Metamfetamiini vaikuttaa neuronien subpopulaatioihin, jotka säätelevät seksuaalista käyttäytymistä urosrotilla (2010)

Neuroscience. 2010 Mar 31, 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Viisas RA, Lehman MN, Coolen LM.

lähde

Anatomian ja solubiologian laitos, Schulichin lääketieteen ja hammaslääketieteen laitos, Länsi-Ontario-yliopisto, Lontoo, ON, Kanada, N6A 5C1.

Abstrakti

Metamfetamiini (Meth) on erittäin addiktoiva stimulantti. Meth-väärinkäyttö liittyy yleisesti seksuaalisen riskin käyttäytymiseen ja ihmisen immuunikatovirusten ja Meth-käyttäjien lisääntyneeseen esiintyvyyteen ilmoitetaan lisääntyneestä seksuaalista halua, kiihottumista ja seksuaalista nautintoa. Tämän lääkeaineen ja sukupuolen välisen yhteyden biologinen perusta ei ole tiedossa. Nykyinen tutkimus osoittaa, että Meth-antaminen urosrotilla aktivoi neuronit mesolimbisen järjestelmän aivojen alueilla, jotka osallistuvat seksuaalisen käyttäytymisen säätelyyn. Erityisesti Meth ja yh- distävä ko-aktivoivat solut ytimessä ytimessä ja kuoressa, basolateraalinen amygdala ja anteriorinen cinguloiva kuori. Nämä havainnot havainnollistavat, että päinvastoin kuin nykyiset uskomukset, väärinkäytökset voivat aktivoida samat solut kuin luonnollinen vahvistaja, joka on seksuaalinen käyttäytyminen, ja voi puolestaan ​​vaikuttaa tämän luonnollisen palkinnon pakottavaan etsintään.

Avainsanat: ydinkeräys, basolateraalinen amygdala, prefrontaalinen kuori, aineen väärinkäyttö, lisääntyminen, riippuvuus

Motivaatioita ja palkkioita säätelevät mesolimbinen järjestelmä, joka on yhdistetty verkko aivojen alueista, jotka koostuvat ventral tegmental -alueesta (VTA), ydinvoima (NAc), basolateraalinen amygdala ja mediaalinen prefrontaalinen kuori (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas ja Volkow, 2005). On olemassa runsaasti todisteita siitä, että mesolimbinen järjestelmä on aktivoitu vasteena molemmille väärinkäytön aineille (Di Chiara ja Imperato, 1988, Chang et ai., 1997, Ranaldi et ai., 1999) ja luonnollisesti palkitsemaan käyttäytymistä, kuten seksuaalista käyttäytymistä (Fiorino et ai., 1997, Balfour et ai., 2004). Miesten seksuaalinen käyttäytyminen ja erityisesti siemensyöksy ovat eläinten malleissa erittäin palkitsevia ja vahvistavia (Pfaus et ai., 2001). Miesten jyrsijät kehittävät kopulointiin ilmastoidun paikkavalinnan (CPP) (Agmo ja Berenfeld, 1990, Martinez ja Paredes, 2001, Tenk, 2008), ja suorittaa operanttitoimintoja saadakseen pääsyn seksuaalisesti \ tEveritt et ai., 1987, Everitt ja Stacey, 1987). Huumeiden väärinkäyttö on myös palkitsevaa ja vahvistavaa, ja eläimet oppivat itse hallitsemaan väärinkäytön aineita, kuten opiaatteja, nikotiinia, alkoholia ja psykostimulantteja (Viisas, 1996, Pierce ja Kumaresan, 2006, Feltenstein ja Katso, 2008). Vaikka tiedetään, että molemmat huumeiden väärinkäyttö ja seksuaalinen käyttäytyminen aktivoivat mesolimbisiä aivoja, on tällä hetkellä epäselvää, vaikuttavatko väärinkäytökset samoihin neuroneihin, jotka välittävät seksuaalista käyttäytymistä.

Elektrofysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ruoka ja kokaiini aktivoivat sekä neuroneja NAc: ssä. Nämä kaksi vahvistinta eivät kuitenkaan aktivoi samoja soluja NAc: n sisällä (Carelli et ai., 2000, Carelli ja Wondolowski, 2003). Lisäksi ruoka ja sakkaroosin itsensä antaminen eivät aiheuta pitkäaikaisia ​​muutoksia elektrofysiologisiin ominaisuuksiin, kuten kokaiini indusoi (Chen et ai., 2008). Sitä vastoin joukko todisteita viittaa siihen, että miesten seksuaalinen käyttäytyminen ja väärinkäytökset voivat todellakin toimia samoilla mesolimbisilla neuroneilla. Psykostimulaattorit ja opioidit muuttavat seksuaalisen käyttäytymisen ilmentymistä urosrotilla (Mitchell ja Stewart, 1990, Fiorino ja Phillips, 1999a, Fiorino ja Phillips, 1999b). Laboratoriomme tuoreimmat tiedot osoittivat, että seksuaalinen kokemus muuttaa reaktiota psykostimulaattoreihin, mikä ilmenee herkistetyistä paikallisvaikutuksista ja herkistetystä palkitsemisesta d-amfetamiinille seksuaalisesti kokeneilla eläimillä (Pitchers et ai., 2009). Vastaavaa vastausta on aiemmin havaittu toistuvalla altistumisella amfetamiinille tai muille väärinkäytöksille (Lett, 1989, Shippenberg ja Heidbreder, 1995, Shippenberg et ai., 1996, Vanderschuren ja Kalivas, 2000). Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että seksuaalinen käyttäytyminen ja vastaukset huumeiden väärinkäyttöön välittävät samat neuronit mesolimbisessa järjestelmässä. Tämän vuoksi tämän tutkimuksen ensimmäinen tavoite on tutkia mesolimbisen järjestelmän hermosolujen aktivoitumista seksuaalisen käyttäytymisen ja lääkkeen antamisen avulla samassa eläimessä. Erityisesti testasimme hypoteesin, että psykostimulantti, metamfetamiini (Meth), vaikuttaa suoraan neuroneihin, jotka tavallisesti välittävät seksuaalista käyttäytymistä.

Meth on yksi maailman väärinkäytetyimmistä huumeista (NIDA, 2006, Ellkashef et ai., 2008) jaja se on usein liittynyt muuttuneeseen seksuaaliseen käyttäytymiseen. Mielenkiintoista on, että Meth-käyttäjät ilmoittavat lisääntyneestä seksuaalista halua ja kiihottumista sekä lisääntynyttä seksuaalista nautintoa (Semple et ai., 2002, Schilder et ai., 2005). Lisäksi, Meth-väärinkäyttö liittyy yleisesti seksuaalisesti pakottavaan käyttäytymiseen (Rawson et ai., 2002). Käyttäjät kertovat usein, että heillä on lukuisia seksuaalisia kumppaneita ja että he käyttävät vähemmän suojaa kuin muut huumeidenkäyttäjät (Somlai et ai., 2003, Springer et ai., 2007). Valitettavasti tutkimukset, jotka osoittavat Methin käyttöä seksuaalisen riskin käyttäytymisen ennustajana, ovat rajalliset, koska ne tukeutuvat vahvistamattomiin itsearvoihin (Elifson et ai., 2006). Tämän vuoksi tarvitaan monimutkaisen huumeiden ja sukupuolen välisen yhteyden ymmärtämiseksi tutkimus Meth-indusoiduista seksuaalisen käyttäytymisen muutoksista eläinmallissa.

Edellä esitettyjen todisteiden perusteella, jotka viittaavat siihen, että väärinkäytökset ja erityisesti Meth-lääkkeet voivat toimia neuroneille, jotka tavallisesti osallistuvat seksuaalisen käyttäytymisen välittämiseen, tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia hermoston aktivoitumista seksuaalisen käyttäytymisen ja psykostimulantin Meth: n antamisen avulla.. Tässä tutkimuksessa toteutettiin neuroanatominen tekniikka, jossa hyödynnettiin välitöntä varhaisen geenin Fosin ja fosforyloituneen Map Kinase (pERK) immunohistokemiallista visualisointia samanaikaisen hermoston aktivoinnin ilmaisemiseksi seksuaalisen käyttäytymisen ja Meth: n avulla. Fos ilmentyy vain solujen ytimessä, jolloin maksimiarvo 30 – 90 on minuutti neuronin aktivoinnin jälkeen. On olemassa runsaasti todisteita siitä, että seksuaalinen aktiivisuus aiheuttaa Fos-ilmentymistä aivoissa (Pfaus ja Heeb, 1997, Veening ja Coolen, 1998), mukaan lukien mesokortikolimbinen järjestelmä (Robertson et ai., 1991, Balfour et ai., 2004). On myös näyttöä siitä, että huumeiden väärinkäyttö aiheuttaa pERK-ekspressiota mesokortikolimbisessa järjestelmässä (Valjent et ai., 2000, Valjent et ai., 2004, Valjent et ai., 2005). Toisin kuin Fosin ekspressio, ERK: n fosforylaatio on erittäin dynaaminen prosessi, ja se esiintyy vain 5 – 20 minuutin kuluttua neuronaalisen aktivoinnin jälkeen. Fosin ja pERK: n erilliset ajalliset profiilit tekevät niistä ihanteellisen joukon markkereita myöhempää neuronaalista aktivaatiota varten kahdella eri ärsykkeellä.

