SYLWADAU: Delta FosB yw un o brif foleciwlau dibyniaeth. Mae'n codi, neu'n cronni, yn ystod proses gaethiwed, gan atgyfnerthu ymddygiad caethiwus ac ailweirio yr ymennydd. Mae'n codi p'un a yw'r caethiwed yn gemegol neu'n ymddygiadol. Mae'r astudiaeth hon yn dangos ei bod yn cronni yn ystod gweithgaredd rhywiol ac yfed siwgr. Canfu ymchwilwyr hefyd fod gweithgaredd rhywiol yn cynyddu'r defnydd o siwgr. Gall Delta FosB fod yn rhan o un caethiwed sy'n atgyfnerthu caethiwed arall. Y cwestiwn yw - sut mae “gor-fwyta” porn yn effeithio ar Delta FosB? Gan mai dopamin sy'n cicio yn DeltaFosB, mae'r cyfan yn dibynnu ar eich ymennydd.
J Neurosci. 2008 Hydref 8; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Llais y Ddinas, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez1,2, Linda I. Perrotti3, Michel Barrot1,2,4, Ralph J. DiLeone1,2,5, Eric J. Nestler1,2,6, a Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2 +
+ Nodiadau Awdur
Cyfeiriad presennol DL Wallace: Sefydliad Niwrowyddoniaeth Helen Willis, Prifysgol California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Cyfeiriad presennol TL Carle-Florence: Labordai Ymchwil Mary Kay, Dallas, TX 75379.
Cyfeiriad presennol DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Cyfeiriad presennol TA Green: Prifysgol Gymanwlad Virginia, Richmond, VA 23284.
Cyfeiriad presennol EJ Nestler: Adran Niwrowyddoniaeth, Ysgol Feddygaeth Mount Sinai, Efrog Newydd, NY 10029.
Crynodeb
Dangoswyd bod y ffactor trawsgrifio deltaFosB (ΔFosB), a ysgogwyd mewn niwclews accumbens (NAc) trwy ddatguddiad cronig i gyffuriau cam-drin, yn cyfryngu ymatebion synhwyrol i'r cyffuriau hyn. Fodd bynnag, mae llai yn hysbys am rôl i BFosB wrth reoleiddio ymatebion i wobrau naturiol. Yma, rydym yn dangos bod dau ymddygiad gwobrwyo pwerus, yfed swcros ac ymddygiad rhywiol, yn cynyddu lefelau BFosB yn y NAc. Yna, byddwn yn defnyddio trosglwyddiad genynnau wedi'i gyfryngu gan firaol i astudio sut mae inductionCyflwyniad y Bwrdd yn dylanwadu ar ymatebion ymddygiadol i'r gwobrau naturiol hyn. Rydym yn dangos bod gorliwio FosB yn y Cynulliad Cenedlaethol yn cynyddu cymeriant swcros ac yn hyrwyddo agweddau ar ymddygiad rhywiol. Yn ogystal, dangoswn fod anifeiliaid â phrofiad rhywiol blaenorol, sy'n arddangos lefelau levelsFosB cynyddol, hefyd yn dangos cynnydd yn y defnydd o swcros. Mae'r gwaith hwn yn awgrymu nad yw cyffuriau BFosB yn cael eu hysgogi yn y Cynulliad yn unig gan gyffuriau cam-drin, ond hefyd drwy ysgogiadau gwerthfawr sy'n naturiol. Yn ogystal, mae ein canfyddiadau'n dangos y gall dod i gysylltiad cronig â symbyliadau sy'n annog BFosb yn y Cynulliad Cenedlaethol gynyddu defnydd gwobrwyon naturiol eraill.
Cyflwyniad
Mae BFos, ffactor trawsgrifio i deuluoedd Fos, yn gynnyrch wedi'i gwtogi o'r FosB genyn (Nakabeppu a Nathans, 1991). Fe'i mynegir ar lefelau cymharol isel o gymharu â phroteinau teuluol Fos mewn ymateb i ysgogiadau acíwt, ond mae'n cronni i lefelau uchel yn yr ymennydd ar ôl ysgogiad cronig oherwydd ei sefydlogrwydd unigryw (gweler Nestler, 2008). Mae'r croniad hwn yn digwydd mewn ffordd ran-benodol mewn ymateb i sawl math o ysgogiad cronig, gan gynnwys gweinyddu cronig o gyffuriau, trawiadau, cyffuriau gwrth-iselder, cyffuriau gwrthseicotig, briwiau niwronaidd, a sawl math o straen (i'w hadolygu, gweler Cenci, 2002; Nestler, 2008).
