Caethiwed: Gostyngiad yn Sensitifrwydd Gwobrwyo a Sensitifrwydd Disgwyliedig Cynyddol Yn Gorlethu Cylchdaith Rheoli'r Ymennydd (2010)

Cyflwyniad

Mae'r ymchwil 25 o ymchwil niwrowyddoniaeth diwethaf wedi cynhyrchu tystiolaeth bod dibyniaeth yn glefyd yr ymennydd, gan roi dadl bwerus dros gynnal yr un safonau gofal meddygol i'r unigolyn gaethiedig fel y rhai sy'n gyffredin i glefydau eraill sydd â phrif effaith gyhoeddus, fel diabetes. Yn wir, mae ymchwil ar gaethiwed wedi dechrau datgelu cyfres o ddigwyddiadau a pherfformiadau parhaol a all ddeillio o gamddefnyddio sylwedd caethiwus yn barhaus. Mae'r astudiaethau hyn wedi dangos sut y gall defnyddio cyffuriau dro ar ôl tro dargedu moleciwlau allweddol a chylchedau ymennydd, ac yn y pen draw amharu ar y prosesau gorchymyn uwch sy'n sail i emosiynau, gwybyddiaeth ac ymddygiad. Rydyn ni wedi dysgu bod dibyniaeth yn cael ei nodweddu gan gylch ehangu o ddiffygiad yn yr ymennydd. Mae'r nam yn nodweddiadol yn dechrau yn ardaloedd esblygiadol mwy cyntefig yr ymennydd sy'n prosesu gwobrwyo, ac yna'n symud ymlaen i feysydd eraill sy'n gyfrifol am swyddogaethau gwybyddol mwy cymhleth. Felly, yn ogystal â gwobrwyo, gall unigolion gaeth i gael amhariad difrifol wrth ddysgu (cof, cyflyru, arfer), swyddogaeth weithredol (atal ataliad, gwneud penderfyniadau, gohirio oedi), ymwybyddiaeth wybyddol (interoception) a hyd yn oed adweithiol emosiynol (hwyliau a straen) swyddogaethau.

Gan lunio'n bennaf o ganlyniadau astudiaethau delweddu ymennydd a ddefnyddiodd tomograffeg allyrru positron (PET), rydym yn cyflwyno'r cylchedau allweddol yr ymennydd sy'n cael eu heffeithio gan gamddefnyddio cyffuriau cronig ac yna'n cyflwyno model cydlynol, yn ôl pa ddibyniaeth sy'n deillio o ganlyniad net prosesu gwybodaeth anghydbwysedd yn y cylchedau hyn ac ymhlith y cylchedau hyn. Mae dealltwriaeth drylwyr o'r prosesau ymennydd addasol (niwrolastrig) hyn, ac o'r ffactorau sy'n agored i niwed ac amgylcheddol sy'n dylanwadu ar eu tebygolrwydd, yn hanfodol ar gyfer datblygu dulliau atal a thriniaeth fwy effeithiol i fynd i'r afael â chaethiwed.

Mae angen crynhoadau dopamin yn uchel, ond yn fyr, am ddibyniaeth

Mae caethiwed, yn anad dim, yn glefyd system wobrwyo'r ymennydd. Mae'r system hon yn defnyddio'r dopamin niwrodrosglwyddydd (DA) fel ei brif arian cyfred i drosglwyddo gwybodaeth. Mae Brain DA yn chwarae rhan allweddol wrth brosesu gwybodaeth am amlygrwydd [1, 2], sydd wrth wraidd ei allu i reoleiddio neu ddylanwadu ar wobr [3, 4], gwobrwyo disgwyliad [5], cymhelliant, emosiynau, a'r teimladau o bleser. Mae rhyddhau DA dros dro yn striatwm fentrol yr ymennydd yn ddigwyddiad angenrheidiol, er nad yw'n ddigonol, yn y prosesau cymhleth sy'n ennyn y teimlad o wobr: mae'n ymddangos bod y cynnydd mewn DA yn gysylltiedig yn gadarnhaol â dwyster “uchel” y mae pynciau'n ei brofi. Dim ond pan fydd DA yn cael ei ryddhau dro ar ôl tro y mae'r ymchwyddiadau miniog, dros dro hyn mewn ymateb i gyffuriau neu giwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau yn cael ymatebion cyflyredig.