KOKEMUKSEN MENETTELYT

Aiheet

Aikuisilla urospuolisilla Sprague Dawley -rotilla (210-225 g), jotka oli saatu Charles River Laboratories -yhtiöltä (Montreal, QC, Kanada), pidettiin kaksi per häkki tavanomaisissa plexiglas-häkissä (kotihäkit). Eläintilaa pidettiin 12 / 12 h käänteisessä valosyklissä (valot sammuvat 10.00 h). Ruoka ja vesi olivat saatavilla ad libitum. Kaikki testit suoritettiin pimeän vaiheen ensimmäisellä puoliskolla vaaleanpunaisella valaistuksella. Seksuaaliseen käyttäytymiseen käytettävät stimulaatio-naaraat olivat kahdenvälisesti munasarjoja syvässä anestesiassa (13 mg / kg ketamiinia ja 87 mg / kg ksylatsiinia) ja saivat ihonalaisen implantin, joka sisälsi 5% estradiolibentsoaattia (EB) ja 95-% kolesterolia. Seksuaalinen vastaanottokyky indusoitiin 500 μg progesteronin subkutaanisella (sc) antamisella 0.1 ml: n seesamiöljyssä 4 h ennen testausta. Länsi-Ontario-yliopiston eläintenhoitokomitea hyväksyi kaikki menettelyt ja noudattivat Kanadan eläinlääkärineuvoston ohjeita.

Kokeelliset mallit

Kokeet 1 ja 2: Miehillä rottia (n = 37) annettiin yhdistää vastaanottavan naisen kanssa yhteen siemensyöksyyn (E) tai 30 min: iin, jotka koskaan tulivat ensin puhtaissa testikehissä (60 × 45 × 50 cm) viiden kerran kahdesti -viikonloppuisin ennen koettelemista, jotta saat seksuaalisen kokemuksen. Jälkimmäisten kahden istunnon aikana tallennettiin kaikki seksuaalisen suorituskyvyn standardiparametrit, mukaan lukien: mount latenssi (ML; aika naispuolisen naisen käyttöönotosta ensimmäiseen kiinnitykseen), intromission latenssi (IL; aika naarasin käyttöönotosta ensimmäiseen kiinnitykseen) emättimen tunkeutuminen), siemensyöksy (EL; aika ensimmäisestä intromissionista siemensyöksyyn), siemensyöksyjakso (PEI, aika siemensyöksystä ensimmäiseen myöhempään intromissioniin), kiinnikkeiden lukumäärä (M) ja intromission (IM) lukumäärä (Agmo, 1997). Kaikki miehet saivat 1 ml / kg päivittäistä 0.9% NaCl -liuosta (suolaliuos; sc) 3ia peräkkäisinä päivinä ennen koepäivää käsittelyä ja injektioita varten. Eräänä päivänä ennen testipäivää kaikki miehet olivat yksinäisiä. Kokeneilla miehillä Fos voidaan indusoida ennakkoon seksuaaliseen kokemukseen liittyvillä ehdollisilla kontekstimerkinnöillä (Balfour et ai., 2004). Siksi kaikki parittelu- ja säätökäsittelyt lopullisten testien aikana suoritettiin kotihäkissä (vältetään ennustettuja kondisoituja vihjeitä) estääkseen kondensoidun-cue-indusoidun aktivaation muokkaamattomilla kontrollilaisilla. Miehet jaettiin kahdeksaan koeryhmään, jotka eivät eronneet minkäänlaisen seksuaalisen suorituskyvyn mittauksen kahden viimeisimmän parittelun aikana (tietoja ei ole esitetty). Lopullisen testin aikana miehillä oli joko sallittua yhdistää kotiinsa, kunnes he näkivät siemensyöksyn (sukupuoli) tai eivät saaneet naispuolista kumppania (ei sukupuolta). Kaikki parittuneet miehet perfusoitiin 60-minuutteina parittelun alkamisen jälkeen, jotta pariutumisen indusoimaa Fos-ilmentymistä voidaan analysoida. Miehet saivat injektion 4 mg / kg Meth tai 1 ml / kg suolaliuosta (sc) (kumpikin kukin n = 4), joko 10 (kokeilu 1) tai 15 (kokeilu 2) min ennen perfuusiota, lääkeaineen indusoiman fosforylaation analysoimiseksi MAP-kinaasi. Annostus ja aika ennen perfuusiota perustuivat aikaisempiin raportteihin (Choe et ai., 2002, Choe ja Wang, 2002, Chen ja Chen, 2004, Mizoguchi et ai., 2004, Ishikawa et ai., 2006). Kontrolliryhmiin kuului miehiä, jotka eivät olleet perässä, mutta saivat Meth 10 (n = 7) tai 15 (n = 5) min ennen uhrausta, tai suolaliuosta 10 (n = 5) tai 15 (n = 4) min ennen uhrausta . Uhrin jälkeen aivot käsiteltiin immunohistokemialle.

Kokeilu 3: Koska kokeessa 1 ja 2 käytettiin suurta Meth-annosta, suoritettiin ylimääräinen neuroanatominen koe sen selvittämiseksi, aiheuttavatko seksuaalinen käyttäytyminen ja pienempi Meth-annos annosriippuvaisia ​​päällekkäisen hermoston aktivoinnin malleja. Tämä tutkimus suoritettiin samalla tavalla kuin kokeilla 1 ja 2. Lopullisessa testissä yhdistetyt ja muokkaamattomat ryhmät (kukin n = 6) saivat 1 mg / kg Meth (sc) 15 min ennen kuolemista.

Koe 4: Jos testataan, onko sukupuolen ja Meth: n aiheuttama hermoreaktio Meth: lle spesifinen, tässä kokeessa tutkittiin, voitaisiinko samanlaiset päällekkäisen hermoston aktivoinnin mallit nähdä psykostimulantin d-amfetamiinin (Amph) kanssa. Tämä koe suoritettiin samalla tavalla kuin kokeilla 1 ja 2. Viimeisessä testissä miehille annettiin kuitenkin joko amfia (5 mg / kg) tai suolaliuosta (1 mg / kg) (sc) 15 min ennen uhraamista (n = 5 kukin). Kontrolloimattomat miehet saivat suolaliuosta tai Amph 15 minuuttia ennen uhraamista. Yleiskatsaus kokeissa käytetyistä kokeellisista ryhmistä 1 – 4 on esitetty Taulukko 1.

Taulukko 1      

Katsaus kokeisiin sisältyvistä kokeellisista ryhmistä 1 – 4.

Kudoksen valmistus

Eläimet nukutettiin pentobarbitaalilla (270 mg / kg; ip) ja perfusoitiin transkardiaalisesti 5 ml: lla suolaliuosta ja sen jälkeen 500 ml 4% paraformaldehydiä 0.1 M -fosfaattipuskurissa (PB). Aivot poistettiin ja kiinnitettiin 1 h: lle huoneenlämpötilassa samassa kiinnittimessä, sitten upotettiin 20% sakkaroosiin ja 0.01% natriumatsidiin 0.1 M PB: ssa ja varastoitiin 4 ° C: ssa. Koronaaliset leikkaukset (35 μm) leikattiin jäädyttävälle mikrotomille (H400R, Micron, Saksa), kerättiin neljään rinnakkaiseen sarjaan kryoprotektanttiliuoksessa (30% sakkaroosi ja 30% etyleeniglykoli 0.1 M PB: ssä) ja varastoitiin 20 ° C: ssa vielä lisää käsittely.

immunohistokemia

Kaikki inkubaatiot suoritettiin huoneenlämpötilassa kevyesti sekoittaen. Vapaita kelluvia osia pestiin laajasti 0.1 M -fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella (PBS) inkubaatioiden välillä. Kohtia inkuboitiin 1% H: ssa2O2 10 min, sitten estettiin inkubointiliuoksessa (PBS, joka sisälsi 0.1% naudan seerumin albumiinia ja 0.4% Triton X-100) 1 h: lle.

Perk / Fos

Kudosta inkuboitiin yön yli p42: n ja p44-kartan kinaasien ERK1: n ja ERK2: n (pERK; 1: 400-kokeilu 1-erä 19; 1: 4.000-kokeilu 2 ja 3-erä 21; 9101; 1 h inkubaatioita biotinyloidun aasin anti-kanin IgG: n (1: 500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) ja avidiini-piparjuuriperoksidaasikompleksin kanssa (ABC Elite; 1: 1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Sitten kudosta inkuboitiin 10 min: n kanssa biotinyloidulla tyramidilla (BT; 1: 250 PBS: ssä + 0.003% H2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) ja 30 minille Alexa 488 konjugoidulla strepavidiinilla (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Seuraavaksi kudosta inkuboitiin yön yli kaniinin polyklonaalisen vasta-aineen kanssa c-Fosia vastaan ​​(1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), jota seurasi 30 min-inkubointi vuohen anti-kanin Alexa 555: n kanssa (1: 200, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Värjäytymisen jälkeen leikkeet pestiin perusteellisesti 0.1 M PB: ssä, kiinnitettiin lasilaseille 0.3% gelatiinilla ddH: ssa20 ja peitetty vesipitoisella kiinnitysväliaineella (Gelvatol), joka sisältää hajoamista estävää ainetta 1,4-diatsabisyklo (2,2) oktaania (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Immunohistokemialliset kontrollit sisälsivät jommankumman tai molempien primaaristen vasta-aineiden laiminlyönnin, mikä johti merkintöjen puuttumiseen sopivalla aallonpituudella.

