Mecanweithiau trawsgrifiadol o ddibyniaeth: rôl ΔFosB (2008)

SYLWADAU: Mae Eric Nestler yn nodi llawer o'r manylion am DeltaFosB a dibyniaeth. (Darganfuwyd mwy ers hynny.) Yn syml, mae DeltaFosB yn codi yn y gylched wobrwyo mewn ymateb i yfed cyffuriau cam-drin cronig a gwobrau naturiol penodol. Ei bwrpas esblygiadol yw eich cael chi tra bod y cael yn dda (bwyd a rhyw) - hynny yw, sensiteiddio'r ganolfan wobrwyo. Fodd bynnag, gall fersiynau uwch-normal o wobrau naturiol arwain at or-fwyta a chasglu DeltaFosB… a newidiadau i'r ymennydd sy'n achosi mwy o blys a mwy o binging. Yn ddiddorol, mae pobl ifanc yn cynhyrchu llawer mwy o DeltaFosB nag oedolion, a dyna un rheswm pam eu bod yn fwy agored i gaethiwed.

YR ASTUDIAETH LLAWN

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Traws. R. Soc. B 12 cyfrol Hydref 2008. 363 rhif. 1507 3245-3255

+ Cysylltiadau Awdur Adran Niwrowyddoniaeth, Ysgol Feddygaeth Mount Sinai

Efrog Newydd, NY 10029, UDA

Crynodeb

Mae rheoleiddio mynegiant genynnau yn cael ei ystyried yn fecanwaith credadwy o gaeth i gyffuriau, o ystyried sefydlogrwydd annormaleddau ymddygiadol sy'n diffinio cyflwr caeth. Ymhlith llawer o ffactorau trawsgrifio y gwyddys eu bod yn dylanwadu ar y broses gaethiwed, un o'r nodweddion gorau yw ΔFosB, sy'n cael ei gymell yn rhanbarthau gwobrwyo'r ymennydd gan amlygiad cronig i bron pob cyffur cam-drin ac mae'n cyfryngu ymatebion sensitif i amlygiad cyffuriau. Gan fod BFosB yn brotein sefydlog iawn, mae'n cynrychioli mecanwaith lle mae cyffuriau'n cynhyrchu newidiadau parhaol mewn mynegiant genynnau ymhell ar ôl i'r defnydd o gyffuriau ddod i ben. Mae astudiaethau ar y gweill i archwilio'r mecanweithiau moleciwlaidd manwl a ddefnyddir gan ΔFosB i reoleiddio genynnau targed ac i gynhyrchu ei effeithiau ymddygiadol. Rydym yn agosáu at y cwestiwn hwn gan ddefnyddio araeau mynegiant DNA ynghyd â dadansoddiad o ailfodelu cromatin — newidiadau yn yr addasiadau ôl-drawsnewidiol o histonau mewn hyrwyddwyr genynnau a reoleiddir â chyffuriau — i nodi genynnau sy'n cael eu rheoleiddio gan gyffuriau cam-drin trwy sefydlu ΔFosB ac i gael dealltwriaeth i'r mecanweithiau moleciwlaidd manwl dan sylw. Mae ein canfyddiadau yn sefydlu ail-fodelu cromatin fel mecanwaith rheoleiddio pwysig sy'n sail i plastigrwydd ymddygiadol a achosir gan gyffuriau, ac yn addo datgelu mewnwelediad sylfaenol newydd i sut mae BFosB yn cyfrannu at gaethiwed trwy reoleiddio mynegiant genynnau targed penodol mewn llwybrau gwobrwyo'r ymennydd.

1. Cyflwyniad

Mae astudiaeth o fecanweithiau trawsgrifio caethiwed yn seiliedig ar y ddamcaniaeth bod rheoleiddio mynegiant genynnau yn un mecanwaith pwysig lle mae amlygiad cronig i gyffur cam-drin yn achosi newidiadau hirdymor yn yr ymennydd, sy'n sail i'r annormaleddau ymddygiadol sy'n diffinio cyflwr dibyniaeth (Nestler 2001). Canlyniad y ddamcaniaeth hon yw bod newidiadau a achosir gan gyffuriau mewn trawsyriant dopaminergig a glutamatergig ac ym morffoleg rhai mathau o gelloedd niwronnol yn yr ymennydd, sydd wedi'u cydberthyn â chyflwr gaeth, yn cael eu cyfryngu'n rhannol drwy newidiadau mewn mynegiant genynnau.

Mae gwaith dros y 15 mlynedd diwethaf wedi darparu tystiolaeth gynyddol ar gyfer rôl mynegiant genynnau mewn caethiwed i gyffuriau, gan fod sawl ffactor trawsgrifio - proteinau sy'n rhwymo i elfennau ymateb penodol yn rhanbarthau hyrwyddwyr genynnau targed ac yn rheoleiddio mynegiant y genynnau hynny - wedi bod yn gysylltiedig â gweithredu cyffuriau. Mae enghreifftiau amlwg yn cynnwys ΔFos (protein teulu Fos), protein rhwymo elfen cAMP (CREB), cywasgydd cynnar cAMP (ICER), ffactorau trawsgrifio actif (ATFs), proteinau ymateb twf cynnar (EGRs), niwclews accumbens 1 (NAC1 ), ffactor niwclear κB (NFκB) a derbynnydd glucocorticoid (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar BFosB, sy'n ymddangos yn chwarae rôl unigryw yn y broses gaethiwed, fel ffordd o ddangos y mathau o ddulliau arbrofol a ddefnyddiwyd i ymchwilio i fecanweithiau trawsgrifio dibyniaeth.

2. Sefydlu BFosB mewn niwclews accumbens gan gyffuriau cam-drin

Mae BFosB yn cael ei amgodio gan y genyn maeth (ffigur 1) ac yn rhannu homoleg â ffactorau trawsgrifio eraill i deuluoedd Fos, sy'n cynnwys c-Fos, FosB, Fra1 a Fra2 (Morgan & Curran 1995). Mae'r rhain yn brotein proteinau teulu heterodimerize gyda phroteinau teulu Jun (c-Jun, JunB neu JunD) i ffurfio actifydd protein protein-1 (AP-1) ffactorau trawsgrifio sy'n rhwymo i safleoedd AP-1 (dilyniant consensws: TGAC / GTCA) yn bresennol yn y hyrwyddwyr genynnau penodol i reoleiddio eu trawsgrifiad. Mae'r proteinau Fos teulu teuluol hyn yn cael eu hysgogi'n gyflym ac yn dros dro mewn rhanbarthau penodol ar yr ymennydd ar ôl gweinyddu llawer o gyffuriau cam-drin (ffigur 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Gwelir yr ymatebion hyn yn fwyaf amlwg mewn niwclews accumbens a striatum dorsal, sy'n gyfryngwyr pwysig o weithredoedd gwerth chweil a locomotif y cyffuriau. Mae'r holl broteinau teulu Fos hyn, fodd bynnag, yn ansefydlog iawn ac yn dychwelyd i lefelau gwaelodol o fewn oriau gweinyddu cyffuriau.

Ffigur 1

Sail biocemegol sefydlogrwydd unigryw ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r tua. 38 kD) a (b) ΔFosB (237 aa, M_r tua. Mae 26 kD) wedi'u hamgodio gan y genyn fosB. Cynhyrchir ΔFosB trwy splicing amgen ac nid oes ganddo'r asidau amino C-terminal 101 sy'n bresennol yn FosB. Mae dau fecanwaith yn hysbys sy'n cyfrif am sefydlogrwydd ΔFosB. Yn gyntaf, nid oes gan ΔFosB ddau barth degron sy'n bresennol yn y C-derfynfa FosB hyd llawn (ac a geir ym mhob protein teulu Fos arall hefyd). Mae un o'r parthau degron hyn yn targedu FosB ar gyfer hollbresenoldeb a diraddiad yn y proteasome. Mae'r parth degron arall yn targedu diraddiad FosB trwy fecanwaith ubiquitin- a proteasome-annibynnol. Yn ail, mae ΔFosB yn ffosfforyleiddiedig gan casein kinase 2 (CK2) ac yn ôl pob tebyg gan garennau protein eraill (?) Yn ei N-derfynfa, sy'n sefydlogi'r protein ymhellach. 

