phrofiadol [du]; n = 4 neu 5). Data yw cymedr grŵp ± SEM. #p <0.05, gwahaniaeth sylweddol o'i gymharu â rheolyddion naïf. C, Defnyddiwyd segmentau cynrychiadol dendritic o grwpiau Naive 7 d ac Exp 7 d i fesur dwysedd asgwrn cefn. Bar graddfa, 3 μm. D, Faint o amser a dreulir yn y siambr mewn parau (Amph neu halen) yn ystod y prawf ar ôl y rhagbrawf (sgôr CPP) ar gyfer anifeiliaid rhywiol naïf (gwyn) neu brofiadol (du) a brofwyd naill ai 7 d neu 28 d ar ôl paru terfynol neu sesiwn trafod: Naive-Sal (7 d ar ôl ei drin; n = 8), Amph Nive (7 d ar ôl ei drin; n = 9), Exp-Sal (grwpiau cyfunol o anifeiliaid a brofwyd naill ai 7 d neu 28 d ar ôl paru; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d ar ôl paru; n = 9), a 28 d Exp Amph (28 d ar ôl paru; n = 11). Derbyniodd grwpiau Sal Sal mewn parau gyda'r ddau siambr. *p <0.05, gwahaniaeth sylweddol o'i gymharu â rheolyddion halwynog â phrofiad rhywiol.

Mae gwobrwyo Amph sy'n sensitif i ryw a brofir yn hirhoedlog

Yn flaenorol, dangosom fod profiad rhywiol wedi'i ddilyn gan 7-10 d o ymwrthod wedi arwain at wobr Amph (Pitchers et al., 2010a). Yn benodol, roedd anifeiliaid â phrofiad rhywiol yn ffurfio dewis lle cyflyredig sylweddol (CPP) ar gyfer dognau is o Amph (0.5 neu 1.0 mg / kg) nad oedd yn ysgogi CPP mewn rheolaethau naïf yn rhywiol. Cadarnhaodd ac ehangodd yr astudiaeth gyfredol y canlyniadau blaenorol hyn trwy ddangos gwobr Amph well mewn anifeiliaid â phrofiad rhywiol ar ôl cyfnod 7 d yn ogystal â chyfnod ymwrthod rhyw 28 dFfig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Yn benodol, treuliodd anifeiliaid a brofwyd yn rhywiol gyda chyfnod ymwrthod 7 neu 28 d lawer mwy o amser yn y siambr Amph-pair yn ystod y prawf ar ôl y prawf o'i gymharu â rheolaethau negyddol â phrofiad rhywiol a gafodd halen yn y ddwy siambr (Ffig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Gan gadarnhau canfyddiadau blaenorol, ni threuliodd anifeiliaid rhywiol naïf fwy o amser yn y siambr Amph-pair yn ystod yr ôl-brawf ac nid oeddent yn wahanol yn y grŵp rheoli halwynau naïf rhywiol (Ffig. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

ΔMae gweithgaredd y Bwrdd yn hanfodol ar gyfer gwobr Amph wedi'i sensiteiddio â phrofiad rhywiol

Mae'r canlyniadau hyd yn hyn yn dangos bod profiad rhywiol wedi achosi crynhoad parhaol o BFosB yn niwronau NAc gyda chydberthynas â gwobr Amph well. I benderfynu a yw gweithgaredd activityFosB uwch yn hanfodol ar gyfer gwobr Amph, ΔJunD, partner rhwymol negyddol-ΔFosB sy'n atal trawsgrifiad tedFosB-mediated (Winstanley et al., 2007), cafodd ei orbwyso trwy drosglwyddiad genyn feirysol feirysol yn y NAc (Ffig. 3A,B). Dangosodd canlyniadau profion CPP Amph fod atal uationGweithgaredd FBB trwy fynegi ΔJD yn y NAc wedi atal effeithiau profiad rhywiol ac ymwrthod â gwobrwyo rhyw rhyw ar wobr Amph well. ExperiencedNid oedd anifeiliaid anwes â phrofiad rhywiol yn ffurfio CPP sylweddol ar gyfer Amph ac nid oeddent yn wahanol i anifeiliaid naïf ΔJunD (Ffig. 3B). Mewn cyferbyniad, roedd anifeiliaid rheoli GFP a brofwyd yn rhywiol yn ffurfio CPP ar gyfer Amph fel y nodwyd gan sgôr CPP sylweddol uwch o'i gymharu â rheolaethau GFP naïf rhywiol (Ffig. 3B, p = 0.018).

Ffigur 3.     