Data Analysis

Seksuaalinen käyttäytyminen

Kaikissa neljässä kokeessa seksuaalisen suorituskyvyn standardiparametrit tallennettiin edellä kuvatulla tavalla ja analysoitiin varianssianalyysillä (ANOVA). Seksuaalisen käyttäytymisen tietojen analysointi viimeisen testipäivän aikana ei osoittanut mitään merkittäviä eroja ryhmien välillä seksuaalisen suorituskyvyn parametreissa.

pERK / Fos-solujen määrä

Fos- ja pERK-yksiköille tarkoitetut yksi- ja kaksoismerkityt solut laskettiin NAc-ytimen ja kuoren alialueiden, basolateraalisen amygdalan (BLA), posterodorsaalisen mediaalisen amygdalan (MEApd), keskisen amygdalan (CeA), mediaalisen preoptisen ytimen (MPN), posteromediaalisen ja stria terminalis (BNSTpm ja BNSTpl), posterolateraalinen sängyn ydin ja mPFC: n etu-cingulated-alue (ACA), prelimbic (PL) ja infralimbic (IL). Kuvat otettiin käyttäen jäähdytettyä CCD-kameraa (Microfire, Optronics), joka oli kiinnitetty Leica-mikroskooppiin (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Saksa) ja Neurolucida-ohjelmistoon (MicroBrightfield Inc) kiinteillä kameran asetuksilla kaikille kohteille (käyttäen 10x-tavoitteita). Käyttämällä neurolucida-ohjelmistoa määritysalueet määritettiin maamerkkien perusteella (Swanson, 1998) ainutlaatuinen jokaiselle aivojen alueelle (ks Kuva 1). Standardialueita analysoitiin kaikilla alueilla, paitsi NAc-ydin ja kuori. Jälkimmäisillä alueilla pERK- ja Fos-ilmentyminen ei ollut homogeeninen ja esiintyi patch-tyyppisissä kuvioissa. Siksi koko ydin ja kuori on piirretty maamerkkien (lateraalinen kammio, etu-vapaa-aika ja Calleja-saaret) perusteella. Analyysialueet eivät eroa koeryhmissä ja olivat 1.3 mm2 NAc-ytimessä ja kuoressa. Jäljellä olevien alueiden standardi-analyysialueet olivat: 1.6 mm2 BLA, 2.5 ja 2.25 mm2 MEApd: ssä ja CeA: ssa, 1.0 mm2 MPN: ssä, 1.25 mm2 BNST- ja mPFC-alialueilla ja 3.15 mm2 VTA: ssa. Kaksi osaa laskettiin kahdenvälisesti kullekin aivosalueelle eläintä kohden, ja laskettiin yksittäisten ja kaksoismerkittyjen solujen lukumäärä pERK: lle ja Fos: lle sekä pERK-solujen prosenttiosuudet, jotka ekspressoivat Fos-markkeria. Kokeissa 1, 2 ja 4 ryhmäkeskiarvoja verrattiin käyttämällä kaksisuuntaista ANOVAa (tekijät: parittelu ja lääke) ja Fisherin LSD: tä post hoc vertailu 0.05: n merkitsevyystasolla. Kokeessa 3 ryhmäkeskiarvoja verrattiin käyttäen parittomia t-testejä 0.05: n merkitsevyystasolla.

Kuva 1      

Kaavamaiset piirustukset ja kuvat, jotka kuvaavat aivojen analysointia. Esitetyt analyysialueet perustuivat jokaisen aivojen alueelle ainutlaatuisiin maamerkkeihin, eivät eroa koeryhmissä ja olivat 1.25 mm2 mPFC-osa-alueilla (a), 1.3 mm2 vuonna ...

kuvat

Digitaaliset kuvat Kuva 3 kuvattiin CCD-kameralla (DFC 340FX, Leica), joka oli liitetty Leica-mikroskooppiin (DM500B), ja ne tuotiin Adobe Photoshop 9.0 -ohjelmistoon (Adobe Systems, San Jose, CA). Kuvia ei muutettu millään tavalla paitsi kirkkauden säätämiseksi.

Kuva 3      

Edustavat kuvat NAc-osista, jotka on immunosoteoitu Fos (punainen; a, d, g, j) ja pERK (vihreä; b, e, h, k) kunkin koeryhmän eläimistä: Ei sukupuolta + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), No Sex + Meth (g, h, i) ja Sex + Meth (j, k, l). Oikeat paneelit ovat ...

TULOKSET

Limbisen järjestelmän neuronaalinen aktivoituminen seksuaalisen käyttäytymisen ja Meth-hallinnon avulla

Koe 1: Yksittäisten ja kaksoismerkattujen solujen analyysi parittelemalla Fos- ja Meth-indusoiduille pERK: ille miehillä, jotka saivat Meth 10 minuuttia ennen uhraamista, paljasti parittelun aiheuttaman Fos: n MPN: ssä, BNSTpm: ssä, NAc-ytimessä ja kuoressa, BLA, VTA, ja kaikki mPFC: n osa-alueet, jotka vastaavat aiempia tutkimuksia, jotka osoittavat parittelun aiheuttamaa Fos-ilmentymistä näillä alueilla (Baum ja Everitt, 1992, Pfaus ja Heeb, 1997, Veening ja Coolen, 1998, Hull et ai., 1999). Metan antaminen 10 minuuttia ennen uhrata indusoitua pERK: a NAc-ytimessä ja kuoressa, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl ja mPFC: n alueet vastaavat muiden psykostimulanttien indusoimia aktivointikuvioita (Valjent et ai., 2000, Valjent et ai., 2004, Valjent et ai., 2005).

Lisäksi havaittiin kolme hermosolujen aktivaation rinnakkaisilmaisun mallia seksuaalisen käyttäytymisen ja Meth: n avulla: Ensiksi tunnistettiin aivojen alueet, joissa sukupuoli ja lääkeaineet aktivoivat ei-päällekkäisiä hermopopulaatioita (Taulukko 2). Erityisesti CeA: ssa, MEApd: ssä, BNSTpl: ssä ja mPFC: ssä merkittävä kasvu sekä lääkkeen indusoimassa pERK: ssa (F (1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015- <0.001) että sukupuolesta johtuvassa Fosissa (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16). Näillä alueilla ei kuitenkaan merkittävästi lisääntynyt kaksoismerkityillä neuroneilla paritetuilla Meth-käsitellyillä miehillä. Ainoa poikkeus oli MEApd, jossa pariutumisen vaikutus havaittiin kaksoismerkittyjen solujen lukumäärään (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Lääkehoidolla ei kuitenkaan ollut yleistä vaikutusta, eikä kaksoismerkintä meth-käsitellyissä ryhmissä ollut merkittävästi korkeampi kuin suolaliuoksella hoidetuissa ryhmissä, joten se ei johtunut lääkkeestä (Taulukko 2). Toiseksi aivojen alueet tunnistettiin, kun hermosolujen aktivoituminen aiheutui vain parittelusta (Taulukko 3). Erityisesti MPN, BNSTpm ja VTA aktivoitiin vain parittelemalla ja sisälsivät merkittäviä parannuksia pariutumisella indusoidussa Fos: ssa (F (1,16) = 14.99-248.99; p <0.001), mutta ei Meth-indusoitua pERK: a.

Taulukko 2      

Yleiskatsaus parittelu-indusoimasta Fos- ja Meth-indusoidusta pERK-ilmentymisestä aivojen alueilla, joissa sukupuoli ja lääkeaineet aktivoivat ei-päällekkäisiä hermopopulaatioita.
Taulukko 3      

Yhteenveto parittelu-indusoidusta Fos- ja Meth-indusoidusta pERK: n ilmentymisestä aivojen alueilla, joissa hermoston aktivoituminen indusoitui vain parittamalla.

Lopuksi havaittiin aivojen alueet, joissa sukupuoli ja lääkkeet aktivoivat päällekkäisiä neuronipopulaatioita (Kuva 2 ja and3) .3). NAc-ytimessä ja kuoressa, BLA: ssa ja ACA: ssa oli parittelun (F (1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013- <0.001) ja lääkehoidon (F (1,16) = 6.39–52.68) kokonaisvaikutukset. 0.022; p = 0.001- <1,16) sekä näiden kahden tekijän välinen vuorovaikutus (F (5.082) = 47.27–0.04; p = 0.001- <0.027; ei merkittävää vuorovaikutusta ACA: ssa) molempia ilmentävissä soluissa pariutumisen aiheuttama Fos ja Methin indusoima pERK. Post hoc -analyysi paljasti, että kaksoisleimattujen neuronien määrä oli merkittävästi suurempi paritetuilla Meth-ruiskeilla miehillä verrattuna parittumattomilla Meth-käsitellyillä (p = 0.001- <0.001) tai pariutuneilla suolaliuoksilla käsitellyillä (p = 0.001- <XNUMX) miehillä (Kuva 2 ja and3) .3). Kun data ilmaistiin lääkeaineella aktivoitujen hermosolujen prosenttiosuutena, 39.2 ± 5.3% NAc-ytimessä, 39.2 ± 5.8% NAc-kuoressa, 40.9 ± 6.3% BLA: ssa ja 50.0 ± 5.3% ACA-neuroneista aktivoitiin sekä parittelu että Meth.

