Sylwadau: Mae hyn ar gyfer y cyhoedd, ond gall fod ychydig yn dechnegol. Serch hynny, mae'n un o'r erthyglau gorau a mwyaf cyflawn a ysgrifennwyd ar ddibyniaeth.
Gan Eric J. Nestler a Robert C. Malenka
Chwefror 09, 2004
Mae cam-drin cyffuriau yn cynhyrchu newidiadau tymor hir yng nghylchedwaith gwobrwyo'r ymennydd. Gallai gwybodaeth am fanylion cellog a moleciwlaidd yr addasiadau hyn arwain at driniaethau newydd ar gyfer yr ymddygiadau cymhellol sy'n sail i ddibyniaeth.
Llinellau gwyn ar ddrych. Nodwydd a llwy. I lawer o ddefnyddwyr, gall gweld cyffur neu'r paraphernalia cysylltiedig ennyn cyweiriau o bleser rhagweladwy. Yna, gyda'r ateb, daw'r rhuthr go iawn: y cynhesrwydd, yr eglurder, y weledigaeth, y rhyddhad, y teimlad o fod yng nghanol y bydysawd. Am gyfnod byr, mae popeth yn teimlo'n iawn. Ond mae rhywbeth yn digwydd ar ôl dod i gysylltiad â chyffuriau cam-drin dro ar ôl tro - p'un ai heroin neu gocên, wisgi neu gyflymder.
Nid yw'r swm a oedd unwaith yn cynhyrchu ewfforia yn gweithio cystal, ac mae angen i ddefnyddwyr gael ergyd neu ffroeni dim ond i deimlo'n normal; hebddo, maent yn mynd yn isel eu hysbryd ac, yn aml, yn gorfforol sâl. Yna maen nhw'n dechrau defnyddio'r cyffur yn orfodol. Ar y pwynt hwn, maent yn gaeth, yn colli rheolaeth dros eu defnydd ac yn dioddef blys pwerus hyd yn oed ar ôl i'r wefr fynd ac mae eu harfer yn dechrau niweidio eu hiechyd, eu cyllid a'u perthnasoedd personol.
Mae niwrobiolegwyr wedi gwybod ers amser maith bod yr ewfforia a achosir gan gyffuriau cam-drin yn codi oherwydd bod yr holl gemegau hyn yn y pen draw yn rhoi hwb i weithgaredd system wobrwyo'r ymennydd: cylched gymhleth o gelloedd nerf, neu niwronau, a esblygodd i wneud inni deimlo'n fflysio ar ôl bwyta neu ryw-bethau. mae angen i ni wneud i oroesi a phasio ar hyd ein genynnau. I ddechrau o leiaf, mae mynd i'r system hon yn gwneud inni deimlo'n dda ac yn ein hannog i ailadrodd pa bynnag weithgaredd a ddaeth â phleser o'r fath inni.
Ond mae ymchwil newydd yn dangos bod defnyddio cyffuriau cronig yn cymell newidiadau yn strwythur a swyddogaeth niwronau'r system sy'n para am wythnosau, misoedd neu flynyddoedd ar ôl yr atgyweiriad diwethaf. Mae'r addasiadau hyn, i'r gwrthwyneb, yn lleddfu effeithiau pleserus sylwedd sydd wedi'i gam-drin yn gronig ond hefyd yn cynyddu'r blys sy'n dal y caethiwed mewn troell ddinistriol o ddefnydd cynyddol a mwy o ganlyniadau yn y gwaith ac yn y cartref. Dylai gwell dealltwriaeth o'r newidiadau niwral hyn helpu i ddarparu ymyriadau gwell ar gyfer dibyniaeth, fel y gall pobl sydd wedi cwympo'n ysglyfaeth i gyffuriau sy'n ffurfio arferion adfer eu hymennydd a'u bywydau.