Ffigur 2

Cynllun yn dangos croniad graddol BFosB yn erbyn sefydlu cyflym a thros dro proteinau eraill teulu Fos mewn ymateb i gyffuriau cam-drin. (a) Mae'r autoradiogram yn dangos sefydlu gwahanol broteinau teulu Fos yn y niwclews accumbens trwy symbyliad acíwt (oriau 1-2 ar ôl amlygiad un cocên) yn erbyn symbyliad cronig (1 diwrnod ar ôl dod i gysylltiad â chocên dro ar ôl tro). (b) (i) Mae nifer o donnau o broteinau teulu Fos (yn cynnwys c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), ac o bosibl (?) Fra1, Fra2) yn cael eu hysgogi mewn niwclews accumbens a niwronau strêc yr asgwrn trwy weinyddiaeth aciwt a cam-drin. Hefyd yn cael eu cymell yn isoforms wedi'u haddasu'n fiocemegol o osFosB (35 – 37 kD); maent yn cael eu cymell ar lefelau isel trwy weinyddu cyffuriau aciwt, ond maent yn parhau yn yr ymennydd am gyfnodau hir oherwydd eu sefydlogrwydd. (ii) Gyda gweinyddu cyffuriau dro ar ôl tro (ee ddwywaith y dydd), mae pob ysgogiad acíwt yn cymell lefel isel o'r ormsFosBsBB sefydlog. Dangosir hyn gan y set isaf o linellau sy'n gorgyffwrdd sy'n dangos ΔFosB a achosir gan bob ysgogiad acíwt. Y canlyniad yw cynnydd graddol yng nghyfanswm lefelau BFosB gyda symbyliadau dro ar ôl tro yn ystod cwrs o driniaeth gronig. Mae hyn yn cael ei nodi gan y llinell gam wrth gam gynyddol yn y graff.

Gwelir ymatebion gwahanol iawn ar ôl rhoi cyffuriau cam-drin yn gronig (ffigur 2). Isoforms wedi'u haddasu'n fiocemegol o BFosB (M_r 35 – 37 kD) yn cronni yn yr un rhanbarthau ar yr ymennydd ar ôl amlygiad cyffuriau dro ar ôl tro, tra bod pob aelod arall o'r teulu Maeth yn dangos goddefgarwch (hy llai o anwythiad o'i gymharu â datguddiadau cyffuriau cychwynnol; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Gwelwyd crynhoad o'r BFosB 'ar gyfer bron pob cyffur o gam-drin (tabl 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), er bod gwahanol gyffuriau ychydig yn wahanol i lefel gymharol y cyfnod sefydlu a welir yng nghraidd y niwclews accumbens yn erbyn y gragen a'r gragen drwm (Perrotti et al. 2008). O leiaf ar gyfer rhai cyffuriau o gam-drin, mae sefydlu inductionFosB yn ymddangos yn ddetholus ar gyfer yr is-set sy'n cynnwys dynorffin o niwronau pigog canolig sydd wedi'u lleoli yn y rhanbarthau ymennydd hyn (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), er bod angen mwy o waith i sefydlu hyn gyda sicrwydd. Mae isoforms kN 35-37 o osFosB yn cyd-fynd yn bennaf â JunD i ffurfio cyfadeilad AP-1 gweithredol a hirhoedlog o fewn rhanbarthau'r ymennydd hwn (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Ymddengys bod ymsefydlu cyffuriau BFosB yn y accumbens cnewyllyn yn ymateb i briodweddau ffarmacolegol y cyffur fel y cyfryw ac nid yw'n gysylltiedig â faint o gyffuriau sy'n cael eu cymryd, gan fod anifeiliaid sy'n hunan-weinyddu cocên neu sy'n derbyn pigiadau cyffuriau agar yn dangos sefydlu cywerth yn y ffactor trawsgrifio hwn yn y rhanbarth hwn o'r ymennydd (Perrotti et al. 2008).

Tabl 1

Mae'n hysbys bod cyffuriau sy'n cael eu cam-drin yn cymell BFosB mewn niwclews accumbens ar ôl gweinyddu cronig.

·       ↵anwythiad yr adroddir amdano am gyffur hunan-weinyddedig yn ogystal â chyffur a weinyddir gan ymchwilwyr. Dangoswyd sefydlu cyffuriau BFosB mewn llygod mawr a llygod, ac eithrio'r canlynol: llygoden yn unig, cannabinoids; llygoden fawr yn unig, methamphetamine, phencyclidine.

Tmae 35 – 37 kD ΔFosB isoforms yn cronni gyda dod i gysylltiad â chyffuriau cronig oherwydd eu hanner oes eithriadol o hir (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Ar y llaw arall, nid oes unrhyw dystiolaeth bod gwasgaru BFosB neu sefydlogrwydd ei mRNA yn cael ei reoleiddio gan weinyddiaeth cyffuriau. O ganlyniad i'w sefydlogrwydd, felly, mae'r proteinFosb protein yn parhau mewn niwronau am o leiaf sawl wythnos ar ôl i'r amlygiad i gyffuriau ddod i ben. Rydym bellach yn gwybod bod y sefydlogrwydd hwn oherwydd y ddau ffactor canlynol (ffigur 1): (i) absenoldeb dau barth degron yn ΔFosB, sy'n bresennol yn C-terminus FosB llawn-amser a'r holl broteinau teuluol Fos eraill a thargedu'r proteinau hynny i ddiraddiad cyflym a (ii) ffosfforyleiddiad BFosB yn ei N-terminus gan casein kinase 2 ac efallai kinases protein eraill (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tmae sefydlogrwydd yr ormsFosB isoforms yn darparu mecanwaith moleciwlaidd newydd i alluogi'r newidiadau a achosir gan gyffuriau mewn mynegiant genynnau i barhau er gwaethaf cyfnodau cymharol hir o dynnu cyffuriau. Felly, rydym wedi cynnig bod ΔFosB yn gweithredu fel 'newid moleciwlaidd' parhaus sy'n helpu i gychwyn ac yna cynnal cyflwr sy'n gaeth (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Rôl ΔFosB mewn niwclews accumbens wrth reoleiddio ymatebion ymddygiadol i gyffuriau cam-drin

Mae mewnwelediad i rôl BFosB mewn caethiwed i gyffuriau wedi dod yn bennaf o astudio llygod bitransgenig lle gall cedFosB gael ei ysgogi yn ddetholus o fewn y niwclews accumbens a striatum diferol anifeiliaid sy'n oedolion (Kelz et al. 1999). Yn bwysig, y llygod hyn gorbwyso BFosB yn ddetholus yn y niwronau pigyn canolig sy'n cynnwys llinorin, lle credir bod y cyffuriau'n cymell y protein. Mae ffenoteip ymddygiadol y llygod ΔFosB-overexpressing, sydd mewn rhai ffyrdd yn debyg i anifeiliaid ar ôl amlygiad cyffuriau cronig, wedi'i grynhoi yn tabl 2. Mae'r llygod yn dangos ymatebion locomotif estynedig i gocên ar ôl gweinyddiaeth acíwt a chronig (Kelz et al. 1999). Maent hefyd yn dangos sensitifrwydd gwell i effeithiau boddhaol cocên a morffin mewn profion cyflyru lle (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), a hunan-weinyddu dosau is o gocên na chludwyr sbwriel nad ydynt yn gorbwyso BFosB (Colby et al. 2003). Yn ogystal, mae gorbwysedd ΔFosB mewn cnewyll nuumbens yn gorliwio datblygiad dibyniaeth gorfforol opiadau ac yn hyrwyddo goddefgarwch analgesig opiad (Zachariou et al. 2006). Mewn cyferbyniad, mae llygod expressFB-mynegi yn normal mewn sawl parth ymddygiadol arall, gan gynnwys dysgu gofodol fel y'i hasesir yn y ddrysfa dŵr Morris (Kelz et al. 1999).

Mecanweithiau trawsgrifiadol o ddibyniaeth: rôl ΔFosB

Tabl 2

Ffenoteip ymddygiadol ar inductionFosB cynefino mewn dynorphin + niwronau o niwclews accumbens a striatum dorsal^a.

·       ↵a Mae'r ffenoteipiau a ddisgrifir yn y tabl hwn yn cael eu sefydlu ar or-or-oddefadwy o ΔFosB mewn llygod bitransgenig lle mae ΔFosB mynegiant wedi'i dargedu at dynorphin + niwronau y cnewyllyn accumbens a striatum dorsal; gwelir lefelau is-blygu foldFosB yn hippocampus a chortecs blaen. Mewn llawer o achosion, mae'r ffenoteip wedi cael ei gysylltu'n uniongyrchol â expressionFosB mynegiant mewn niwclews accumbens per se drwy ddefnyddio trosglwyddiad genynnau wedi'i gyfryngu â firaol.

Mae targedu penodol o orbwysedd rexFosB i'r niwclews accumbens, trwy ddefnyddio trosglwyddiad genynnau wedi'i gyfryngu â firaol, wedi rhoi data cyfatebol (Zachariou et al. 2006), sy'n dangos y gall y rhanbarth penodol hwn yn yr ymennydd gyfrif am y ffenoteip a arsylwyd yn y llygod bitrogenig, lle mae BFosB yn cael ei fynegi hefyd mewn striatwm diferol ac i raddau llai mewn rhai rhanbarthau eraill yr ymennydd. Ar ben hynny, gan dargedu'r niwronau pigog canolig sy'n cynnwys enkephalin mewn niwclews accumbens a striatum diferol mewn gwahanol linellau o lygod bitransgenig sy'n methu â dangos y rhan fwyaf o'r ffenoteipiau ymddygiadol hyn, yn benodol yn effeithio ar y niwclews + dynorphin ac yn achosi niwronau yn y ffenomenau hyn.