Kuva 2      

Sukupuolella indusoitu Fos ja Meth-indusoitu pERK-ekspressio NAc-, BLA- ja ACA-neuroneissa 10 min 4 mg / kg Meth -valmisteen antamisen jälkeen. Fosin (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja dual (c, f, i, l) leimattujen solujen keskiarvot ± sem, NAc-ytimessä (a, ...

Odottamaton havainto oli, että seksuaalinen käyttäytyminen vaikutti Meth-indusoituun pERKiin. Vaikka Meth indusoi merkitsevästi pERK-tasoja sekä yhdistetyissä että muokkaamattomissa Meth-injisoiduissa ryhmissä, NAc: ssä, BLA: ssa ja ACA: ssa pERK-merkintä oli merkittävästi pienempi parittuneissa Meth-injisoiduissa miehissä verrattuna muokkaamattomiin Meth-injisoituihin miehiin (Kuva 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Tämä havainto voi edelleen tukea hypoteesia, että sukupuoli ja lääkeaineet vaikuttavat samoihin neuroneihin, mutta se voi myös viitata parittelu-indusoituihin muutoksiin lääkeaineen otossa tai aineenvaihdunnassa, jotka puolestaan ​​aiheuttavat muutoksia hermoreaktioihin Meth: ään. Jos tutkitaan, johtaako seksuaalinen käyttäytyminen lääkeaineen aiheuttaman aktivoinnin eri ajalliseen kuvioon, NAc: n, BLA: n ja ACA: n leikkeet värjättiin miehille, jotka oli lopetettu myöhemmässä ajankohdassa (15 min) lääkkeen antamisen jälkeen (kokeilu 2).

Koe 2: Yksittäisten ja kaksoismerkittyjen solujen analyysi vahvisti edellä kuvatut havainnot, että seksuaalinen käyttäytyminen ja sen jälkeinen altistuminen Meth 15-minuutteille ennen uhrausta johtivat Fos: n ja pERK-immunomerkinnän merkittävään kasvuun NAc-ytimessä ja kuoressa, BLA: ssa ja ACA: ssa. Lisäksi näillä alueilla havaittiin jälleen parittelu-indusoidun Fos- ja Meth-indusoidun pERK: n merkittävä ilmentyminen (Kuva 4; paritteluvaikutus: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002 - <0.001; huumeiden vaikutus: F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003- <0.001). Kaksoisleimattujen neuronien määrä paritetuilla Meth-ruiskutetuilla miehillä oli merkittävästi suurempi kuin parittumattomilla Meth-käsitellyillä (p <0.001) tai pariutuneilla suolaliuoksilla hoidetuilla (p <0.001) miehillä. Kun tiedot ilmaistiin lääkeaineella aktivoitujen hermosolujen prosentteina, aktivoituneista hermosoluista 47.2 ± 5.4% (NAc-ydin), 42.7 ± 7.6% (NAc-kuori), 36.7 ± 3.7% (BLA) ja 59.5 ± 5.1% (ACA) myös Meth aktivoi pariutumisen. Lisäksi huumeiden aiheuttama pERK ei eronnut parittuneiden ja parittumattomien eläinten välillä (Kuva 4b, e, h, k) kaikilla alueilla paitsi ACA: lla (p <0.001). Nämä tiedot osoittavat, että seksuaalinen käyttäytyminen aiheuttaa todellakin muutoksen Met: n pERK-induktion ajallisessa mallissa.

Kuva 4      

Sukupuolella indusoitu Fos ja Meth-indusoitu pERK-ekspressio NAc-, BLA- ja ACA-neuroneissa 15 min 4 mg / kg Meth -valmisteen antamisen jälkeen. Fosin (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja dual (c, f, i, l) leimattujen solujen keskiarvot ± sem, NAc-ytimessä (a, ...

Neural aktivoituminen seksuaalisen käyttäytymisen jälkeen ja 1 mg / kg Meth

Tähän mennessä tulokset osoittivat, että seksuaalinen käyttäytyminen ja 4 mg / kg Meth aktivoivat päällekkäisiä neuronipopulaatioita NAc-ytimessä ja kuoressa, BLA: ssa ja ACA: ssa. To tutkia lääkeannoksen vaikutusta aktivoitumisen päällekkäisyyteen, neurologisen aktivaation malleja tutkittiin myös pienemmällä Meth-annoksella. NAc-ydin ja kuori, BLA ja ACA analysoitiin sukupuolen ja Methin indusoiman aktivoinnin suhteen. Itse asiassa seksuaalinen käyttäytyminen ja sen jälkeinen altistuminen Methille johtivat Fosin ja pERK: n immunomerkinnän merkittävään lisääntymiseen NAc-ydin- ja kuoriosioalueilla, BLA: ssa sekä neuroneissa mPFC: n ACA-alueella (Kuva 5). Mielenkiintoista on, että pienempi Meth-annos aiheutti saman määrän pERK-leimattuja neuroneja, kun 4 mg / kg Meth indusoi neljässä analysoidussa aivojen alueella. Vielä tärkeämpää on, että NAc-ydin ja kuori, BLA ja ACA osoittivat merkittävästi kaksoismerkittyjen solujen lukumäärää (Kuva 5c, f, i, l) verrattuna parittumattomiin Meth-injektioihin (p = 0.003- <0.001). Kun tiedot ilmaistiin lääkeaineella aktivoitujen hermosolujen prosenttiosuuksina, 21.1 ± 0.9% ja 20.4 ± 1.8% NAc-ytimessä ja kuoressa, vastaavasti 41.9 ± 3.9% BLA: ssa ja 49.8 ± 0.8% ACA-neuroneista aktivoitiin sukupuolen perusteella ja Meth.

Kuva 5      

Sukupuolella indusoitu Fos ja Meth-indusoitu pERK-ekspressio NAc-, BLA- ja ACA-neuroneissa 15 min 1 mg / kg Meth -valmisteen antamisen jälkeen. Fosin (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja dual (c, f, i, l) leimattujen solujen keskiarvot ± sem, NAc-ytimessä (a, ...

Neural aktivoituminen seksuaalisen käyttäytymisen ja d-amfetamiinin antamisen jälkeen

Jotta voitaisiin testata, olivatko edellä mainitut tulokset Methille spesifisiä, suoritettiin lisäkokeilu parittelu- ja amfi- indusoidun hermoston aktivoinnin tutkimiseksi. Yksittäisten ja kaksoismerkittyjen solujen analyysi pERK: lle ja Fosille osoitti, että seksuaalinen käyttäytyminen ja sen jälkeinen altistuminen amfille johtivat Fosin ja pERK: n immunomerkinnän merkittävään kasvuun NAc-ytimessä ja kuoressa ja BLA: ssa (Kuva 6; paritteluvaikutus: F (1,15) = 7.38-69.71; p = 0.016 - <0.001; huumeiden vaikutus: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001). Lisäksi kaksoisleimattujen neuronien lukumäärä oli merkittävästi suurempi parittuneilla Amph-käsitellyillä verrattuna parittumattomilla Amph-käsitellyillä (p = 0.009- <0.001) tai pariutuneilla suolaliuoksilla hoidetuilla (p = 0.015- <0.001) miehillä (Kuva 6c, f, i). Kun data ilmaistiin lääkeaineella aktivoitujen hermosolujen prosenttiosuutena, 25.7 ± 2.8% ja 18.0 ± 3.2% NAc-ytimessä ja kuoressa, ja 31.4 ± 2.0% BLA-neuroneista aktivoitiin sekä pariutumisen että Amph: n avulla. MPFC: n ACA-alue näytti merkittäviä pariutumisen aiheuttamia Fos-tasoja (Kuva 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Toisin kuin Meth, Amph ei kuitenkaan johtanut lääkeaineen aiheuttamien pERK-tasojen merkittävään nousuun ACA: ssa (Kuva 6k) tai kaksoismerkittyjen neuronien lukumäärä ACA: ssa (Kuva 6l) verrattuna sekä parittuneisiin että muokkaamattomiin keittosuolaliuoksiin.

Kuva 6      

Sukupuolella indusoitu Fos ja Amph-indusoitu pERK-ekspressio NAc: ssä, BLA: ssa ja ACA: n neuroneissa 15 min 5 mg / kg Amph: n antamisen jälkeen. Fosin (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja dual (c, f, i, l) leimattujen solujen keskiarvot ± sem, NAc-ytimessä (a, ...