Cyffuriau i farw drostynt
Deilliodd y sylweddoliad bod amrywiol gyffuriau cam-drin yn y pen draw yn arwain at ddibyniaeth trwy lwybr cyffredin yn deillio i raddau helaeth o astudiaethau o anifeiliaid labordy a ddechreuodd tua 40 flynyddoedd yn ôl. O ystyried y cyfle, bydd llygod mawr, llygod a brimatiaid annynol yn hunan-weinyddu'r un sylweddau y mae bodau dynol yn eu cam-drin. Yn yr arbrofion hyn, mae'r anifeiliaid wedi'u cysylltu â llinell fewnwythiennol. Yna fe'u dysgir i wasgu un lifer i dderbyn trwyth o gyffur trwy'r IV, lifer arall i gael hydoddiant halwynog cymharol anniddorol, a thrydydd lifer i ofyn am belen fwyd. O fewn ychydig ddyddiau, mae'r anifeiliaid wedi gwirioni: maent yn barod i hunan-weinyddu cocên, heroin, amffetamin a llawer o gyffuriau cyffredin eraill sy'n ffurfio arferion.
Yn fwy na hynny, maent yn y pen draw yn arddangos ymddygiadau amrywiol o ddibyniaeth. Bydd anifeiliaid unigol yn cymryd cyffuriau ar draul gweithgareddau arferol fel bwyta a chysgu - rhai hyd yn oed i'r pwynt eu bod yn marw o flinder neu ddiffyg maeth. Ar gyfer y sylweddau mwyaf caethiwus, fel cocên, bydd anifeiliaid yn treulio'r rhan fwyaf o'u horiau deffro yn gweithio i gael mwy, hyd yn oed os yw'n golygu pwyso lifer gannoedd o weithiau am daro sengl. Ac yn yr un modd ag y mae pobl sy'n gaeth i bobl yn profi chwant dwys pan ddônt ar draws paraphernalia cyffuriau neu fannau lle maent wedi sgorio, mae'n well gan yr anifeiliaid hefyd amgylchedd y maent yn ei gysylltu â'r cyffur - ardal yn y cawell lle mae gwasgu liferi bob amser yn darparu iawndal cemegol .
Pan fydd y sylwedd yn cael ei gymryd i ffwrdd, buan y bydd yr anifeiliaid yn peidio â llafurio er boddhad cemegol. Ond nid anghofir y pleser. Bydd llygoden fawr sydd wedi aros yn lân - hyd yn oed am fisoedd - yn dychwelyd ar unwaith i'w hymddygiad gwasgu bar pan roddir blas o gocên yn unig iddo neu ei roi mewn cawell y mae'n ei gysylltu â chyffur uchel. A bydd rhai straen seicolegol, fel sioc droed gyfnodol, annisgwyl, yn anfon llygod mawr yn sgwrio yn ôl at gyffuriau. Yr un mathau hyn o ysgogiadau - dod i gysylltiad â dosau isel o gyffuriau, ciwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau neu chwant straen-aildroseddu mewn pobl sy'n gaeth i bobl.
Gan ddefnyddio’r drefn hunan-weinyddu hon a thechnegau cysylltiedig, mapiodd ymchwilwyr ranbarthau’r ymennydd sy’n cyfryngu ymddygiadau caethiwus a darganfod rôl ganolog cylched wobrwyo’r ymennydd. Mae cyffuriau'n cymudo i'r gylched hon, gan ysgogi ei weithgaredd gyda grym a dyfalbarhad sy'n fwy nag unrhyw wobr naturiol.
Elfen allweddol o'r cylchedau gwobrwyo yw'r system dopamin mesolimbig: set o gelloedd nerfol sy'n tarddu yn yr ardal segmentol fentrol (VTA), ger gwaelod yr ymennydd, ac yn anfon tafluniadau i ranbarthau targed o flaen yr ymennydd - fwyaf yn arbennig i strwythur yn ddwfn o dan y cortecs blaen o'r enw niwclews accumbens. Mae'r niwronau VTA hynny yn cyfathrebu trwy anfon dopamin y negesydd cemegol (niwrodrosglwyddydd) o derfynellau, neu gynghorion, eu rhagamcanion hir i dderbynyddion ar niwronau niwclews accumbens. Mae'r llwybr dopamin o'r VTA i'r niwclews accumbens yn hanfodol ar gyfer dibyniaeth: nid yw anifeiliaid â briwiau yn y rhanbarthau ymennydd hyn bellach yn dangos diddordeb mewn sylweddau cam-drin.