Y ffordd orau o ddeall canlyniadau sefydlu inductionFosB yw cyffuriau cam-drin, sy'n ysgogi'r protein yn amlycaf yn y cnewyllyn nuumbens (NAc), ymateb a adroddwyd ar gyfer bron pob math o gyffuriau cam-drin (gweler McDaid et al., 2006; Muller a Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). Mae'r NAc yn rhan o'r striatr ventral ac mae'n swbstrad nerfol pwysig ar gyfer gweithredoedd gwerth chweil cam-drin. Yn unol â hynny, mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu bod inductionFos sefydlu yn y rhanbarth hwn yn cynyddu sensitifrwydd anifail i effeithiau boddhaol cyffuriau cam-drin a gall hefyd gynyddu cymhelliant i'w cael. Felly, mae gorliwio BFosB yn y Cynulliad Cenedlaethol yn achosi i anifeiliaid ddatblygu dewisiadau lle mae cocên neu forffin, neu i hunan-weinyddu cocên, ar ddosau cyffuriau is, ac yn gwella lifer pwyso am gocên mewn patrwm cymaref cynyddol (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
Yn ogystal â'i rôl mewn cyfryngu gwobrwyo cyffuriau, mae'r NAc wedi bod yn gysylltiedig â rheoleiddio ymatebion i wobrau naturiol, ac mae gwaith diweddar wedi awgrymu perthynas rhwng gwobrwyon naturiol a BFosB hefyd. Dangoswyd bod rhedeg olwynion gwirfoddol yn cynyddu lefelau BFosB yn y NAc, ac mae gorliwio BFosB yn y rhanbarth hwn yn achosi cynnydd cyson mewn rhedeg sy'n para am sawl wythnos o'i gymharu â rheoli anifeiliaid y mae eu llwyfandir rhedeg dros bythefnos (Werme et al., 2002). Yn yr un modd, mae deiet braster uchel yn cymell ΔFosB yn y NAc (Teegarden a Bale, 2007), tra bod ressionFosB yn gorbwysleisio yn y rhanbarth hwn yn cynyddu ymateb offerynnol am wobr bwyd (Olausson et al., 2006). Yn ogystal, mae'r FosB mae genyn yn gysylltiedig ag ymddygiad mamol (Brown et al., 1996). Fodd bynnag, ychydig o wybodaeth sydd ar gael ar y berthynas rhwng BFosB ac ymddygiad rhywiol, un o'r gwobrau naturiol cryfaf. At hynny, yn llai eglur o hyd yw cynnwys posibl ΔFosB mewn modelau mwy cymhellol, hyd yn oed “caethiwus” o ymddygiad gwobrwyo naturiol. Er enghraifft, mae sawl adroddiad wedi dangos agwedd debyg i gaethiwed mewn paradigau cymeriant swcrosAvena et al., 2008).
Er mwyn ehangu ein gwybodaeth o ΔFosB action mewn ymddygiad gwobrwyo naturiol, buom yn ymchwilio i sefydlu BFosB yn y NAc mewn modelau yfed swcros ac ymddygiad rhywiol. Gwnaethom hefyd benderfynu sut y mae gor-orlifo BFosB yn y NAc yn addasu ymatebion ymddygiadol i'r gwobrau naturiol hyn, ac os gall dod i gysylltiad ag un wobr naturiol yn flaenorol wella ymddygiadau gwerthfawr eraill.
Deunyddiau a Dulliau
Cymeradwywyd yr holl weithdrefnau anifeiliaid gan y Pwyllgor Gofal a Defnydd Anifeiliaid Sefydliadol o Ganolfan Feddygol UT Southwestern.
Ymddygiad rhywiol
Cafodd llygod mawr Sprague-Dawley a brofwyd yn rhywiol (Charles River, Houston, TX) eu cynhyrchu trwy ganiatáu iddynt gymysgu â benywod derbyniol tan ejaculation, tua 1-2 yr wythnos ar gyfer wythnosau 8-10 am gyfanswm o sesiynau 14. Aseswyd ymddygiad rhywiol fel y'i disgrifiwyd (Barrot et al., 2005). Cynhyrchwyd dynion rheoli trwy ddod i gysylltiad â'r un arena a dillad gwely, am yr un faint o amser, â dynion profiadol. Ni chyflwynwyd benywod i'r arena gyda'r dynion rheoli hyn. Mewn arbrawf ar wahân, cynhyrchwyd grŵp arbrofol ychwanegol: cafodd gwrywod eu cyflwyno i fenyw a driniwyd gan hormonau nad oedd eto wedi mynd yn estrous. Roedd y gwrywod hyn yn ceisio mowntio a thorri, ond gan nad oedd merched yn barod i dderbyn, ni chyflawnwyd ymddygiad rhywiol yn y grŵp hwn. Deunaw awr ar ôl y sesiwn ddiwethaf, cafodd anifeiliaid eu tyllu neu eu diddwytho a chymerwyd ymennydd i brosesu meinweoedd. Ar gyfer grŵp arall o anifeiliaid, tua 5 diwrnod ar ôl y 14th cafodd sesiwn, dewis swcros ei brofi fel y disgrifir isod. Gweler Dulliau Atodol am fanylion pellach.