KESKUSTELU

Nykyinen tutkimus osoittaa solutasolla päällekkäisyyttä hermoston aktivoinnin ja luonnollisen vahvistavan seksuaalisen käyttäytymisen ja psykostimulantin Methin välillä. Siksi nämä tiedot osoittavat, että lääkkeet eivät ainoastaan ​​toimi samoilla aivopiireillä, jotka säätelevät luonnollista palkintoa, vaan itse asiassa lääkkeet aktivoivat samat solut, jotka osallistuvat luonnollisen palkinnon säätelyyn. Erityisesti osoitettiin tässä, että seksuaalinen käyttäytyminen ja Meth aktivoivat yhdessä monoklonaalisen ydinvoimalan ydin- ja kuori-, BLA- ja ACA-alueen neuronien populaation tunnistamalla mahdolliset kohdat, joissa Meth voi vaikuttaa seksuaaliseen käyttäytymiseen.

Nykyinen havainto, jonka mukaan Meth: n seksuaalinen käyttäytyminen ja antaminen aktivoivat päällekkäisiä neuronipopulaatioita NAc: ssä, BLA: ssa ja ACA: ssa, on toisin kuin muiden tutkimusten havainnot, jotka osoittavat, että NAc-neuronien eri populaatiot koodaavat lääkettä ja luonnollista palkkaa.

Erityisesti elektrofysiologiset tutkimukset, joissa verrattiin hermosolujen aktivoitumista luonnollisten palkkioiden (ruoka ja vesi) ja suonensisäisen kokaiinin antamisen aikana, ovat osoittaneet, että kokaiinin itsehoito aktivoi differentiaalisen, ei-päällekkäisen neuronipopulaation, joka ei ollut yleisesti reagoiva veden reagoinnin aikana. ja elintarvikkeiden vahvistaminen (92%). Vain 8% accumbal-neuroneista osoitti sekä kokaiinin että luonnollisen palkkion aktivoitumista (Carelli et ai., 2000).

Sitä vastoin NAc: n solujen enemmistö (65%) osoitti aktivoinnin erilaisilla luonnollisilla palkkioilla (ruoka ja vesi), vaikka yksi vahvistin olisi maukkaampi (sakkaroosi) (Roop et ai., 2002).

Useat tekijät ovat saattaneet vaikuttaa epäjohdonmukaisuuteen nykyisten tulosten kanssa. Ensinnäkin neurologisen aktiivisuuden tutkimiseen käytettiin erilaisia ​​teknisiä lähestymistapoja. Nykyisessä tutkimuksessa käytettiin neuroanatomista menetelmää samanaikaisen hermoston aktivoinnin havaitsemiseksi kahdella eri ärsykkeellä käyttäen kaksoisfluoresenssia immunosytokemyyttiä Fosille ja pERK: lle, mikä mahdollisti yksittäisen solun aktivaation tutkinnan suurilla aivojen alueilla. Sitä vastoin Carellin ja työtovereiden tekemät tutkimukset käyttivät elektrofysiologisia tallenteita, jotka rajoittuivat NAc: iin käyttäytymään eläimiä käsittelemällä, onko väärinkäytösten itsensä antaminen aktivoida saman hermosähköpiirin, jota käytetään luonnonhyödykkeillä.

Toiseksi nykyisessä tutkimuksessa tutkittiin erilaista luonnollista palkintoa eli seksuaalista käyttäytymistä verrattuna aiempiin tutkimuksiin, joissa käytettiin ruokaa ja vettä rajoitetuissa rotissa (Carelli, 2000). Elintarvikkeilla ja vedellä voi olla vähemmän palkitsevaa arvoa kuin parittelu. Seksuaalinen käyttäytyminen on erittäin palkitsevaa ja rotat muodostavat helposti CPP: n kopulaatioon (Agmo ja Berenfeld, 1990, Martinez ja Paredes, 2001, Tenk, 2008). Vaikka ruokavalioilla rajoitetut rotat muodostavat CPP: tä vettä varten (Agmo et ai., 1993, Perks ja Clifton, 1997) ja ruokaa (Perks ja Clifton, 1997), drajoittamattomat rotat kuluttavat edullisesti ja muodostavat CPP: tä enemmän maukkaita elintarvikkeita varten (Jarosz et ai., 2006, Jarosz et ai., 2007).

Kolmanneksi tutkimuksemme sisälsivät erilaisia ​​huumeita väärinkäytöstä verrattuna aiempiin tutkimuksiin, joissa käytettiin metamfetamiinia ja amfetamiinia kokaiinin sijasta. Esillä olevat tulokset osoittavat, että erityisesti Meth ja vähäisemmässä määrin amfetamiini johtivat neuronien aktivoitumiseen, jotka myös aktivoituvat seksuaalisen käyttäytymisen avulla. Huumeiden kokemus on saattanut olla myös tekijä havainnoissamme. Nykyisissä tutkimuksissa hyödynnettiin seksuaalisesti kokeneita eläimiä, mutta lääkkeitä ei ollut aiemmin. Sitä vastoin Carellin ja työtovereiden elektrofysiologiset tutkimukset käyttivät ”hyvin koulutettuja” eläimiä, jotka saivat toistuvaa altistusta kokaiinille.

Näin ollen on mahdollista, että seksuaalisen käyttäytymisen aktivoimien neuronien aktivoituminen Methissä muuttuu lääkekokemuksissa olevilla rotilla. Laboratoriomme alustavat tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että lääkekokemus ei todennäköisesti ole merkittävä tekijä seksuaalisessa käyttäytymisessä ja Meth-hoito miehillä, joita hoidetaan kroonisesti Meth-samanaikaisesti aktivoiduilla samankaltaisilla prosenttimäärillä lääkkeellä aktivoituja neuroneja, kuten tässä tutkimuksessa todettiin (20.3 ± 2.5% NAc-ytimessä ja 27.8 ± 1.3% NAc-kuoressa; Frohmader ja Coolen, julkaisemattomat havainnot).

Lopuksi, tässä tutkimuksessa tutkittiin lääkkeiden "suoraa" vaikutusta passiivista antamista hyödyntäen. Siksi tämänhetkinen analyysi ei paljasta tietoa huumausaineiden etsimiseen liittyvistä hermopiireistä tai huumeiden palkitsemiseen liittyvistä vihjeistä, vaan paljastaa pikemminkin lääkkeen farmakologisen vaikutuksen aiheuttaman hermoston toiminnan.. Aikaisemmissa elektrofysiologisissa tutkimuksissa NAc-hermoston aktiivisuus, joka esiintyy sekuntien kuluessa vahvistetuista vasteista, ei ole kokaiinin farmakologisen vaikutuksen tulos, vaan se riippuu suuresti assosiatiivisista tekijöistä itsesääntelyparadigman sisällä (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Erityisesti NAc-hermoston aktiivisuuteen vaikuttavat suonensisäisen kokaiinin annosteluun liittyvät ärsykkeestä riippumattomat esiintymät sekä instrumentaaliset epävarmuustekijät (eli vipupuristus), jotka ovat luonteenomaisia ​​tässä käyttäytymisparadigmassa (Carelli, 2000, Carelli ja Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli ja Wightman, 2004). Yhteenvetona voidaan todeta, että luonnollisten ja lääkkeiden palkitsemisestamme antamat yhteistaktivoitumiset voivat olla spesifisiä seksuaalisen käyttäytymisen ja Meth- ja Amph-passiivisesti annettavien aktivoitumisten suhteen.

Meth ja sukupuoli aktivoituvat päällekkäiset neuronien populaatiot NAc-ytimessä ja kuoressa annosriippuvaisella tavalla. NAc: n yhdessä aktivoidut neuronit voivat välittää Methin mahdollisia vaikutuksia seksuaalisen käyttäytymisen motivaatioon ja palkitseviin ominaisuuksiin, koska NAc: n vauriot häiritsevät seksuaalista käyttäytymistä (Liu et ai., 1998, Kippin et ai., 2004). Lisäksi nämä hermosolut ovat potentiaalisesti lokus annosriippuvaisille lääkkeiden vaikutuksille pariutumiselle, koska alempi Meth-annos (1 mg / kg) pienensi kaksoismerkittyjen solujen määrää 50%: lla verrattuna suurempaan Meth-annokseen (4 mg / kg). kg). Vaikka tässä tutkimuksessa ei tunnisteta rinnakkaisaktivoituneiden neuronien kemiallista fenotyyppiä, aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että lääkeaineen aiheuttama pERK- ja Fos-ilmentyminen NAc: ssa riippuu sekä dopamiini- (DA) että glutamaattireseptoreista (Valjent et ai., 2000, Ferguson et ai., 2003, Valjent et ai., 2005, Sun et ai., 2008). Vaikka ei ole selvää, ovatko pariutumisen aiheuttama hermosolujen aktivoituminen NAc: ssä riippuvainen näistä reseptoreista, tämä on osoitettu muilla aivojen alueilla, erityisesti mediaalisessa preoptisessa alueella (Lumley ja Hull, 1999, Dominguez et ai., 2007). Tmet, Meth voi toimia myös neuroneilla, jotka aktivoituvat myös seksuaalisen käyttäytymisen aikana aktivoimalla dopamiini- ja glutamaattireseptoreita. NAc-glutamaatin rooli seksuaalisessa käyttäytymisessä on tällä hetkellä epäselvä, mutta on vakiintunut, että DA: lla on keskeinen rooli seksuaalisen käyttäytymisen motivaatiossa (Hull et ai., 2002, Hull et ai., 2004, Pfaus, 2009). Mikrodialyysitutkimuksissa todettiin NAc DA -virtauksen lisääntyminen miesten seksuaalisen käyttäytymisen ruokahaluttomien ja kuluttavien vaiheiden aikana (Fiorino ja Phillips, 1999a, Lorrain et ai., 1999) ja mesolimbinen DA-efflux on korreloitu rotan seksuaalisen käyttäytymisen aloittamisen ja ylläpidon helpottamiseen (Pfaus ja Everitt, 1995). Lisäksi DA-manipulaatiotutkimukset osoittavat DA-antagonisteja, jotka estävät seksuaalista käyttäytymistä, kun taas agonistit helpottavat seksuaalisen käyttäytymisen aloittamistar (Everitt et ai., 1989, Pfaus ja Phillips, 1989). Siten Meth voi vaikuttaa seksuaalisen käyttäytymisen motivaatioon aktivoimalla DA-reseptoreita.

