John D.Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. marraskuuta 2012 (osa 76, painos 3, s.470-485)
Yhteenveto
Nucleus accumbens dopamiinilla tiedetään olevan rooli motivoivissa prosesseissa, ja mesolimbisen dopamiinin toimintahäiriöt voivat edistää masennuksen ja muiden häiriöiden motivaatiooireita sekä aineen väärinkäytön piirteitä. Vaikka se on tullut perinteiseksi dopamiinin hermosolujen merkitsemiseksi "palkitseviksi" neuroneiksi, tämä on ylikansallistuminen, ja on tärkeää erottaa toisistaan erot dopaminergisten manipulaatioiden vaikutuksesta eri tavoin. Esimerkiksi accumbens dopamiini ei välitä ruoan ensisijaista motivaatiota tai ruokahalua, vaan se osallistuu ruokahaluttaviin ja aversiivisiin motivaatioprosesseihin, mukaan lukien käyttäytymiseen perustuva aktivointi, ponnistelun harjoittaminen, lähestymiskäyttäytyminen, jatkuva tehtävien sitoutuminen, Pavlovian prosessit ja instrumentaalinen oppiminen. Tässä katsauksessa keskustelemme dopamiinin monimutkaisista rooleista motivaatioon liittyvissä käyttäytymistoiminnoissa.
Pääteksti
Nucleus accumbens dopamiini (DA) on osallistunut useisiin motivaatiota koskeviin käyttäytymistoimintoihin. Tämän osallistumisen erityispiirteet ovat kuitenkin monimutkaisia ja toisinaan voi olla vaikea erottaa toisistaan. Tärkeä näkökohta näiden havaintojen tulkinnassa on kyky erottaa eri motivaatiofunktion näkökohdat, joita dopaminergiset manipulaatiot eroavat toisistaan. Vaikka ventral tegmentaaliset neuronit on perinteisesti merkitty "palkitsemaan" neuroneja ja mesolimbic DA: a, jota kutsutaan "palkitsemisjärjestelmäksi", tätä epämääräistä yleistymistä ei ole havaittu havaittujen erityisten havaintojen kanssa. Termin "palkkio" tieteellinen merkitys on epäselvä, ja sen suhde sellaisiin käsitteisiin kuin vahvistaminen ja motivaatio on usein huonosti määritelty. Farmakologiset ja DA-poistotutkimukset osoittavat, että mesolimbinen DA on kriittinen joillekin motivaatiotoiminnan näkökohdille, mutta niillä on vain vähän tai ei lainkaan merkitystä muille. Jotkut mesolimbisen DA: n motivaatiofunktiot edustavat alueita, jotka ovat päällekkäisiä motivaation ja moottorinohjauksen piirteiden välillä, mikä on sopusoinnussa ytimen accumbensin hyvin tunnetun osallistumisen kanssa liikkumiseen ja siihen liittyviin prosesseihin. Huolimatta valtavasta kirjallisuudesta, joka yhdistää mesolimbisen DA: n aversiivisen motivaation ja oppimisen näkökohtiin, kirjallisuus, joka ulottuu useita vuosikymmeniä (esim. Salamone et ai., 1994) vakiintunut taipumus on ollut korostaa dopaminergistä osallistumista palkitsemiseen, nautintoon, riippuvuuteen ja palkitsemiseen liittyvään oppimiseen, mutta vähemmän huomiota kiinnitetään mesolimbisen DA: n osallistumiseen aversiivisiin prosesseihin. Tässä tarkastelussa käsitellään mesolimbisen DA: n osallistumista motivaation monipuolisiin näkökohtiin, ja painotetaan kokeita, jotka häiritsevät DA-siirtoa, erityisesti ytimessä.
Mesolimbinen DA ja motivaatio: muuttuva teoreettinen maisema
Ellei muuta, ihmiset ovat kääntymättömiä tarinankertojia; me olemme loppujen lopuksi niiden ihmisten jälkeläisiä, jotka istuivat tulen ympärillä yöllä ja joita kohtelivat elävät myytit, tarinat ja suulliset historiat. Ihmisen muisti on tehokkaampi, jos satunnaisia tosiseikkoja tai tapahtumia voidaan kudoa yhtenäisen tarinan mielekkääseen kuvakudokseen. Tutkijat eivät ole erilaisia. Tehokasta yliopistoluentoa tai tieteellistä seminaaria kutsutaan usein "hyväksi tarinaksi". Niin on tieteellisten hypoteesien ja teorioiden kohdalla. Aivomme näyttävät kaipaavan yksinkertaisen ja selkeän tieteellisen hypoteesin tarjoamaa ajatusten järjestystä ja johdonmukaisuutta, jota tukee vain tarpeeksi todisteita sen tekemiseksi uskottavaksi. Ongelma on - entä jos tarinan yhtenäisyyttä parannetaan tulkitsemalla joitain havaintoja liikaa ja jättämällä huomiotta toiset? Vähitellen palapelin palaset, jotka eivät sovi, syövät koko kokonaisuuden, mikä tekee lopulta koko tarinan valitettavasti riittämättömäksi.
Voidaan väittää, että tällainen kehitys on tapahtunut DA: n "palkkion" hypoteesin suhteen. Voidaan rakentaa "tarina", joka etenisi seuraavasti: masennuksen pääoire on anhedonia, ja koska DA on "palkkion lähetin", joka välittää hedonisia reaktioita, masennus johtuu DA: n säätelemästä iloelämyksen vähenemisestä. . Samoin on ehdotettu, että huumeriippuvuus riippuu aivojen "palkkiojärjestelmän" kaappaavien lääkkeiden aiheuttamasta nautintokokemuksesta, joka välittyy DA: n välityksellä ja joka on kehittynyt välittämään luonnollisten ärsykkeiden, kuten ruoan, tuottama ilo. Tämä jopa viittaa siihen, että DA-reseptorien estäminen voisi tarjota helposti tehokkaan hoidon riippuvuuteen. Lopuksi voisi myös tarjota "tarinan", joka on rakennettu olettaen, että DA-neuronit reagoivat yksinomaan miellyttäviin ärsykkeisiin, kuten ruokaan, ja että tämä toiminta välittää emotionaalista reaktiota näihin ärsykkeisiin, mikä puolestaan tukee ruokahalua. Tällaiset tarinat eivät ole ”olkimiehiä”, jotka on rakennettu keinotekoisesti näitä kohtia varten. Mutta valitettavasti, huolimatta niiden suosiosta, mitään näistä ideoista ei tueta täysin kirjallisuuden tarkalla tutkimuksella.
Esimerkiksi dopaminergisesta osallisuudesta masennukseen voitaisiin aloittaa tämän ajatuksen purkaminen huomauttamalla, että "anhedonia" masennuksessa on usein väärin tulkittu tai lääkäreiden väärän merkinnän (Treadway ja Zald, 2011). Useat tutkimukset osoittavat, että masentuneilla ihmisillä on usein suhteellisen normaali kokemus kohtaamisista miellyttävillä ärsykkeillä ja että mielihyvän kokemuksen lisäksi masentuneilla ihmisillä näyttää olevan häiriöitä käyttäytymisen aktivoinnissa, palkitsevassa käyttäytymisessä ja vaivaa (Treadway ja Zald, 2011). Useimmat masentuneet ihmiset kärsivät todellakin motivoivista häiriöistä, jotka sisältävät psykomotorisen hidastumisen, anergian ja väsymyksen (Demyttenaere et ai., 2005; Salamone et ai., 2006), ja huomattavat todisteet osoittavat DA: n näihin oireisiin (Salamone et ai., 2006, Salamone et ai., 2007). Nämä havainnot yhdistettynä kirjallisuuteen, joka osoittaa, että DA-toiminnan ja hedonisen kokemuksen välillä ei ole yksinkertaista vastaavuutta (esim. Smith et ai., 2011) ja tutkimukset, jotka yhdistävät DA: n käyttäytymisen aktivointiin ja \ tSalamone et ai., 2007; ks. alla oleva keskustelu), johtopäätöksenä on, että dopaminerginen osallistuminen masennukseen näyttää olevan monimutkaisempi kuin yksinkertainen tarina olisi sallinut.