Yn wahanol i'r gor-ormes o ΔFosB, mae gor-ormes o brotein Junant Jun (uncunun neu unJunD) — sy'n gweithredu fel gwrthwynebydd negyddol amlycaf trawsgrifiad traws-gyfryngol AP-1 — trwy ddefnyddio llygod bitransgenig neu drosglwyddo genynnau wedi'i gyfryngu firaol yn cynhyrchu'r gwrthwyneb effeithiau ymddygiadol (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tmae data hese yn dangos bod ymsefydlu ΔFosB mewn niwronau pigog canolig sy'n cynnwys dynorffin yn y niwclews accumbens yn cynyddu sensitifrwydd anifail i gocên a chyffuriau cam-drin eraill, a gall gynrychioli mecanwaith ar gyfer sensiteiddio'r cyffuriau yn gymharol hir.

Gall effeithiau BFosB ymestyn ymhell y tu hwnt i reoleiddio sensitifrwydd cyffuriau fel y cyfryw i ymddygiadau mwy cymhleth sy'n gysylltiedig â'r broses dibyniaeth.. Mae gorbwysleisio llygod iceFosB yn gweithio'n galetach i hunan-weinyddu cocên mewn profion hunan-weinyddu cymhareb raddol, gan awgrymu y gall BFosB synhwyro anifeiliaid i briodweddau cymell cymhellol cocên a thrwy hynny arwain at duedd i ailwaelu ar ôl tynnu cyffuriau (Colby et al. 2003). Mae llygod ΔFosB-overexpressing hefyd yn dangos mwy o effeithiau pryderus ar alcohol (Picetti et al. 2001), ffenoteip sydd wedi bod yn gysylltiedig â chynnydd mewn yfed alcohol mewn pobl. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau cynnar hyn yn awgrymu bod BFosB, yn ogystal â chynyddu sensitifrwydd i gyffuriau cam-drin, yn cynhyrchu newidiadau ansoddol mewn ymddygiad sy'n hyrwyddo ymddygiad ceisio cyffuriau, ac yn cefnogi'r farn, a nodwyd uchod, bod ΔFosB yn gweithredu fel switsh moleciwlaidd parhaus ar gyfer y gaeth. cyflwr. Cwestiwn pwysig o dan yr ymchwiliad presennol yw a yw ΔFosB yn cronni yn ystod amlygiad cyffuriau yn hyrwyddo ymddygiad ceisio cyffuriau ar ôl cyfnodau tynnu'n ôl estynedig, hyd yn oed ar ôl i lefelau BFosB fod wedi normaleiddio (gweler isod).

4. Mae sefydlu ΔFosB mewn niwclews accumbens trwy wobrwyon naturiol

Credir bod y niwclews accumbens yn gweithredu fel arfer trwy reoleiddio ymatebion i wobrau naturiol, fel bwyd, diod, rhyw a rhyngweithio cymdeithasol. O ganlyniad, mae cryn ddiddordeb mewn rôl bosibl y rhanbarth hwn o'r ymennydd mewn dibyniaeth naturiol (ee gorfwyta patholegol, gamblo, ymarfer corff, ac ati). Mae modelau anifeiliaid o amodau o'r fath yn gyfyngedig; serch hynny, rydym ni ac eraill wedi canfod bod lefelau uchel o yfed sawl math o wobrau naturiol yn arwain at gronni isoforms kD 35-37 sefydlog o BFosB yn accumbens cnewyllyn. Gwelwyd hyn ar ôl lefelau uchel o olwynion yn rhedeg (Werme et al. 2002) yn ogystal ag ar ôl bwyta swcros cronig, bwyd braster uchel neu ryw (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. yn y wasg). Mewn rhai achosion, mae'r cyfnod sefydlu hwn yn ddewisol ar gyfer yr is-set dynorphin + o niwronau pigog canolig (Werme et al. 2002). Mae astudiaethau o lygredd diderfyn, bitransgenig ac o drosglwyddo genynnau wedi'u cyfryngu gan firaol wedi dangos bod gor-orlifo BFosB mewn niwclews accumbens yn cynyddu'r ysgogiad a'r defnydd ar gyfer y gwobrwyon naturiol hyn, tra bod gor-ormes negyddol negyddol Jun protein yn rhoi'r effec gyferbynt (tabl 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod BFosB yn y rhanbarth hwn yr ymennydd yn synhwyro anifeiliaid nid yn unig ar gyfer gwobrau cyffuriau ond ar gyfer gwobrau naturiol hefyd, a gall gyfrannu at gyflwr caethiwed naturiol.

5. Sefydlu BFosB mewn niwclews accumbens trwy straen cronig

O ystyried y dystiolaeth sylweddol bod ΔFosB yn cael ei ysgogi mewn niwclews accumbens trwy ddod i gysylltiad â chyffuriau a gwobrwyon naturiol, roedd yn ddiddorol sylwi bod BFosB hefyd yn cael ei ysgogi yn y rhanbarth hwn ar ôl sawl math o straen cronig, gan gynnwys straen ataliol, straen anrhagweladwy cronig a trechu cymdeithasol (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Yn wahanol i gyffuriau a gwobrwyon naturiol, fodd bynnag, gwelir y cyfnod sefydlu hwn yn fwy eang yn y rhanbarth hwn o ran yr ymennydd gan ei fod yn cael ei weld yn amlwg yn is-setiau neronau pigyn canolig ac enkephalin +. Mae tystiolaeth gynnar yn awgrymu y gall y cyfnod sefydlu hwn o BFosB gynrychioli ymateb cadarnhaol, ymdopi sy'n helpu unigolyn i addasu i'r straen. Cefnogir y ddamcaniaeth hon gan ganfyddiadau rhagarweiniol bod gor-orlifo BFosB mewn niwclews accumbens, trwy ddefnyddio llygod bitransgenig, trosglwyddiad gwrth-iselder mewn nifer o brofion ymddygiadol (ee trechu cymdeithasol, prawf nofio dan orfod), tra bod Δ Mae mynegiant newydd yn achosi effeithiau tebyg i iselder ysbryd (Vialou et al. 2007). At hynny, mae gweinyddu cronig meddyginiaethau gwrth-iselder safonol yn cael effaith debyg i straen ac yn cymell BFosB yn y rhanbarth ymennydd hwn. Er bod angen gwaith pellach i ddilysu'r canfyddiadau hyn, byddai rôl o'r fath yn gyson â'r sylwadau hynny Mae ΔFosB yn cynyddu sensitifrwydd cylchedwaith gwobrwyo'r ymennydd a thrwy hynny gall helpu anifeiliaid i ymdopi o dan gyfnodau o straen. Yn ddiddorol, mae'r rôl ddamcaniaethol hon ar gyfer BFosB yn nuumbeus accumbens yn debyg i'r un a ddangoswyd yn ddiweddar ar gyfer llwyd periaqueductal lle mae'r ffactor trawsgrifio hefyd yn cael ei achosi gan straen cronig (Berton et al. 2007).

6. Targedu genynnau ar gyfer BFosB yn nofel niwclews

Gan fod ΔFosB yn ffactor trawsgrifio, mae'n debyg ei fod yn cynhyrchu'r ffenoteip ymddygiadol diddorol hwn mewn accumbens niwclews trwy wella neu wrthbwyso mynegiant genynnau eraill. Fel y dangosir yn ffigur 1, Mae ΔFosB yn gynnyrch wedi'i gwtogi o'r genyn maeth sydd heb y rhan fwyaf o'r parth trawsweithredu C-terminal sy'n bresennol mewn FosB llawn amser ond sy'n cadw'r parthau dimensiwn a rhwymo DNA. Mae BFosB yn rhwymo i aelodau teulu Jun ac mae'r dimensiwn dilynol yn clymu safleoedd AP-1 mewn DNA. Mae rhai astudiaethau in vitro yn awgrymu, oherwydd ΔFosB heb lawer o'i barth trawsweithredu, ei fod yn gweithredu fel rheolydd negyddol gweithgaredd AP-1, tra bod nifer o rai eraill yn dangos y gall BFosB ysgogi trawsgrifiad ar safleoedd AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Gan ddefnyddio ein llygod aneglur, bitrogenig sy'n gorbwyso BFosB neu negativecyd negatif negatif, a dadansoddi mynegiant genynnau ar sglodion Affymetrix, dangosom, yn y niwclews accumbens in vivo, Mae BFosB yn gweithredu fel gweithredydd trawsgrifiad yn bennaf, tra ei fod yn gweithredu fel gorthwr ar gyfer is-set lai o enynnau (McClung & Nestler 2003). FiYn ddiau, mae'r gweithgaredd gwahaniaethol hwn o BFosB yn swyddogaeth o hyd a graddfa mynegiant BFosB, gyda lefelau byrdymor, is yn arwain at fwy o oriant genynnau a lefelau uwch, hirdymor sy'n arwain at fwy o ysgogiad genynnau. Mae hyn yn gyson â'r canfyddiad bod ionsFosB 'tymor byr a thymor hir yn arwain at effeithiau cyferbyniol ar ymddygiad: expressionFosB mynegiant tymor byr, fel mynegiant uncJun, yn lleihau dewis cocên, tra bod BFosB tymor hwy yn cynyddu dewis cocên (McClung & Nestler 2003). Mae'r mecanwaith sy'n gyfrifol am y newid hwn yn destun ymchwiliad ar hyn o bryd; un posibilrwydd newydd, sy'n parhau i fod yn hapfasnachol, yw y gall BFosB, ar lefelau uwch, ffurfio homodimers sy'n ysgogi trawsgrifiad AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Mae nifer o enynnau targed ΔFosB wedi'u sefydlu gan ddefnyddio dull genynnau ymgeisydd (tabl 3). Un enyn ymgeisydd yw GluR2, asid alffa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic Is-uned derbynnydd glutamad (AMPA) (Kelz et al. 1999). RessionFor-or-gorlifo mewn llygod bitransgenig anorchfygol yn cynyddu'n ddetholus fynegiant GluR2 mewn accumbens niwclews, heb weld unrhyw effaith ar sawl is-uned derbynnydd glutamate AMPA arall a ddadansoddwyd, tra bod expressiongwaith mynegiant yn rhwystro gallu cocên i ddadreoleiddio GluR2 (Peakman et al. 2003). Mae cyfadeiladau AP-1 sy'n cynnwys ΔFosB (a'r rhan fwyaf tebygol o JunD) yn rhwymo safle consensws AP-1 sy'n bresennol yn hyrwyddwr GluR2. Ar ben hynny, mae gorlifo GluR2 trwy drosglwyddo genynnau sy'n cael ei gyfryngu gan feirws yn cynyddu effeithiau gwerthfawr cocên, yn debyg iawn i or-ormes BFosB (Kelz et al. 1999). Gan fod gan sianelau AMPA sy'n cynnwys GluR2 dargludedd cyffredinol is o gymharu â sianelau AMPA nad ydynt yn cynnwys yr is-uned hon, gallai'r codiad coco-a ΔFosB-G-gyfryngu GluR2 mewn accumbens niwclews gyfrif, yn rhannol o leiaf, am yr ymatebion glutamatergig llai a welwyd yn y niwronau hyn ar ôl dod i gysylltiad â chyffuriau cronig (Kauer & Malenka 2007; tabl 3).