Defnydd swcros
Yn yr arbrawf cyntaf (Ffigur 1a), rhoddwyd mynediad diderfyn i lygod mawr at ddwy botel o ddŵr ar gyfer diwrnodau 2, ac yna un potel o ddwr a swcros am ddiwrnodau 2 ar bob un o'r crynodiadau swcros cynyddol (0.125 i 50%). Dilynwyd cyfnod 6 o ddwy botel o ddŵr yn unig, yna dau ddiwrnod o un potel o ddŵr a photel o swcros 0.125%. Yn yr ail arbrawf (Ffigur 1b – c, Ffigur 2), rhoddwyd mynediad diderfyn i lygod mawr i un botel bob un o ddŵr a swcros 10% am ddiwrnodau 10. Derbyniodd anifeiliaid rheoli ddwy botel o ddŵr yn unig. Cafodd anifeiliaid eu tyllu neu eu dadelfennu'n gyflym a chafwyd ymennydd ar gyfer prosesu meinweoedd.
Prawf dewis dwy botel
Cynhaliwyd patrwm dewis dwy botel fel y disgrifiwyd yn flaenorol (Barrot et al., 2002). Cyn llawdriniaeth, i reoli ar gyfer gwahaniaethau unigol posibl, cafodd anifeiliaid eu profi ymlaen llaw yn ystod y tro cyntaf 30 o'r cyfnod tywyll ar gyfer gweithdrefn dewis dwy botel rhwng dŵr a swcros 1%. Tair wythnos ar ôl trosglwyddo genynnau sy'n cael eu cyfryngu gan feirws (gweler isod) a chyn unrhyw brofion ymddygiad ychwanegol, cafodd yr anifeiliaid a roddwyd dim ond dŵr eu profi wedyn ar gyfer gweithdrefn dewis dau botel 30-min rhwng dŵr a'r ateb swcros 1.
Nid oedd gan anifeiliaid â phrofiad a rheolaeth rywiol weithdrefn cyn-brawf cyn ymddygiad rhywiol. Bum niwrnod ar ôl y sesiwn 14 o ymddygiad rhywiol (neu reolaeth), rhoddwyd prawf dewis dwy botel i anifeiliaid rhwng dŵr a thoddiant swcros 1 yn ystod y munud 30 cyntaf o'u cylch golau tywyll. Defnyddiwyd grwpiau ar wahân o anifeiliaid â phrofiad rhywiol a rheoli ar gyfer mesur lefelau BFosB ar ôl ymddygiad rhywiol ac ar gyfer astudio effaith ymddygiad rhywiol ar ddewis swcros.
Blotio Gorllewinol
Dadansoddwyd didyniadau NAc trwy ddyrannu pwnsh yn ôl blotio Gorllewinol fel y disgrifiwyd yn flaenorol (Perrotti et al., 2004), gan ddefnyddio gwrthgorff gwrth-faeth polyclonal (gweler Perrotti et al., 2004 ar gyfer nodweddu gwrthgyrff) a gwrthgyrff monoclonaidd i dehydrogenase fflyffad glyceraldehyde-3 (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Diagnosteg Ymchwil, Concord, MA, UDA), a oedd yn gwasanaethu fel protein rheoli. LevelsRoedd lefelau protein FB wedi'u normaleiddio i GAPDH, a chymharwyd samplau arbrofol a rheoli. Gweler Dulliau Atodol am fanylion pellach.
Immunohistochemistry
Roedd anifeiliaid yn cael eu perffeithio a meinweoedd yr ymennydd yn cael eu trin gan ddefnyddio dulliau immunohistochemistry cyhoeddedigPerrotti et al., 2005). Ers i'r cysylltiad diwethaf â symbyliadau gwerth chweil ddigwydd 18-24 hrs cyn ei ddadansoddi, ystyriwyd yr holl imiwneddweithrediad FosB-like, a ganfuwyd gyda gwrthgyrff pan-FosB (SC-48; Biotechnoleg Santa Cruz, Santa Cruz, CA, UDA), i adlewyrchu BFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Gweler Dulliau Atodol am fanylion pellach.
Trosglwyddo Genynnau Cyfryngol Firaol
Cynhaliwyd llawdriniaeth ar lygod mawr Sprague-Dawley gwrywaidd. Chwistrellwyd fectorau firws sy'n gysylltiedig ag adeno (AAV) yn ddwyochrog, 1.5 µl yr ochr, i'r NAc fel y disgrifiwyd yn flaenorol (Barrot et al., 2005). Gwiriwyd y lleoliad cywir ar ôl arbrofion ar adrannau lliwiau 40 µm cresyl-fioled. Roedd y fectorau'n cynnwys rheolaeth yn mynegi dim ond protein fflworolau gwyrdd (GFP) (AAV-GFP) neu AAV yn mynegi math gwyllt ΔFosB a GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Yn seiliedig ar y cyfnod o fynegiant transgene o fewn y Cynulliad Cenedlaethol, cafodd anifeiliaid eu profi am ymddygiad 3 – 4 wythnosau ar ôl chwistrellu fectorau AAV, pan fo mynegiant transgene yn uchafswm (Zachariou et al., 2006). Gweler Dulliau Atodol am fanylion pellach.