Samoin on selvää, että huumausaineiden väärinkäyttöä ja riippuvuutta koskeva merkittävä tutkimus ei täytä palkkiohyvitysten hypoteesin perinteisiä periaatteita. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että DA-reseptorien esto tai DA-synteesin estäminen ei johdu johdonmukaisesti itsestään raportoiduista euforiasta tai huumeiden väärinkäytön aiheuttamasta "korkeasta" (Gawin, 1986; Brauer ja De Wit, 1997; Haney et ai., 2001; Nann-Vernotica et ai., 2001; Wachtel et ai., 2002; Leyton et ai., 2005; Venugopalan ym., 2011). Viimeaikainen tutkimus on havainnut yksilöiden yksilölliset erot käyttäytymismalleissa, joita rotat ovat havainneet Pavlovian lähestymiskäsittelyn aikana ja jotka liittyvät taipumukseen itse antaa lääkkeitä. Rotat, joilla on suurempi vaste kondisoiduille vihjeille (merkkien seuranta), näyttävät erilaisista dopaminergisen sopeutumisen malleista koulutukseen verrattuna eläimiin, jotka ovat paremmin reagoivia ensisijaiselle vahvistajalle; Flagel et ai., 2007). Mielenkiintoista on, että rotilla, jotka osoittavat suurempaa Pavlovian ilmastoitua lähestymistapaa ruokahalua edistävään ärsykkeeseen ja osoittavat suurempaa kannustavaa hoitoa huumeiden vihjeille, on myös taipumus osoittaa suurempaa pelkoa vastauksena vihjeisiin, jotka ennustavat sokkia ja suurempaa kontekstuaalista pelkoa (Morrow et ai., 2011). Lisätutkimukset ovat haastaneet joitakin pitkään pidettyjä näkemyksiä riippuvuuden taustalla olevista hermomekanismeista toisin kuin lääkkeiden alkuperäiset vahvistavat ominaisuudet. On tullut yleisempää tarkastella riippuvuutta neostriaattisten tapaustenmuodostusmekanismien suhteen, jotka perustuvat laajaan lääkkeenottoon ja jotka voivat olla suhteellisen riippumattomia instrumentaalivahvistuksista tai lääkeaineen vahvistimien alkuperäisistä motivaatio-ominaisuuksista (Kalivas, 2008; Belin et ai., 2009). Nämä nousevat näkemykset huumeriippuvuuden hermopohjasta ja sen potentiaalinen hoito ovat siirtyneet paljon yli alkuperäisen tarinan, jota DA-hypoteesi "palkitsee".
Kymmeniä vuosia kestäneen tutkimuksen ja jatkuvan teoreettisen kehityksen jälkeen DA-tutkimuksen alalla on tapahtunut huomattavaa käsitteellistä rakennemuutosta. Huomattavat todisteet osoittavat, että mesolimbisen DA-lähetyksen häiriöt jättävät perustavanlaatuiset näkökohdat motivoivaan ja hedoniseen vasteeseen elintarvikkeista ehjänä (Berridge, 2007; Berridge ja Kringelbach, 2008; Salamone et ai., 2007). Käyttäytymistoimenpiteitä, kuten progressiivisen suhteen katkaisupisteitä ja itsestimulaatiokynnyksiä, jotka kerran ajateltiin olevan DA: n "palkkio" - tai "hedonia" -funktioiden merkkiaineita, pidetään nyt heijastavina prosesseina, joihin liittyy ponnistelu, ponnistelun havainnointi tai vaihtoehtoiset kustannukset ja päätöksenteko (Salamone, 2006; Hernandez et ai., 2010). Useat äskettäiset elektrofysiologiset paperit ovat osoittaneet, että oletetut tai tunnistetut ventral tegmental DA-neuronit ovat herkkiä aversiivisille ärsykkeille (Anstrom ja Woodward, 2005; Brischoux et ai., 2009; Matsumoto ja Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et ai., 2010; Schultz, 2010; Lammel et ai., 2011). Monet tutkijat korostavat nyt mesolimbisen ja nigrostriaalisen DA: n osallistumista vahvistusoppimiseen tai tavanmuodostukseen (Viisas, 2004; Yin et ai., 2008; Belin et ai., 2009), eikä hedonia sinänsä. Nämä suuntaukset ovat kaikki vaikuttaneet dopaminergisen osallistumisen motivaatioon liittyvän tarinan dramaattiseen uudelleenkirjoittamiseen.
Motivoiva prosessi: historiallinen ja käsitteellinen tausta
Termi motivaatio viittaa rakenteeseen, jota käytetään laajalti psykologiassa, psykiatriassa ja neurotieteessä. Kuten monien psykologisten käsitteiden kohdalla, motivaation keskustelu oli peräisin filosofiasta. Kuvailemalla syy-tekijöitä, jotka ohjaavat käyttäytymistä, saksalainen filosofi Schopenhauer, 1999 käsiteltiin motivaation käsitettä suhteessa siihen, miten organismien on pystyttävä valitsemaan, tarttumaan ja jopa etsimään tyydytyksen keinoja. Motivaatio oli myös tärkeä osa mielenkiintoa alussa psykologian kehittämisen aikana. Varhaiset tieteelliset psykologit, kuten Wundt ja James, sisälsivät motivaation oppiaineisiinsa. Neobehavioristit kuten Hull ja Spence käyttivät usein motivoivia käsitteitä, kuten kannustimia ja ajamista. Nuori, 1961 määritteli motivaatio "toiminnan herättämisessä, käynnissä olevan toiminnan ylläpitämisessä ja toiminnan mallin säätämisessä." Tuoreemman määritelmän mukaan motivaatio on "prosessien joukko, jonka kautta organismit säätelevät ärsykkeiden todennäköisyyttä, läheisyyttä ja saatavuutta" ”(Salamone, 1992). Yleisesti ottaen nykyaikainen motivaation psykologinen rakenne viittaa käyttäytymiseen liittyviin prosesseihin, joiden avulla organismit voivat säätää sekä ulkoista että sisäistä ympäristöään (Salamone, 2010).
Ehkä motivaation rakenteen pääasiallinen hyöty on, että se tarjoaa kätevän yhteenvedon ja organisaatiorakenteen havaittavissa oleville käyttäytymisominaisuuksille (Salamone, 2010). Käyttäytyminen on suunnattu tiettyihin ärsykkeisiin tai pois niistä, samoin kuin toiminnoista, joihin liittyy vuorovaikutus näiden ärsykkeiden kanssa. Organismit pyrkivät pääsemään eräisiin ärsykeolosuhteisiin (esim. Ruoka, vesi, sukupuoli) ja välttämään muita (eli kipua, epämukavuutta) sekä aktiivisesti että passiivisesti. Lisäksi motivoitunut käyttäytyminen tapahtuu tyypillisesti vaiheissa (taulukko 1). Motivoituneen käyttäytymisen terminaalivaihe, joka heijastaa suoraa vuorovaikutusta tavoitteen ärsykkeen kanssa, kutsutaan yleisesti kulutusvaiheeksi. Sana "kulutus" (Craig, 1918) ei viittaa "kulutukseen", vaan "täyteen", mikä tarkoittaa "täydellistä" tai "loppuun". Kun otetaan huomioon, että motivaatiotekijät ovat yleensä saatavilla jonkin fyysisen tai psyykkisen etäisyyden päässä organismista, ainoa tapa päästä käsiksi näihin ärsykkeisiin on harjoittaa toimintaa, joka tuo heidät lähemmäksi tai tekee niiden esiintymisestä todennäköisemmän. Tätä motivoituneen käyttäytymisen vaihetta kutsutaan usein "ruokahaluttomaksi", "valmistelevaksi", "instrumentaaliseksi", "lähestymiseksi" tai "etsimiseksi". Näin ollen tutkijat erottavat toisinaan luonnollisen ärsykkeen "ottamisen" ja "etsimisen", kuten ruokaa (esim. Foltin, 2001) tai lääkeainetta vahvistava aine; Itse asiassa termi "huumeiden etsiminen" on tullut yleiseksi lauseeksi psykofarmakologian kielellä. Kuten jäljempänä on esitetty, tämä erottelujoukko (esim. Instrumentaalinen versus kulutus tai pyrkimys vastaanottoon) on tärkeää dopaminergisten manipulaatioiden vaikutusten ymmärtämiseksi luonnollisten ärsykkeiden, kuten ruoan, motivaatioon.