Yn ddiddorol, yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol, mae pob cyffuriau caethiwus yn gweithio trwy sbarduno cynnydd ymledol ond dros dro mewn DA allgellog mewn rhanbarth allweddol o'r system wobrwyo (limbic) [6, 7], yn benodol, yn y cnewyllyn accumbens (Nac) a leolir yn y striatwm ventral. Mae'r fath DA yn ymestyn yn debyg, ac mewn rhai achosion yn rhagori yn fawr, mae'r cynnydd ffisiolegol a ysgogir gan ysgogiadau naturiol bleserus (y cyfeirir atynt fel atgyfnerthwyr naturiol neu wobrwyon). Fel y byddem wedi disgwyl, dangosodd astudiaethau delweddu ymennydd dynol gan ddefnyddio tomograffeg allyrru positron (PET) fod y DA yn cynyddu a achosir gan wahanol ddosbarthiadau o gyffuriau (ee. symbylyddion (Ffig. 1A), [8, 9], nicotin [10] ac alcohol [11]) o fewn y striatwm ventral, yn gysylltiedig â phrofiad goddrychol ewfforia (neu uchel) yn ystod dwysedd [12, 13, 14]. Gan y gellir gwneud astudiaethau PET mewn pynciau dynol awtomatig, mae hefyd yn bosibl plotio'r berthynas rhwng yr adroddiadau goddrychol o effeithiau cyffuriau a'r newidiadau cymharol yn lefelau DA. Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau wedi adrodd bod y rheiny sy'n arddangos y DA mwyaf yn cynyddu yn dilyn amlygiad cyffuriau [amffetamin, nicotin, alcohol, methylphenidate (MPH)] hefyd yn nodi'r uchel neu ewfforiaidd dwys (Ffig. 1B).

Mae astudiaethau anifeiliaid a dynol wedi dangos bod y cyflymder y mae cyffur yn dod i mewn iddo, yn gweithredu arno, ac yn gadael yr ymennydd (hy ei broffil fferyllocinetig) yn chwarae rhan hanfodol wrth bennu ei effeithiau atgyfnerthu. Yn wir, mae pob cyffur o gamdriniaeth y mae ei fferylliniaeth bethau ymennydd wedi'i fesur gyda PET (cocên, MPH, methamffetamin, a nicotin) yn arddangos yr un proffil pan fo'r weinyddiaeth yn fewnwyth, hy, cyrhaeddir lefelau brig yn yr ymennydd dynol o fewn 10 min (Ffig. 2A) ac mae'r cysylltiad cyflym hwn yn gysylltiedig â'r "uchel" (Ffig. 2B). Yn seiliedig ar y gymdeithas hon, mae'n dilyn y dylai sicrhau bod cyffur caethiwus yn dod i'r ymennydd mor araf ag y bo modd yn ffordd effeithiol o leihau ei botensial atgyfnerthu, felly ei atebolrwydd cam-drin. Fe wnaethom gynllunio arbrawf i brofi'r union ddamcaniaeth hon gyda'r cyffur ysgogol ASH, sydd, fel cocên, yn cynyddu'r DA trwy arafu ei gludiant yn ôl i'r niwroni presynaptig (hy trwy rwystro cludwyr DA), gan felly chwyddo signal DA. Yn wir, canfuom, er bod gweinyddu HMS yn rhyngweithiol yn aml yn ewroffigenig, yn cael ei weinyddu ar lafar ASH, sydd hefyd yn cynyddu DA yn y striatwm [15], ond fel arfer nid yw 6- i 12-plygu fferyllocineteg arafach, yn cael ei ganfod fel atgyfnerthu [16, 17]. Felly, methiant ASH llafar - neu amffetamin [18] am y mater hwnnw - i ysgogi uchel yn debygol o adlewyrchu eu harapiad araf i'r ymennydd [19]. Felly, mae'n rhesymol cynnig bod cydberthynas agos rhwng y gyfradd lle mae cyffuriau o gam-drin yn mynd i'r ymennydd, sy'n pennu'r cyflymder y mae DA yn cynyddu yn y striatwm ventral, a'i effeithiau atgyfnerthu [20, 21, 22]. Mewn geiriau eraill, am gyffur i geisio cryfhau effeithiau mae'n rhaid iddo godi DA yn sydyn. Pam ddylai hyn fod felly?

Yn seiliedig ar faint a hyd y tanio neuronal, gall signalau DA gymryd un o ddwy ffurf sylfaenol: graddol neu tonig. Mae arwyddion graddol yn cael ei nodweddu gan amledd uchel a chwythiad byrstio byr, ond mae arwyddion tonig yn nodweddiadol o amledd isel a chwrs amser mwy hir neu barhaus. Mae'r gwahaniaeth yn bwysig oherwydd ei fod yn ymddangos bod angen signalau DA graddol ar gyfer cyffuriau cam-drin i ysgogi "ymatebion cyflyru", sef un o'r neuroadaptations cychwynnol sy'n dilyn amlygiad i atgyfnerthu symbyliadau (gan gynnwys cyffur). Un o'r agweddau gwahaniaethol sy'n cysylltu signalau phasig â chyflyru yw cynnwys D2R a glutamate n-methyl-dderbynyddion asidpartaidd (NMDA) [23]. Ar y llaw arall, mae signal signalau DA yn chwarae rôl wrth fodiwlau cof gweithio a phrosesau gweithredol eraill. Rhai o'r nodweddion sy'n gwahaniaethu i'r dull hwn o signalau o'r math graddol yw ei fod yn gweithredu'n bennaf trwy dderbynnydd AD affinity is (derbynyddion DA D1). Fodd bynnag, ac er gwaethaf y gwahanol fecanweithiau dan sylw, mae cysylltiad cyffuriau hir (a newidiadau yn arwyddion DA tonig trwy'r derbynyddion hyn) hefyd wedi'i gynnwys yn y newidiadau niwrolastrig sy'n arwain at gyflyru yn y pen draw [25] trwy addasiad derbynyddion glutamate NMDA a alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) [24].