Mae gwanhau gweithgaredd activityFosB yn NAc wedi rhwystro gwobr AMPH wedi'i sensiteiddio a chynnydd yn nifer y pigau NAc mewn anifeiliaid â phrofiad rhywiol. A, Delweddau cynrychiadol o fynegiant GFP mewn tri anifail yn derbyn chwistrelliad o feirws-ΔJunD adeno-gysylltiedig sy'n cael ei gyfeirio at y accumbens niwclews, gan ddangos safleoedd pigiad bach (chwith), canolradd (canol) a mawr (ar y dde). ac, Anterior commissure; LV, fentrigl ochrol. Bar graddfa, 250 μm. B, Darlun o safleoedd a phatrymau lledaeniad firws mwyaf amlwg. Ym mhob anifail, canfuwyd GFP yn y gragen, ond roedd lledaenu i'r craidd yn amrywiol. C, Faint o amser a dreuliwyd yn y siambr Amph-pair yn ystod y prawf ar ôl y rhagbrawf (sgôr CPP) ar gyfer anifeiliaid naïf rhywiol (gwyn) a phrofiadol (du) a gafodd naill ai bigiad o fector rheoli GFP (Naive, n = 9; Exp, n = 10) neu ctorActor Fesul (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Delweddau cynrychioladol o segmentau dendritig o GFP a brofwyd yn rhywiol ac ΔJunD a ddefnyddiwyd i fesur dwysedd asgwrn cefn. Bar graddfa, 3 μm. E, Nifer yr asgwrn cefn yn yr NAc o anifeiliaid rhywiol naïf (gwyn) a phrofiadol (du) a gafodd naill ai chwistrelliad o fector rheoli GFP neu ctor fector llawn. Data yw cymedr grŵp ± SEM. *p <0.05, gwahaniaeth sylweddol o'i gymharu â rheolyddion naïf. #p <0.05, gwahaniaeth sylweddol oddi wrth reolaethau profiadol GFP.

Nid oedd effeithiau gwanhau gormes gormesol yn deillio o darfu ar ymddygiad rhywiol wrth gaffael profiad rhywiol. Dangoswyd bod toJD yn datgan yn y NAc yn flaenorol yn atal hwyluso ymddygiad rhywiol ar ôl profiad rhywiol (Pitchers et al., 2010b). Yn wir, cadarnhawyd hyn yn yr arbrawf cyfredol. Mae anifeiliaid sy'n rheoli GFP yn arddangos argyfyngau byrrach i osod, ymledu, ac ejaculation, ac mae llai o fowntiau a mewnwelediad yn ystod pedwerydd diwrnod olynol y profion paru, o'i gymharu â diwrnod cyntaf y paru (Tabl 1). Mewn cyferbyniad, displayNid oedd anifeiliaid sydd wedi'u chwistrellu'n ddwbl yn dangos argyfyngau sylweddol fyrrach i fowntio neu fewnlifiad neu niferoedd is o fowntiau yn ystod y pedwerydd diwrnod o gydweddu o'i gymharu â'r cyntaf. Felly, ionsMae toriadau mawr i'r Cynulliad Cenedlaethol wedi lleihau effeithiau profiad rhywiol. Fodd bynnag, nid oedd unrhyw wahaniaethau sylweddol yn unrhyw un o'r paramedrau paru rhwng rheolaeth GFP a ΔMae grwpiau sydd wedi'u mewnblannu yn ystod unrhyw un o'r profion paru, gan nodi nad yw effeithiau ionsDimlifiadau Difrifol ar sensitifrwydd rhyw a achoswyd gan CPP yn ganlyniad gwahaniaethau yn profiad paru per se (Tabl 1).

Edrychwch ar y tabl hwn:      

Tabl 1.     

Paramedrau ymddygiad rhywiol yn ystod y broses o gaffael profiad rhywiol mewn grwpiau a dderbyniodd arllwysiadau NAc o fectorau FFP-neu expressJD-fynegia

Mae BFosB yn hanfodol ar gyfer cynnydd o ran profiad a achosir gan ryw yn y meingefn dendritic NAc

Required Roedd angen gweithgarwch FB hefyd ar gyfer y dwysedd asgwrn cynyddol o niwronau NAC ar ôl profiad rhyw ac ymwrthod â gwobrwyo rhyw 7 (Ffig. 3C,D). Ar gyfer dadansoddiad asgwrn cefn yn y NAc o anifeiliaid a ddisgrifir uchod ar gyfer CPP, dangosodd ANOVA dwy ffordd effeithiau sylweddol y ddau brofiad rhywiol (F(1,34) = 31.768, p <0.001) a thriniaeth fector firaol (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), yn ogystal â rhyngweithio (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Yn benodol, roedd gan anifeiliaid rheoli GFP a brofwyd yn rhywiol fwy o pigau NAc o gymharu â rheolaethau GFP naïf yn rhywiol (Ffig. 3D: p <0.001), yn cadarnhau ein canfyddiad blaenorol (Pitchers et al., 2010a). Mewn cyferbyniad, nid oedd anifeiliaid DJWD â phrofiad rhywiol yn wahanol iawn i grwpiau rhywiol iveJunD, ac roeddent yn sylweddol is o gymharu ag anifeiliaid rheoli GFP â phrofiad rhywiol (Ffig. 3D: p <0.001). Felly, gwnaeth mynegiant ΔJunD yn y NAc rwystro effeithiau profiad rhywiol a gwobrwyo ymatal ar spinogenesis NAc.

Mae gwrthdystiwr D1R yn blocio dadreoleiddio cedFosB a achosir gan brofiad rhywiol

Er mwyn penderfynu a oes angen actifadu D1R neu D2R yn yr NAc yn ystod paru ar gyfer dadreoleiddio cedFosB a achosir gan CIP a achoswyd gan y rhywiau, mae anifeiliaid yn cael arllwysiadau lleol naill ai o wrthwynebydd D1R neu D2R (neu halen) i'r munud 15 NAc cyn pob un o 4 sesiynau paru olynol dyddiol. Yn bwysig, ni wnaeth D1R nac arllwysiadau gwrthwynebwyr D2R i'r NAc effeithio ar gychwyn neu fynegi ymddygiad rhywiol yn ystod unrhyw un o'r sesiynau paru (Ffig. 4D-F). Yn yr un modd, Nid oedd gwrthdaro yn erbyn D1R neu D2R yn atal effeithiau hwyluso profiad rhywiol ar gydweddu, gan fod pob grŵp yn dangos hwyluso ymddygiad rhywiol, yn ôl tystiolaeth o argyfyngau ejulation byrrach ar y diwrnod 4 o'i gymharu â diwrnod 1 (Ffig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; Ant D1R, p = 0.007; Ant D2R, p <0.001).