Motivaation “suuntautuneiden” näkökohtien lisäksi (eli että käyttäytyminen kohdistuu ärsykkeisiin tai pois niistä), motivoituneen käyttäytymisen sanotaan myös olevan "aktivoivia" näkökohtia (Cofer ja Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et ai., 2002; Taulukko 1). Koska organismit erotetaan yleensä motivoivista ärsykkeistä pitkällä etäisyydellä tai erilaisilla esteillä tai vastauskustannuksilla, instrumentaaliseen käyttäytymiseen liittyy usein työtä (esim. Ruokinta, sokkeloajo, vivun painaminen). Eläinten on kohdennettava huomattavia resursseja ärsykkeitä etsivään käyttäytymiseen, jota voidaan siis kuvata huomattavilla ponnistuksilla, eli nopeudella, pysyvyydellä ja korkealla työteholla. Vaikka tämän ponnistuksen harjoittaminen voi joskus olla suhteellisen lyhyt (esim. Saalistaja, joka pommittaa saaliinsa), se on monissa olosuhteissa kestettävä pitkiä aikoja. Pyyntiponnistukseen liittyvät valmiudet ovat erittäin mukautuvia, koska luonnollisessa ympäristössä eloonjääminen voi riippua siitä, missä määrin organismi voittaa aika- tai työhön liittyvät vastekustannukset. Näistä syistä käyttäytymisaktivointia on pidetty motivaation keskeisenä osana vuosikymmeniä. Psykologit ovat jo pitkään käyttäneet ajattelun ja kannustimen käsitteitä korostamaan motivoivien olosuhteiden energisoivia vaikutuksia instrumentaalisen käyttäytymisen mittauksiin, kuten juoksunopeuteen sokkelossa. Cofer ja Appley, 1964 ehdotti, että on olemassa ennakointi-virkistysmekanismi, joka voisi aktivoitua ilmastoiduilla ärsykkeillä ja joka toimisi parantamaan instrumentaalista käyttäytymistä. Ensisijaisten motivoivien ärsykkeiden, kuten elintarvikkeiden lujittamisen pellettien, aikataulunmukainen epämääräinen esitys voi aiheuttaa erilaisia aktiviteetteja, mukaan lukien juominen, liikkuminen ja pyöräily (Robbins ja Koob, 1980; Salamone, 1988). Useat tutkijat ovat tutkineet työvaatimusten vaikutusta instrumentaalitehtävien suorittamiseen, mikä lopulta auttoi luomaan perustan operanttikäyttäytymisen taloudellisten mallien kehittämiselle (esim. Hursh et ai., 1988). Etologit ovat myös käyttäneet samanlaisia käsitteitä. Eläinten ruokinnassa täytyy kuluttaa energiaa, jotta he pääsevät ruokaan, veteen tai pesimateriaaliin, ja optimaalinen ruokailutekniikka kuvaa, kuinka näiden ärsykkeiden saamiseksi käytetty ponnistus tai aika on tärkeä tekijä valintakäyttäytymisessä.
Motoristen ohjausprosessien ja motivaation aktivointinäkökohtien välillä on huomattava käsitteellinen päällekkäisyys. Esimerkiksi ruoan puute voi kiihdyttää juoksunopeutta sokkelossa. Heijastavatko nämä olosuhteet, jotka ovat motivoivia, motorisia vai jotain näiden kahden yhdistelmää? Liikuntatoiminta on selvästi liikettä säätelevien hermojärjestelmien hallinnassa. Siitä huolimatta jyrsijöiden liikuntatoiminta on myös erittäin herkkä motivaatio-olosuhteiden, kuten uutuus, ruoan puute tai pienten ruokapellettien säännöllinen esittäminen, vaikutuksille. Lisäksi, jos organismille asetetaan työhön liittyvä haaste instrumentaalisen esityksen aikana, se vastaa usein tähän haasteeseen ponnistelemalla enemmän. Operanttien aikataulujen lisääntyvä suhdevaatimus, jopa pisteeseen saakka, voi aiheuttaa huomattavia nousupaineita vastausprosentteihin. Esteen, kuten sokkelon esteen, kohtaaminen voi johtaa jyrsijöihin lisäämään vaivaa ja hyppäämään esteen yli. Lisäksi esittäminen Pavlovian ehdollisesta ärsykkeestä, joka liittyy ensisijaiseen motivaatiokiristimeen, kuten ruokaan, voi toimia lähestymistavan käynnistämiseksi tai instrumentaalisen toiminnan vahvistamiseksi, vaikutus, joka tunnetaan nimellä Pavlovian instrumentaaliseen siirtoon (Colwill ja Rescorla, 1988). Niinpä hermosysteemit, jotka säätelevät moottorin ulostuloa, näyttävät toimivan niiden hermosysteemien käyttäytymisessä, jotka ohjaavat käyttäytymistä tiettyihin ärsykkeisiin tai niiden ulkopuolelle (Salamone, 2010). Termit "moottorin ohjaus" ja "motivaatio" eivät tietenkään tarkoita juuri samaa asiaa, ja helposti löydettävissä olevat kohdat löytyvät helposti. On kuitenkin ilmeistä, että on olemassa myös olennainen päällekkäisyys (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Tämän havainnon valossa on informatiivinen katsoa, että englanninkieliset sanat motivaatio ja liike ovat lopulta peräisin latinankielisestä sanasta Movere, liikkua (eli moti on menneen osanottaja Movere). Kuten instrumentaalisen ja kulutuskäyttäytymisen välisen eron (tai etsimisen ja ottamisen välillä) välillä, aktivoinnin ja suuntaa-antavien motivaation näkökohtien erottelua käytetään laajasti kuvaamaan dopaminergisten manipulaatioiden vaikutuksia (taulukko 1). Motivoivien prosessien monipuolinen luonne on tärkeä piirre dopaminergisten manipulaatioiden käyttäytymisvaikutuksia käsittelevässä kirjallisuudessa, samoin kuin se, joka keskittyy mesolimbisten DA-neuronien dynaamiseen aktiivisuuteen.
Nucleus Accumbens DA -siirron häiritsemisen vaikutusten dissosiatiivisuus
Yritettäessä ymmärtää accumbens DA: n motivaatiofunktioita käsittelevää kirjallisuutta, meidän pitäisi harkita useita edellä esitettyjä käsitteellisiä periaatteita. Toisaalta meidän on tunnustettava, että motivoivia prosesseja voidaan erottaa osiin, ja että accumbens DA -siirron manipulaatiot voivat joskus katkaista nämä komponentit, kuten timanttileikkurin soveltamisen, jolloin jotkut muutetaan huomattavasti, mutta muutkin jättävät toiset suurelta osin muuttumattomiksi (Salamone ja Correa, 2002; Berridge ja Robinson, 2003; Smith et ai., 2011). Toisaalta meidän on myös ymmärrettävä, että motivaatioprosessit ovat vuorovaikutuksessa tunteiden, oppimisen ja muiden toimintojen mekanismien kanssa ja että käyttäytymisprosessien ja hermojärjestelmien välillä ei ole tarkkaa pisteestä pisteeseen kartoitusta. Jotkut dopaminergisten manipulaatioiden vaikutuksista voidaan siis tehokkaimmin ymmärtää motivaation, motorisen toiminnan tai oppimisen erityispiirteisiin kohdistuvien toimien avulla, kun taas muut vaikutukset voivat olla suoremmin näiden toimintojen päällekkäisyyden alueilla. Lopuksi on myös otettava huomioon, että on erittäin epätodennäköistä, että accumbens DA suorittaa vain yhtä hyvin erityistä tehtävää; on vaikea kuvitella monimutkaista konetta, kuten nisäkkään aivot, toimivan niin yksinkertaisella tavalla. Siten accumbens DA suorittaa todennäköisesti useita toimintoja, ja mikä tahansa erityinen käyttäytymis- tai neurotieteellinen menetelmä voi soveltua hyvin joidenkin näiden toimintojen karakterisointiin, mutta huonosti toisille. Tämän vuoksi voi olla haastavaa muodostaa yhtenäinen näkymä.