Dadansoddiad ystadegol
Mesurwyd arwyddocâd gan ddefnyddio ANOVAs mesur dau ffactor dro ar ôl tro yn ogystal â phrofion t Myfyrwyr, a gywirwyd lle nodwyd ar gyfer cymariaethau lluosog. Mynegir data fel modd ± SEM. Diffiniwyd arwyddocâd ystadegol fel * p <0.05.
Canlyniadau
Mae amlygiad cronig i swcros yn cymell mwy o fwyta swcros ac ymddygiad tebyg i sensiteiddio
Fe wnaethom weithredu paradigm dewis dwy botel lle cafodd crynodiad y swcros ei ddyblu tua dau ddiwrnod ar ôl 2 o ddwy botel o ddŵr. Dechreuodd y crynodiad swcros yn 0.125% a chynyddodd i 50%. Ni ddangosodd anifeiliaid ffafriaeth swcros tan swcros% 0.25, ac yna yfed mwy o swcros na dŵr o gwbl. Gan ddechrau ar y crynodiad 0.25, roedd yr anifeiliaid yn yfed mwy o swcros hyd nes y cyrhaeddwyd cyfaint swcros yn 5 a 10%. Ar 20% ac yn uwch, dechreuon nhw leihau eu cyfaint swcros er mwyn cynnal lefelau cyson o gyfanswm y defnydd o swcros (Ffigur 1a a mewnosodiad). Ar ôl y patrwm hwn, treuliodd anifeiliaid ddiwrnodau 6 gyda dwy botel o ddŵr yn unig, ac yna cawsant ddewis o botel swcros 0.125 neu ddŵr am ddau ddiwrnod. Roedd yr anifeiliaid yn yfed mwy o swcros na dŵr yn y crynodiad hwn, ac yn dangos dewis swcros sylweddol o'i gymharu â'r diffyg dewis a welwyd wrth ddod i gysylltiad cychwynnol â'r crynodiad swcros hwn ar ddiwrnod 1.
Oherwydd y cyrhaeddwyd y cyfaint uchaf mewn crynodiad 10, rhoddwyd dewis i anifeiliaid naïf rhwng un botel o ddŵr ac un botel o swcros 10% ar gyfer diwrnodau 10 ac o gymharu â grŵp rheoli a roddwyd dwy botel o ddŵr yn unig. Anifeiliaid swcros wedi'u hadeiladu i lefelau uwch o fwyta swcros yn ôl y dydd 10 (Ffigur 1b). Fe wnaethant hefyd ennill llawer mwy o bwysau ar ôl parhau i ddatguddio swcrosi o gymharu â rheoli anifeiliaid, gyda'r gwahaniaeth mewn pwysau yn cynyddu dros amser (Ffigur 1c).
Mae yfed swcros yn cynyddu lefelau BFosB 'yn y NAc
Fe wnaethom ddadansoddi'r anifeiliaid hyn ar y paradigm swcros 10% ar gyfer lefelau BFosB yn y NAc trwy ddefnyddio blotio Gorllewinol (Ffigur 2aa immunohistochemistry (Ffigur 2b). Datgelodd y ddau ddull sefydlu protein BFosB yn y rhanbarth hwn yn yr ymennydd mewn swcros a brofwyd o'i gymharu â rheoli anifeiliaid. Gan fod y dilyniant sequenceFosB protein cyfan wedi'i gynnwys yn y dilyniant o FosB llawn, mae gwrthgyrff a ddefnyddir i ganfod imiwnoreactivity FosB-like yn cydnabod y ddau brotein (Perrotti et al., 2004, 2005). Fodd bynnag, datgelodd blotio'r Gorllewin mai dim ond BFosB oedd yn cael ei achosi gan yfed swcros. Mae hyn yn dangos bod y gwahaniaeth yn y signal a arsylwyd gan imiwnoistosteg yn cynrychioli BFosB. Y cynnydd a welwyd ynddo Ffigur 2b Daethpwyd o hyd iddo yng nghraidd a chragen NAc, ond nid striatum dorsal (heb ei ddangos).
Mae ymddygiad rhywiol yn cynyddu lefelau BFosB 'yn y NAc
Fe wnaethom ymchwilio nesaf i effeithiau ymddygiad rhywiol cronig ar adeg sefydlu BFosB yn y NAc. Caniatawyd mynediad diderfyn i lygod mawr gwrywaidd a brofwyd yn rhywiol gyda benyw dderbyngar hyd nes ei fod yn ejaculation ar gyfer sesiynau 14 dros gyfnod o wythnos 8-10. Yn bwysig, nid oedd rheoli anifeiliaid yn reolaethau cartref, ond yn hytrach, cawsant eu cynhyrchu gan driniad tebyg ar ddiwrnodau profi ac amlygiad i arena'r cae agored a dillad gwely lle digwyddodd copïo am yr un faint o amser ond heb ddod i gysylltiad â menyw dderbyngar, gan reoli dros effeithiau arogleu a thrin. Gan ddefnyddio blotio Gorllewinol, gwelsom fod profiad rhywiol wedi cynyddu lefelau BFosB yn sylweddol o'i gymharu â'r grŵp rheoli (Ffigur 2a), heb unrhyw lefelau canfyddadwy o Faethu Llawn Hyd. Yn unol â'r data hwn, datgelodd immunohistochemistry gynnydd yn staenio BFosB yn graidd ac yn gragen y NAc (Ffigur 2c), ond nid striatum dorsal (heb ei ddangos).