Mae'r dystiolaeth yn dangos bod codiadau sydyn a achosir gan gyffuriau yn DA yn mimicio tanio celloedd DA graddol. Mae hyn yn helpu i esbonio pam y gall defnyddio cronig sylwedd caethiwus ysgogi ymatebion cyflymaf mor bwerus i'r cyffur ei hun, ei ddisgwyliad, a chyriadau myriad (pobl, pethau a lleoedd) sy'n gysylltiedig â'i ddefnydd. Fodd bynnag, er bod effeithiau aciwt atgyfnerthu cyffuriau camdriniaeth sy'n dibynnu ar gynnydd cyflym DA mor debygol "yn angenrheidiol" ar gyfer datblygu dibyniaeth, mae'n amlwg nad ydynt yn "ddigonol." Mae amlygiad cyffuriau ailadroddus yn achosi newidiadau yn swyddogaeth yr ymennydd DA sy'n cymryd amser i datblygu oherwydd eu bod yn deillio o neuroadaptations eilaidd mewn systemau niwro-drosglwyddyddion eraill (ee glutamad [26] ac efallai hefyd asid γ-aminobutyiric (GABA)) sydd, yn y pen draw, yn effeithio ar gylchedau ymennydd ychwanegol wedi'u modiwleiddio gan DA. Y cylchedau hyn yw ffocws yr adrannau nesaf.

Mae cam-drin cyffuriau cronig yn dadansoddi'r derbynyddion dopamin a'r cynhyrchiad dopamin: mae'r "uchel" yn cael ei ddiffygio

Mae'r ffaith bod yn rhaid i ddefnydd cyffuriau ddod yn gronig cyn y mae caethiwed yn cymryd rhan yn arwydd clir bod y clefyd yn cael ei ragfynegi, mewn unigolion bregus, ar drafferthion ailadroddus o'r system wobrwyo. Gall y trawiadau hyn arwain at neuroadaptations yn y pen draw mewn llawer o gylchedau eraill (cymhelliant / gyrru, rheolaeth ataliol / swyddogaeth weithredol, a chof / cyflyru) sydd hefyd wedi'u modiwleiddio gan DA [27]. Ymhlith yr addasiadau neuro a adroddwyd yn gyson mewn pynciau gaeth yw'r gostyngiadau sylweddol yn lefelau y derbynyddion D2R (affinity uchel) ac yn y swm DA a ryddhawyd gan gelloedd DA [28] (Ffig. 3). Yn bwysig, mae'r diffygion hyn yn gysylltiedig â gweithgaredd metabolaidd rhanbarthol is mewn ardaloedd o'r cortex prefrontal (PFC) sy'n hanfodol ar gyfer perfformiad gweithredol priodol (hy gyrws cingulau anterior (CG) a cortex orbitofrontal (OFC)) (Ffig. 4A). Arweiniodd yr arsylwad hwn i ni gyhoeddi mai dyma un o'r mecanweithiau sy'n cysylltu'r aflonyddwch a achosir gan gyffuriau yn arwyddocaol DA gyda'r weinyddiaeth gyffuriau orfodol a diffyg rheolaeth dros yfed cyffuriau sy'n nodweddu caethiwed [29]. Hefyd, byddai'r wladwriaeth hypodopaminergig sy'n deillio o hyn yn egluro sensitifrwydd llai unigolyn caeth i wobrau naturiol (ee bwyd, rhyw, ac ati) a pharhad y defnydd o gyffuriau fel modd i wneud iawn am y diffyg hwn dros dro [30]. Cydgyfeiriant pwysig o'r wybodaeth hon yw y gallai mynd i'r afael â'r diffygion hyn (trwy gynyddu lefelau D2R striatol a chynyddu rhyddhad DA mewn striatwm a rhanbarthau cyn-wynebol) gynnig strategaeth glinigol i leihau effaith dibyniaeth [31]. A oes unrhyw dystiolaeth y gall gwrthdroi'r wladwriaeth hypodopaminergic gael effaith gadarnhaol ar ymddygiadau sy'n gysylltiedig â cham-drin sylweddau? Yr ateb yw ydy. Mae ein hastudiaethau'n dangos, trwy orfodi gor-gynhyrchu D2R, yn ddwfn y tu mewn i'r system wobrwyo o rygod â chocên neu alcohol, y gallwn leihau'n sylweddol hunan-weinyddu cocên [31] neu alcohol [32], yn y drefn honno. Ar ben hynny, mewn creulonod, yn ogystal ag mewn camdrinwyr methamffetaminau dynol [33], mae lefel striatal isaf o D2R hefyd yn gysylltiedig ag ysgogiad, ac mewn creulonod mae'n rhagweld patrymau gorfodol o hunan-weinyddu cyffuriau (gweler isod).