Aivojen manipuloinnit voivat muuttaa käyttäytymisprosessin alikomponentteja erittäin spesifisellä tavalla. Tämä periaate on ollut erittäin hyödyllinen kognitiivisessa neurotieteessä, ja se on johtanut merkittäviin eroihin dissosioituvien muistiprosessien suhteen (ts. Deklaratiivinen versus prosessi- muisti, työ-vertailu- muistin, hippokampusta riippuvaisten ja riippumattomien prosessien välillä). Sitä vastoin useimmissa accumbens DA: n käyttäytymistoimintoja käsittelevässä kirjallisuudessa on pyritty käyttämään melko tylsiä käsitteellisiä välineitä, eli hyvin yleisiä ja epämääräisiä termejä, kuten "palkita", tiivistämään lääkkeiden tai muiden manipulaatioiden toimintaa. Itse asiassa termiä "palkkio" on arvosteltu yksityiskohtaisesti muualla (Cannon ja Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et ai., 2008; Salamone et ai., 2012). Vaikka termillä palkkio on merkitys synonyyminä "vahvistajalle", ei ole olemassa mitään johdonmukaista tieteellistä merkitystä "palkkiosta", kun sitä käytetään kuvaamaan hermoston käyttäytymisprosessia; jotkut käyttävät sitä synonyyminä ”vahvistukselle”, kun taas toiset käyttävät sitä ”ensisijaisena motivaationa” tai ”ruokahaluna” tai ohuena naamioituna synonyyminä ”ilolle” tai ”hedonia” (historiallinen yleiskuva ”anhedonia-hypoteesista”) , Katso Viisas, 2008). Monissa tapauksissa sana "palkkio" näyttää olevan yleinen termi, joka viittaa kaikkiin ruokahaluttavan oppimisen, motivaation ja tunteiden näkökohtiin, mukaan lukien sekä ehdolliset että ehdottomat näkökohdat; tämä käyttö on niin laaja, että se on olennaisesti merkityksetön. Voidaan väittää, että ilmaisun "palkkio" liikakäyttö on tällä alueella valtavan sekaannuksen lähde. Vaikka yksi artikkeli voi käyttää palkintoa mielihyväksi, toinen voi käyttää termiä viitata vahvistusoppimiseen, mutta ei ilo, ja kolmasosa voi viitata ruokahaluttomuuteen hyvin yleisesti. Nämä ovat sanan kolme hyvin erilaista merkitystä, jotka häiritsevät keskustelua mesolimbisen DA: n käyttäytymisfunktioista. Lisäksi mesolimbisen DA: n merkitseminen "palkitsemisjärjestelmäksi" palvelee sen roolia aversiivisessa motivaatiossa. Ehkä suurin ongelma termillä "palkkio" on se, että se herättää ilon tai hedonian käsitteen monissa lukijoissa, vaikka tämä olisi tekijän tahattomia.
Tässä tarkastelussa keskitytään siihen, että accumbens DA osallistuu luonnollisten lujittimien, kuten elintarvikkeiden, motivaation piirteisiin. Yleensä ei ole epäilystäkään siitä, että accumbens DA on mukana joissakin elintarvikkeiden motivaation näkökohdissa; mutta mitä näkökohtia? Kuten seuraavassa esitetään, accumbens DA -siirron häiriöiden vaikutukset ovat luonteeltaan erittäin selektiivisiä tai dissosiatiivisia, mikä heikentää joitakin motivaation näkökohtia ja jättää toiset koskemattomiksi. Tämän osan loppuosassa keskitytään kokeiden tuloksiin, joissa dopaminergisia lääkkeitä tai neurotoksisia aineita käytetään käyttäytymistoiminnon muuttamiseen.
Vaikka yleisesti tunnustetaan, että eturauhasen DA-poistot voivat heikentää syömistä, tämä vaikutus liittyy läheisesti DA: n poistumiseen tai antagonismiin lateraalisen tai ventrolateraalisen neostriatumin anturimotorissa tai moottoriin liittyvillä alueilla, mutta ei ydintekijöitä (Dunnett ja Iversen, 1982; Salamone et ai., 1993). Äskettäin tehty optogenetics-tutkimus osoitti, että ventral tegmentaalisten GABA-hermosolujen stimulointi, joka johtaa DA-hermosolujen inhibitioon, vaikutti ravinnon saannin tukahduttamisessa (van Zessen et ai., 2012). Ei ole kuitenkaan selvää, johtuuko tämä vaikutus nimenomaan dopaminergisista vaikutuksista, tai jos se on riippuvainen pelottavista vaikutuksista, joita tuotetaan myös tällä manipulaatiolla (Tan et ai., 2012). Itse asiassa accumbens DA -poistuminen ja antagonismi on osoitettu toistuvasti, etteivät ne merkittävästi heikennä ravinnon saantia (Ungerstedt, 1971; Koob et ai., 1978; Salamone et ai., 1993; Baldo et ai., 2002; Baldo ja Kelley, 2007). Perustuu niiden havaintoihin, että D: n injektiot1 tai D2 perheen antagonistit accumbens-ytimeen tai kuoren heikentyneeseen motoriseen aktiivisuuteen, mutta eivät tukahduttaneet ruokaa, Baldo et ai., 2002 totesi, että accumbens DA -antagonismi ”ei poistanut ensisijaista syytä syödä.” Accumbens DA -vajeilla ei onnistuttu vähentämään ruokaa tai ruokintamäärää, eikä se heikentänyt elintarvikkeiden käsittelyä, vaikka samankaltaiset ventrolateraalisen neostriatumin vähenemiset vaikuttivat näihin toimenpiteisiin (Salamone et ai., 1993). Lisäksi DA-antagonistien tai accumbens DA -poistumisten vaikutukset elintarvikkeiden vahvistettuun instrumentaaliseen käyttäytymiseen eivät muistuta läheisesti ruokahalua hillitsevien lääkkeiden vaikutuksia (Salamone et ai., 2002; Sink et ai., 2008) tai etukäteen tehdyn uudelleenarvostuksen devalvaation (Salamone et ai., 1991; Aberman ja Salamone, 1999; Pardo et ai., 2012). Lex ja Hauber, 2010 osoitti, että rotat, joilla oli accumbens DA -poistoa, olivat herkkiä elintarvikkeiden vahvistuksen devalvoitumiselle instrumentaalisen tehtävän aikana. Lisäksi, Wassum ym., 2011 osoitti, että DA-antagonistin flupentiksoli ei vaikuttanut elintarvikepalkkion makuun tai lisääntyneestä motivaatiotilanteesta johtuvaan palkitsevuuden parantumiseen, joka aiheutui lisääntyneestä ruoan puutteesta.
Huomattavia todisteita käy myös ilmi, että ydinkeräys DA ei välitä suoraan hedonista reaktiivisuutta elintarvikkeisiin. Berridgein ja kollegoiden valtava työ on osoittanut, että DA-antagonistien systeeminen anto samoin kuin DA-poistot koko eturintamassa tai ytimessä eivät johda ruokahalua alentavaan makureaktiivisuuteen, mikä on laajalti hyväksytty mitta hedonisen reaktiivisuuden suhteen makeaan liuokseen (Berridge ja Robinson, 1998, Berridge ja Robinson, 2003; Berridge, 2007). Lisäksi DA-kuljetusyrityksen (Peciña et ai., 2003) sekä amfetamiinin mikroinjektiot accumbens-ytimeen (Smith et ai., 2011), jotka molemmat nostavat solunulkoista DA: ta, eivät parantaneet ruokahalua maun reaktiivisuutta sakkaroosia kohtaan. Sederholm ym., 2002 raportoi, että D2-reseptorit ytimen accumbens-kuoressa säätelevät aversiivista makureaktiivisuutta, ja että aivoriihi D2-reseptorin stimulaatio tukahdutti sakkaroosin kulutuksen, mutta kumpikaan reseptoripopulaatio ei välittänyt hedonista makua.