Er mwyn sicrhau nad oedd y cynnydd yn BFosB a arsylwyd yn yr anifeiliaid a brofwyd yn rhywiol yn ganlyniad i ryngweithio cymdeithasol neu ryw ysgogiad arall nad oedd yn paru, fe wnaethom gynhyrchu gwrywod nad oeddent yn paru a oedd yn agored i fenywod â thriniaeth hormonau, ond nad oeddent yn gallu ymdopi. Ni ddangosodd y gwrywod hyn unrhyw wahaniaeth yn lefelau BFosB o gymharu â set ar wahân o anifeiliaid rheoli arennau ar y cyd (Ffig. 2a), sy'n awgrymu bod inductionCyflwyniad y BDP yn digwydd mewn ymateb i ymddygiad rhywiol ac nid ciwiau cymdeithasol neu beidio.
Mae gorliwio BFosB yn y NAc yn cynyddu cymeriant swcros
Gan ddefnyddio system gor-ormesol sy'n cael ei chyfryngu gan firaol, sy'n galluogi mynegiant sefydlog BFosB dros sawl wythnos (Zachariou et al., 2006) (Ffigur 3a), gwnaethom ymchwilio i ddylanwad lefelau uwch o BFosB, gan dargedu'r NAc yn benodol, ar ymddygiad yfed swcrosFfigur 3b). Gwnaethom yswirio gyntaf nad oedd unrhyw wahaniaethau mewn ymddygiad swcros llinell sylfaen cyn llawdriniaeth gyda rhag-brawf cymeriant swcros (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grŵp, p> 0.80 ). Dair wythnos ar ôl llawdriniaeth, pan oedd mynegiant ΔFosB wedi bod yn sefydlog am ~ 10 diwrnod, rhoddwyd prawf swcros ar ôl llawdriniaeth i anifeiliaid. Fe wnaeth y grŵp AAV-ΔFosB yfed llawer mwy o swcros na'r grŵp rheoli AAV-GFP (Ffigur 3b). Nid oedd gwahaniaeth yn faint o ddŵr a gymerir rhwng y ddau grŵp (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grŵp, p> 0.15), gan awgrymu bod effaith ΔFosB yn benodol i swcros.
Mae gorliwio BFosB yn y NAc yn dylanwadu ar ymddygiad rhywiol
Nesaf, gwnaethom archwilio a yw ressionFosB gorbwysedd yn y NAc yn rheoleiddio ymddygiad rhywiol anifeiliaid naïf a phrofiadol. Er na welsom unrhyw wahaniaethau mewn paramedrau ymddygiad rhywiol rhwng AAV-ΔFosB a -GFP a gafodd eu trin ag anifeiliaid profiadol (Gweler Tabl Atodol S1), Gostyngodd gorliwio BFosB mewn anifeiliaid naïf yn sylweddol y nifer o ymweliadau a oedd eu hangen i gyrraedd ejaculation ar gyfer y profiad ymddygiad rhywiol cyntaf (Ffigur 3c). Roedd tuedd hefyd am ostyngiad yn yr egwyl ôl-ejaculatory ar gyfer y groupFosB group yn dilyn y profiad rhywiol cyntaf (Ffigur 3c). Mewn cyferbyniad, ni welwyd unrhyw wahaniaethau mewn argyfyngau ar gyfer mowntiau, mewnosodiadau, neu ejaculation yn yr anifeiliaid naïf neu brofiadol. (Gweler Tabl Atodol S1). Yn yr un modd, ni welwyd unrhyw wahaniaeth ar gyfer y gymhareb mewnlifiad (nifer y mewnlifiadau / [nifer y mewnwelyddion + nifer y mowntiau]), er y gall hyn fod oherwydd yr amrywioldeb uchel yn nifer y mowntiau ym mhob grŵp.