Mae astudiaethau delweddu hefyd wedi dangos bod gostyngiad yn rhyddhau DA yn y striatwm ventral ac mewn rhanbarthau eraill o'r striatwm, ac mewn ymatebion pleserus yn y cyffuriau mewn defnyddwyr cyffuriau sydd wedi eu dadwenwyno yn weithgar ac yn y gorffennol,Ffig. 5) [34]. Roedd hwn yn ganfyddiad annisgwyl gan ei bod wedi cael ei ragdybio bod dibyniaeth yn adlewyrchu sensitifrwydd gwell i'r ymatebion gwobrwyo (ac felly'r dopaminergic) i gyffuriau. Mewn camddefnyddwyr cyffuriau, gallai gostyngiadau yn rhyddhau DA adlewyrchu naill ai aflonyddu ar niwrooffioleg o fewn y cylchedlyfr gwobrwyo (hy yn y niwroonau DA sy'n rhyddhau DA yn y striatwm) neu, fel arall, rheoliad adborth ar draws y cylched gwobrwyo gan lwybrau prefrontal (rheolaeth weithredol) neu amygdalar (emosiynol) (llwybrau blaen-striatal, amygdalarstriatal glutamatergic). Gan fod dysfunction dopaminergic pur yn y striatwm, fel y gwelir yn y camdrinydd cyffuriau cronig, yn methu â chyfrif am y nodweddion sy'n nodweddu ymddygiadau gaethiwus, fel impulsivity, cravings, a'r ail-gilio gan sbardunau cyffuriau, mae'n debygol iawn y bydd rhanbarthau prefrontal (fel yn dda fel yr amygdala) yma hefyd, oherwydd byddai eu tarfu yn galluogi neu ddylanwadu ar y nodweddion ymddygiadol hyn o leiaf.

Mae lefelau derbynnydd dopaminin isel (DR2) yn amharu ar reoli impulsedd gan y cortex prefrontal

Mae wedi cael ei ddamcaniaethu y gallai'r rheolaeth ddiffygiol dros ymddygiadau gorfodi cyffuriau gorfodol sy'n nodweddu caethiwed fod yn ddyledus yn rhannol i ddiffygiadau penodol mewn rhanbarthau blaen yr ymennydd [35]. Bellach mae cryn dipyn o dystiolaeth sy'n cefnogi'r syniad hwn, gan ddechrau gydag astudiaethau anifeiliaid sy'n archwilio'r cysylltiad rhwng D2R a rheolaeth ymddygiadol. Mae arbrofion gyda llygod mawr yn dangos cydberthynas rhwng D2R isel ac ysgogiad yn glir [36], a rhwng impulsivity a hunan-weinyddu cyffuriau [37]. Ond beth yw'r cysylltiad? Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, mewn camddefnyddwyr cyffuriau, mae D2R striatal isaf yn cydberthnasu'n sylweddol â metaboledd glwcos yn yr ymennydd yn rhanbarthau allweddol y PFC, megis yr OFC (sy'n gysylltiedig â phriodoli cynefin ac y mae ei amhariad yn arwain at ymddwyn yn orfodol) ac yn CG (yn ymwneud â rheolaeth ataliol a monitro camgymeriadau ac y mae eu tarfu yn arwain at impulsedd) (Ffig. 4B) [38, 39]. Ar ben hynny, mewn astudiaeth a berfformiwyd gennym mewn unigolion (SD + oed, 24 ± 3), hanes teuluol o alcoholiaeth, ond a oedd heb alcoholig eu hunain, fe wnaethom hefyd ddatgelu cysylltiad sylweddol rhwng D2R striatal a metaboledd mewn rhanbarthau blaen (CG , OFC, a PFC dorsolateral) a hefyd yn yr inswle flaenorol (yn ymwneud â rhyngweithrediad, hunan-ymwybyddiaeth, a chwistrellu cyffuriau) [40] (Ffig. 6). Yn ddiddorol, roedd gan yr unigolion hyn D2R striatal uwch na rheolaethau cyfatebol heb hanes teuluol o alcoholiaeth, er nad oeddent yn wahanol yn y metaboledd blaen. Hefyd, yn y rheolaethau, nid oedd D2R striatal yn cyfateb â metabolaeth blaen. Arweiniodd hyn inni ddyfalu bod y D2R striatal uwch na'r arferol mewn pynciau â risg genetig uchel am alcoholiaeth yn eu hamddiffyn yn erbyn alcoholiaeth yn rhannol trwy gryfhau gweithgarwch mewn rhanbarthau cyn-wynebol. Pan gyfunir hyn, mae'r data hyn yn awgrymu y gallai lefelau uchel o D2R mewn striatwm amddiffyn rhag camddefnyddio cyffuriau a chaethiwed trwy gadw nodweddion ysgogol dan reolaeth, hy, trwy reoleiddio cylchedau sy'n ymwneud ag atal ymatebion ymddygiadol ac wrth reoli emosiynau.