Jos ydin accumbens DA ei välitä ruokahalua sinänsä tai ruoan aiheuttamia hedonisia reaktioita, mikä on sen osallistuminen ruokamotivaatioon? On huomattava yhteisymmärrys siitä, että DA: n ehtyminen tai antagonismi jättää ruoan aiheuttaman hedonian, ruokahalun tai ensisijaisen ruokamotivaation keskeiset näkökohdat ennalleen, mutta silti vaikuttavat instrumentaalisen (eli ruokaa hakevan) käyttäytymisen kriittisiin piirteisiin (taulukko 1; kuva 1) . Tutkijat ovat ehdottaneet, että ydin accumbens DA on erityisen tärkeä käyttäytymisen aktivoinnissa (Koob et ai., 1978; Robbins ja Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et ai., 1991, Salamone et ai., 2005, Salamone et ai., 2007; Calaminus ja Hauber, 2007; Lex ja Hauber, 2010) ponnistelu instrumentaalisen käyttäytymisen aikana (Salamone et ai., 1994, Salamone et ai., 2007, Salamone et ai., 2012; Mai et ai., 2012), Pavlovianin instrumentaaliselle siirrolle (Parkinson et ai., 2002; Everitt ja Robbins, 2005; Lex ja Hauber, 2008), joustava lähestymistapa (Nicola, 2010), energiankulutukset ja sääntely (Salamone, 1987; Beeler et ai., 2012) ja palkitsemisoppimisen hyödyntäminen (Beeler et ai., 2010). Accumbens DA -poisto ja antagonismi vähentävät spontaania ja uutuuden aiheuttamaa liikkumiskykyä ja kasvatusta sekä stimulantin aiheuttamaa aktiivisuutta (Koob et ai., 1978; Cousins et ai., 1993; Baldo et ai., 2002). Accumbens DA: n ehtyminen vähentää sellaista toimintaa kuin liiallinen juominen, pyöräily tai liikkumisaktiivisuus, joka aiheutuu ruokapellettien määräajoin esittämisestä ruoasta puuttuville eläimille (Robbins ja Koob, 1980; McCullough ja Salamone, 1992). Lisäksi pienet DA-antagonistien annokset, samoin kuin DA-antagonistit tai vähennykset, vähentävät elintarvikkeiden vahvistamaa vastetta joillekin tehtäville huolimatta siitä, että ruokailu säilyy näissä olosuhteissa (Salamone et ai., 1991, Salamone et ai., 2002; Ikemoto ja Panksepp, 1996; Koch et ai., 2000). Accumbens DA -poistojen vaikutukset elintarvikkeiden vahvistettuun käyttäytymiseen vaihtelevat suuresti riippuen tehtävävaatimuksista tai vahvistusaikataulusta. Jos accumbens DA -poistojen ensisijaiset vaikutukset liittyivät ruokahalun vähenemiseen, voitaisiin odottaa, että kiinteän suhteen 1 (FR1) aikataulun tulisi olla erittäin herkkä tähän manipulaatioon. Tämä aikataulu on kuitenkin suhteellisen epäherkkä vaurioituneen DA-lähetyksen vaikutuksille akumeneissa (Aberman ja Salamone, 1999; Salamone et ai., 2007; Nicola, 2010). Yksi kriittisistä tekijöistä, jotka antavat herkkyyden accumbens DA -poiston vaikutuksille elintarvikkeiden lujittamalle käyttäytymiselle, on suhdeluvun koko (eli vaadittavien vipupuristimien lukumäärä per vahvistin; Aberman ja Salamone, 1999; Mingote et ai., 2005). Lisäksi accumbens DA -reseptorien esto heikentää instrumentaalisen lähestymistavan suorituskykyä, joka on käynnistetty vihjeiden esittämisellä (Wakabayashi et ai., 2004; Nicola, 2010).
DA-antagonistien tai accumbens-DA-poistojen kyky erottaa elintarvikkeiden kulutuksen ja ruoan vahvistaman instrumentaalisen käyttäytymisen välillä tai eri instrumentaalisten tehtävien välillä, ei ole mikään triviaalinen yksityiskohta tai epifenomenaalinen tulos. Pikemminkin se osoittaa, että olosuhteissa, joissa ruoan vahvistama instrumentaalikäyttäytyminen voi häiritä, elintarvikemotivaation perusnäkökohdat ovat kuitenkin ehjät. Useat tutkijat, jotka ovat kirjoittaneet vahvistavien ärsykkeiden perusominaisuuksista, ovat todenneet, että positiivisina vahvistimina toimivat ärsykkeet ovat yleensä edullisia tai herättävät lähestymistapaa, kohdennettuja tai kuluttavaa käyttäytymistä tai tuottavat suurta kysyntää, ja että nämä vaikutukset ovat myönteisen vahvistamisen olennainen \ tDickinson ja Balleine, 1994; Salamone ja Correa, 2002; Salamone et ai., 2012). Kuten. \ T Hursh, 1993: "Vastaamista pidetään toissijaisena riippuvaisena muuttujana, joka on tärkeä, koska sillä on tärkeä vaikutus kulutuksen hallintaan." Siten edellä kuvatut tulokset osoittavat, että pienet DA-antagonistien ja accumbens-DA-ehtojen annokset eivät heikennä ensisijaisen tai ehdollisen ruoan motivaation ja vahvistamisen perustekijöitä, mutta tekevät eläimistä herkkiä joillekin instrumentaalisen reaktiovaatimuksen piirteille, tylpälle reagoinnille ehdollisiin vihjeisiin, ja vähentää eläinten taipumusta työskennellä ruoan vahvistamiseksi.
Yksi DA-antagonistien pienten systeemisten annosten käyttäytymisvaikutusten ja accumbens-DA: n ehtymisen tai antagonismin dissosiatiivisen luonteen ilmenemismuotoista on se, että nämä olosuhteet vaikuttavat suhteelliseen käyttäytymisjakautumiseen eläimillä, jotka vastaavat tehtäviin, jotka arvioivat vaivapohjaista päätöksentekoa. (Salamone et ai., 2007; Floresco et ai., 2008; Mai et ai., 2012). Yksi tehtävä, jota on käytetty arvioitaessa dopaminergisten manipulaatioiden vaikutuksia vasteen jakamiseen, tarjoaa rotille valinnan valita vipupuristamisen, jota vahvistetaan suhteellisen edullisen ruoan annostelulla, samalla kun lähestytään ja kulutetaan samanaikaisesti saatavilla olevaa mutta vähemmän edullista ruokaa (Salamone et ai., 1991, Salamone et ai., 2007). Alkuvaiheessa tai valvontatilanteissa koulutetut rotat saavat suurimman osan ruokastaan vipua painettaessa ja kuluttavat pieniä määriä chowa. DA-antagonistien alhainen tai kohtalainen annos, joka estää jotakin D: tä1 tai D2 perheen reseptorialatyypit aiheuttavat merkittävän muutoksen vasteen jakautumisessa rotilla, jotka suorittavat tämän tehtävän, vähentäen ruokavahvistettua vipua, mutta lisäämällä merkittävästi chow-saantia (Salamone et ai., 1991; Koch et ai., 2000; Sink et ai., 2008). Tämä tehtävä on validoitu useissa kokeissa. DA-antagonistien annokset, jotka tuottavat siirtymisen vipun painamisesta chow-saantiin, eivät vaikuta kokonaiseen ruoanottoon eivätkä muuta näiden kahden erityisen elintarvikkeen etuoikeutta vapaassa ruokintavalinnassa (Salamone et ai., 1991; Koch et ai., 2000). Sitä vastoin ruokahalua hillitsevät aineet eri luokista, mukaan lukien fenfluramiini ja kannabinoidi CB1-antagonistit (Salamone et ai., 2007; Sink et ai., 2008), ei lisännyt chow-saantia annoksilla, jotka estivät vipun painamisen. Päinvastoin kuin DA-antagonismin vaikutukset, esisyöttö, joka on eräänlainen uudelleenarvostuksen devalvointi, pienensi sekä vipun painamista että chow-saantia (Salamone et ai., 1991). Nämä tulokset osoittavat, että häiriö DA-lähetyksellä ei vähennä pelkästään ruoan primaarista motivaatiota tai saantia, vaan se muuttaa sen sijaan vastausten allokointia vaihtoehtoisten ruokalähteiden välillä, jotka saadaan eri vasteilla. Nämä käyttäytymisvaikutukset ovat riippuvaisia accumbens DA: sta, ja ne syntyvät accumbens DA -poiston ja paikallisten D-infuusioiden avulla.1 tai D2 perheen antagonistit accumbens-sydämeen tai kuoreenSalamone et ai., 1991; Koch et ai., 2000; Nowend et ai., 2001; Farrar et ai., 2010; Mai et ai., 2012).