Mae profiad rhywiol yn cynyddu cymeriant swcros
Ers i ni ganfod cynnydd yn lefelau BFosB yn y NAc ar ôl yfed swcros a phrofiad rhywiol, ac mae ressionFosB overexpression yn dylanwadu ar ymatebion ymddygiadol i'r ddau wobr, roedd o ddiddordeb edrych a oedd cysylltiad blaenorol ag un o'r gwobrau yn effeithio'n sylweddol ar ymatebion ymddygiad i'r llall. Cyn profiad rhywiol, cafodd anifeiliaid naïf eu neilltuo ar hap i reoli neu gyflyrau rhyw. Yna cafodd anifeiliaid eu hamlygu i brofiadau rhywiol neu amodau rheoli, fel y disgrifiwyd yn gynharach, dros wythnosau 8-10. Bum niwrnod ar ôl y sesiwn rhyw ddiwethaf, roedd anifeiliaid yn dioddef o baramedr dewis dwy botel 30-min rhwng un botel o ddŵr ac un o swcros. Gwelsom fod yr anifeiliaid a brofwyd yn rhywiol yn yfed llawer mwy o swcros na rheolaeths (Ffigur 3b). Ni welwyd unrhyw wahaniaeth rhwng anifeiliaid a brofwyd yn rhywiol a rheoli â chymeriad dŵr (Rheoli: 1.21 ml 0.142 ml; Rhyw Profiadol: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), gan awgrymu bod yr effaith yn benodol i swcros.
Trafodaeth
Mae'r astudiaeth hon yn pontio bwlch blaenorol yn y llenyddiaeth wrth egluro rôl BFosB mewn ymddygiad gwobrwyo naturiol sy'n gysylltiedig â rhyw a swcros. Yn gyntaf, aethom ati i benderfynu a oedd BFosB yn cronni yn y NAc, rhanbarth gwobrwyo hanfodol yr ymennydd, ar ôl dod i gysylltiad â gwobrwyon naturiol. Un o nodweddion pwysig y gwaith hwn oedd rhoi dewis i'r anifeiliaid yn eu hymddygiad, yn ôl cyfatebiaeth i batrymau hunan-weinyddu cyffuriau. Roedd hyn er mwyn sicrhau bod unrhyw effaith ar lefelau BBB yn gysylltiedig â defnydd gwirfoddol o'r wobr. Y model swcros (Ffigur 1) yn dangos agweddau ar ymddygiad tebyg i gaethiwed o'i gymharu â modelau cymeriant swcros eraill: dewis rhwng gwobrwyo a rheoli, cromlin ymateb dos siâp U gwrthdro, ymateb synhwyrol ar ôl tynnu'n ôl, a mewnlifiad gormodol. Tmae ei fodel hefyd yn achosi cynnydd mewn pwysau, nad yw'n cael ei weld mewn modelau eraill fel y model siwgr ysbeidiol bob dydd (Avena et al., 2008).
Am y tro cyntaf, mae ein data'n sefydlu bod dau fath allweddol o wobrau naturiol, swcros a rhyw, ill dau yn cynyddu lefelau BFosB 'yn y NAc. Gwelwyd y codiadau hyn gan blotio'r Gorllewin a immunohistochemistry; Mae defnyddio'r ddau ddull yn yswirio mai'r cynnyrch protein a arsylwyd yn wir yw BFosB ac nid FosB llawn-amser, cynnyrch arall o'r FosB genyn. Mae cyflwyniad iveFosB drwy swcros a rhyw yn debyg i gynefin dethol ΔFosB yn y NAc ar ôl gweinyddu bron pob math o gyffuriau cam-drin (gweler Cyflwyniad). Yn amlwg, fodd bynnag, yw'r sylw bod y radd inductionFosB ymsefydlu yn y NAc a welwyd yma mewn ymateb i wobrwyon naturiol: yn llai na'r hyn a welwyd ar gyfer gwobrau cyffuriau: cynhyrchodd yfed swcros ac ymddygiad rhywiol gynnydd o 40-60 mewn lefelau BFosB yn cyferbyniad â'r cyfnod sefydlu niferus a welwyd gyda llawer o gyffuriau cam-drin (Perrotti et al., 2008).
Ail amcan yr astudiaeth hon oedd ymchwilio i ganlyniad swyddogaethol inductionFosB sefydlu yn y Cynulliad Cenedlaethol ar ymddygiadau sy'n ymwneud â gwobrwyo naturiol. Mae llawer o'n gwaith blaenorol ar y dylanwad BFosB ar wobr cyffuriau wedi gwneud defnydd o lygod bitransgenig anadladwy, lle mae ΔFosB mynegiant wedi'i dargedu at y NAc a'r striatum drsal. Mae'r llygod ingFosB yn gorbwyso yn dangos ymatebion ymddygiadol gwell i gocên ac opiadau, yn ogystal â chynnydd mewn olwyn olwyn ac ymateb offerynnol ar gyfer bwyd (gweler Cyflwyniad). Yn yr astudiaeth hon, fe wnaethom ddefnyddio system trosglwyddo genynnau wedi'i gyfryngu â firysau a ddatblygwyd yn fwy diweddar i orbwysleisio BFosB mewn rhanbarthau ymennydd wedi'u targedu o lygod mawr gwryw (Zachariou et al., 2006). Gwelsom yma fod ΔFosB yn gor-gynyddu'r cymeriant swcrosi o'i gymharu â rheoli anifeiliaid, heb unrhyw wahaniaethau mewn cymeriant dŵr rhwng y ddau grŵp.