Enghreifftiau o dargedau wedi'u dilysu ar gyfer BFosB yn nucleus accumbens^a.

·       ↵a Er bod ΔFosB yn rheoleiddio mynegiant nifer o enynnau yn yr ymennydd (ee McClung & Nestler 2003), dim ond y genynnau hynny sy'n cwrdd ag o leiaf dri o'r meini prawf canlynol sy'n rhestru'r tabl: (i) mynegiant cynyddol (↑) neu ostyngiad (↓) ar ΔFosB gor-iselder, (ii) rheoliad cilyddol neu gyfwerth gan ΔcJun, atalydd negyddol dominyddol trawsgrifiad wedi'i gyfryngu gan AP-1, (iii) Mae cyfadeiladau AP-1 sy'n cynnwys FFB yn rhwymo i safleoedd AP-1 yn rhanbarth hyrwyddwr y genyn, a ( iv) Mae ΔFosB yn achosi effaith debyg ar weithgaredd hyrwyddwr genynnau in vitro fel y gwelir yn vivo.

·       ↵b Er gwaethaf tystiolaeth bod BFosB yn ildio'r genyn dynorphin mewn modelau camddefnyddio cyffuriau (Zachariou et al. 2006), mae tystiolaeth arall y gall weithredu i ysgogi'r genyn o dan amgylchiadau gwahanol (gweler Cenci 2002).

Tabl 3

Enghreifftiau o dargedau wedi'u dilysu ar gyfer BFosB yn y cyfrif niwclews.

Mae genyn targed arall gan yr ymgeisydd o ΔFosB yn nucleus accumbens y peptid opioid, dynorphin. Dwyn i gof bod BFosB yn ymddangos i gael ei ysgogi gan gyffuriau cam-drin yn benodol mewn celloedd sy'n cynhyrchu dynorphin yn y rhanbarth hwn o'r ymennydd. Mae gan gyffuriau cam-drin effeithiau cymhleth ar fynegiant dynorphin, gyda chynnydd neu ostyngiadau i'w gweld yn dibynnu ar yr amodau triniaeth a ddefnyddir. Mae'r genyn dynorphin yn cynnwys safleoedd tebyg i AP-1, sy'n gallu rhwymo cyfadeiladau AP-1 sy'n cynnwys ΔFosB. Ar ben hynny, rydym wedi dangos bod sefydlu ΔFosB yn gwrthyrru mynegiant genynnau dynorphin mewnZachariou et al. 2006). Credir bod Dynorphin yn ysgogi derbynyddion κ-opioid ar niwronau dopamin VTA ac yn atal trosglwyddiad dopaminergig ac felly'n dadreoleiddio mecanweithiau gwobrwyo (Shippenberg & Rea 1997). Hence, gallai gormesiad ΔFosB mynegiant dynorffin gyfrannu at wella mecanweithiau gwobrwyo a gyfryngir gan y ffactor trawsgrifio hwn. Bellach mae tystiolaeth uniongyrchol yn cefnogi cyfranogiad gormes genynnau dynorffin ym ffenoteip ymddygiadol ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Mae tystiolaeth ddiweddar wedi dangos bod ΔFosB hefyd yn trechu'r genyn c-fos sy'n helpu i greu'r newid moleciwlaidd — o sefydlu nifer o broteinau teuluol byr-fyw ar ôl amlygiad cyffuriau dwys i acuteFosB yn bennaf ar ôl amlygiad cyffuriau cronig—Cyfarfod yn gynharach (Renthal et al. yn y wasg). Mae'r mecanwaith sy'n gyfrifol am ressionBoster repression of mynegiant c-fos yn gymhleth ac yn cael ei gynnwys isod.

Mae dull arall a ddefnyddiwyd i nodi genynnau targed ΔFosB wedi mesur y mynegiant genynnau newidiadau sy'n digwydd ar y gor-orlifiad anarferol o ΔFosB (neu uncJun) mewn cnewyll nuumbens gan ddefnyddio araeau mynegiant DNA, fel y disgrifiwyd yn gynharach. Mae'r dull hwn wedi arwain at nodi nifer o enynnau sy'n cael eu codi neu eu dadreoleiddio gan fynegiant ΔFosB yn y rhanbarth ymennydd hwn (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two genynnau yr ymddengys eu bod yn cael eu cymell trwy weithredoedd ΔFosB fel ysgogydd trawsgrifiadol yw kinase-5 (Cdk5) sy'n ddibynnol ar gyclin a'i cofactor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Mae Cdk5 hefyd yn cael ei achosi gan gocên cronig yn y cnewyll nuumbens, mae effaith wedi'i blocio ar ΔcJun mynegiant, ac mae BFosB yn clymu i ac yn actifadu'r genyn Cdk5 trwy safle AP-1 yn ei hyrwyddwr (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Mae Cdk5 yn darged pwysig o BFosB gan fod ei fynegiad wedi ei gysylltu'n uniongyrchol â newidiadau yn y cyflwr ffosfforyleiddiad o broteinau synaptig niferus gan gynnwys is-uned derbynyddion glwtamad (Bibb et al. 2001), yn ogystal â chynnydd mewn dwysedd asgwrn cefn dendritig (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), yn y niwclews accumbens, sy'n gysylltiedig â gweinyddu cocên cronig (Robinson & Kolb 2004). Yn ddiweddar, mae rheoleiddio gweithgarwch Cdk5 mewn niwclews accumbens wedi'i gysylltu'n uniongyrchol â newidiadau yn effeithiau ymddygiad cocên (Taylor et al. 2007).

NFκB targed arall a nodwyd gan ddefnyddio microarrays yw NFκB. Mae'r ffactor trawsgrifio hwn yn cael ei ysgogi mewn niwclews accumbens gan ressionFosB overexpression a chocên cronig, effaith wedi'i blocio gan ΔcJun expression (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Mae tystiolaeth ddiweddar wedi awgrymu y gallai ymsefydlu NFκB hefyd gyfrannu at allu cocên i gymell pigau dendritig mewn niwronau niwclews accumbens (Russo et al. 2007). Yn ogystal, mae NFκB wedi cael ei gysylltu â rhai o effeithiau niwro-wenwynig methamffetaminau mewn rhanbarthau striatal (Asanuma & Cadet 1998). Mae'r sylw bod NFκB yn genyn targed ar gyfer BFosB yn pwysleisio cymhlethdod y mecanweithiau a ddefnyddir gan ΔFosB i gyfryngu effeithiau cocên ar fynegiant genynnau. Felly, yn ychwanegol at y genynnau a reoleiddir gan osFosB yn uniongyrchol drwy safleoedd AP-1 ar yr hyrwyddwyr genynnau, byddai disgwyl i BFosB reoleiddio llawer o enynnau ychwanegol drwy fynegiant wedi'i newid o NFκB a phrotein rheoleiddio trawsgrifol arall mae'n debyg.s.