Rheostat Gwobrwyo
Mae llwybrau gwobrwyo yn esblygiadol hynafol. Mae fersiwn elfennol hyd yn oed y abwydyn syml, annedd pridd Caenorhabditis elegans. Yn y mwydod hyn, mae anactifadu pedwar i wyth niwronau allweddol sy'n cynnwys dopamin yn achosi i anifail aredig yn syth heibio i domen o facteria, ei hoff bryd bwyd. Mewn mamaliaid, mae'r gylched wobrwyo yn fwy cymhleth, ac mae wedi'i hintegreiddio â sawl rhanbarth ymennydd arall sy'n lliwio profiad gydag emosiwn ac yn cyfeirio ymateb yr unigolyn i ysgogiadau gwerth chweil, gan gynnwys bwyd, rhyw a rhyngweithio cymdeithasol. Mae'r amygdala, er enghraifft, yn helpu i asesu a yw profiad yn bleserus neu'n wrthwynebus - ac a ddylid ei ailadrodd neu ei osgoi - ac mae'n helpu i greu cysylltiadau rhwng profiad a chiwiau eraill; mae'r hippocampus yn cymryd rhan mewn cofnodi atgofion profiad, gan gynnwys ble a phryd a gyda phwy y digwyddodd; ac mae rhanbarthau blaen y cortecs cerebrol yn cydlynu ac yn prosesu'r holl wybodaeth hon ac yn pennu ymddygiad eithaf yr unigolyn. Yn y cyfamser, mae'r llwybr VTA-accumbens yn gweithredu fel rheostat gwobr: mae'n “dweud” wrth y canolfannau ymennydd eraill pa mor werth chweil yw gweithgaredd. Po fwyaf buddiol y bernir gweithgaredd, y mwyaf tebygol yw'r organeb o'i gofio'n dda a'i ailadrodd.
Er bod y rhan fwyaf o wybodaeth am gylchdaith wobrwyo'r ymennydd wedi deillio o anifeiliaid, mae astudiaethau delweddu'r ymennydd a gynhaliwyd dros y 10 mlynedd diwethaf wedi datgelu bod llwybrau cyfatebol yn rheoli gwobrau naturiol a chyffuriau mewn pobl. Gan ddefnyddio sganiau delweddu cyseiniant magnetig swyddogaethol (fMRI) neu tomograffeg allyriadau positron (PET) (technegau sy'n mesur newidiadau yn llif y gwaed sy'n gysylltiedig â gweithgaredd niwronau), mae ymchwilwyr wedi gwylio'r niwclews accumbens mewn caethion cocên yn goleuo pan gynigir ffroeni iddynt. Pan ddangosir fideo i'r un caethion o rywun yn defnyddio cocên neu ffotograff o linellau gwyn ar ddrych, mae'r accumbens yn ymateb yn yr un modd, ynghyd â'r amygdala a rhai rhannau o'r cortecs. Ac mae'r un rhanbarthau yn ymateb mewn gamblwyr cymhellol y dangosir delweddau o beiriannau slot iddynt, gan awgrymu bod gan y llwybr VTA-accumbens rôl yr un mor hanfodol hyd yn oed mewn caethiwed nondrug.
Dopamin, Os gwelwch yn dda
Sut mae'n bosibl bod sylweddau caethiwus amrywiol - nad oes ganddynt nodweddion strwythurol cyffredin ac sy'n cael amrywiaeth o effeithiau ar y corff - i gyd yn ennyn ymatebion tebyg yng nghylchedwaith gwobrwyo'r ymennydd? Sut y gall cocên, symbylydd sy'n achosi i'r galon rasio, a heroin, tawelydd sy'n lleddfu poen, fod mor gyferbyn mewn rhai ffyrdd ac eto fel ei gilydd wrth dargedu'r system wobrwyo? Yr ateb yw bod pob cyffur cam-drin, yn ogystal ag unrhyw effeithiau eraill, yn achosi i'r niwclews accumbens dderbyn llifogydd o dopamin ac weithiau hefyd signalau dynwared dopamin.