Ffigur 4.     

Nid oedd gwrthwynebwyr derbynyddion dopamin yn cael eu mewnosod i'r NAc yn effeithio ar ymddygiad rhywiol. Adrannau Cynulliad Cenedlaethol Cymru (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 o bregma) yn dangos safleoedd chwistrelliad o fewn y NAc ar gyfer pob anifail. Roedd Cannulas yn ddwyochrog ond yn cael eu cynrychioli yn unochrog er mwyn hwyluso'r holl anifeiliaid (Naive-Sal, gwyn, n = 7; Exp-Saline; llwyd tywyll, n = 9; Ant D1R Ant, llwyd golau, n = 9; Ant D2R Ant, du, n = 8). ac, Anterior commissure; LV, fentrigl ochrol; CPu, caudate-putamen. Mount latency (D), latency intromission (E, a latency ejaculation (F) ar gyfer yr holl grwpiau â phrofiad rhywiol (Saline, gwyn; D1R Ant, llwyd; D2R Ant, du). Mae data yn cynrychioli cymedr EM SEM. *p <0.05, gwahaniaeth sylweddol rhwng diwrnod 1 a diwrnod 4 o fewn y driniaeth.

Datgelodd dadansoddiad o nifer y celloedd BFosB-IR yn NAc 7 d ar ôl sesiwn trwytho a matio neu drin NAc ddiwethaf wahaniaethau sylweddol rhwng grwpiau yn y ddau gragen NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) a chraidd (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Yn gyntaf, achosodd profiad rhywiol mewn rheolaethau trwytho halwynog ddadreolaeth sylweddol o ΔFosB o'i gymharu â rheolyddion rhywiol naïf (Ffig. 5A, cragen p <0.001; Ffig. 5B: craidd, p <0.001), yn cadarnhau'r canlyniadau uchod. Roedd antagoniaeth D1R, ond nid D2R, yn atal neu'n gwanhau'r cynnydd hwn yn ΔFosB. Yn y gragen NAc, ni ddangosodd antagonydd D1R gwrywod â phrofiad rhywiol unrhyw gynnydd mewn celloedd ΔFosB-IR o gymharu â rheolyddion rhywiol naïf (Ffig. 5A: p = 0.110), ac roedd mynegiant BFosB yn sylweddol is o gymharu â gwrywod hallt profiadol (Ffig. 5A: p = 0.002). Yn y craidd NAc, cafodd gwrthdroad D1R effaith rhannol: ΔMae FBB wedi cynyddu'n sylweddol yn y gwrywod a driniwyd gan D1R o gymharu â rheolaethau halen naïf (Ffig. 5B: p = 0.031), ond roedd y codiad hwn yn sylweddol is o gymharu â gwrywod heli a brofwyd yn rhywiol (Ffig. 5B: p = 0.012). Nid oedd triniaeth wrthwynebydd D2R yn effeithio ar inductionFosB sefydlu gan fod dynion a brofwyd yn rhywiol a dderbyniodd wrthwynebydd D2R wedi cael llawer mwy o cellsFosB-IR celloedd o gymharu â rheolaethau halen naïf (Ffig. 5A: cragen, p <0.001; Ffig. 5B: craidd, p <0.001) a gwrywod wedi'u trin ag antagonydd D1R (Ffig. 5A: cragen, p <0.001; Ffig. 5B: craidd, p = 0.013), ac nid oedd yn wahanol i ddynion heli a brofwyd yn rhywiol.

Ffigur 5.      

Mae blocio D1R yn y Cynulliad Cenedlaethol yn cynyddu'r cynnydd yn nifer y celloedd BFos-IR yn y Cynulliad Cenedlaethol o anifeiliaid â phrofiad rhywiol. Plygwch newid nifer y celloedd BFosB-IR yn y gragen NAc (A) a chraidd (B) mewn anifeiliaid â phrofiad rhywiol (du) o gymharu â rheolaethau naïf rhywiol (gwyn) (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Data yw cymedr grŵp ± SEM. *p <0.05, gwahaniaeth sylweddol o'i gymharu â rheolyddion naïf. #p <0.05, gwahaniaeth sylweddol o'i gymharu ag anifeiliaid profiadol halwynog a D2R Ant. Cynrychiolydd delweddau o Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), ac Ant D2R Ant (F). ac, Anterior commissure. Bar graddfa, 100 μm.

Er mwyn rheoli lledaeniad posibl gwrthweithyddion D1R neu D2R i'r striatum dorsal, cafodd mynegiant ΔFosB ei ddadansoddi mewn ardal a oedd yn dringo'r NAc yn syth ac yn gyfochrog â'r fentrigl ochrol, wrth i ymsefydlu BFosB yn y striatum dorsal gan seicostimulants ac opiates ddibynnu ar D1R gweithgaredd (Zhang et al., 2002; Muller a Unterwald, 2005). Cynyddodd profiad rhywiol nifer y celloedd BFosB-ir yn y striatum dorsal mewn gwrywod wedi'u trin â halen (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), yn cadarnhau ein hadroddiad blaenorol (Pitchers et al., 2010b). Ar ben hynny, nid yw D1R nac arllwysiadau gwrthwynebwyr D2R i'r cFosB a achoswyd gan ryw yn effeithio ar brofiad rhyw yn y striatum dorsal (Exp-D1R: 82.75 cells 2.64 celloedd ir; Exp-D2R: 83.9 cells 4.4 celloedd ir; p <0.001 o'i gymharu â rheolyddion Naive-Sal). Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod lledaeniad arllwysiadau antagonist wedi'i gyfyngu'n bennaf i'r NAc.