Mae'r araeau mynegiant DNA yn darparu rhestr gyfoethog o lawer o enynnau ychwanegol y gellir eu targedu, yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol, gan ΔFosB. Ymhlith y genynnau hyn mae derbynyddion niwrodrosglwyddyddion ychwanegol, proteinau sy'n gysylltiedig â swyddogaethau cyn-a-postynaptig, llawer o fathau o sianelau ïon a phroteinau signalau mewngellol, yn ogystal â phroteinau sy'n rheoleiddio'r cytoskeleton nerfol a thwf celloedd (McClung & Nestler 2003). Mae angen gwneud rhagor o waith i gadarnhau bod pob un o'r proteinau niferus hyn yn dargedau bona fide o gocên yn gweithredu drwy ΔFosB ac i sefydlu'r union rôl y mae pob protein yn ei chwarae wrth gyfryngu agweddau cymhleth nerfol ac ymddygiadol gweithredu cocên. Yn y pen draw, wrth gwrs, bydd yn hanfodol symud y tu hwnt i ddadansoddi genynnau targed unigol i reoleiddio grwpiau o enynnau y mae'n debyg bod angen eu rheoleiddio cydlynol i gyfryngu'r wladwriaeth gaeth.

7. Sefydlu BFosB mewn rhanbarthau ymennydd eraill

Mae'r drafodaeth hyd yn hyn wedi canolbwyntio ar gytrefi niwclews yn unig. Er bod hon yn rhanbarth gwobrwyo allweddol i'r ymennydd ac yn bwysig i weithredoedd caeth cocên a chyffuriau cam-drin eraill, mae llawer o ranbarthau eraill yr ymennydd hefyd yn hanfodol wrth ddatblygu a chynnal cyflwr dibyniaeth. Cwestiwn pwysig, felly, yw a all BFosB sy'n gweithredu mewn rhanbarthau eraill ymennydd y tu hwnt i'r cnewyllyn nythu hefyd ddylanwadu ar gaethiwed cyffuriau. IYn awr, mae tystiolaeth gynyddol bod cyffuriau symbylydd a chyffuriau cam-drin yn achosi ΔFosB mewn sawl rhanbarth ymennydd sy'n gysylltiedig ag agweddau amrywiol ar gaethiwed.n (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Mae astudiaeth ddiweddar wedi cymharu inductionFosB sefydlu yn systematig yn yr amrywiol ranbarthau hyn ar draws pedwar gwahanol gyffur cam-drin: cocên; morffin; cannabinoids; ac ethanol (tabl 4; Perrotti et al. 2008). Mae pob un o'r pedwar cyffur yn ysgogi'r ffactor trawsgrifio i raddau amrywiol mewn niwclews accumbens a striatum drsal yn ogystal ag mewn cortecs rhagarweiniol, amygdala, hippocampus, cnewyllyn gwely o stria terminalis a niwclews blodeuol coes blaen yr anterior. Mae cocên a ethanol yn unig yn cymell BFB mewn septwm ochrol, mae'r holl gyffuriau ac eithrio cannabinoids yn achosi BFosB yn y llwyd periaqueductal, ac mae cocên yn unigryw wrth gymell BFosB mewn asid gama-aminobutyrig (GABA) yn yr ardal fentrigaidd blaengar (Perrotti et al. 2005, 2008). Yn ogystal, dangoswyd bod morffin yn annog BFosB mewn ventral pallidum (McDaid et al. 2006a). Ym mhob un o'r rhanbarthau hyn, isoforms kD 35-37 o BFosB sy'n cronni gydag amlygiad cyffuriau cronig ac sy'n parhau am gyfnodau cymharol hir wrth dynnu'n ôl.

Tabl 4

Cymhariaeth o ranbarthau'r ymennydd sy'n dangos inductionFosB cynefino ar ôl dod i gysylltiad â chyffuriau cynrychiadol o gam-drin^a.

·       ↵a Nid yw'r tabl yn dangos y lefelau cymharol o osFosB sefydlu gan yr amrywiol gyffuriau. Gweler Perrotti et al. (2008) am y wybodaeth hon.

·       ↵b Nid yw effaith cocên, ethanol a channabinoids ar inductionFosB induction wedi cael ei hastudio eto, ond arsylwyd ar sefydlu o'r fath mewn ymateb i methamphetamine (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c Mae inductionFosB cynefino i'w weld mewn sawl isranbarth o cortecs rhagflaenol, gan gynnwys cortecs infralimbic (prefrontal meddygol) a orbitofrontal.

Un o brif nodau ymchwil yn y dyfodol yw cynnal astudiaethau, yn debyg i'r rhai a ddisgrifir uchod ar gyfer niwclews accumbens, i ddynodi'r ffenoteipiau niwral ac ymddygiadol a gyfryngir gan osFosB ar gyfer pob un o'r rhanbarthau ymennydd hyn. Mae hyn yn cynrychioli ymgymeriad enfawr, ond eto mae'n hollbwysig deall dylanwad byd-eang BFosB ar y broses gaethiwed.

Yn ddiweddar, rydym wedi cymryd cam sylweddol yn hyn o beth drwy ddefnyddio trosglwyddiad genynnau sy'n cael eu cyfryngu gan firaol i nodweddu gweithredoedd BFosB mewn israniad o cortecs prefrontal, sef cortecs orbitofrontal. Mae'r rhanbarth hwn wedi bod yn rhan annatod o gaethiwed, yn arbennig, wrth gyfrannu at y ysgogiad a'r gorfodaeth sy'n nodweddu cyflwr sy'n gaeth (Kalivas & Volkow 2005). Yn ddiddorol, yn wahanol i'r niwclews accumbens lle mae cocên wedi'i hunan-weinyddu a chyffuriau'r iog yn ysgogi lefelau tebyg o BFosB fel y nodwyd yn gynharach, gwelsom fod hunan-weinyddu cocên yn achosi proses gynefino fwyfwy ΔFosB mewn cortecs orbitofrontal, gan awgrymu y gallai'r ymateb hwn fod yn gysylltiedig ag agweddau cyfannol ar weinyddu cyffuriau (Winstanley et al. 2007). Yna defnyddiom brofion cnofilod o sylw a gwneud penderfyniadau (ee amser ymateb cyfresol pum dewis a phrofion disgowntio oedi) i benderfynu a yw BFosB yn y cortecs orbitofrontal yn cyfrannu at newidiadau gwybyddol o ran cyffuriau. Canfuom fod triniaeth cocên cronig yn cynhyrchu goddefgarwch i'r namau gwybyddol a achosir gan gocên acíwt. Roedd gorliwio tedFosB o fewn y rhanbarth hwn a gyfrynwyd gan firaol yn dynwared effeithiau cocên cronig, tra bod gor-orchfygu'r gwrthwynebydd negyddol cryfaf, unJunD, yn atal yr addasiad ymddygiadol hwn. Nododd dadansoddiadau DNA mynegiant microarray nifer o fecanweithiau moleciwlaidd posibl a oedd yn sail i'r newid ymddygiadol hwn, gan gynnwys cynnydd yn y trawsgrifiad o'r derbynnydd metawtrophic glutamad mGluR5 a GABA_A derbynnydd yn ogystal â sylwedd P (Winstanley et al. 2007). Mae angen ymchwilio ymhellach i ddylanwad y rhain a llawer o dargedau BFosB 'eraill.

Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod BFosB yn helpu i gyfryngu goddefgarwch i effeithiau gwybyddol cocên. Mae defnyddwyr sy'n dioddef goddefgarwch at effeithiau niweidiol cocên yn fwy tebygol o fod yn ddibynnol ar gocên, tra bod y rhai sy'n cael y cyffur yn fwy aflonyddgar yn y gwaith neu'r ysgol yn llai tebygol o fod yn gaeth. (Shaffer & Eber 2002). Felly gall goddefgarwch at yr amhariad gwybyddol a achosir gan gocên acíwt mewn unigolion â phrofiad o gocên hwyluso cynnal caethiwed. Yn y modd hwn, gall sefydlu inductionFosB yn y cortecs orbitofrontal hyrwyddo cyflwr caeth, yn debyg i'w weithredoedd yn y cnewyllyn nuumbens lle mae BFosB yn hyrwyddo caethiwed trwy wella effeithiau cymell a boddhaol y cyffur.

8. Mecanweithiau epigenetig o weithredu BFosB

Hyd yn ddiweddar, mae pob astudiaeth o reoleiddio trawsgrifio yn yr ymennydd wedi dibynnu ar fesuriadau o lefelau mRNA cyflwr cyson. Er enghraifft, mae'r chwilio am enynnau targed ΔFosB wedi cynnwys nodi gor-iselder mRNA wedi'i ddadreoleiddio neu ei ddadreoleiddio ar ΔFosB neu ΔcJun, fel y dywedwyd yn gynharach. Mae'r lefel hon o ddadansoddiad wedi bod yn ddefnyddiol iawn wrth nodi targedau tybiedig ar gyfer ΔFosB; fodd bynnag, mae'n gynhenid ​​gyfyngedig o ran rhoi mewnwelediad i'r mecanweithiau sylfaenol dan sylw. Yn hytrach, mae pob astudiaeth o fecanweithiau wedi dibynnu ar fesurau in vitro fel rhwymo ΔFosB i ddilyniannau hyrwyddwr genyn mewn profion sifft gel neu reoleiddio ΔFosB o weithgaredd hyrwyddwr genyn mewn diwylliant celloedd. Mae hyn yn anfodlon oherwydd bod mecanweithiau rheoleiddio trawsgrifio yn dangos amrywiadau dramatig o fath cell i fath o gell, gan ei adael bron yn hollol anhysbys sut mae cyffur cam-drin, neu ΔFosB, yn rheoleiddio ei enynnau penodol yn yr ymennydd in vivo.