Yn yr un modd, rydym yn rhagdybio bod y rhanbarthau prefrontal hefyd yn gysylltiedig â lleihau rhyddhad DA (ac atgyfnerthu) striatol a welwyd mewn pynciau gaeth gan eu bod yn rheoleiddio tanio celloedd DA yn midbrain a rhyddhau DA mewn striatwm. Er mwyn profi'r ddamcaniaeth hon, fe wnaethon ni asesu'r berthynas rhwng metabolaeth sylfaenol yn y PFC a'r cynnydd yn y DA striatol a achosir gan weinyddiaeth fewnfywiol MPH mewn rheolaethau ac mewn alcoholig dadwenwyno. Yn gyson â'r rhagdybiaeth, mewn alcoholig, methwyd â chanfod y gymdeithas arferol rhwng metaboledd sylfaenol blaenllaw a rhyddhaodd DA mewn striatwm, gan awgrymu bod y gostyngiadau nodedig yn rhyddhau DA mewn striatwm a welir mewn alcoholigion yn adlewyrchu rheoleiddio rhan annatod o weithgarwch yr ymennydd gan ranbarthau ymennydd cyn-wynebol [34].

Felly, rydym wedi canfod cysylltiad rhwng llai o weithgaredd gwaelodlin yn y PFC a D2R striatigol yn llai mewn pynciau sy'n gysylltiedig â chyffuriau, a rhwng gweithgaredd PFC sylfaenol a rhyddhau DA mewn rheolaethau nad ydynt yn bresennol mewn unigolion gaeth. Mae'r cymdeithasau hyn yn amlygu'r cysylltiadau cryf rhwng neuroadaptations mewn llwybrau PFC a disgybiadau i lawr yr afon yn system gwobrwyo a chymhelliant DA, sy'n debyg oherwydd dylanwad PFC ar impulsivity a compulsivity. Fodd bynnag, mae'r rhain yn methu â chyfrif am ffenomenau ymddygiadol ychwanegol, megis effeithiau prydau sy'n gysylltiedig â chyffuriau wrth sbarduno anferth, a fyddai'n debyg y byddai cof a chylchedau dysgu yn berthnasol iddynt.

Mae atgofion cyflyru ac ymddygiadau stereoteip yn disodli'r "uchel" fel y gyrrwr

Mae gor-ysgogiad celloedd DA yn y striatwm ventral yn y pen draw yn sefydlu cysylltiadau swyddogaethol newydd yn yr ymennydd rhwng y weithred o fodloni'r anogaeth, a'r digwyddiadau sefyllfaol sy'n ei amgylchynu (ee, yr amgylchedd, y drefn o baratoi'r cyffur, ac ati), gan osod newydd , cymdeithasau dysgu pwerus a all ysgogi ymddygiad. Yn y pen draw, dim ond cof neu ragweld y cyffur sy'n gallu ysgogi ymddygiadau ysgogol sy'n nodweddu unigolion gaeth. Gyda defnydd cyffuriau dro ar ôl tro, mae tanio celloedd DA yn y striatwm yn dechrau newid y dysgu cydlynol sylfaenol sy'n gysylltiedig â niwrochemeg. Mae hyn yn hwyluso'r gwaith o atgyfnerthu olion cof maladaptif sy'n gysylltiedig â'r cyffur, sy'n helpu i esbonio gallu pob math o ysgogiad sy'n gysylltiedig â chyffuriau (yn y disgwyliad a ddysgwyd o dderbyn gwobr cyffuriau pan fydd yn agored i'r ysgogiadau hyn) [41] i sbarduno celloedd DA yn llwyr. Ac oherwydd rôl DA mewn cymhelliant, mae'r DA hyn yn cynyddu'r ysgogiad sydd ei angen i sicrhau'r wobr [42]. Yn wir, pan fo llygod mawr yn cael eu hamlygu dro ar ôl tro i ysgogiad niwtral sy'n cael ei baratoi gyda'r cyffur (wedi'i gyflyru), gall sicrhau bod DA yn cynyddu ac yn ailsefydlu hunan-weinyddu cyffuriau [43]. Mae ymatebion cyflyrau o'r fath yn berthnasol yn glinigol mewn anhwylderau defnyddio sylweddau oherwydd eu bod yn gyfrifol am y tebygrwydd uchel y bydd rhywun gaeth i ailsefydlu hyd yn oed ar ôl cyfnodau hir o ddadwenwyno. Nawr, mae technegau delweddu ymennydd yn ein galluogi i brofi a all amlygiad pobl ar gyfer cyffuriau sy'n gysylltiedig â chyffuriau sbarduno cyffuriau fel y dangosir mewn anifeiliaid labordy.