Roedd gwrthwynebydd D1R yn blociau NAc yn synhwyro gwobr Amph

Roedd gwarchae D1R yn NAc yn ystod paru hefyd wedi rhwystro gwobr Amph gwell a achoswyd gan brofiad, a brofwyd 7 d ar ôl y trwyth NAc diwethaf a phrawf paru (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Treuliodd anifeiliaid a brofwyd yn rhywiol a gafodd halen yn y NAc yn ystod sesiynau paru lawer mwy o amser yn y siambr Amph-paffe o'i gymharu â gwrywod rhywiol naïf (Ffig. 6A, p = 0.025), yn cadarnhau'r canlyniadau uchod. Mewn cyferbyniad, nid oedd anifeiliaid a brofwyd yn rhywiol a dderbyniodd wrthwynebydd o fewn NAc D1R yn ystod paru yn ffurfio CPP ar gyfer Amph. Nid oeddent yn wahanol i reolaethau naïf yn rhywiol, ac roeddent yn treulio cryn dipyn yn llai o amser yn y siambr Amph-paired o'i gymharu â halen (Ffig. 6A: p = 0.049) neu wrthwynebydd D2R (Ffig. 6A: p = 0.038) gwrywod a brofwyd yn rhywiol â phrofiad rhywiol. Nid oedd arllwysiadau gwrthwynebwyr D2R yn effeithio ar y wobr Amph well gan fod anifeiliaid â phrofiad rhywiol â thoriadau gwrthryfel NAc D2R yn ffurfio Amph-CPP sylweddol o gymharu â rheolaethau halen naïf (Ffig. 6A: p = 0.040) a gwrthwynebwyr profiadol D1R (Ffig. 6A: p = 0.038), ac nid oedd yn wahanol i ddynion heli a brofwyd yn rhywiol.

Ffigur 6.      

Mae blocio derbynyddion D1 yn y NAc yn diddymu gwobr Amph sensitized a meingefnau dendritig cynyddol mewn anifeiliaid â phrofiad rhywiol. A, Faint o amser a dreuliwyd yn y siambr Amph-paired yn ystod y prawf ôl-nam ar y prawf (sgôr CPP, eiliadau) ar gyfer naïf rhywiol (gwyn, n = 6) ac anifeiliaid profiadol (du) a gafodd halen (n = 7), gwrthwynebydd D1R (n = 9), neu wrthwynebydd D2R (n = 8). Data yw cymedr grŵp ± SEM. *p <0.05, gwahaniaeth sylweddol o'i gymharu â rheolyddion halwynog naïf. #p <0.05, gwahaniaeth sylweddol oddi wrth anifeiliaid profiadol D1R Ant. B, Nifer y meingefn dendritig (fesul 10 μm) ar gyfer naïf rhywiol (gwyn, n = 7) ac anifeiliaid profiadol (du) a gafodd halen (n = 8), gwrthwynebydd D1R (n = 8), neu wrthwynebydd D2R (n = 8). Data yw cymedr grŵp ± SEM. *p <0.05, gwahaniaeth sylweddol o'i gymharu â rheolyddion halwynog naïf. #p <0.05, gwahaniaeth sylweddol oddi wrth reolaethau halwynog profiadol.

Mae triniaeth gwrthdystiwr D1R yn blocio spinogenesis NAc a achosir gan brofiad

Dangosodd dadansoddiad o ddwysedd asgwrn cefn yr un anifeiliaid hyn fod angen actifadu D1R yn ystod paru ar gyfer dwysedd asgwrn cefn cynyddol NAC ar ôl profiad rhywiol ac ymwrthod â gwobrwyo rhyw (Ffig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Yn benodol, roedd gan reolaethau halwynog â phrofiad rhywiol ac anifeiliaid antagonist D2R nifer sylweddol uwch o bigau o'u cymharu â rheolyddion halwynog naïf rhywiol (Ffig. 6B: p <0.001) yn cadarnhau ein canfyddiadau blaenorol (Pitchers et al., 2010aa chanfyddiadau gyda fectorau rheoli firws GFP a ddisgrifir uchod. Mewn gwrthgyferbyniad, nid oedd anifeiliaid gwrth-heintus D1R a brofwyd yn rhywiol yn wahanol i reolaethau wedi'u heintio â halwynau hallt rhywiol (Ffig. 6B). Roedd effaith rannol trwyth gwrthweithydd D2R oherwydd bod anifeiliaid wedi'u mewnlenwi gan D2R yn dangos dwyseddau asgwrn cefn llawer is na rheolaethau halwynog â phrofiad rhywiol (Ffig. 6B: p = 0.02), ond nifer sylweddol uwch o feingefnau o gymharu â rheolaethau halwynog naïf rhywiol a gwrywod profiadol â thriniaeth D1R (p <0.001; Ffig. 6B). Felly, rhwystrodd effeithiau D1R yn y NAc yn ystod paru effeithiau profiad rhywiol a gwobrwyo ymwrthod ar spinogenesis NAc.