T-maze-menettelyä on kehitetty myös pyyntiponnistukseen liittyvän valinnan tutkimiseksi. Tämän tehtävän suorittamiseksi sokkelon kaksi valintavaraa johtavat erilaisiin vahvistustiheyteen (esim. 4 vs. 2 elintarvikepelletit tai 4 vs. 0), ja joissakin olosuhteissa este asetetaan käsivarteen, jossa on suurempi tiheys ruoanvahvistuksessa asettaa pyyntiponnistukseen liittyvä haaste (Salamone et ai., 1994). Kun korkean tiheyden varrella on este, ja varsi ilman sulkua sisältää vähemmän vahvistimia, accumbens DA -poistoja tai antagonismia, pienentävät korkean kustannuksen / korkean palkkionvarren valintaa ja lisäävät edullisen / matalan palkkion varren valintaa (Salamone et ai., 1994; Denk et ai., 2005; Pardo et ai., 2012; Mai et ai., 2012). Kun sokkelossa ei ollut esteitä, jyrsijät suosivat korkean lujituksen tiheysvarren, eikä DA-reseptorin antagonismi eikä accumbens DA -poisto muuttanut valintansa (Salamone et ai., 1994). Kun haara sisälsi 4-pellettejä, mutta toinen varsi ei sisältänyt pellettejä, rotat, joilla oli accumbens DA -poistoa, valitsivat edelleen suuren tiheyden varren, kiipesivät esteen ja kuluttivat pellettejä. Äskettäisessä T-maze-tutkimuksessa hiirillä, kun taas haloperidoli alensi käsivarren valintaa esteen kanssa, tällä lääkkeellä ei ollut vaikutusta valintaan, kun molemmilla käsivarteilla oli este (Pardo et ai., 2012). Täten dopaminergiset manipulaatiot eivät muuttaneet vahvistusta vahvistusluokan perusteella, eivätkä ne vaikuttaneet käsivarren mieltymiseen liittyviin syrjintään, muistiin tai instrumentaalisiin oppimisprosesseihin. Bardgett et ai., 2009 kehitti T-sokkeloisen ponnistelun alennustoiminnon, jossa sokerin suuritiheyden käsivarressa olevan ruoan määrä väheni jokaisessa kokeessa, jossa rotat valitsivat sen. D: n antaminen muutti pyyntiponnistuksen alennusta1 ja D2 perheen antagonistit, jotka tekivät todennäköisemmäksi, että rotat valitsisivat alhaisen lujuuden / matalan kustannuksen käsivarren. DA: n lisääntyminen amfetamiinin annostelulla estäisi SCH23390in ja haloperidolin vaikutukset ja myös painottivat rotat kohti korkean lujittumisen / korkean kustannusvarren valitsemista, mikä on yhdenmukainen operanttivalintatutkimusten kanssa käyttäen DA-transporterin knockdown-hiiriä (Cagniard et ai., 2006).
Yksi tärkeimmistä kysymyksistä tällä alalla on se, missä määrin heikentyneen DA-lähetyksen omaavat eläimet ovat herkkiä pyyntiponnistukseen liittyvien tehtävien työvaatimuksiin tai muihin tekijöihin, kuten aikaviiveisiin (esim. Denk et ai., 2005; Wanat ym., 2010). Kaiken kaikkiaan DA-antagonismin vaikutukset viiveen diskonttaukseen ovat osoittautuneet melko sekaviksi (Wade et ai., 2000; Koffarnus et ai., 2011), Ja Winstanley et ai., 2005 ilmoitti, että accumbens DA-poistot eivät vaikuttaneet viiveen diskonttaukseen. Floresco et ai., 2008 osoitti, että DA-antagonistin haloperidoli muutti pyyntiponnistuksen diskonttausta myös silloin, kun he kontrolloivat lääkkeen vaikutuksia viivästyksiin. Wakabayashi et ai., 2004 havaitsi, että ydinkeräys D1 tai D2 reseptorit eivät heikentäneet suorituskykyä progressiivisella aikavälillä, johon kuuluu odottaa pidempiä ja pidempiä aikavälejä vahvistuksen saamiseksi. Lisäksi tutkimukset, joissa on käytetty tandem-vahvistusaikatauluja, joiden välivaatimuksiin on liitetty ajanjaksovaatimukset, osoittavat, että accumbens-DA-ehtymät tekevät eläimistä herkempiä lisätyille suhdevaatimuksille, mutta eivät tee eläimistä herkkiä aikaväleille 30–120 s (Correa et ai., 2002; Mingote et ai., 2005).
Yhteenvetona voidaan todeta, että jyrsijöiden T-labyrintti- ja operanttivalintatutkimusten tulokset tukevat ajatusta siitä, että pienet DA-antagonistien ja accumbens DA -poistojen annokset jättävät perusvaihtoehdon ja vahvistuksen olennaiset näkökohdat koskemattomiksi, mutta vähentävät kuitenkin käyttäytymisen aktivoitumista ja aiheuttavat eläimiä uudelleen instrumentaalisesti vastausvalinta perustuu tehtävän vastausvaatimuksiin ja valitse pienemmät kustannukset vaihtoehtoja vahvistimien saamiseksi (Salamone et ai., 2007, Salamone et ai., 2012). Huomattavat todisteet osoittavat, että mesolimbinen DA on osa laajempaa piiriä, joka säätelee käyttäytymisen aktivointia ja vaivaa koskevia toimintoja, mukaan lukien muut lähettimet (adenosiini, GABA; Mingote et ai., 2008; Farrar et ai., 2008, Farrar et ai., 2010; Nunes et ai., 2010; Salamone et ai., 2012) ja aivojen alueet (basolateraalinen amygdala, anteriorinen cingulate-kuori, ventral pallidum; Walton et ai., 2003; Floresco ja Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et ai., 2008; Farrar et ai., 2008; Hauber ja Sommer, 2009).
Mesolimbisen DA: n osallistuminen ruokahaluttavaan motivaatioon: DA-järjestelmien dynaaminen aktiivisuus
Vaikka toisinaan sanotaan, että positiivisten lujittimien, kuten ruoan, esittelemisen avulla aloitetaan ydintekijöiden DA-vapautuminen tai ventral tegmental DA-neuronien aktiivisuus, kirjallisuus, joka kuvaa mesolimbisen DA: n vastetta ruokahaluttaviin ärsykkeisiin, on todella melko monimutkainen (Hauber, 2010). Yleisesti ottaen, lisääkö elintarvikkeiden esitys DA-neuroniaktiivisuutta tai accumbens DA -vapautusta? Millaisia motivaation vaiheita tai näkökohtia on läheisesti sidoksissa dopaminergisen aktiivisuuden kehitykseen monissa eri olosuhteissa ja motivoituneen käyttäytymisen eri vaiheissa? Vastaus näihin kysymyksiin riippuu mittauksen aikataulusta ja tutkittavista erityisistä käyttäytymistilanteista. DA-aktiviteetin vaihtelut voivat tapahtua useiden aikakausien aikana, ja usein erotellaan "phasic" - ja "tonic" -toiminnot (Grace, 2000; Floresco et ai., 2003; Goto ja Grace, 2005). Elektrofysiologiset tallennustekniikat kykenevät mittaamaan oletettujen DA-hermosolujen nopeaa fasista aktiivisuutta (esim. Schultz, 2010) ja voltammetriamenetelmät (esim. nopea syklinen voltammetria) tallentavat DA-transientteja, jotka ovat nopeita faasimuutoksia solunulkoisessa DA: ssa, joiden uskotaan edustavan vapautumista DA-neuroniaktiivisuuden purskeista (esim. Roitman et ai., 2004; Sombers et ai., 2009; Brown et ai., 2011). On myös ehdotettu, että nopeat faasiset muutokset DA-vapautumisessa voivat olla suhteellisen riippumattomia DA-neuronien polttamisesta, ja ne voivat sen sijaan heijastaa synergistä kolinergisten striattien interneuronien laukaisua, jotka edistävät DA-vapautumista presynaptisen nikotiinireseptorimekanismin kautta (Rice et ai., 2011; Threlfell et ai., 2012; Surmeier ja Graybiel, 2012). Mikrodialyysimenetelmät puolestaan mittaavat solunulkoista DA: ta tavalla, joka edustaa suurempien aikayksikköjen ja avaruuden suhteen integroitujen vapautumis- ja ottomekanismien nettovaikutusta suhteessa elektrofysiologiaan tai voltammetriaan (esim. Hauber, 2010). Siten on usein ehdotettu, että mikrodialyysimenetelmät mittaavat "tonic" DA-tasoja. Ottaen kuitenkin huomioon, että mikrodialyysi voi mitata käyttäytymiseen tai huumeisiin liittyviä vaihteluja (esim. Lisääntyminen, jota seuraa vähennys) solunulkoisessa DA: ssa, joka tapahtuu minuuttien aikana, on ehkä hyödyllistä käyttää ilmaisua "nopea phasic" puhumaan DA: hun liittyvän toiminnan nopeasta muutoksesta, jota voidaan mitata elektrofysiologialla tai voltammetrialla, ja "hidasta faasia", kun otetaan huomioon muutokset, jotka tapahtuvat mikrodialyysimenetelmillä mitattuna hitaammin (esim. Hauber, 2010; Segovia ym., 2011).
Elektrofysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että uusien tai odottamattomien elintarvikkeiden lujittimien esittelyyn liittyy ohimenevien ventral tegmental DA-neuronien aktiivisuuden lisääntyminen, mutta tämä vaikutus häviää säännöllisesti tai toistuvalla altistumisella koulutuksen avulla (Schultz et ai., 1993; Schultz, 2010). Käytetään voltammetriamenetelmiä DA-vapautuksen nopeiden vaiheittaisten muutosten mittaamiseksi, Roitman et ai., 2004 osoitti, että koulutetuilla eläimillä altistuminen kondicionoidulle ärsykkeelle, joka viittaa siihen, että vipun painaminen johtaisi sakkaroosin jakoon, liittyi DA-transienttien lisääntymiseen, mutta sakkaroosivahvistimen todellinen esitys ei ollut. Vastaava havainto on raportoitu vuosia sitten Nishino et ai., 1987, joka opiskeli apinoilla vapaasti toimivan kiinteän suhteen vipua ja havaitsi, että oletettujen ventral tegmentaalisten DA-hermosolujen aktiivisuus lisääntyi vipua painettaessa koulutetuilla eläimillä, mutta tosiasiallisesti vähentyi reinforcer-esityksen aikana. Ennalta arvaamaton ruokailu sekä elintarvikkeiden toimittamista ennustavien vihjeiden esittely, nopeampi phasic-signalointi mitattuna voltammetrialla ytimen accumbens-ytimessä (Brown et ai., 2011). DiChiara ja kollegat osoittivat, että altistuminen uusille maukkaille elintarvikkeille lisääntyi ohimenevästi solunulkoisen DA: n ytimessä kuoressa mitattuna mikrodialyysillä, mutta että tämä vaste nopeasti muuttui (esim. Bassareo et ai., 2002). Äskettäin tehty mikrodialyysipaperi osoitti, että korkean hiilihydraattiruokavahvistimen esittäminen aiemmin altistuneille rotille ei tuottanut mitään muutoksia solunulkoisessa DA: ssa akumeenien ytimessä tai kuoressa (Segovia ym., 2011). Sitä vastoin sekä kiinteän suhteen vipun painamisen hankinta että ylläpito liittyivät DA-vapautuksen lisääntymiseen (Segovia ym., 2011). Samankaltainen kuvio näytettiin, kun mitattiin DA-liittyvän signaalitransduktion markkereita (c-Fos ja DARPP-32) (Segovia ym., 2012). Yhdessä nämä tutkimukset eivät tue ajatusta siitä, että ruoan esillepano sinänsä, mukaan lukien maustavien elintarvikkeiden, lisää tasaisesti DA: n vapautumista monissa eri olosuhteissa.
Merkittävät todisteet osoittavat kuitenkin, että DA-siirron lisääntyminen liittyy luonnollisiin lujittimiin, kuten ruokaan, liittyvien ärsykkeiden esittämiseen tai instrumentaalisen käyttäytymisen esittämiseen; tätä on havaittu mikrodialyysia koskevissa tutkimuksissa (\ tSokolowski ja Salamone, 1998; Ostlund et ai., 2011; Hauber, 2010; Segovia ym., 2011), voltammetria (Roitman et ai., 2004; Brown et ai., 2011; Cacciapaglia et ai., 2011) ja elektrofysiologiset tallenteet vapaan operantin vastaamisen aikana (Nishino et ai., 1987; Kosobud et ai., 1994). Cacciapaglia et ai., 2011 raportoi, että nopea faasinen DA-vapautuminen ydinsoluissa, mitattuna voltammetrialla, tapahtui kierteen alkamisen aikana, joka merkitsi vahvistimen saatavuutta, sekä vipupuristimen reagoimista, ja että tämän fasiaalisen vapautumisen herättävät vaikutukset accumbens-hermosoluihin olivat tylsistyneet purkautumisen laukaisun inaktivoimalla ventral tegmental DA-neuroneissa. Lisäksi huomattava joukko elektrofysiologisia tutkimuksia on tunnistanut joitakin olosuhteista, jotka aktivoivat purskepolttoa oletetuissa ventral tegmental DA-neuroneissa, mukaan lukien sellaisten ärsykkeiden esittäminen, jotka liittyvät primaariseen vahvistimeen, sekä olosuhteet, joilla on suurempi vahvistusarvo suhteessa aikaisemman kokemuksen tuottamat odotukset (Schultz et ai., 1997). Myöhempi havainto on johtanut siihen hypoteesiin, että DA-neuroniaktiivisuus voisi edustaa eräänlaisten oppimismallien kuvaamaa ennustevirhesignaalia (esim. Rescorla ja Wagner, 1972). Tämä oletettujen DA-neuronien aktiivisuus on antanut muodollisen teoreettisen perustan nopean faasisen DA-signaloinnin osallistumiselle vahvistuskoulutusmalleissa (Schultz et ai., 1997; Bayer ja Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Vaikka tämän artikkelin ensisijaisena painopisteenä on dopaminergisten manipulaatioiden vaikutukset erilaisiin motivaatiota koskeviin näkökohtiin, on hyödyllistä tarkastella nopeaa ja hitaasti fasista (eli "tonic") merkitsevää merkitystä tulkittaessa niiden olosuhteiden vaikutuksia, jotka häiritsevät DA-lähetyksellä. Dopaminergisen aktiivisuuden eri aikakaudet voisivat toimia hyvin erilaisilla toiminnoilla, ja siksi tietyn manipulaation vaikutukset voivat suuresti riippua siitä, muuttaako se nopeaa tai hidasta faasista aktiivisuutta tai DA: n lähtötasoa. Tutkijat ovat käyttäneet erilaisia farmakologisia tai geneettisiä manipulaatioita vaikuttamaan nopeassa faasi DA-aktiivisuudessa DA-vapautumiseen hitaammin (Zweifel et ai., 2009; Parker et ai., 2010; Grieder ym., 2012) ja ovat ilmoittaneet, että nämä manipulaatiot voivat vaikuttaa erilaisiin käyttäytymisvaikutuksiin. Esimerkiksi, Grieder ym., 2012 osoitti, että selektiiviset häiriöt faasin DA-aktiivisuudella estivät ilmastoidun paikkakeskiarvojen ilmentymisen poistumasta yhdestä akuutista nikotiiniannoksesta, mutta eivät kroonisesta nikotiinista. Sitä vastoin D2-reseptorien esto heikensi ilmastoidun vastenmielisyyden ilmentymistä kroonisen, mutta ei akuutin poiston aikana. Zweifel et ai., 2009 ilmoitti, että NMDA-reseptorien selektiivinen geneettinen inaktivointi, joka tunkeutti purskepolttoa VTA DA-hermosoluissa, heikensi cue-riippuvaisen ruokahaluttoman oppimisen hankkimista, mutta ei häirinnyt ruoan vahvistamista koskevan työn käyttäytymistä progressiivisen suhteen aikataulussa. Itse asiassa joukko DA: hun liittyviä käyttäytymistoimintoja on säilynyt eläimissä, joiden nopea phasinen DA-aktiivisuus on heikentynyt (Zweifel et ai., 2009; Wall et ai., 2011; Parker et ai., 2010). Näillä havainnoilla on vaikutusta nopean faasisen aktiivisuuden tutkimuksista saatujen tietojen integrointiin niihin, jotka keskittyvät DA-antagonismin tai tyhjenemisen vaikutuksiin. Ensinnäkin ne viittaavat siihen, että on oltava varovainen yleistettäessä elektrofysiologian tai voltammetrian tutkimuksissa syntyvistä käsitteistä (esim. Että DA-vapautus toimii ”opetussignaalina”) käyttäytymistoimintoihin, jotka ovat heikentyneet, kun käytetään lääkkeitä tai DA-poistoja. häiritä DA-lähetystä. Lisäksi ne osoittavat, että mesolimbisten DA-hermosolujen nopean faasisen aktiivisuuden tutkimukset voivat selventää olosuhteita, jotka nopeasti lisäävät tai vähentävät DA-aktiivisuutta tai tarjoavat erillisen DA-signaalin, mutta eivät tarkasti ilmoita meille laajasta joukosta funktioita, joita DA-lähetys suorittaa useiden aikataulut tai ne, jotka ovat heikentyneet DA-lähetyksen häiriöiden vuoksi.