Gyda defnydd cyffuriau dro ar ôl tro, mae tanio celloedd DA yn y striatwm yn dechrau newid y dysgu cydlynol sylfaenol sy'n gysylltiedig â niwrochemeg. Mae hyn yn hwyluso'r gwaith o atgyfnerthu olion cof maladaptif sy'n gysylltiedig â'r cyffur, sy'n helpu i esbonio gallu pob math o ysgogiad sy'n gysylltiedig â chyffuriau (yn y disgwyliad a ddysgwyd o dderbyn gwobr cyffuriau pan fydd yn agored i'r ysgogiadau hyn) [41] i sbarduno celloedd DA yn llwyr. Ac oherwydd rôl DA mewn cymhelliant, mae'r DA hyn yn cynyddu'r ysgogiad sydd ei angen i sicrhau'r wobr [42]. Yn wir, pan fo llygod mawr yn cael eu hamlygu dro ar ôl tro i ysgogiad niwtral sy'n cael ei baratoi gyda'r cyffur (wedi'i gyflyru), gall sicrhau bod DA yn cynyddu ac yn ailsefydlu hunan-weinyddu cyffuriau [43]. Mae ymatebion cyflyrau o'r fath yn berthnasol yn glinigol mewn anhwylderau defnyddio sylweddau oherwydd eu bod yn gyfrifol am y tebygrwydd uchel y bydd rhywun gaeth i ailsefydlu hyd yn oed ar ôl cyfnodau hir o ddadwenwyno. Nawr, mae technegau delweddu ymennydd yn ein galluogi i brofi a all amlygiad pobl ar gyfer cyffuriau sy'n gysylltiedig â chyffuriau sbarduno cyffuriau fel y dangosir mewn anifeiliaid labordy.

Ymchwiliwyd i'r cwestiwn hwn mewn camddefnyddwyr cocain gweithredol. Gan ddefnyddio PET a [¹¹C] raclopride, dangosodd dau astudiaeth annibynnol bod amlygiad i fideo cocên-cues (o bynciau yn ysmygu cocên) ond nid i fideo niwtral (o olygfeydd natur) yn cynyddu DA striatol mewn pynciau dynol sy'n gaeth i gocên (Ffig. 7) a bod cynnydd y DA yn gysylltiedig ag adroddiadau goddrychol o anfantais cyffuriau [44, 45]. Yn uwch, mae'r codiadau DA yn deillio o amlygiad i'r fideo cocaine-cues, yn fwy dwys y cyffuriau. Ar ben hynny, roedd maint y cynnydd DA hefyd yn gysylltiedig â sgorau difrifoldeb dibyniaeth, gan amlygu perthnasedd ymatebion cyflyru yn syndrom clinigol y caethiwed.

Mae'n bwysig pwysleisio, fodd bynnag, er gwaethaf cryfder tybiedig y cymdeithasau maladaptive hyn, rydym wedi casglu tystiolaeth newydd yn ddiweddar yn awgrymu bod camdrinwyr cocên yn cadw rhywfaint o allu i atal anffodus yn bwrpasol. Felly, gall strategaethau i gryfhau rheoleiddio fronto-striatol gynnig manteision therapiwtig posibl [46].

Rhoi'r cyfan i gyd gyda'i gilydd

Rhai o'r nodweddion mwyaf difrïol o gaeth i gyffuriau yw'r anffafiad llethol i gymryd cyffuriau a all ail-ymledu hyd yn oed ar ôl blynyddoedd o ymataliad, a gallu'r unigolyn sy'n gaeth i atal cyffuriau ei atal unwaith y bydd yr anfantais yn erydu er gwaethaf y canlyniadau negyddol adnabyddus.

Rydym wedi cynnig model o ddibyniaeth [47] sy'n esbonio natur amldimensiynol y clefyd hwn trwy gynnig rhwydwaith o bedwar cylchdro rhyng-gysylltiedig, y gall ei allbwn gweithredol cyfunol esbonio llawer o'r nodweddion ymddygiadol stereoteipig sy'n gysylltiedig â dibyniaeth: (a) gwobr, gan gynnwys sawl cnewyllyn yn y ganglia sylfaenol, yn enwedig y striatwm ventral, y mae Nac yn derbyn mewnbwn o'r ardal fentralol ac yn trosglwyddo'r wybodaeth i'r pallidum ventral (VP); (b) ysgogiad / gyriant, wedi'i leoli yn yr OFC, cortex isgallosol, striatwm dorsal a cortex modur; (c) cof a dysgu, wedi'i leoli yn y amygdala a'r hippocampus; a (d) cynllunio a rheoli, a leolir yn y cortex prefrontal dorsolateral, CG flaenorol a cortex blaenal israddol. Mae'r pedwar cylched hyn yn derbyn nwyddau uniongyrchol gan niwronau DA ond maent hefyd yn gysylltiedig â'i gilydd trwy ragamcaniadau uniongyrchol neu anuniongyrchol (yn bennaf glutamaterig).