Mae astudiaethau o fecanweithiau epigenetig yn ei gwneud yn bosibl, am y tro cyntaf, gwthio'r amlen gam ymhellach ac edrych yn uniongyrchol ar reoleiddio trawsgrifio yn ymennydd ymddwyn anifeiliaid (Tsankova et al. 2007). Yn hanesyddol, mae'r term epigenetics yn disgrifio mecanweithiau ar gyfer etifeddu nodweddion cellog heb newid mewn dilyniant DNA. Rydym yn defnyddio'r term yn fwy cyffredinol i gwmpasu 'addasiad strwythurol rhanbarthau cromosomaidd er mwyn cofrestru, marcio neu barhau â chyflyrau newidiol' (Adar 2007). Felly, rydym bellach yn gwybod bod gweithgaredd genynnau yn cael ei reoli gan addasiad cofalent (ee asetiad, methylation) histonau yng nghyffiniau'r genynnau a recriwtio mathau amrywiol o gywasgyddion neu drawwyr craidd trawsgrifio. Mae profion imiwnoddyfodiad cromatin (ChIP) yn ei gwneud hi'n bosibl manteisio ar y wybodaeth gynyddol hon o fioleg cromatin i bennu cyflwr actifadu genyn mewn rhanbarth ymennydd penodol o anifail sy'n cael ei drin â chyffur cam-drin.

Mae enghreifftiau o sut y gall astudiaethau rheoleiddio cromatin ein helpu i ddeall mecanweithiau moleciwlaidd manwl gweithredu cocên a ΔFosB yn cael eu rhoi yn ffigur 3. Fel y nodwyd uchod, gall ΔFosB weithredu fel naill ai ysgogydd neu wrthweithiwr trawsgrifio yn dibynnu ar y genyn targed dan sylw. Er mwyn cael cipolwg ar y gweithredoedd hyn, gwnaethom ddadansoddi cyflwr cromatin dau darged genyn cynrychiadol ar gyfer BFosB, cdk5 sy'n cael ei achosi gan BFosB a c-fos sy'n cael ei ail-gywasgu mewn cnewyll nuumbens. Dangosodd astudiaethau imiwno dannedd cromatin fod cocên yn ysgogi'r genyn cdk5 yn y rhanbarth hwn o'r ymennydd drwy'r rhaeadr ganlynol: ΔFBB yn clymu i'r genyn cdk5 ac yna'n recriwtio acetyltransferases histone (HAT; sy'n asetoneiddio hanesion cyfagos) a ffactorau SWI-SNF; mae'r ddau weithred yn hyrwyddo trawsgrifio genynnau (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Mae cocên cronig yn ychwanegu ymhellach at acetylation histone trwy ffosfforyleiddiad a gwaharddiad o ddryceltlasau histone (HDAC; sydd fel arfer yn deletyleiddio ac yn gorchuddio genynnau; Renthal et al. 2007). Mewn cyferbyniad, mae cocên yn gormesu'r genyn c-fos: pan mae BFosB yn clymu i'r genyn hwn mae'n recriwtio methyltransferases HDAC ac o bosibl histone (HMT; sy'n methylate histones cyfagos) ac felly'n atal trawsgrifiad c-fos (ffigur 3; Renthal et al. yn y wasg). Cwestiwn canolog yw: beth sy'n penderfynu a yw ΔFosB yn actifadu neu'n represses genyn pan fydd yn rhwymo i hyrwyddwr y genyn hwnnw?

Ffigur 3

Mecanweithiau epigenetig o weithredu BFosB. Mae'r ffigur yn dangos y canlyniadau gwahanol iawn pan fydd BFosB yn clymu â genyn y mae'n ei actifadu (ee cdk5) yn erbyn gwrthyrru (ee c-fos). (a) Yn hyrwyddwr cdk5, mae BFosB yn recriwtio HAT a ffactorau SWI-SNF, sy'n hyrwyddo ysgogi genynnau. Mae tystiolaeth hefyd ar gyfer gwahardd HDACs (gweler y testun). (b) Ar y llaw arall, yn yr hyrwyddwr c-fos, mae BFosB yn recriwtio HDAC1 yn ogystal ag HMTs, sy'n gallu gwrthsefyll mynegiant genynnau. Mae A, P a M yn darlunio acetylation histos, ffosfforyleiddiad a methylation, yn y drefn honno.

Mae'r astudiaethau cynnar hyn o fecanweithiau epigenetig o gaethiwed i gyffuriau yn gyffrous oherwydd eu bod yn addo datgelu gwybodaeth sylfaenol newydd am y mecanweithiau moleciwlaidd lle mae cyffuriau cam-drin yn rheoleiddio mynegiant genynnau mewn rhanbarthau niwclews a rhanbarthau eraill yr ymennydd. Bydd cyfuno mynegiadau mynegiant DNA gyda chIP fel y'i gelwir ar brofion sglodion (lle gellir dadansoddi newidiadau mewn strwythur cromatin neu rwymo'r ffactor trawsgrifio yn gallu arwain at adnabod genynnau targed cyffuriau ac BFosB gyda lefelau llawer mwy o hyder a chyflawnrwydd. Yn ogystal, mae mecanweithiau epigenetig yn ymgeiswyr arbennig o ddeniadol i gyfryngu'r ffenomena hirhoedlog sy'n ganolog i gyflwr dibyniaeth. Yn y modd hwn, mae newidiadau a achoswyd gan gyffuriau ac BFosB mewn addasiadau i histone a newidiadau epigenetig cysylltiedig yn darparu mecanweithiau posibl ar gyfer newidiadau trawsgrifiad yn gallu parhau'n hir ar ôl i gyffuriau ddod i ben ac efallai hyd yn oed ar ôl BFosB yn diraddio i lefelau arferol.

9. Casgliadau

Mae patrwm sefydlu ΔFosB mewn niwclews accumbens trwy amlygiad cronig i wobrau naturiol, straen neu gyffuriau cam-drin yn codi rhagdybiaeth ddiddorol ynghylch gweithrediad arferol y protein yn rhanbarth yr ymennydd hwn. Fel y dangosir yn ffigur 2, mae lefel sylweddol o ΔFosB mewn niwclews accumbens o dan amodau arferol. Mae hyn yn unigryw i ranbarthau striatal, gan fod ΔFosB bron yn anghanfyddadwy mewn mannau eraill trwy'r ymennydd ar y llinell sylfaen. Rydym yn damcaniaethu bod lefelau ΔFosB mewn niwclews accumbens yn cynrychioli darlleniad allan o amlygiad unigolyn i ysgogiadau emosiynol, cadarnhaol a negyddol, wedi'u hintegreiddio dros gyfnodau cymharol hir o ystyried priodweddau amserol y protein. Deallir yn wael y gwahaniaethau rhannol ym mhenodoldeb cellog ymsefydlu ΔFosB trwy wobrwyo ysgogiadau gwrthwynebus, ac mae angen gwaith pellach i egluro canlyniadau swyddogaethol y gwahaniaethau hyn. Rydym yn damcaniaethu ymhellach, wrth i lefelau uwch o ysgogiad emosiynol gymell mwy o ΔFosB mewn niwronau niwclews accumbens, mae gweithrediad y niwronau yn cael ei newid fel eu bod yn dod yn fwy sensitif i ysgogiadau gwerth chweil. Yn y modd hwn, byddai sefydlu ΔFosB yn hyrwyddo cof sy'n gysylltiedig â gwobr (hy emosiynol) trwy brosiectau afferent o'r niwclews accumbens. O dan amgylchiadau arferol, byddai sefydlu lefelau cymedrol o ΔFosB trwy wobrwyo neu ysgogiadau gwrthwynebus yn ymaddasol trwy wella addasiadau anifail i heriau amgylcheddol. Fodd bynnag, byddai ymsefydlu gormodol ΔFosB a welir o dan amodau patholegol (ee amlygiad cronig i gyffur cam-drin) yn arwain at sensiteiddiad gormodol cylchedwaith niwclews accumbens ac yn y pen draw yn cyfrannu at ymddygiadau patholegol (ee ceisio a chymryd cyffuriau cymhellol) sy'n gysylltiedig â dibyniaeth ar gyffuriau. Mae'n debyg y byddai ymsefydlu ΔFosB mewn rhanbarthau ymennydd eraill yn cyfrannu at agweddau gwahanol ar gyflwr caeth, fel yr awgrymwyd gan ganfyddiadau diweddar gweithred ΔFosB mewn cortecs orbitofrontal.