Gwnaethom hefyd ymchwilio i sut mae BFosB yn dylanwadu ar ymddygiad rhywiol. Gwnaethom ddangos bod ressionFosB overexpression in the NAc yn lleihau nifer y ymyriadau sydd eu hangen ar gyfer ejaculation mewn anifeiliaid rhyw naïf. Nid oedd hyn yn cyfateb i wahaniaethau eraill mewn ymddygiad rhywiol naïf, gan gynnwys newidiadau i argyfyngau mynydd, mewnlifiad, neu ejaculation. Yn ogystal â hyn, ni effeithiodd gorbwysedd BFosB ar unrhyw agwedd ar ymddygiad rhywiol mewn anifeiliaid a brofwyd yn rhywiol. Nid yw gallu trin yn y Cynulliad Cenedlaethol i ddylanwadu ar ymddygiad rhywiol yn syndod o gofio'r dystiolaeth gynyddol bod y rhanbarth hwn yn gwobrwyo ymddygiad rhywiolr (Balfour et al., 2004; Hull a Dominguez, 2007). Gallai'r lleihad cedFosB-induction yn nifer y mewnwelediadau adlewyrchu gwelliant mewn ymddygiad rhywiol, gan fod anifeiliaid naïf gyda ressionFosB gor-ormes yn y NAc yn ymddwyn yn fwy fel anifeiliaid profiadol. Er enghraifft, mewn profion o brofiad rhywiol dro ar ôl tro, mae angen llai o fewnluniau ar anifeiliaid i gyrraedd ejaculation (Lumley a Hull, 1999). Yn ogystal, mae'r duedd ar gyfer gostyngiad yn yr egwyl ôl-ejacu (PEI) gyda gor-ormes ΔFosB hefyd yn adlewyrchu ymddygiadau a welwyd mewn dynion gwrywaidd, mwy brwdfrydig, profiadol (Kippin a van der Kooy, 2003). Tgyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod BFosB gall gorweithredu mewn anifeiliaid naïf hwyluso ymddygiad rhywiol trwy wneud anifeiliaid naïf yn debyg i anifeiliaid mwy profiadol neu gymhelliant rhywiol. Ar y llaw arall, ni welsom effaith sylweddol o or-ormes BFosB ar ymddygiad rhywiol profiadol. Gall astudiaethau ymddygiadol mwy cymhleth o ymddygiad rhywiol (ee dewis lle cyflyredig) wahaniaethu'n well ag effeithiau posibl BFosB.
Yn olaf, gwnaethom ymchwilio i sut mae dod i gysylltiad blaenorol ag un wobr naturiol yn effeithio ar ymatebion ymddygiadol i un arall. Yn benodol, fe benderfynon ni effaith profiad rhywiol blaenorol ar fwyta swcros. Er bod anifeiliaid rheoli ac anifeiliaid â phrofiad rhywiol yn dangos hoffter cryf o swcros, roedd yr anifeiliaid a brofwyd yn rhywiol yn yfed llawer mwy o swcros, heb unrhyw newid yn y defnydd o ddŵr. Mae hwn yn ddarganfyddiad diddorol, yn ei fod yn awgrymu y gallai dod i gysylltiad ag un wobr yn flaenorol gynyddu gwerth boddhaol ysgogiad gwerthfawr arall, fel y gellid disgwyl pe bai sail foleciwlaidd a rennir yn rhannol (ee, BFosB) o sensitifrwydd gwobrwyo. Yn debyg i'r astudiaeth hon, dangosodd bochdewion benywaidd a oedd yn agored i ymddygiad rhywiol yn flaenorol sensitifrwydd gwell i effeithiau ymddygiad cocên (Bradley a Meisel, 2001). Mae'r canfyddiadau hyn yn cefnogi'r syniad o blastigrwydd yng nghylchgrawn gwobrwyo'r ymennydd, gan fod gwerth canfyddedig y gwobrau presennol yn seiliedig ar ddatguddiadau gwobrau yn y gorffennol.
Yn gryno, mae'r gwaith a gyflwynir yma yn darparu tystiolaeth bod gwobrau naturiol, yn ogystal â chyffuriau cam-drin, yn annog lefelau BBostau yn y Cynulliad Cenedlaethol. Yn yr un modd, mae gorliwio BFosB yn y rhanbarth hwn yn yr ymennydd yn rheoleiddio ymatebion ymddygiad anifail i wobrau naturiol fel y gwelwyd yn flaenorol ar gyfer gwobrau cyffuriau. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod BFosB yn chwarae rôl fwy cyffredinol wrth reoleiddio mecanweithiau gwobrwyo, a gall helpu i gyfryngu'r traws-sensiteiddio a welir ar draws sawl math o wobrau cyffuriau a naturiol. Yn ogystal, mae ein canlyniadau'n codi'r posibilrwydd y gall sefydlu BFosB yn y NAc gyfryngu nid yn unig agweddau allweddol ar gaethiwed i gyffuriau, ond hefyd agweddau ar gaethiwed naturiol, gan gynnwys defnydd gorfodol o wobrau naturiol.