Mae'r pedwar cylchdaith yn y model hwn yn gweithio gyda'i gilydd ac mae eu gweithrediadau'n newid gyda phrofiad. Mae pob un yn gysylltiedig â chysyniad pwysig, yn y drefn honno: hwylustod (gwobr), cyflwr mewnol (cymhelliant / gyrru), cymdeithasau a ddysgwyd (cof, cyflyru), a datrys gwrthdaro (rheolaeth). Yn ogystal, mae'r cylchedau hyn hefyd yn rhyngweithio â chylchedau sy'n gysylltiedig â hwyliau (gan gynnwys adweithiaeth straen) [48] a chyda rhyngddeliad (sy'n arwain at ymwybyddiaeth o anfantais cyffuriau a hwyliau) [49]. Rydym wedi cynnig bod patrwm y gweithgaredd yn y rhwydwaith pedwar cylched a amlinellir yma yn dylanwadu ar sut mae unigolyn arferol yn gwneud dewisiadau ymhlith dewisiadau eraill sy'n cystadlu. Mae'r dewisiadau hyn yn cael eu dylanwadu'n systematig trwy'r cylchedau gwobrwyo, cof / cyflyru, cymhelliant a rheolaeth ac mae'r rhain yn eu tro yn cael eu modiwleiddio gan gylchedau sy'n sail i hwyliau ac ymwybyddiaeth ymwybodol (Ffig. 8A).

Caiff ei hymateb i ysgogiad ei effeithio gan ei hwylustod momentig, hy ei wobr ddisgwyliedig. Yn ei dro, mae disgwyliadau gwobrwyo yn cael ei brosesu yn rhannol gan y niwroonau DA sy'n rhagweld i'r striatwm ventral ac a ddylanwadir gan amcanestyniadau glutamaterig o'r OFC (sy'n neilltuo gwerth y feddygfa fel swyddogaeth o gyd-destun) ac amygdala / hippocampus (sy'n ymatebion cyflyru â chyflyrau ac atgofion cof). Mae gwerth yr ysgogiad wedi'i bwysoli (o'i gymharu) yn erbyn ysgogiadau amgen eraill, ond hefyd yn newid fel swyddogaeth anghenion mewnol yr unigolyn, sy'n cael eu modiwleiddio gan hwyl (gan gynnwys adweithiaeth straen) ac ymwybyddiaeth interoceptive. Yn benodol, mae amlygiad straen yn gwella gwerth hylifedd cyffuriau ac ar yr un pryd mae'n lleihau rheoleiddio prefrontal o'r amygdala [50]. Yn ogystal, gan fod cysylltiad cyffuriau cronig yn gysylltiedig â sensitifrwydd gwell i ymatebion straen, mae hyn yn esbonio pam y gall straen sbarduno cyffuriau yn ôl cyffuriau mor aml mewn sefyllfaoedd clinigol. Mae gwerth hyfywedd yr ysgogiad yn gryfach, yn rhannol wedi'i siapio gan brofiadau a gofnodwyd yn flaenorol, y mwyaf yw gweithrediad y cylched ysgogol ac yn gryfach yr ymgyrch i'w gaffael. Mae'r penderfyniad gwybyddol i weithredu (neu beidio) i gaffael yr ysgogiad yn cael ei phrosesu yn rhannol gan y PFC a'r CG, sy'n pwyso a mesur y cydbwysedd rhwng y canlyniadau cadarnhaol yn erbyn y canlyniadau negyddol yn oedi, a chan y cortex blaenal isaf (Broadmann Area 44) sy'n gweithio i atal yr ymateb cyn-amlygu i weithredu [51].

Yn ôl y model hwn, yn y pwnc gaeth (Ffig. 8B), mae gwerth hylifedd y cyffuriau o gam-drin a'i llinellau cysylltiedig yn cael ei wella ar draul gwobrau eraill (naturiol), y mae eu hyfedredd wedi'i leihau'n sylweddol. Byddai hyn yn esbonio'r cymhelliant cynyddol i geisio'r cyffur. Fodd bynnag, mae amlygiad cyffuriau acíwt hefyd yn ailddatgan trothwyon gwobrwyo, gan arwain at leihau sensitifrwydd y cylched gwobrwyo i atgyfnerthwyr [52], sydd hefyd yn helpu i esbonio gwerth cynyddol atgyfnerthwyr nad ydynt yn gyffuriau yn y person gaeth. Rheswm arall ar gyfer hylifedd gwell cyffur yw diffyg cyflyrau ymatebion DA i gyffuriau camdriniaeth (goddefgarwch) o'i gymharu â'r arfer arferol sy'n bodoli ar gyfer gwobrau naturiol ac sy'n arwain at fwydydd [53].