Trafodaeth

Yn yr astudiaeth gyfredol, dangoswyd croes-sensiteiddio rhwng gwobr naturiol a gwobr cyffuriau, pan ddilynir y wobr naturiol gan gyfnod o ymwrthod. Yn benodol, dangoswyd bod profiad o ymddygiad rhywiol, wedi'i ddilyn gan 7 neu 28 d o ymwrthod, yn achosi gwobr Amph well. Mae gan y canfyddiadau hyn debygrwydd i'r rôl feirniadol sefydledig o gyfnod ymwrthod oddi wrth gyffuriau cam-drin yn y deor o chwant cyffuriau (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Ar ben hynny, mae BFfl yn y NAc, sy'n cael ei ysgogi gan wobrau naturiol, yn hanfodol ar gyfer effeithiau traws-sensiteiddio ymwrthod â gwobr naturiol ar wobr seicostimulaidd, o bosibl drwy spinogenesis yn y NAc yn ystod cyfnod o ymwrthod â gwobr. Gwnaethom ddangos bod ΔFosB yn cronni yn y NAc ar ôl profiad rhywiol yn barhaol ac yn ddibynnol ar weithgaredd NAc D1R yn ystod paru. Yn ei dro, dangoswyd bod y dadreoleiddio ΔFosB hwn, a gyfryngwyd gan D1R yn y NAc, yn hanfodol ar gyfer gwell gwobr am Amph a mwy o ddwysedd asgwrn cefn yn y NAc, er bod y canlyniadau hyn o brofiad rhywiol yn dibynnu ar gyfnod o ymwrthod o wobr rywiol. (Pitchers et al., 2010a). Yn olaf, gwnaethom ddangos y gall NAc spinogenesis gyfrannu at ddatblygiad cychwynnol mynegiad tymor byr o wobr Amph sensitized ond nad yw'n hanfodol ar gyfer mynegiant parhaus o wobr cyffuriau uwch, gan fod dwysedd asgwrn cefn cynyddol yn NAc yn fyrhoedlog ac yn cael ei arsylwi ar ôl 7 d, ond nid 28 d, cyfnod ymwrthod.

Mae wedi bod yn hysbys ers tro bod dopamin yn cael ei ryddhau yn y CCC yn ystod ymddygiad gwobrwyo naturiol, gan gynnwys ymddygiad rhywiol. Ar ôl cyflwyno menyw dderbyniol, cynyddir dopamine allgellog yn y NAc ac mae'n parhau i fod yn uchel yn ystod paru (Fiorino et al., 1997). Dangosodd yr astudiaeth bresennol nad oedd halogi gwrthwynebwyr derbynyddion dopamin yn y NAc yn ystod paru yn cael effaith ar gychwyn neu berfformiad ymddygiad rhywiol, sy'n gyson â'r syniad nad yw dopamin yn ymwneud â mynegi ymddygiad gwobrwyo fel y cyfryw, ond yn hytrach er mwyn priodoli priodoldeb cymhelliant ciwiau sy'n gysylltiedig â rhyw (Berridge a Robinson, 1998). Yn wir, mae ciwiau rhagfynegiadol o wobr rywiol yn achosi i niwronau gael eu hysgogi o fewn y system wobrwyo mesolimbic dopamine, gan gynnwys y celloedd dopaminergig yn yr ardal resymol fentrigl a'u targed, y NAc (Balfour et al., 2004). Mae ymddygiad rhywiol dro ar ôl tro yn cymell BFosB yn y NAc, sydd yn ei dro yn cyfryngu'r atgyfnerthu ymddygiad rhywiol a achoswyd gan brofiad (Pitchers et al., 2010b). Mae canlyniadau cyfredol yn dangos bod dadreoleiddio cedFosB a achosir gan fatio, yn wir, yn dibynnu ar actifadu D1R yn y NAc yn ystod paru. Mae'r canfyddiad hwn yn gyson ag astudiaethau blaenorol sy'n dangos bod gweinyddiaeth seicostimulant dro ar ôl tro wedi cynyddu BFosB yn gyson mewn niwronau gwan canolig NAc yn mynegi D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009a bod lationFosB upregulation yn ddibynnol ar weithrediad D1R (Zhang et al., 2002). Yn ogystal, gellir cynhyrchu ymatebion cyffuriau wedi'u sensiteiddio, a welir fel arfer mewn anifail sy'n dioddef o gyffuriau, yn absenoldeb amlygiad cyffuriau blaenorol gan or-orlifiad BFosB yn D1R yn mynegi niwronau yn y striatum (Kelz et al., 1999). TMae PP, gwobrwyon naturiol a chyffuriau, yn cynyddu BFosB yn y NAc trwy fecanwaith D1R-ddibynnol i synhwyro ymddygiadau gwobrwyo.

At hynny, mae'r canfyddiadau presennol yn dangos bod ΔFosB yn gyfryngwr hanfodol o'r traws-sensiteiddio rhwng profiad gwobrwyo naturiol a gwobr seicostimulaidd. Fel y nodwyd, mae gweithgaredd BFosB yn y NAc wedi bod yn gysylltiedig ag ymatebion cyffuriau sensitized o'r blaen, gan fod osFosB overexpression in the NAc yn synhwyro'r actifadu locomotif i gocên ar ôl gweinyddiaeth aciwt neu ailadroddus flaenorol (Kelz et al., 1999), yn cynyddu sensitifrwydd i CPP cocos a morffin (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), ac yn achosi hunan-weinyddu dosau is o gocên (Colby et al., 2003). Mae'r astudiaeth gyfredol yn dangos bod atalfa o weithgarwch D1R neu ΔFosB yn y NAc yn ystod paru wedi diddymu sensitifrwydd o wobr Amph a achoswyd gan ryw.