Pan fydd cell nerf yn y VTA yn gyffrous, mae'n anfon neges drydanol yn rasio ar hyd ei axon - y “briffordd” sy'n cario signal sy'n ymestyn i'r niwclews accumbens. Mae'r signal yn achosi i dopamin gael ei ryddhau o'r domen axon i'r gofod bach - yr hollt synaptig - sy'n gwahanu'r derfynell axon oddi wrth niwron yn y niwclews accumbens. O'r fan honno, mae'r dopamin yn cliciedi i'w dderbynnydd ar y niwron accumbens ac yn trosglwyddo ei signal i'r gell. I gau'r signal yn ddiweddarach, mae'r niwron VTA yn tynnu'r dopamin o'r hollt synaptig ac yn ei ail-becynnu i'w ddefnyddio eto yn ôl yr angen.
Mae cocên a symbylyddion eraill yn analluogi'r protein cludo sy'n dychwelyd y niwrodrosglwyddydd i derfynellau niwronau VTA dros dro, a thrwy hynny adael dopamin gormodol i weithredu ar y niwclews accumbens.
Ar y llaw arall, mae heroin ac opiadau eraill yn rhwymo i niwronau yn y VTA sydd fel arfer yn cau'r niwronau VTA sy'n cynhyrchu dopamin. Mae'r opiadau yn rhyddhau'r clamp cellog hwn, gan ryddhau'r celloedd sy'n cuddio dopamin i arllwys dopamin ychwanegol i'r niwclews accumbens. Gall opiadau hefyd gynhyrchu neges “wobrwyo” gref trwy weithredu'n uniongyrchol ar y niwclews accumbens.
Ond mae cyffuriau'n gwneud mwy na darparu'r jolt dopamin sy'n cymell ewfforia ac yn cyfryngu'r wobr a'r atgyfnerthiad cychwynnol. Dros amser a chydag amlygiad dro ar ôl tro, maent yn cychwyn yr addasiadau graddol yn y cylched gwobrwyo sy'n arwain at ddibyniaeth.
Ganed Caethiwed
Nodweddir camau cynnar caethiwed gan oddefgarwch a dibyniaeth. Ar ôl goryfed mewn cyffuriau, mae caethiwed angen mwy o'r sylwedd i gael yr un effaith ar hwyliau neu ganolbwyntio ac ati. Yna mae'r goddefgarwch hwn yn ysgogi cynnydd yn y defnydd o gyffuriau sy'n ennyn dibyniaeth - angen sy'n ei amlygu ei hun fel ymatebion emosiynol poenus ac, ar brydiau, os caiff mynediad at gyffur ei dorri i ffwrdd. Mae goddefgarwch a dibyniaeth yn digwydd oherwydd gall defnyddio cyffuriau yn aml, yn eironig, atal rhannau o gylched wobrwyo'r ymennydd.
Wrth wraidd yr ataliad creulon hwn mae moleciwl o'r enw CREB (protein sy'n rhwymo elfen ymateb cAMP). Mae CREB yn ffactor trawsgrifio, protein sy'n rheoleiddio mynegiant, neu weithgaredd, genynnau ac felly ymddygiad cyffredinol celloedd nerfol. Pan roddir cyffuriau cam-drin, mae crynodiadau dopamin yn y niwclews accumbens yn codi, gan ysgogi celloedd sy'n ymateb i dopamin i gynyddu cynhyrchiad moleciwl signalau bach, AMP cylchol (cAMP), sydd yn ei dro yn actifadu CREB. Ar ôl i CREB gael ei droi ymlaen, mae'n clymu i set benodol o enynnau, gan sbarduno cynhyrchu'r proteinau y mae'r genynnau hynny'n eu hamgodio.