Toisin kuin NAc: ssä, kaksoismerkittyjen solujen lukumäärä BLA: ssa ja ACA: ssa pysyi suhteellisen muuttumattomana riippumatta Meth-annoksesta. BLA on kriittinen diskreettisen assosiatiivisen oppimisen kannalta ja osallistuu voimakkaasti ehdolliseen vahvistamiseen ja palkitsemisarviointiin instrumentaalivastauksen aikana (Everitt et ai., 1999, Cardinal et ai., 2002, Katso 2002). BLA: n vaurioituneet rotat näyttävät pienentyneen vipun painon ruoan kanssa yhdistetyille kondensaattoreille (Everitt et ai., 1989) tai seksuaalinen vahvistaminen (Everitt et ai., 1989, Everitt, 1990). Sitä vastoin tämä manipulointi ei vaikuta ruokinnan ja seksuaalisen käyttäytymisen kulutusvaiheeseen (Cardinal et ai., 2002). BLA: lla on myös keskeinen rooli huumausaineiden ärsykkeisiin liittyvien konditoitujen ärsykkeiden muistissa (Grace ja Rosenkranz, 2002, Laviolette ja Grace, 2006). BLA: n vauriot tai farmakologiset inaktiviteetit estävät hankinnan (Whitelaw et ai., 1996) ja ilmaisu (Grimm ja Katso, 2000) ehdollistettu kokaiinin palauttaminen, mutta ei vaikuta huumeiden hallinnan prosessiin. Lisäksi, Amf, joka on infusoitu suoraan BLA: hun, johtaa potentiaaliseen lääkkeen palautumiseen kondensoitujen vihjeiden läsnä ollessa (Katso et ai., 2003). Siksi on mahdollista, että psykostimulaattorilla tehostettu DA-lähetys BLA: ssa johtaa voimakkaaseen emotionaaliseen tunnetta ja etsintään (Ledford et ai., 2003) seksuaalinen palkkio, mikä edesauttaa Meth-väärinkäyttäjien ilmoittamaa seksuaalista asemaa ja halua (Semple et ai., 2002, Vihreä ja Halkiitti, 2006).

ACA: ssa sukupuoliaktivoituneiden hermosolujen neuronaalinen aktivaatio oli annoksesta riippumaton ja Methille spesifinen, koska sitä ei havaittu Amphilla. Vaikka Methillä ja Amphilla on samanlaiset rakenteelliset ja farmakologiset ominaisuudet, Meth on voimakkaampi psykostimulantti kuin Amphilla, joilla on pidempiä vaikutuksia (NIDA, 2006). Goodwin et al. osoitti, että Meth tuottaa suuremman DA-effluxin ja estää paikallisesti käytetyn DA: n puhdistumisen tehokkaammin rotan NAc: ssä kuin Amph. Nämä ominaisuudet voivat osaltaan lisätä Methin riippuvuutta aiheuttavia ominaisuuksia verrattuna Amphiin (Goodwin et ai., 2009) ja ehkä näiden kahden lääkkeen välillä havaitut hermoston aktivoitumiserot. Ei ole kuitenkaan selvää, johtuvatko tulosten erilaiset mallit tehokkuuseroista käytettyjen lääkeaineiden tai tehokkuusongelmien välillä ja tarvitaan lisätutkimuksia.

Meth: n ja sukupuolen yhteisaktivoitumista ei havaittu muilla mPFC: n (IL ja PL) osa-alueilla. Rotassa ACA: ta on tutkittu laajalti käyttämällä ruokahaluttomia tehtäviä, jotka tukevat roolia elvytys- ja vahvistamisjärjestöissä (Everitt et ai., 1999, Katso 2002, Cardinal et ai., 2003). On runsaasti todisteita siitä, että mPFC on mukana huumeiden himoa ja uusiutumista huumeiden etsimiseen ja huumeidenkäyttäytymiseen sekä ihmisissä että rotissa (Grant et ai., 1996, Childress et ai., 1999, Capriles et ai., 2003, McLaughlin ja Katso, 2003, Shaham et ai., 2003, Kalivas ja Volkow, 2005). minäTämän mukaisesti on ehdotettu, että mPFC: n toimintahäiriö, joka johtuu toistuvasta altistumisesta huumeiden väärinkäytöksille, saattaa olla vastuussa alentuneesta impulssikontrollista ja lisääntyneestä huumeiden ohjaamasta käyttäytymisestä, kuten monissa addikteissa havaittiin (Jentsch ja Taylor, 1999). Laboratoriomme tuoreet tiedot osoittivat, että mPFC-leesioiden seurauksena seksuaalinen käyttäytyminen jatkuu, kun se liittyi aversiiviseen ärsykkeeseen (Davis et ai., 2003). Vaikka tässä tutkimuksessa ei tutkittu ACA: ta, se tukee hypoteesia siitä, että mPFC (ja erityisesti ACA) välittää Methin vaikutuksia seksuaalisen käyttäytymisen estävän kontrollin menettämiseen, kuten Meth-väärinkäyttäjät raportoivat (Salo et ai., 2007).

Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä tutkimukset muodostavat yhdessä ensiarvoisen tärkeän askeleen parempaan ymmärrykseen siitä, miten väärinkäytösten huumeet vaikuttavat hermosoluihin, jotka tavallisesti välittävät luonnonhyödyt. Lisäksi nämä havainnot osoittavat, että toisin kuin nykyisessä uskossa, että väärinkäytön lääkkeet eivät aktivoi samoja soluja mesolimbisessa järjestelmässä luonnollisena palkkiona, Meth ja vähemmässä määrin Amph aktivoi samat solut kuin seksuaalinen käyttäytyminen. Nämä yhteisaktivoidut hermopopulaatiot voivat puolestaan ​​vaikuttaa luonnollisen palkkion etsimiseen lääkkeen altistumisen jälkeen. Lopuksi tämän tutkimuksen tulokset voivat merkittävästi edistää ymmärrystä riippuvuuden perustasta yleensä. Samankaltaisuuksien ja erojen vertailu sekä seksuaalisen käyttäytymisen aiheuttamat mesolimbisen järjestelmän hermosolujen aktivoitumisen muutokset väärinkäytösten huumeiden kanssa voivat johtaa aineen väärinkäytön ja siihen liittyvien luonnollisen palkkion muutosten parempaan ymmärtämiseen.

Kiitokset

Tätä tutkimusta tukivat kansalliset terveyslaitokset R01 DA014591 ja Kanadan terveysalan tutkimuslaitokset RN 014705 LMC: lle.

LYHENTEET

  • ABC
  • avidiini-biotiini – piparjuuriperoksidaasikompleksi
  • ACA
  • anteriorinen cingulate-alue
  • AMPH
  • d-amfetamiinin
  • BLA
  • basolateraalinen amygdala
  • BNSTpl
  • stria terminaliksen posterolateraalinen syvennys
  • BNSTpm
  • stria terminaliksen posteromediaalisen sängyn ydin
  • BT
  • biotinyloitu tyramidi
  • CeA
  • cental amygdala
  • CPP
  • ehdollinen paikka
  • E
  • siemensyöksy
  • EL
  • siemensyöksyn latenssi
  • IF
  • infralimbinen alue
  • IL
  • intromission latenssi
  • IM
  • sisäänviennin
  • M
  • Kiinnitä
  • MAP-kinaasi
  • mitogeeni-aktivoitu proteiinikinaasi
  • MEApd
  • posterodorsal medial amygdala
  • Meth
  • metamfetamiini
  • ML
  • mount latency
  • MPFC
  • keskivälinen prefrontal cortex
  • MPN
  • mediaalinen preoptinen ydin
  • Nac
  • ydin Accumbens
  • PB
  • fosfaattipuskuri
  • PBS
  • fosfaattipuskuroitua suolaliuosta
  • PEI
  • siemensyöksyn jälkeen
  • lisäansiot
  • fosforyloitu MAP-kinaasi
  • PL
  • prelimbinen alue
  • VTA
  • ventral tegmental alue

alaviitteet

Julkaisijan vastuuvapauslauseke: Tämä on PDF-tiedosto, jota ei ole muokattu käsikirjoitus, joka on hyväksytty julkaistavaksi. Palveluna asiakkaillemme tarjoamme käsikirjoituksen tämän varhaisen version. Käsikirjoitukseen tehdään kopiointi, kirjoittaminen ja saatujen todisteiden tarkastelu, ennen kuin se julkaistaan ​​sen lopullisessa muodossa. Huomaa, että tuotantoprosessin aikana voidaan havaita virheitä, jotka voivat vaikuttaa sisältöön, ja kaikki oikeudelliset vastuuvapauslausekkeet koskevat.