Dangosodd yr astudiaeth bresennol fod angen cyfnod ymwrthod o wobr rywiol ar gyfer sensiteiddio gwobr Amph a spinogenesis NAc. Rydym yn damcaniaethu bod BFosB yn ystod y cyfnod ymwrthod hwn yn effeithio ar swyddogaeth niwronnol trwy newid mynegiant genynnau i lawr yr afon i gychwyn spinogenesis a newid cryfder synaptig. Yn wir, roedd rhwystro'r ofFosB yn y Cynulliad yn ystod y paru yn atal dwysedd asgwrn y cefn rhag cael ei ganfod ar ôl gwobrwyo ymwrthod. At hynny, roedd trwyth o wrthwynebydd D1R yn y NAc cyn pob sesiwn paru yn atal y cynnydd a achoswyd gan brofiad rhywiol yn BFosB a'r dwysedd meingefn cynyddol dilynol.

Mae BFosB yn ffactor trawsgrifio a all weithredu fel ysgogydd neu ormeswr trawsgrifio i ddylanwadu ar fynegiant o lu o enynnau targed a allai yn eu tro ddylanwadu ar ddwysedd asgwrn cefn a chryfder synaptig yn y NAc (Nestler, 2008). Yn fwy penodol, Mae BFosB yn actio kinase-5 sy'n dibynnu ar gylchoedd (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), ffactor niwclear κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), ac is-uned GluA2 y derbynnydd glutamad AMPA (Vialou et al., 2010) ac ryn trawsgrifio trawsgrifiad o'r genyn cynnar c-fos cynnar (Pitchers et al., 2010b) a methyltransferase histone G9 (Maze et al., 2010). Cmae kinase-5 sy'n ddibynnol ar yclic yn rheoleiddio proteinau cytoskeletal a thyfiant niwrolegol (Taylor et al., 2007). Ar ben hynny, mae ysgogi NF-κB yn cynyddu nifer y pigau dendritig yn y NAc, tra bod atal NF-κB wedi lleihau asgwrn cefn a blociau dendritig gwaelodol y cynnydd a achoswyd gan gocên (Russo et al., 2009b). Felly, mae gwobrwyo rhywiol yn cynyddu BFosb yn y NAc, a all newid dwysedd asgwrn y cefn trwy dargedau lluosog (hy, kinase-5, NF-κB) sy'n ddibynnol ar gylchoedd a bod y canlyniad cyffredinol yn wobr cyffuriau wedi'i sensiteiddio, fel y tybiwyd Russo et al. (2009a) ar gyfer gweithredoedd cocên a ailadroddir.

Sylw annisgwyl yn yr astudiaeth gyfredol oedd bod dwysedd asgwrn cefn cynyddol yn y NAc yn fyrhoedlog, ac nad oedd bellach yn cael ei ganfod yn 28 d ar ôl profiad rhywiol. Felly, roedd cydberthynas uwch â dwysedd asgwrn cefn yn cyd-fynd â dyfarniad gwell Amph a gall gyfrannu at y datblygiad cychwynnol neu fynegiant tymor byr o ymatebion Amph sensitif. Fodd bynnag, nid oedd angen mwy o ddwysedd asgwrn cefn ar gyfer parhad gwobr Amph wedi'i sensiteiddio ar ôl cyfnodau hir o ymwrthod. Rydym wedi dangos o'r blaen fod profiad rhywiol yn achosi cynnydd tymor byr (7, ond nid 28, dyddiau ar ôl y paru diwethaf) o is-uned derbynnydd NMDA NR-1 yn y NAc, a aeth yn ôl i lefelau gwaelodlin ar ôl cyfnodau hir o ymwrthod â gwobrwyo (Pitchers et al., 2012). Cafodd y mynegiant derbynnydd cynyddol hwn o NMDA ei ragdybio i fod yn arwydd o synapsau tawel a brofwyd gan ryw. (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), ac yn awgrymu y posibilrwydd bod twf asgwrn cefn a achosir gan brofiad rhyw yn dibynnu ar weithgarwch derbynnydd NMDA gwell (Hamilton et al., 2012).

I gloi, mae'r astudiaeth gyfredol yn amlygu traws-sensiteiddio gwobrwyo cyffuriau trwy wobr naturiol (rhyw) a'i ddibyniaeth ar gyfnod ymwrthod gwobrwyo. Ar ben hynny, cafodd y plastigrwydd ymddygiadol hwn ei gyfryngu gan ΔFosB drwy actifadu D1R yn y NAc. Felly, mae data'n awgrymu y gall colli gwobr naturiol ar ôl profiad gwobrwyo wneud unigolion yn agored i ddatblygu caethiwed i gyffuriau ac mai un cyfryngwr o'r bregusrwydd cynyddol hwn yw ΔFosB a'i dargedau trawsgrifio i lawr yr afon.

Troednodiadau

  • Derbyniwyd 16 Hydref, 2012.
  • Derbyniwyd yr adolygiad Rhagfyr 12, 2012.
  • Derbyniwyd 23 Rhagfyr, 2012.