Mae defnyddio cyffuriau cronig yn achosi actifadu CREB yn barhaus, sy'n gwella mynegiant ei genynnau targed, y mae rhai ohonynt yn codio proteinau sydd wedyn yn lleithio'r cylched gwobrwyo. Er enghraifft, mae CREB yn rheoli cynhyrchu dynorffin, moleciwl naturiol sydd ag effeithiau opiwm tebyg.
Mae dynorffin yn cael ei syntheseiddio gan is-set o niwronau yn y niwclews accumbens sy'n dolennu yn ôl ac yn atal niwronau yn y VTA. Mae sefydlu dynorffin gan CREB a thrwy hynny yn mygu cylchedwaith gwobrwyo'r ymennydd, gan ysgogi goddefgarwch trwy wneud y dos un-hen o gyffur yn llai gwerth chweil. Mae'r cynnydd mewn dynorffin hefyd yn cyfrannu at ddibyniaeth, gan fod ei ataliad o'r llwybr gwobrwyo yn gadael yr unigolyn, yn absenoldeb y cyffur, yn isel ei ysbryd ac yn methu â chymryd pleser mewn gweithgareddau a oedd o'r blaen yn bleserus.
Ond dim ond darn o'r stori yw CREB. Mae'r ffactor trawsgrifio hwn yn cael ei ddiffodd o fewn dyddiau ar ôl i'r defnydd o gyffuriau stopio. Felly ni all CREB gyfrif am y gafael hirach sy'n cael sylweddau sydd wedi'u cam-drin ar yr ymennydd - am y newidiadau i'r ymennydd sy'n achosi i gaethion ddychwelyd i sylwedd hyd yn oed ar ôl blynyddoedd neu ddegawdau o ymatal. Mae ailwaelu o'r fath yn cael ei yrru i raddau helaeth gan sensiteiddio, ffenomen lle mae effeithiau cyffur yn cael eu hychwanegu.
Er y gallai swnio'n wrthgyferbyniol, gall yr un cyffur ennyn goddefgarwch a sensiteiddio.
Yn fuan ar ôl taro, mae gweithgaredd CREB yn uchel a rheolau goddefgarwch: am sawl diwrnod, byddai angen symiau cynyddol o gyffur ar y defnyddiwr i wydd y gylched wobrwyo. Ond os yw'r caethiwed yn ymatal, mae gweithgaredd CREB yn dirywio. Ar y pwynt hwnnw, mae goddefgarwch yn pylu ac mae sensiteiddio yn cychwyn, gan ddechrau'r chwant dwys sy'n sail i ymddygiad dibynnol caethiwed sy'n ceisio cyffuriau. Gall blas yn unig neu gof dynnu’r caethiwed yn ôl. Mae'r dyhead di-baid hwn yn parhau hyd yn oed ar ôl cyfnodau hir o ymatal. Er mwyn deall gwreiddiau sensiteiddio, mae'n rhaid i ni chwilio am newidiadau moleciwlaidd sy'n para'n hirach nag ychydig ddyddiau. Mae un ymgeisydd sy'n euog yn ffactor trawsgrifio arall: delta FosB.
Ffordd i Gwympo
Mae'n ymddangos bod Delta FosB yn gweithredu'n wahanol iawn mewn caethiwed nag y mae CREB yn ei wneud. Mae astudiaethau o lygod a llygod mawr yn dangos, mewn ymateb i gam-drin cyffuriau cronig, bod crynodiadau delta FosB yn codi'n raddol ac yn raddol yn y niwclews accumbens a rhanbarthau ymennydd eraill. Ar ben hynny, oherwydd bod y protein yn hynod sefydlog, mae'n parhau i fod yn weithredol yn y celloedd nerfol hyn am wythnosau i fisoedd ar ôl rhoi cyffuriau, dyfalbarhad a fyddai'n ei alluogi i gynnal newidiadau mewn mynegiant genynnau ymhell ar ôl i gymryd cyffuriau ddod i ben.