Os yw'r rhagdybiaeth hon yn gywir, mae'n codi'r posibilrwydd diddorol y gellid defnyddio lefelau ΔFosB mewn niwclews accumbens neu efallai ranbarthau ymennydd eraill fel biomarcwr i asesu cyflwr actifadu cylched gwobrwyo unigolyn, yn ogystal â'r graddau y mae unigolyn yn cyflawni yn 'gaeth', yn ystod datblygiad caethiwed a'i grwydro'n raddol yn ystod tynnu'n ôl neu driniaeth estynedig. Mae'r defnydd o ΔFosB fel arwydd o gyflwr dibyniaeth wedi'i ddangos mewn modelau anifeiliaid. Mae anifeiliaid glasoed yn dangos llawer mwy o anwythiad ΔFosB o'i gymharu ag anifeiliaid hŷn, yn gyson â'u bod yn fwy agored i niwed (Ehrlich et al. 2002). Yn ogystal, gwanhau effeithiau gwerth chweil nicotin gyda GABA_B mae modulator allosterig cadarnhaol derbynnydd yn gysylltiedig â rhwystriad ymsefydlu nicotin o ΔFosB yn nuumbens accumbens (Mombereau et al. 2007). Er ei fod yn hapfasnachol iawn, mae'n bosibl y gellid defnyddio ligand PET moleciwl bach, gyda chysylltiad uchel â osFosB, i helpu i wneud diagnosis o anhwylderau caethiwus yn ogystal â monitro cynnydd yn ystod triniaeth.

Yn olaf, mae ΔFosB ei hun neu unrhyw un o'r genynnau niferus y mae'n eu rheoleiddio - a nodwyd trwy araeau mynegiant DNA neu ChIP ar brofion sglodion - yn cynrychioli targedau posibl ar gyfer datblygu triniaethau sylfaenol newydd ar gyfer dibyniaeth ar gyffuriau. Credwn ei bod yn hanfodol edrych y tu hwnt i dargedau cyffuriau traddodiadol (ee derbynyddion a chludwyr niwrodrosglwyddydd) ar gyfer asiantau triniaeth posibl ar gyfer dibyniaeth. Mae'r mapiau trawsgrifio genom-eang sy'n gallu technolegau datblygedig heddiw yn ffynhonnell addawol o dargedau newydd o'r fath yn ein hymdrechion i drin anhwylderau caethiwus yn well ac yn y pen draw.

Diolchiadau

Datgeliad. Nid yw'r awdur yn adrodd unrhyw wrthdaro buddiannau wrth baratoi'r adolygiad hwn.

Troednodiadau

· Un cyfraniad o 17 i Gyfarfod Trafod Rhifyn 'Niwrobioleg dibyniaeth: golygfeydd newydd'.

· © 2008 Y Gymdeithas Frenhinol

Cyfeiriadau

1.    ↵

1. Alibhai YN,

2. TA Gwyrdd,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Rheoleiddio maethiad a mynegiant mRNA ΔfosB: astudiaethau in vivo ac in vitro. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Sefydlu NFκB mewn niwclews accumbens gan weinyddu cocên cronig. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Cadét JL

1998 Cynnydd a achosir gan fethamffetamin yn striatal Mae gweithgarwch NFκB sy'n rhwymo DNA yn cael ei wanhau mewn llygod superoxide dismutase trawsenynnol. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 Mae sefydlu ΔFosB yn y llwyd periaqueductal trwy straen yn hyrwyddo ymatebion ymdopi gweithredol. Neuron. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Caiff effeithiau datguddiad cronig i gocên eu rheoleiddio gan y protein nerfol Cdk5. Natur. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Aderyn A.

2007 Canfyddiadau o epigenetics. Natur. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai YN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Mae absenoldeb parth degron C-terminal wedi'i warchod yn cyfrannu at sefydlogrwydd unigryw ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Wynebau niferus CREB. Tueddiadau Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineGwe Gwyddoniaeth

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Ffactorau trawsgrifio sy'n gysylltiedig â pathogenesis dyskinesia a achosir gan l-DOPA mewn model llygod mawr o glefyd Parkinson. Asidau amino. 23, 105–109.

CrossRefMedlineGwe Gwyddoniaeth

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Gobeithio BT,

7. Nestler EJ

1995 Rheoleiddio insFosB a phroteinau tebyg i FosB drwy drawiad electroconvulsive (ECS) a thriniaethau cocên. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

Crynodeb

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Gobeithio BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 FRAs Cronig: amrywiadau sefydlog o ΔFosB a ysgogir gan yr ymennydd trwy driniaethau cronig. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Sefydlu kinase sy'n ddibynnol ar gyclin-5 mewn hippocampus gan drawiadau electroconvulsive cronig: rôl ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Dadreoleiddio beta protein rhwymol CCAAT-enhancer yn ΔFosB mice transgenic a thrwy drawiadau electroconvulsive. Niwroseicoparmacoleg. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefwe Gwyddoniaeth

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Hunan DW

Mae 2003 ΔFosB yn gwella cymhelliant ar gyfer cocên. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 Y derbynnydd glucocorticoid fel targed posibl i leihau cam-drin cocên. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R.

1991 Mae cynhyrchion y genyn maeth, FosB a'i ffurf fer, FosB / SF, yn ysgogwyr trawsgrifio mewn ffiboblasts. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Mae llygod Periadolescent yn dangos gwellhad ΔFosB gwell mewn ymateb i gocên ac amffetamin. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

18. ↵

1. Graybiel AC,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Mae amffetamin a chocên yn cymell y genyn c-fos i actifadu cyffuriau-benodol mewn adrannau striosome-matrics ac israniadau limbig o'r striatum. Proc. Natl Acad. Sci. UDA. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

19. ↵

1. TA Gwyrdd,

2. Alibhai YN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Mae anwytho mynegiant ICER mewn niwclews accumbens drwy straen neu amffetamin yn cynyddu ymatebion ymddygiadol i symbyliadau emosiynol. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

20. ↵

1. TA Gwyrdd,

2. Alibhai YN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Cynefino ffactorau trawsgrifio (ATFs) ATF2, ATF3, ac ATF4 yn y niwclews accumbens a'u rheoleiddio ymddygiad emosiynol. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

Llygod mutant FosB 1997: colli ymsefydlu cocên cronig o broteinau cysylltiedig â Fos a sensitifrwydd uwch i seicomotor cocên ac effeithiau gwerth chweil. Proc. Natl Acad. Sci. UDA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Rôl hanfodol y genyn maeth mewn gweithredoedd moleciwlaidd, cellog, ac ymddygiadol trawiadau electroconvulsive. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

23. ↵

1. Gobaith B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 Rheoleiddio mynegiant IEG ac AP-1 yn rhwymo gan gocên cronig yn y cnewyllyn llygod mawr ratumbens. Proc. Natl Acad. Sci. UDA. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

24. ↵

1. Gobeithio BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hunan DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Sefydlu cyfadeilad AP-1 hir-sefydlog sy'n cynnwys proteinau Fos-fel newid yn yr ymennydd trwy gocên cronig a thriniaethau cronig eraill. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G.

Dimerization 2007 a phriodweddau DNA-rwymo'r ffactor trawsgrifio ΔFosB. Biocemeg. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Sail nerfol dibyniaeth: patholeg cymhelliant a dewis. Yn. J. Psychiatry. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

Plastigrwydd a dibyniaeth synaptig 2007. Nat. Y Parch. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Mynegiant o'r ffactor trawsgrifio BFB yn yr ymennydd yn rheoli sensitifrwydd i gocên. Natur. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

2005 Mae ail-fodelu cromatin yn fecanwaith allweddol sy'n sail i blastigrwydd a achosir gan gocên mewn striatum. Neuron. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AC,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P.

2006 Ffurfiant asgwrn cefn dendritig a achosir gan gocên yn D1 a D2 dopamin, sy'n cynnwys niwronau pigynnol canolig yn nofel niwclews. Proc. Natl Acad. Sci. UDA. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

31. ↵

1. Lefîn A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J.

Mae rheolaethau protein 2005 sy'n rhwymo gan CREB yn ymateb i gocên trwy aceleiddio hanesion yn yr hyrwyddwr maeth yn striatum y llygoden. Proc. Natl Acad. Sci. UDA. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Pencadlys Zhu,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Microinjection o M (5) antisense derbynnydd antisnse i mewn i VTA yn atal mynegiant FosB yn y NAc a'r hippocampus o llygod mawr sensitized heroin. Neurosci. Bull. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 Mae NAC-1 yn brotein ymennydd POZ / BTB a all atal sensiteiddio a achosir gan gocên yn y llygoden fawr. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Rheoleiddio mynegiant genynnau a gwobrwyo cocên gan CREB a ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 BFB: newid moleciwlaidd ar gyfer addasu hirdymor yn yr ymennydd. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Newidiadau mewn pCREB cronnol a pallidal a ΔFosB mewn llygod mawr sy'n sensitif i forffin: cydberthyniadau â mesurau electroffisiolegol sy'n cael eu dal gan dderbynyddion yn y pallidum fentrigl. Niwroseicoparmacoleg. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineGwe Gwyddoniaeth

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham AS,

3. Napier TC

Mae sensiteiddio methamffetamin a achosir yn wahanol yn newid pCREB ac ΔFosB ar draws y gylched limbig yn yr ymennydd mamalaidd. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

Mae 2007 GABAB derbynnydd modiwleiddio modyliad-positif a ysgogwyd o briodweddau boddhaol nicotin yn gysylltiedig â lleihad mewn croniad niwclews ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Therapi. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AC

1996 Newidiadau yn lefel y rhwydwaith mewn mynegiant o broteinau Fos-Jun anfoddhaol yn y striatwm yn ystod triniaeth a thynnu'n ôl o gronynnau cronig. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T.