  • Cefnogwyd y gwaith hwn gan Sefydliadau Ymchwil Iechyd Canada (LMC), Sefydliad Cenedlaethol Iechyd Meddwl (EJN), a Chyngor Ymchwil y Gwyddorau Naturiol a Pheirianneg Canada (KKP a LMC). Diolchwn i Dr. Catherine Woolley (Prifysgol Northwestern) am gymorth gyda thechneg labelu diOlistic.

  • Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw fuddiannau ariannol cystadleuol.

  • Dylid cyfeirio gohebiaeth at Dr. Lique M. Coolen, Adran Ffisioleg a Bioffiseg, Prifysgol Mississippi Medical Center, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [e-bost wedi'i warchod]

Cyfeiriadau

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. LM Coolen

    (2004) Mae ymddygiad rhywiol a ciwiau amgylcheddol sy'n gysylltiedig â rhyw yn ysgogi'r system mesolimbic mewn llygod mawr gwrywaidd. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Beth yw rôl dopamin mewn gwobr: effaith hedonig, gwobrwyo dysgu, neu gymhelliant anogaeth? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. CC Ouimet,
    10. AC AC,
    11. Nestler EJ,
    12. P Greengard

    (2001) Mae effeithiau datguddiad cronig i gocên yn cael eu rheoleiddio gan y protein nerfol Cdk5. natur 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Mae anwythiad ymddygiad rhywiol c-Fos yn y niwclews accumbens a gweithgaredd locomotifau amffetamin yn cael eu sensiteiddio gan brofiad rhywiol blaenorol mewn bochdewion benywaidd benywaidd. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. PW Kalivas,
    13. Sorg BA,
    14. RS Zukin,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Mecanwaith synapse tawel ar gyfer sensiteiddio locomotifau a achosir gan gocên. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    . Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Plastigrwydd synaptig yn y system mesolimbic: goblygiadau therapiwtig ar gyfer camddefnyddio sylweddau. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. K Sisler,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Hunan-DW

    (2003) Mae gorliwio specificFosB sy'n benodol i fath celloedd llwgr yn gwella cymhelliant ar gyfer cocên. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Cwrdd A,
    3. Phillips AG

    (1997) Mae newidiadau deinamig yn y niwclews yn cynyddu elifiant dopamin yn ystod effaith Coolidge mewn llygod mawr gwrywaidd. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Dadansoddiad meintiol o wahaniaethau rhwng y rhywiau cyn-ac-postynaptig yn y accumbens niwclews. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader CA,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. LM Coolen

    (2010a) Cymysgu pleserau: adolygiad o effeithiau cyffuriau ar ymddygiad rhyw mewn pobl a modelau anifeiliaid. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader CA,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. LM Coolen

    (2010b) Mae methamffetamin yn gweithredu ar isboblogaethau niwronau sy'n rheoleiddio ymddygiad rhywiol mewn llygod mawr gwrywaidd. Niwrowyddoniaeth 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AC,
    2. O doiled,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Mae tyfiant gwiddon dendritig newydd yn dibynnu ar weithgarwch yn cael ei reoleiddio gan y proteasome. Niwron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ Mae gor-or-fwlio yn y cyhyrau yn gwella gwobr rywiol mewn bochdewion benywaidd benywaidd. Genes Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. RS Zukin,
    13. Dong Y

    (2009) Mae profiad cocên mewn vivo yn cynhyrchu synapsau tawel. Niwron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Mecanweithiau caethiwed niwral: rôl dysgu sy'n gysylltiedig â gwobr a chof. Annu Parch Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. PW Kalivas

    (2009) Y ddamcaniaeth glutamate homeostasis o gaethiwed. Nat Parch Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    Plastigrwydd synaptig a dibyniaeth. Nat Parch Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Cof a dibyniaeth: cylchedwaith nerfol a rennir a mecanweithiau moleciwlaidd. Niwron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. K Sisler,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AC,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Hunan DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. RS Duman,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Mynegiad o'r ffactor trawsgrifio BFB yn yr ymennydd yn rheoli sensitifrwydd i gocên. natur 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. MA Teylan,
    3. Barwn M,
    4. Sands A,
    5. AC AC,
    6. P Greengard

    (2009) Ffurfio asgwrn cefn dendritig methylphenidate a expressionFosB mynegiant yn y nuumbens accumbens. Proc Natl Acad Sci UDA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. GF Koob,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry o gaethiwed. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Rhent Rhent,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Hunan DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Mae ailfodelu cromatin yn fecanwaith allweddol sy'n sail i blastigedd a achosir gan gocên mewn striatum. Niwron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Esgob SF,
    4. N haul,
    5. Tan H

    (2008) Mae dopamin yn signalau trwy dderbynyddion D1-debyg yn erbyn D2-debyg yn y craidd craidd cnewyllyn yn erbyn cragen yn modylu'n wahanol wahanol sensitifrwydd gwobr nicotin. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AC,
    4. Helmin K,
    5. AC AC,
    6. P Greengard

    . Proc Natl Acad Sci UDA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Cyfrwng mowntio gwell ar gyfer microsgopeg imiwnofflwffoleuedd. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Gobeithio BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Mae llwybr signalau ERK Canolog amygdala yn hanfodol i ddeor craving cocên. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plastigrwydd a dibyniaeth synaptig: mecanweithiau dysgu wedi diflannu. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.
    3. Dietz DM,
    4. QPlant Q,
    5. Rhent Rhent,
    6. Russo SJ,
    7. M Mecaneg,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. P Greengard,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Rôl hanfodol y methyltransferase histone G9a mewn plastigrwydd a achosir gan gocên. Gwyddoniaeth 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Mae derbynyddion AMPA sy'n athraidd calsiwm yn bresennol yn y niwclews sy'n cydweddu ar ôl tynnu'n ôl yn hir o hunan-weinyddu cocên ond heb gocên a weinyddir gan arbrofwyr. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Profiad rhywiol mewn cregynfilod benywaidd: mecanweithiau cellog a chanlyniadau swyddogaethol. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 derbynyddion dopamin yn modylu inductionFosB sefydlu mewn striatum llygod mawr ar ôl gweinyddu morffin ysbeidiol. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Mecanweithiau caethiwed trawsgrifiol: rôl ΔFosB. Athroniaeth Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Hunan-DW