Mae astudiaethau o lygod mutant sy'n cynhyrchu gormod o delta FosB yn y niwclews accumbens yn dangos bod ymsefydlu hirfaith y moleciwl hwn yn achosi i anifeiliaid ddod yn or-sensitif i gyffuriau. Roedd y llygod hyn yn dueddol iawn o ailwaelu ar ôl i'r cyffuriau gael eu tynnu'n ôl a'u rhoi ar gael yn ddiweddarach - canfyddiad sy'n awgrymu y gallai crynodiadau delta FosB gyfrannu'n dda at gynnydd hirdymor mewn sensitifrwydd yn llwybrau gwobrwyo bodau dynol. Yn ddiddorol, mae delta FosB hefyd yn cael ei gynhyrchu yn y niwclews accumbens mewn llygod mewn ymateb i wobrau nondrug ailadroddus, fel rhedeg olwynion yn ormodol a bwyta siwgr. Felly, gallai fod â rôl fwy cyffredinol yn natblygiad ymddygiad cymhellol tuag at ystod eang o ysgogiadau gwerth chweil.
Mae tystiolaeth ddiweddar yn awgrymu mecanwaith ar gyfer sut y gallai sensiteiddio barhau hyd yn oed ar ôl i grynodiadau delta FosB ddychwelyd i normal. Gwyddys bod amlygiad cronig i gocên a chyffuriau cam-drin eraill yn cymell canghennau derbyn niwronau niwclews accumbens i egino blagur ychwanegol, a elwir yn bigau dendritig, sy'n cryfhau cysylltiadau'r celloedd â niwronau eraill. Mewn cnofilod, gall yr egino hwn barhau am rai misoedd ar ôl i gymryd cyffuriau ddod i ben. Mae'r darganfyddiad hwn yn awgrymu y gallai delta FosB fod yn gyfrifol am y pigau ychwanegol.
Mae allosodiad hynod hapfasnachol o'r canlyniadau hyn yn codi'r posibilrwydd bod y cysylltiadau ychwanegol a gynhyrchir gan weithgaredd delta FosB yn chwyddo'r signalau rhwng y celloedd cysylltiedig am flynyddoedd ac y gallai signalau uwch o'r fath beri i'r ymennydd orymateb i giwiau sy'n gysylltiedig â chyffuriau. Efallai mai'r newidiadau dendritig, yn y diwedd, yw'r addasiad allweddol sy'n cyfrif am ymyrraeth caethiwed.
Caethiwed Dysgu
Hyd yn hyn rydym wedi canolbwyntio ar newidiadau a achosir gan gyffuriau sy'n ymwneud â dopamin yn system wobrwyo'r ymennydd. Dwyn i gof, fodd bynnag, fod rhanbarthau ymennydd eraill - sef yr amygdala, hippocampus a'r cortecs blaen - yn ymwneud â dibyniaeth ac yn cyfathrebu yn ôl ac ymlaen gyda'r VTA a'r niwclews accumbens. Mae'r holl ranbarthau hynny'n siarad â'r llwybr gwobrwyo trwy ryddhau'r glwtamad niwrodrosglwyddydd. Pan fydd cyffuriau cam-drin yn cynyddu rhyddhau dopamin o'r VTA i'r niwclews accumbens, maent hefyd yn newid ymatebolrwydd y VTA a'r niwclews accumbens i glwtamad am ddyddiau.
Mae arbrofion anifeiliaid yn dangos bod newidiadau mewn sensitifrwydd i glwtamad yn y llwybr gwobrwyo yn gwella rhyddhau dopamin o'r VTA ac ymatebolrwydd i dopamin yn y niwclews accumbens, a thrwy hynny hyrwyddo gweithgaredd CREB a delta FosB ac effeithiau anhapus y moleciwlau hyn.
Ar ben hynny, mae'n ymddangos bod y sensitifrwydd glwtamad newidiol hwn yn cryfhau'r llwybrau niwronau sy'n cysylltu atgofion o brofiadau cymryd cyffuriau â gwobr uchel, a thrwy hynny fwydo'r awydd i geisio'r cyffur.