At hynny, mae amlygiad i ysgogiadau cyflyru yn ddigonol i gynyddu trothwyon gwobrwyo [54]; felly, byddem yn rhagfynegi y byddai amlygiad i amgylchedd gyda chlychau cyflyrau yn gwaethygu eu sensitifrwydd gostyngol i wobrwyon naturiol ymhellach mewn person gaeth. Yn absenoldeb cystadleuaeth gan atgyfnerthwyr eraill, mae dysgu cyflyru yn tynnu sylw at gaffael y cyffur i lefel prif yrfa ysgogol i'r unigolyn. Rydyn ni'n rhagdybio bod y cyffuriau (neu straen) yn arwain at gynnydd cyflym DA yn y Nac yn y striatwm ventral ac yn y striatwm dorsal sy'n gyrru'r cymhelliant i gymryd y cyffur ac na ellir ei wrthwynebu'n iawn gan PFC camweithredol. Felly, ar ôl yfed a chyffuriau, byddai gwella signalau DA yn arwain at orweithgarwch cyfatebol y cylchedau cymhelliant / gyrru a chofiau cof, sy'n diweithdra'r PFC (mae ataliad cyn-wynebol yn digwydd gyda chymhelliad amygdala dwys) [50], gan rwystro pŵer y PFC i reoli'r cylched ysgogi / gyrru. Heb y rheolaeth ataliol hon, sefydlir dolen adborth cadarnhaol, sy'n arwain at yfed cyffuriau gorfodol. Oherwydd bod y rhyngweithiadau rhwng y cylchedau yn gyfeiriol, mae gweithrediad y rhwydwaith yn ystod dwynedd yn golygu cryfhau ymhellach werth hylifedd y cyffur a'r cyflyru i doriadau cyffuriau.

Casgliadau

Yn fyr, cynigiwn fodel sy'n cyfrif am ddibyniaeth fel a ganlyn: Yn ystod caethiwed, mae gwerth gwell cyfyngiadau cyffuriau yn y gyriannau cylched cof yn gwobrwyo disgwyliad ac yn gwella'r cymhelliant i ddefnyddio'r cyffur, gan oresgyn y rheolaeth ataliol a wneir gan PFC sydd eisoes yn gamweithredol. Er bod y cynnydd DA sy'n cael ei ysgogi gan gyffuriau wedi ei leihau'n sylweddol mewn pynciau sy'n gysylltiedig â chyffuriau, mae effeithiau ffarmacolegol y cyffur yn dod yn ymatebion cyflyru ynddynt eu hunain, gan ysgogi ymhellach y cymhelliant i gymryd y cyffur a ffafrio dolen adborth positif nawr wedi ei wrthwynebu, oherwydd y datgysylltiad o'r cylched rheoli prefrontal. Ar yr un pryd, mae dibyniaeth yn debygol o ailgyflunio'r cylchedau sy'n hwyliau cychwynnol ac ymwybyddiaeth ymwybodol (a gynrychiolir gan lliwiau tywyllog o lwyd) (Ffig. 8B) mewn ffyrdd a fyddai, os cadarnhawyd yn arbrofol, yn tynnu'r cydbwysedd i ffwrdd oddi wrth reolaeth ataliol ac tuag at geisio a chymryd cyffuriau gorfodol.

Rydym yn barod i gyfaddef bod hwn yn fodel symlach: rydym yn sylweddoli y dylai rhanbarthau ymennydd eraill hefyd fod yn rhan o'r cylchedau hyn, y gall un rhanbarth gyfrannu at sawl cylched, a bod cylchedau eraill yn debygol o fod yn gysylltiedig â gaethiwed hefyd. Yn ogystal, er bod y model hwn yn canolbwyntio ar DA, mae'n amlwg o astudiaethau preclinical bod addasiadau mewn rhagamcaniadau glutamatergic yn cyfryngu llawer o'r addasiadau a arsylwyd yn gaeth ac y trafodwyd ni yma. Mae hefyd yn amlwg o astudiaethau preclinical bod neurotransmitters eraill yn ymwneud ag effeithiau atgyfnerthu cyffuriau gan gynnwys cannabinoidau ac opioidau. Yn anffodus, hyd yn ddiweddar, mae'r mynediad cyfyngedig i ddarlledu radio ar gyfer delweddu PET wedi cyfyngu ar y gallu i ymchwilio i ymgysylltiad neurotransmitters eraill mewn gwobrwyo cyffuriau ac yn ddibyniaeth.

Byrfoddau