    (2001) BFosB: newid moleciwlaidd parhaus ar gyfer dibyniaeth. Proc Natl Acad Sci UDA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) BFB yn y cnewyllyn accumbens sy'n rheoleiddio ymddygiad ac ysgogiad offerynnol wedi'i atgyfnerthu gan fwyd. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. CM Olsen

    (2011) Gwobrwyon naturiol, niwrolelastigedd, a dibyniaeth nad yw'n gyffuriau. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. LI Perrotti,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. RS Duman,
    7. Nestler EJ

    (2004) Sefydlu BFosB mewn strwythurau ymennydd sy'n gysylltiedig â gwobr ar ôl straen cronig. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. LI Perrotti,
    2. RR Gwehydd,
    3. Robison B,
    4. Rhent Rhent,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Hunan DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Patrymau nodedig inductionCyflwyniad FBB yn yr ymennydd gan gyffuriau cam-drin. Synaps 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. LM Coolen

    (2010a) Neuroplasticity yn y system mesolimbic a achosir gan wobr naturiol ac ymwrthodiad gwobrwyo dilynol. Seiciatreg Biol 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader CA,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. LM Coolen

    (2010b) BMae FB yn y cnewyllyn yn y rhifolion yn hanfodol ar gyfer atgyfnerthu effeithiau gwobrwyo rhywiol. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. LM Coolen

    (2012) Mae profiad gwobrwyo naturiol yn newid dosbarthiad derbynnydd AMPA ac NMDA ac yn gweithredu yn y cnewyllyn nuumbens. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. MD MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. TE Childs,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Mae modiwleiddio derbynyddion Dopamin D1 yn y cnewyllyn accumbens yn gostwng yr olwyn wirfoddol sy'n rhedeg mewn llygod mawr a fagwyd i redeg pellteroedd uchel. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. MS Mazei-Robison,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Ffactorau niwrodroffig a phlastigrwydd strwythurol mewn caethiwed. Neuropharmacology 56 (Cyflenwad 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. MS Mazei-Robison,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Rhent Rhent,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. TA Werdd,
    11. Robison B,
    12. Aselyong A,
    13. LI Perrotti,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. PA Barker,
    21. et al.

    (2009b) Ffactor niwclear Mae signalau κB yn rheoleiddio morffoleg niwronaidd a gwobrwyo cocên. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Mae gwaharddiad o Cdk5 yn y niwclews accumbens yn gwella effeithiau cocên sy'n ysgogi'r locomotif ac sy'n ysgogi'r ysgogiad. Proc Natl Acad Sci UDA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. LM Coolen

    (2009) Gwobr rhywiol mewn llygod gwrywaidd: effeithiau profiad rhywiol ar ddewisiadau lle cyflyru sy'n gysylltiedig ag ejaculation ac ymyriadau. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. PW Kalivas,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticity yn y system dopaminau mesolimbic a dibyniaeth ar gocên. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Gose S,
    19. Berton O,
    20. CA Tamminga,
    21. et al.

    (2010) BFfl mewn cylchedau gwobrwyo'r ymennydd yn cyfryngu gwytnwch i ymatebion straen a gwrth-iselder. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. TL Carle-Florence,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. TA Werdd,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. LI Perrotti,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. CA Bolaños-Guzmán

    (2008) Mae dylanwad BFosB yn y niwclews yn cynyddu ar ymddygiad naturiol sy'n gysylltiedig â gwobr. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) B Mae FosB yn rheoleiddio rhedeg olwynion. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. QPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. TA Werdd,
    5. Bachtell RK,
    6. LI Perrotti,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Hunan DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) inductionMae cynefino FBB mewn cortecs orbitofrontal yn cyfryngu goddefgarwch at gamweithrediad gwybyddol a achosir gan gocên. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Triongl Bermuda o niwro-driniaethau a achosir gan gocên. Tueddiadau Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Rheoleiddio masnachu derbynyddion AMPA yn y niwclews accumbens gan dopamin a chocên. Res Neurotox 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Niwrowyddoniaeth: effeithiau ymddygiad cocên wedi'i wrthdroi. natur 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. XW LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Gweithdrefn diflannu o'r cof er mwyn atal chwant cyffuriau ac ailwaelu. Gwyddoniaeth 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. CA Bolanos,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy AS,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Rôl hanfodol i BFosB yn y niwclews accumbens wrth weithredu morffin. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Mae'r derbynnydd dopamine D1 yn gyfryngwr hanfodol ar gyfer mynegiant genyn a achosir gan gocên. J Neurochem 82: 1453-1464.

Erthyglau yn nodi'r erthygl hon

  • Cyfraniadau posibl o ffurf newydd o blastigedd synaptig yn Aplysia i wobrwyo, cof, a'u camweithiadau yn yr ymennydd mamalaidd Dysgu a Chof, 18 Medi 2013, 20 (10): 580-591