Nid yw'r mecanwaith lle mae cyffuriau'n newid sensitifrwydd i glwtamad mewn niwronau'r llwybr gwobrwyo yn hysbys eto gyda sicrwydd, ond gellir llunio rhagdybiaeth weithredol yn seiliedig ar sut mae glwtamad yn effeithio ar niwronau yn yr hipocampws. Mae yna rai mathau o ysgogiadau tymor byr yn gallu gwella ymateb cell i glwtamad dros oriau lawer. Mae'r ffenomen, potentiad tymor hir a alwyd, yn helpu atgofion i ffurfio ac ymddengys ei fod yn cael ei gyfryngu trwy gau rhai proteinau derbynnydd sy'n rhwymo glwtamad o storfeydd mewngellol, lle nad ydyn nhw'n swyddogaethol, i'r gellbilen nerf, lle gallant ymateb i glwtamad. rhyddhau i synapse. Mae cyffuriau cam-drin yn dylanwadu ar gau derbynyddion glwtamad yn y llwybr gwobrwyo. Mae rhai canfyddiadau yn awgrymu y gallant hefyd ddylanwadu ar synthesis rhai derbynyddion glwtamad.
Gyda'i gilydd, mae'r holl newidiadau a achosir gan gyffuriau yn y gylched wobrwyo yr ydym wedi'u trafod yn y pen draw yn hyrwyddo goddefgarwch, dibyniaeth, chwant, ailwaelu a'r ymddygiadau cymhleth sy'n cyd-fynd â dibyniaeth.
Mae llawer o fanylion yn parhau i fod yn ddirgel, ond gallwn ddweud rhai pethau gyda sicrwydd. Yn ystod y defnydd hir o gyffuriau, ac yn fuan ar ôl i'r defnydd ddod i ben, newidiadau yn y crynodiadau o CRhA cylchol a gweithgaredd CREB mewn niwronau yn y llwybr gwobrwyo sydd amlycaf. Mae'r newidiadau hyn yn achosi goddefgarwch a dibyniaeth, gan leihau sensitifrwydd i'r cyffur a gwneud y caethiwed yn isel ei ysbryd ac yn brin o gymhelliant. Gydag ymatal mwy hirfaith, newidiadau yng ngweithgaredd delta FosB a signalau glwtamad sydd amlycaf. Ymddengys mai'r gweithredoedd hyn yw'r rhai sy'n tynnu caethiwed yn ôl am fwy - trwy gynyddu sensitifrwydd i effeithiau'r cyffur os caiff ei ddefnyddio eto ar ôl dod i ben a thrwy ennyn ymatebion pwerus i atgofion am uchafbwyntiau'r gorffennol ac i giwiau sy'n dwyn yr atgofion hynny i'r cof.
Mae'r diwygiadau yn CREB, delta FosB a signalau glwtamad yn ganolog i ddibyniaeth, ond yn sicr nid nhw yw'r stori gyfan. Wrth i'r ymchwil fynd rhagddi, bydd niwrowyddonwyr yn sicr o ddatgelu addasiadau moleciwlaidd a chellog pwysig eraill yn y gylched wobrwyo ac mewn meysydd ymennydd cysylltiedig a fydd yn goleuo gwir natur dibyniaeth.
Cure Cyffredin?
Y tu hwnt i wella dealltwriaeth o sail fiolegol dibyniaeth ar gyffuriau, mae darganfod yr addasiadau moleciwlaidd hyn yn darparu targedau newydd ar gyfer trin biocemegol yr anhwylder hwn. Ac mae'r angen am therapïau ffres yn enfawr. Yn ogystal â difrod corfforol a seicolegol amlwg dibyniaeth, mae'r cyflwr yn un o brif achosion salwch meddygol. Mae alcoholigion yn dueddol o sirosis yr afu, mae ysmygwyr yn agored i ganser yr ysgyfaint, ac mae pobl sy'n gaeth i heroin yn lledaenu HIV pan fyddant yn rhannu nodwyddau. Amcangyfrifwyd bod doll caethiwed ar iechyd a chynhyrchedd yn yr UD yn fwy na $ 300 biliwn y flwyddyn, sy'n golygu ei fod yn un o'r problemau mwyaf difrifol sy'n wynebu cymdeithas. Os yw'r diffiniad o ddibyniaeth yn cael ei ehangu i gwmpasu mathau eraill o ymddygiad patholegol cymhellol, fel gorfwyta a gamblo, mae'r costau'n llawer uwch. Byddai therapïau a allai gywiro ymatebion ymosodol, caethiwus i ysgogiadau gwerth chweil - boed yn gocên neu gaws caws neu'r wefr o ennill yn blackjack - yn fudd enfawr i gymdeithas.