Viitteet

  1. Agmo A. Mies rotan seksuaalinen käyttäytyminen. Brain Res Brain Res Protoc. 1997, 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Miespuolisen rotan siemensyöksyn vahvistaminen: opioidien ja dopamiinin rooli. Behav Neurosci. 1990, 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Juomaveden tuottama palkinto ja vahvistaminen: Opioidien ja dopamiinireseptorin alatyyppien rooli. Pharmacol Biochem Behav. 1993, 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksuaalinen käyttäytyminen ja sukupuoleen liittyvät ympäristömerkit aktivoivat mesolimbisen järjestelmän urosrotilla. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. C-fos: n lisääntynyt ilmentyminen mediaalisessa preoptic-alueella urospuolisten rottien parittamisen jälkeen: afferenttien sisäänmenojen merkitys mediaalisen amygdalan ja keski-aivojen keskiosassa. Neuroscience. 1992, 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Rooli eturauhasen kuoressa stressin ja kokaiinin aiheuttamassa kokaiinin etsimisessä rotilla. Psykofarmakologia (Berl) 2003, 168: 66 – 74. [PubMed]
  7. Kardinaali RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Tunteet ja motivaatio: amygdalan, ventral striatumin ja prefrontal cortexin rooli. Neurotiede ja biokäyttäytyminen. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Anteriorisen cingulate-kuoren rooli Pavlovian ilmastoitujen ärsykkeiden käyttäytymisessä rotissa. Käyttäytymishäiriöt. 2003, 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Accumbens-solujen polttaminen aktivoimalla stimulaatioita, jotka liittyvät kokaiinin antamiseen itsensä antamisen aikana. Synapsi. 2000, 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus accumbens -solujen ampuminen tavoiteohjatun käyttäytymisen aikana kokaiiniin verrattuna 'luonnolliseen' vahvistukseen. Fysiologia ja käyttäytyminen. 2002; 76: 379-387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Accumbens-hermosolujen selektiivinen aktivointi kokaiiniin liittyvillä ärsykkeillä veden / kokaiinin moninkertaisen aikataulun aikana. Brain Research. 2001, 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Todisteet siitä, että erilliset hermopiirit ytimen ytimessä koodaavat kokaiinia suhteessa "luonnolliseen" (vesi ja ruoka) -hyvitykseen. J Neurosci. 2000, 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Funktionaalinen mikropiirilähde huumeiden väärinkäytön taustalla: oivallukset reaaliaikaisesta signaloinnista käyttäytymisen aikana. Nykyinen lausunto neurobiologiassa. 2004, 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Kokaiinin selektiivinen koodaus ydinaseiden hermosolujen tuottamaa luonnollista hyötyä vastaan ​​ei liity krooniseen lääkeaineen altistumiseen. J Neurosci. 2003, 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronaaliset vasteet prefrontaalisessa aivokuoressa ja ytimen accumbensissa heroiinin itsensä antamisen aikana vapaasti liikkuvissa rotissa. Brain Res. 1997, 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kokaiini, mutta ei luonnollinen palkinto Itsehallinta eikä passiivinen kokaiini-infuusio tuottaa pysyvää LTP: tä VTA: ssa. Neuroni. 2008, 59: 288-297. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Parannettu Cdk5-aktiivisuus ja p35-kääntäminen akuutin ja kroonisen metamfetamiinilla käsiteltyjen rottien Ventral Striatumissa. Neuropsychopharmacology. 2004, 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbinen aktivoituminen cue-indusoidun kokaiinihoidon aikana. Olen J Psykiatria. 1999, 156: 11-18. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amfetamiini lisää solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin ja transkriptiotekijöiden fosforylaatiota rotan striatumissa ryhmän I metabotrooppisten glutamaattireseptorien kautta. Neuropsychopharmacology. 2002, 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII säätelee amfetamiinin indusoimaa ERK1 / 2-fosforylaatiota striataalisissa neuroneissa. Neuroreport. 2002, 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Käyttäytymisneurologian yhteiskunta. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormonit ja käyttäytyminen; 2003. Mediaalisen prefrontaalisen kuoren vauriot eivät häiritse seksuaalista käyttäytymistä urosrotilla; s. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Ihmiset, joita ihmiset ovat käyttäneet väärin, lisäävät mieluummin synaptisia dopamiinipitoisuuksia vapaasti liikkuvien rottien mesolimbisessa järjestelmässä. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Yhdistäminen aktivoi NMDA-reseptoreita urosrottien mediallisessä preoptic-alueella. Käyttäytymishäiriöt. 2007, 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Uusien huumeidenkäyttäjien seksuaalisen riskinoton ennustajat. Lehti sukupuolitutkimuksesta. 2006, 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Metamfetamiiniriippuvuuden farmakoterapia: Päivitys. Aineen väärinkäyttö. 2008, 29: 31-49. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Seksuaalinen motivaatio: urospuolisten rottien ruokahaluttomien ja kopulaatioreaktioiden mekanismien hermo- ja käyttäytymisanalyysi. Neurosci Biobehav Rev. 1990: 14: 217 – 232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Amygdalan ja ventral striatumin vuorovaikutus stimulus-palkitsemisjärjestöissä: Tutkimukset, joissa käytetään toisen sukupolven seksuaalisen vahvistuksen aikataulua. Neuroscience. 1989, 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Tutkimukset instrumentaalisesta käyttäytymisestä seksuaalisella vahvistuksella urosrotilla (Rattus norvegicus): I. Valvonta lyhyen visuaalisen ärsykkeen avulla, joka on yhdistetty vastaanottavan naisen kanssa. J Comp Psychol. 1987, 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Assosiaatioprosessit riippuvuudessa ja palkinnossa Amygdala-Ventral Striatal -alijärjestelmien rooli. New Yorkin tiedeakatemian Annals. 1999, 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Tutkimukset instrumentaalisesta käyttäytymisestä seksuaalisella vahvistuksella urosrotilla (Rattus norvegicus): II. Preoptic-alueen vaurioiden, kastraation ja testosteronin vaikutukset. J Comp Psychol. 1987, 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, katso RE. Riippuvuuden neuropiiri: yleiskatsaus. Br J Pharmacol. 2008, 154: 261-274. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amfetamiinin aiheuttama c-fos-mRNA: n ilmentyminen caudate-putamenissa: DA- ja NMDA-reseptoriantagonistien vaikutukset vaihtelevat neuronaalisen fenotyypin ja ympäristön kontekstin funktiona. Journal of Neurochemistry. 2003, 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dynaamiset muutokset ytimessä dopamiinin poistumisessa Coolidge-vaikutuksen aikana urosrotilla. J Neurosci. 1997, 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Seksuaalisen käyttäytymisen ja lisääntyneen dopamiinihuuhtelun helpottaminen urospuolisten rottien ytimessä Accumensissa D-amfetamiinin aiheuttaman käyttäytymisen herkistymisen jälkeen. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Sukupuolisen käyttäytymisen helpottaminen urosrotilla d-amfetamiinin aiheuttaman käyttäytymisen herkistymisen jälkeen. Psychopharmacology. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amfetamiini ja metamfetamiini vaikuttavat Dopamiinin kuljettajiin eri tavoin Vitro ja Vivo. J. Biol. Chem. 2009, 284: 2978-2989. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  37. Armo AA, Rosenkranz JA. Basolateraalisten amygdala-neuronien ehdollisten vasteiden säätely. Fysiologia ja käyttäytyminen. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, Lontoo ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Muistipiirien aktivointi kiertueen aikaansaaman kokaiinin himoa. Proc Natl Acad Sci US A. 1996, 93: 12040 – 12045. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  39. Vihreä AI, haltiitti PN. Kristallimetamfetamiini ja seksuaalinen sosiaalisuus kaupunkien homo-alakulttuurissa: Valinnallinen affiniteetti. Kulttuuri, terveys ja seksuaalisuus. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Katso RE. Primaaristen ja sekundaaristen palkitsevien limbisten ytimien hajoaminen relapsin eläinmallissa. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-neurotransmitterin vuorovaikutus seksuaalisen käyttäytymisen hallintaan. Käyttäytymisen aivotutkimus. 1999, 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Miesten seksuaalinen käyttäytyminen. Julkaisussa: Pfaff DW et ai., Toimittajat. Hormonit aivot ja käyttäytyminen. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. s. 1 – 138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S.Dopamine ja serotoniini: vaikutukset miesten seksuaaliseen käyttäytymiseen. Fysiologia ja käyttäytyminen. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Metamfetamiinin tai morfiinin yksittäisen ja toistuvan antamisen vaikutukset neuroglykaani C-geenin ilmentämiseen rotan aivoissa. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2006, 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Säilytetyt paikan mieltymykset (CPP) korkean kalorisen "välipalatuotteisiin" geneettisesti alttiina oleville rotille, jotka ovat alttiita ruokavalion aiheuttamalle lihavuudelle: Naltreksonin esto. Farmakologia Biokemia ja käyttäytyminen. 