Diolchiadau
Cefnogwyd y gwaith hwn gan grantiau gan y Sefydliad Cenedlaethol dros Iechyd Meddwl a'r Sefydliad Cenedlaethol ar Gam-drin Cyffuriau ac oddi wrth y Gynghrair Genedlaethol dros Ymchwil mewn Sgitsoffrenia ac Iselder.
Cyfeiriadau
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Tystiolaeth am gaethiwed siwgr: effeithiau ymddygiadol a niwrocemegol o faint sy'n cael ei gymryd mewn siwgr gormodol, gormodol. Rev. Neurosci Biobehav 2008;32: 20-39. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Mae ymddygiad rhywiol a gofal amgylcheddol sy'n gysylltiedig â rhyw yn gweithredu'r system mesolimbig mewn llygod gwrywaidd. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, LI Perrotti, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Mae gweithgaredd CREB yn y gragen cragen niwclews accumbens yn rheoli gatio ymatebion ymddygiadol i symbyliadau emosiynol. Proc Natl Acad Sci UDA A. 2002;99: 11435-11440. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, CA Bolanos, Graham DL, LI Perrotti, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Rheoleiddio pryder a chychwyn ymddygiad rhywiol gan CREB yn y niwclews accumbens. Proc Natl Acad Sci UDA A. 2005;102: 8357-8362. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Mae ymsefydlu ymddygiad rhywiol o c-Fos yn y gweithgaredd locomotor ysgogol ac ysgogol aciwtamin yn cael ei sensitifo gan brofiad rhywiol blaenorol ym mhenstwriaid Syriaidd benywaidd. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Diffyg yn y broses o feithrin mewn llygod heb faeth cynnar genynnau cynnar. Cell. 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Ffactorau trawsgrifio sy'n gysylltiedig â pathogenesis dyskinesia a ysgogwyd gan L-DOPA mewn model llygod mawr o glefyd Parkinson. Asidau Amino. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Mae gorliwio DeltaFosB sy'n benodol i fath gell striatal yn gwella cymhelliant i gocên. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Ymddygiad rhywiol mewn cnofilod gwrywaidd. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, WA Carlezon, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AC, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Hunan DW, Tkatch T, Baranauskas G, DJ Surmeier, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Mynegiant y ffactor trawsgrifio deltaFosB yn yr ymennydd yn rheoli sensitifrwydd i gocên. Natur. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Mae briwiau ecsitotocsig y cnewyllyn pedunculopontine teg yn amharu ar gywasgiad mewn llygod mawr gwrywaidd naïf ac yn atal yr effeithiau gwobrwyol o gopïo mewn llygod mawr gwrywaidd profiadol. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Effeithiau gwrthweithydd D1 a phrofiad rhywiol ar imiwneddactifedd tebyg i Fosio a achosir gan gymylu yn y niwclews canoloesol meddygol. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham AS, Napier TC. Mae sensiteiddio methamffetamin a achosir yn wahanol yn newid pCREB a DeltaFosB ar draws y gylched limbig yn yr ymennydd mamalaidd. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. Mae derbynyddion dopamine D1 yn modiwleiddio cynefiniad deltaFosB mewn striatwm llygod mawr ar ôl gweinyddu morffin yn ysbeidiol. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Ffurf faethedig o FosB sy'n digwydd yn naturiol ac sy'n atal gweithgaredd trawsgrifio Fos / Jun. Cell. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Mecanweithiau caethiwed trawsgrifiol: rôl ΔFosB. Phil Trans R Soc Llundain B Biol Sci. 2008 yn y wasg.
- P Olausson, Jentsch JD, N Tronson, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. Mae DeltaFosB yn y niwclews accumbens yn rheoleiddio ymddygiad a chymhelliant offerynnol wedi'i atgyfnerthu gan fwyd. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Mae Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB yn cronni mewn poblogaeth celloedd GABAergic ar gynffon blaen yr ardal resymol fentrigol ar ôl triniaeth seicostimulant. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perfformiwr Perrotti, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Sefydlu deltaFosB yn strwythurau'r ymennydd sy'n gysylltiedig â gwobr ar ôl straen cronig. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perchennog Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, DJ Knapp, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Patrymau nodedig ymsefydlu DeltaFosB yn yr ymennydd gan gyffuriau cam-drin. Synapse. 2008;62: 358-369. [Erthygl PMC am ddim] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Mae effeithiau straen ar ddewis a deiet dietegol yn dibynnu ar sensitifrwydd mynediad a straen. Biol Seiciatreg. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Mae Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB yn rheoleiddio rhedeg olwynion. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, AS Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Rôl hanfodol i DeltaFosB yn y niwclews accumbens mewn gweithredu morffin. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