Mae triniaethau heddiw yn methu â gwella'r mwyafrif o bobl sy'n gaeth. Mae rhai meddyginiaethau yn atal y cyffur rhag cyrraedd ei darged. Mae'r mesurau hyn yn gadael defnyddwyr ag “ymennydd caeth” a chwant cyffuriau dwys. Mae ymyriadau meddygol eraill yn dynwared effeithiau cyffur a thrwy hynny yn lleddfu chwant yn ddigon hir i gaeth i gicio'r arfer. Fodd bynnag, gall yr amnewidion cemegol hyn ddisodli un arferiad ag un arall yn unig. Ac er bod triniaethau ansoddol, adsefydlu - fel y rhaglenni 12 cam poblogaidd - yn helpu llawer o bobl i fynd i'r afael â'u caethiwed, mae'r cyfranogwyr yn dal i ailwaelu ar gyfradd uchel.
Gyda mewnwelediad i fioleg dibyniaeth, efallai y bydd ymchwilwyr un diwrnod yn gallu dylunio meddyginiaethau sy'n gwrthweithio neu'n gwneud iawn am effeithiau tymor hir cyffuriau cam-drin ar ranbarthau gwobrwyo yn yr ymennydd. Gallai cyfansoddion sy'n rhyngweithio'n benodol â'r derbynyddion sy'n rhwymo i glwtamad neu dopamin yn y niwclews accumbens, neu gemegau sy'n atal CREB neu delta FosB rhag gweithredu ar eu genynnau targed yn yr ardal honno, o bosibl lacio gafael cyffur ar gaeth.
Ar ben hynny, mae angen i ni ddysgu adnabod yr unigolion hynny sydd fwyaf tueddol o gaethiwed. Er bod ffactorau seicolegol, cymdeithasol ac amgylcheddol yn sicr yn bwysig, mae astudiaethau mewn teuluoedd sy'n dueddol i gael y clwy yn awgrymu bod pobl tua 50 y cant o'r risg ar gyfer dibyniaeth ar gyffuriau yn enetig. Nid yw'r genynnau penodol dan sylw wedi'u nodi eto, ond pe bai modd cydnabod unigolion sy'n dueddol i gael y clefyd yn gynnar, gellid targedu ymyriadau at y boblogaeth fregus hon.
Oherwydd bod ffactorau emosiynol a chymdeithasol yn gweithredu mewn dibyniaeth, ni allwn ddisgwyl i feddyginiaethau drin syndrom dibyniaeth yn llawn. Ond gallwn obeithio y bydd therapïau'r dyfodol yn lleddfu'r grymoedd biolegol dwys - y ddibyniaeth, y blysiau - sy'n gyrru dibyniaeth a thrwy hynny yn gwneud ymyriadau seicogymdeithasol yn fwy effeithiol wrth helpu i ailadeiladu corff a meddwl caethiwed.
Mae ERIC J. NESTLER a ROBERT C. MALENKA yn astudio sail foleciwlaidd dibyniaeth ar gyffuriau. Etholwyd Nestler, athro a chadeirydd yr adran seiciatreg yng Nghanolfan Feddygol De-orllewinol Prifysgol Texas yn Dallas, i'r Sefydliad Meddygaeth yn 1998. Ymunodd Malenka, athro seiciatreg a gwyddorau ymddygiad yn Ysgol Feddygaeth Prifysgol Stanford, â'r gyfadran yno ar ôl gwasanaethu fel cyfarwyddwr y Ganolfan Niwrobioleg Caethiwed ym Mhrifysgol California, San Francisco. Gyda Steven E. Hyman, bellach ym Mhrifysgol Harvard, ysgrifennodd Nestler a Malenka y llyfr testun Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
;