1995 Genynnau cynnar-cynnar: deng mlynedd yn ddiweddarach. Tueddiadau Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Mae derbynyddion dopamine 2005 D1 yn modiwleiddio inductionFosB sefydlu mewn striatwm llygod mawr ar ôl gweinyddu morffin yn ysbeidiol. J. Pharmacol. Exp. Therapi. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D.

1991 Math o Faeth wedi'i gwtogi sy'n digwydd yn naturiol ac sy'n atal gweithgaredd trawsgrifio Fos / Jun. Cell. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Sail foleciwlaidd plastigrwydd hirdymor sy'n gaeth i gyffuriau. Nat. Y Parch. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Hunan DW

2001 BFosB: newid moleciwlaidd parhaus ar gyfer dibyniaeth. Proc. Natl Acad. Sci. UDA. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. SD Norrholm,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P.

2003 Mae gormodedd o pigau dendritig a achosir gan gocên mewn meinweoedd nuumbens yn dibynnu ar weithgarwch kinase-5 sy'n ddibynnol ar gyclin. Niwrowyddoniaeth. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

46. ↵

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 Sefydlu cronig Fras (antigenau sy'n gysylltiedig â maeth) mewn ymennydd llygod mawr trwy weinyddu morffin cronig. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

Crynodeb

47. ↵

1. Nye H,

2. Gobeithio BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Astudiaethau ffarmacolegol o reoleiddio cynefiniad Fra (cronig sy'n gysylltiedig â maeth) cronig drwy gocên yn y striatum a'r accumbens niwclews. J. Pharmacol. Exp. Therapi. 275, 1671 – 1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte LlC,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Y teulu EGR o ffactorau trawsgrifio-reoleiddio: cynnydd ar ryngwyneb niwrowyddoniaeth foleciwlaidd a systemau. Tueddiadau Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

Mae 2006 ΔFB yn y niwclews accumbens yn rheoleiddio ymddygiad a chymhelliant offerynnol wedi'i atgyfnerthu gan fwyd. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Induible, mynegiant rhanbarth ymennydd penodol o mutant negyddol amlycaf o c-Jun mewn llygod trawsenynnol yn lleihau sensitifrwydd i gocên. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonism gyda mynegiant parhaus o brotein like-FosB-debyg mewn llwybrau dopaminergig. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Sefydlu ΔFosB mewn rhanbarthau ymennydd sy'n gysylltiedig â gwobr ar ôl straen cronig. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

Mae 2005 ΔFosB yn cronni mewn poblogaeth celloedd GABAergic ar gynffon blaen yr ardal resymol fentrigol ar ôl triniaeth seicostimulaidd. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Patrymau nodedig inductionCyflwyniad y Bwrdd Iechyd yn yr ymennydd gan gyffuriau cam-drin. Synapse. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Effeithiau ethanol mewn llygod trawsenig ΔFosB. Soc. Niwroosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C.

1997 Swbstradau nerfol cyffredin ar gyfer priodweddau caethiwus nicotin a chocên. Gwyddoniaeth. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

57. ↵

1. Rhent W,

2. et al.

2007 Histone decetylase 5 yn rheoli addasiadau ymddygiadol i symbyliadau emosiynol cronig. Neuron. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Yn y wasg. Mae ΔFosB yn cyfryngu dadsensiteiddio epigenetig y genyn c-fos ar ôl amffetamin cronig. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B.

2004 Plastigrwydd strwythurol sy'n gysylltiedig â dod i gysylltiad â chyffuriau cam-drin. Neuropharmacology. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. 2007 Mae signalau NFκB yn rheoleiddio plastigrwydd ymddygiadol a cellog a achosir gan gocên. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Dilyniant tymhorol symptomau dibyniaeth ar gocên yn Arolwg Cenedlaethol Cymodrwydd yr UD. Caethiwed. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W.

1997 Sensiteiddio i effeithiau ymddygiadol cocên: modiwleiddio gan agonists derbynnydd dynorphin a kappa-opioid. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Mae gwaharddiad o Cdk5 yn y niwclews accumbens yn gwella effeithiau actifadu a chymhelliant locomotifau gan gocên. Proc. Natl Acad. Sci. UDA. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Mae lleihad yn y dewis o ddeiet yn cynhyrchu mwy o emosiwn a risg ar gyfer ailddechrau dietegol. Biol. Seiciatreg. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Yn y wasg. Mae addasiadau ΔFosB-gyfryngol mewn signalau dopamin yn cael eu normaleiddio gan ddeiet braster uchel blasus. Biol. Seiciatreg.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Rhent W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Rheoliad epigenetig mewn anhwylderau seiciatrig. Nat. Y Parch. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Rheoleiddio sefydlogrwydd BFosB gan ffosfforyleiddiad. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rôl ΔFosB yn y niwclews accumbens mewn trechu cymdeithasol cronig. Soc. Niwroosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Dylanwad ΔFosB yn y niwclews accumbens ar ymddygiad gwobrwyo naturiol. Soc. Niwroosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Negesydd C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S.

2002 BFosB yn rheoleiddio rhedeg olwyn. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

Mae 2007 ΔFosB cynefino mewn cortecs orbitofrontal yn cyfryngu goddefgarwch at gamweithrediad gwybyddol a achosir gan gocên. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Doethineb RM,

3. Tratner I,

4. IM Verma

1991 Mae ffurf arall wedi'i rhannu o FosB yn rheoleiddiwr negyddol o actifadu trawsgrifiad a thrawsnewidiad gan broteinau Fos. Proc. Natl Acad. Sci. UDA. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

73. ↵

1. ST ifanc,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Mae cocên yn ysgogi proteinau c-maeth-imiwnyddol ymwthiol trwy dderbynyddion D1 dopaminergic. Proc. Natl Acad. Sci. UDA. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Crynodeb / AM DDIM Testun Llawn

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Rôl hanfodol i BFosB yn y niwclews accumbens wrth weithredu morffin. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlinewe Gwyddoniaeth

·       CiteULike

·       Cydymffurfiwch

·       Connotea

·       Blasus

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Beth ydy hyn?

Erthyglau yn nodi'r erthygl hon

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o a SC Ekker

Zebrafish ar gyfer Astudio Effeithiau Biolegol Res Tobot NicotineNicotine Mai 1, 2011 13: 301-312

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o a JA Blendy

Cyfeillion Rhyngweithiol Ventral mewn Adferiad Wedi'i Lwyrymu â Straen: Rôl ProteinJ Elfen Rhwymo CAMP Ymateb. Neurosci. Rhagfyr 1, 2010 30: 16149-16159

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)

o V. Vialou,

o I. Drysfa,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o ac EJ Nestler

Ffactor Ymateb Serwm Yn Hyrwyddo Gwydnwch i Straen Cymdeithasol Cronig trwy Sefydlu {Delta} FosBJ. Neurosci. Hydref 27, 2010 30: 14585-14592

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o a PV Piazza

Mae Pontio i Ddibyniaeth yn Gysylltiedig â Nam Parhaol mewn Plasticity SynaptigSwyddoniaeth Mehefin 25, 2010 328: 1709-1712

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o a Z. Wang

Niwclews accumbens dopamin yn cyfryngu amhariad amphetam a achosir gan fondio cymdeithasol mewn rhywogaeth cnofil monogamousProc. Natl. Acad. Sci. UDA Ionawr 19, 2010 107: 1217-1222

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)

o I. Drysfa,

o AU Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mecanig,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o ac EJ Nestler

Rôl Hanfodol y G9a Methyltransferase Histone mewn PlasticityScience a Goginiwyd gan Gocên Ionawr 8, 2010 327: 213-216

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Drysfa,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Green,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o ac EJ Nestler

Ffactor Niwclear {kappa} B Signalau Yn Rheoleiddio Morffoleg Niwronaidd a Chocên RewardJ. Neurosci. Mawrth 18, 2009 29: 3529-3537

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Barwn,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o a P. Greengard

Ffurfiant asgwrn cefn dendritig Methylphenidate a {Delta} FosB mynegiant yn natganiad niwclewsProc. Natl. Acad. Sci. UDA Chwefror 24, 2009 106: 2915-2920

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o a ND Volkow

Trin Cam-drin Cyffuriau a Dibyniaeth yn y System Cyfiawnder Troseddol: Gwella Iechyd y Cyhoedd a SafetyJAMA Ionawr 14, 2009 301: 183-190

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o a CA Bolanos-Guzman

Dylanwad {Delta} FosB yn y Nuculus Accumbens ar Ymddygiad sy'n Gysylltiedig â Gwobrau NaturiolJ. Neurosci. Hydref 8, 2008 28: 10272-10277

o   Crynodeb

o   Testun llawn

o   Testun Llawn (PDF)