2007, 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Opioidiantagonismin vaikutus ilmastoidun paikan mieltymyksiin välipalatuotteisiin. Farmakologia Biokemia ja käyttäytyminen. 2006, 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Epäpuhtaus, joka johtuu eturauhasen toimintahäiriöstä huumeiden väärinkäytössä: vaikutukset palkitsemisesta johtuvien ärsykkeiden käyttäytymisen hallintaan. Psykofarmakologia (Berl) 1999, 146: 373 – 390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Riippuvuuden hermopohja: motivaation ja valinnan patologia. Olen J Psykiatria. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Muisti ja riippuvuus: yhteiset hermopiirit ja molekyylimekanismit. Neuroni. 2004, 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Ytimen accumbensin ja anteriorisen lateraalisen hypotalamuksen alueen vastakkaiset roolit sukupuolisen käyttäytymisen hallitsemisessa urosrotissa. European Journal of Neuroscience. 2004, 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Kannabinoidit tehostavat emotionaalista oppimista plastisuudesta Medial Prefrontal Cortexin neuroneissa Basolateral Amygdala Inputsin kautta. J Neurosci. 2006, 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, katso RE. Kokaiinin etsivän käyttäytymisen potentiaalinen palauttaminen D-amfetamiinin infuusion jälkeen Basolateral Amygdalaan. Neuropsychopharmacology. 2003, 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Toistuvat altistukset tehostavat pikemminkin kuin vähentävät amfetamiinin, morfiinin ja kokaiinin palkitsevia vaikutuksia. Psykofarmakologia (Berl) 1989, 98: 357 – 362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Seksuaalinen käyttäytyminen urospuolisilla rotilla radiotaajuuden tai dopamiinia heikentävien leesioiden jälkeen ydinsoluissa. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Lateraalinen hypothalaminen serotoniini estää nukleiinien Accumbens-dopamiinia: vaikutukset seksuaaliseen tyydytykseen. J Neurosci. 1999, 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. D1-antagonistin ja seksuaalisen kokemuksen vaikutukset kopulaation aiheuttamaan Fos-kaltaiseen immunoreaktiivisuuteen mediaalisessa preoptisessa ytimessä. Brain Research. 1999, 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Ainoastaan ​​itsepalautunut pariutuminen on palkitsevaa molemmille sukupuolille. Horm Behav. 2001, 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Katso RE. Dorsomediaalisen prefrontaalisen kuoren selektiivinen inaktivointi ja basolateraalinen amygdala heikentävät sammuneen kokaiinin etsivän käyttäytymisen uudelleenmuodostusta rotilla. Psykofarmakologia (Berl) 2003, 168: 57 – 65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Seksuaalisen käyttäytymisen helpottaminen urosrotissa, kun on olemassa ärsykkeitä, jotka on aiemmin yhdistetty morfiinin systeemisiin injektioihin. Farmakologia Biokemia ja käyttäytyminen. 1990, 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Säännöt metamfetamiinin palkitsemisesta ekstrasellulaarisen signaalin säätelemän kinaasin 1 / 2 / ets-kaltaisella geeni-1-merkinantopolulla Dopamiinin NIDA: n aktivoinnin kautta ( Tutkimusraportti Sarja: Metamfetamiinin väärinkäyttö ja addiciton 2006 NIH Julkaisunumero 06-4210.PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Vahvista uudelleenarvostus ja ehdollinen paikkatoivomus. Fysiologia ja käyttäytyminen. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Seksuaalisen halu. Journal of Sexual Medicine. 2009, 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Seksuaalisen käyttäytymisen psykofarmakologia. Julkaisussa: Bloom FE, Kupfer DJ, toimittajat. Psykofarmakologia: neljäs sukupolven edistyminen. New York: Raven; 1995. s. 743 – 758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Välittömän varhaisen geenin induktion vaikutukset aivoissa naisten ja miesten jyrsijöiden seksuaalisen stimuloinnin jälkeen. Brain Research Bulletin. 1997, 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Ilmastointi ja seksuaalinen käyttäytyminen: tarkistus. Horm Behav. 2001, 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Dopamiinireseptoriantagonistien erilaiset vaikutukset urosrottien seksuaaliseen käyttäytymiseen. Psychopharmacology. 1989, 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V.Mesolimbinen dopamiinijärjestelmä: viimeinen yhteinen reitti väärinkäytösten tehostavalle vaikutukselle? Neurotiede ja biokäyttäytyminen. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Seksuaalinen kokemus aiheuttaa toiminnallista ja rakenteellista plastisuutta mesolimbisessa järjestelmässä. Biologinen psykiatria. 2009 Paina.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamiinin vaihtelut ytimen accumbensissa ylläpidon, sukupuuton ja laskimonsisäisen D-amfetamiinin itsensä antamisen palautumisen aikana. J Neurosci. 1999, 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Huumeet ja seksuaaliset vaikutukset: huumeiden tyyppi ja sukupuoli. Päiväkirja aineen väärinkäytöstä. 2002, 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Seksuaalinen käyttäytyminen lisää c-fos-ekspressiota uros rotan eturintamassa. Brain Res. 1991, 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Accumbens-aktiivisuus rotan monivaiheisessa aikataulussa. Synapsi. 2002, 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Havainnointi ja aivojen metaboliittitasot metamfetamiinin väärinkäyttäjissä. Biologinen psykiatria. 2007, 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Kristalli-metamfetamiini ja ekstaasi poikkeavat toisistaan ​​nuorten homojen keskuudessa. Kanadan kansanterveyslehti. 2005, 96: 340-343. [PubMed]
  75. Katso RE. Epäpuhtaudetun uusiutumisen neurologiset substraatit huumeiden etsimiseen. Farmakologia Biokemia ja käyttäytyminen. 2002, 71: 517-529. [PubMed]
  76. Katso RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Relapse ja Amygdala. New Yorkin tiedeakatemian Annals. 2003, 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Metamfetamiinin käyttöön liittyvät motiivit HIV-miesten kanssa, joilla on seksiä miesten kanssa. Päiväkirja aineen väärinkäytöstä. 2002, 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Huumeiden uusiutumisen malli: historia, metodologia ja tärkeimmät havainnot. Psykofarmakologia (Berl) 2003, 168: 3 – 20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Herkistyminen kokaiinin ilmastoiduille palkitseville vaikutuksille: farmakologiset ja ajalliset ominaisuudet. J Pharmacol Exp Ther. 1995, 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Herkistyminen morfiinin ilmastoiduille palkitseville vaikutuksille: farmakologia ja ajalliset ominaisuudet. Eur. J. Pharmacol. 1996, 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. HIV-seksuaalisen riskin käyttäytymisen ennustajat yhteisön näytteessä huumeita käyttävistä miehistä ja naisista. AIDS ja käyttäytyminen. 2003, 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, Valkoinen D, Kelder S. Metamfetamiinin käyttö ja seksuaaliriskien käyttäytyminen Yhdysvaltain lukiolaisissa: Kansallisen riskikäyttäytymistutkimuksen tulokset. Ennaltaehkäisy. 2007, 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, kinonit-Jenab V, Jenab S. Dopamiinin ja NMDA-reseptorien vaikutukset kokaiinin indusoimaan Fos-ilmentymiseen Fischer-rottien striatumissa. Brain Research. 2008, 1243: 1-9. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  84. Swanson LW, toimittaja. Brain Maps: Rotta-aivojen rakenne. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksuaalinen palkkio urospuolisilla rotilla: Seksuaalisen kokemuksen vaikutukset ejaculationsin ja intromissioiden aiheuttamiin kohtisuoraan. Horm Behav. 2008 [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, sivut C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Ulkosolulaarisen signaalin säätelemän kinaasikasetin osallistuminen kokaiinia palkitseviin ominaisuuksiin. J Neurosci. 2000, 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, sivut C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Addictive ja non-addictive lääkkeet indusoivat ERK: n aktivoinnin erillisiä ja spesifisiä malleja hiiren aivoissa. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Proteiinifosfataasikaskadin säätäminen mahdollistaa konvergenssien dopamiini- ja glutamaattisignaalien aktivoinnin ERK: ssa striatumissa. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102: 491 – 496. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Muutokset dopaminergisessa ja glutamatergisessa siirrossa käyttäytymisen herkistymisen indusoinnissa ja ilmentymisessä: prekliinisten tutkimusten kriittinen arviointi. Psykofarmakologia (Berl) 2000, 151: 99 – 120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Neuraalinen aktivoituminen seksuaalisen käyttäytymisen seurauksena uros- ja naaraspuolisten rotan aivoissa. Käyttäytymisen aivotutkimus. 1998, 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Basolateraalisen amygdalan eksitotoksiset vauriot heikentävät kokaiinin etsimiseen liittyvän käyttäytymisen hankkimista toisessa järjestyksessä. Psychopharmacology. 1996, 127: 213-224. [PubMed]
  92. Viisas RA. Riippuvuuden neurobiologia. Nykyinen lausunto neurobiologiassa. 1996, 6: 243-251. [PubMed]