Mesolimbisten ja neostriaalisten mekanismien osallistuminen ruokahaluttavaan instrumentaaliseen oppimiseen
Vaikka motivaatiota voidaan määritellä termeistä, jotka tekevät siitä erillään muista rakenteista, on syytä huomata, että keskusteltaessa joko käyttäytymisominaisuuksista tai motivaation hermostollisesta perustasta on myös otettava huomioon niihin liittyvät toiminnot. Aivoissa ei ole laatikon ja nuolen kaavioita tai demarkaatioita, jotka erottavat henkiset psykologiset toiminnot yksiselitteisiksi, ei-päällekkäisiksi hermosysteemeiksi. Siksi on tärkeää ymmärtää motivaatioprosessien ja muiden toimintojen, kuten homeostaasin, allostaasin, tunteiden, kognition, oppimisen, vahvistamisen, tunteen ja moottorin toiminnan välinen suhde.Salamone, 2010). Esimerkiksi, Panksepp, 2011 korosti, miten aivojen emotionaaliset verkostot ovat integroituneita yhteen motivoivien järjestelmien kanssa, jotka liittyvät prosesseihin, kuten etsimiseen, raivoon tai paniikkiin. Lisäksi etsintä / instrumentaalinen käyttäytyminen ei vaikuta pelkästään ärsykkeiden emotionaalisiin tai motivoiviin ominaisuuksiin, vaan myös tietenkin oppimisprosessiin. Eläimet oppivat osallistumaan erityisiin instrumentaalivasteisiin, jotka liittyvät tiettyihin vahvistaviin tuloksiin. Kriittisenä osana instrumentaalisen ilmastoinnin assosiaatiorakennetta organismien on opittava, mitkä toimet johtavat mihin ärsykkeisiin (toisin sanoen toiminnan lopputulosyhdistyksiin). Siten motivaatiotoiminnot ovat yhteydessä toisiinsa moottori-, kognitiiviset, emotionaaliset ja muut toiminnot (Mogenson et ai., 1980). Vaikka tässä tarkastelussa keskitytään mesolimbisen DA: n osallistumiseen luonnollisten vahvistimien motivaatioon, on myös hyödyllistä saada lyhyt keskustelu mesolimbisen DA: n oletetusta osallistumisesta instrumentaaliseen oppimiseen.
Voidaan ajatella, että olisi suhteellisen yksinkertaista osoittaa, että ydin accumbens DA välittää vahvistusoppimista tai on kriittisesti mukana synaptisissa plastisointiprosesseissa, jotka perustuvat operantivasteen liittymiseen vahvistimen (eli toiminnan lopputulosyhdistysten) toimittamiseen. Tämä tutkimusalue on kuitenkin yhtä vaikea ja monimutkainen tulkita kuin edellä tarkasteltu motivoiva tutkimus. Esimerkiksi, Smith-Roe ja Kelley, 2000 osoitti, että DA D: n samanaikainen esto1 ja NMDA-reseptorit ytimen accumbens-ytimessä hidastivat instrumentaalivivun painamisen. Lisäksi muistin vakiinnuttamiseen vaikuttavat postitekniikan manipulaatiot vaikuttivat myös instrumentaalivivun painamiseen (Hernandez et ai., 2002). Tarkasteltaessa kuitenkin ydinkerroista ja instrumentaalisesta oppimisesta \ t Yin et ai., 2008 totesi, että "accumbens ei ole välttämätön eikä riittävä instrumentaaliseen oppimiseen." Belin et ai., 2009 huomautti, että ydin accumbens -ydinvaurio ja lääkekäsittelyt voivat vaikuttaa instrumentaalisen käyttäytymisen hankkimiseen, jota vahvistavat luonnolliset ärsykkeet, mutta totesi, että accumbenien ja muiden aivorakenteiden "tarkka psykologinen vaikutus" on edelleen epäselvä. Vaikka on olemassa monia tutkimuksia, jotka osoittavat, että solurungon vauriot, DA-antagonistit tai DA-depletiat voivat vaikuttaa oppimiseen liittyviin tuloksiin sellaisissa menettelyissä kuin paikan mieltymys, vivun painamisen hankinta tai muut menettelyt, tämä ei sinänsä osoita, että ydin kerääntyy neuroneihin tai mesolimbinen DA-tartunta on välttämätöntä instrumentaalisen oppimisen taustalla oleville erityisjärjestöille (Yin et ai., 2008). Instrumentaaliseen oppimiseen liittyvät spesifiset vaikutukset voidaan osoittaa arvioimalla uudelleenarvioinnin tai varautumisen hajoamisen vaikutuksia, joita ei usein suoriteta farmakologian tai vaurioiden tutkimuksissa. Tätä silmällä pitäen on tärkeää huomata, että solujen elimistön vauriot joko akumeenien ytimessä tai kuoressa eivät muuttaneet herkkyyttä hätätilanteen hajoamiselle (Corbit et ai., 2001). Lex ja Hauber, 2010 havaittiin, että rotat, joilla oli ydinkerroin DA-poistoja, olivat edelleen herkkiä uudelleensyntyneelle devalvoitumiselle, ja ehdotti, että accumbens-ydin DA ei näin ollen voisi olla ratkaiseva toiminta-tulosyhdistysten koodauksessa. Vaikka on epäselvää, onko accumbens DA kriittinen vasteen ja vahvistimen välisten yhteyksien kannalta, huomattavat todisteet osoittavat, että ydin accumbens DA on tärkeä Pavlovian lähestymistavan ja Pavlovianin välisen instrumentaalisen siirron kannalta (Parkinson et ai., 2002; Wyvell ja Berridge, 2000; Dalley et ai., 2005; Lex ja Hauber, 2008, Lex ja Hauber, 2010; Yin et ai., 2008). Tällaiset vaikutukset voisivat tarjota mekanismeja, joiden avulla ehdolliset ärsykkeet voivat aiheuttaa aktivoivia vaikutuksia instrumentaalisessa vastauksessa (Robbins ja Everitt, 2007; Salamone et ai., 2007), kuten edellä on esitetty. Ehdollisten ärsykkeiden aktivoivat tai herättävät vaikutukset voivat olla tekijä jo hankitun instrumentaalivasteen vahvistamisessa, mutta se voi myös edistää hankkimista lisäämällä vasteen ulostuloa ja käyttäytymisen vaihtelevuutta, mikä antaa tilaisuuden saada lisää mahdollisuuksia yhdistää vaste vahvistukseen. Äskettäin julkaistu paperi osoitti, että ventral tegmental DA-neuronien optogeneettinen stimulaatio ei antanut instrumentaalivivun positiivista vahvistusta itsestään eikä vaikuttanut ruoan saantiin, mutta vahvisti ruoalla vahvistetun vipun syntymistä painamalla aktiivista vipua hankinnan aikana ja tehostaen aiemmin poistettujen instrumentaalivasteiden tuotos (Adamantidis et ai., 2011).
Mielenkiintoista on, että vaikka DA D: n pudotus1 reseptorit tukahduttivat Pavlovian lähestymiskäyttäytymisen hankkimisen, NMDA-reseptorien pudotuksen, joka johti 3-kertaisen vähenemisen nopeaan faasiin perustuvaan DA-vapautukseen, joka aiheutui ruoka-aineisiin liittyvien vihjeiden esittämisestä, ei hidastanut Pavlovian lähestymiskäyttäytymistä (Parker et ai., 2010). Tämä osoittaa, että nopean DA-vapauttamisen ja oppimisen suhde on edelleen epävarma. Tulevissa tutkimuksissa tulisi tutkia manipulaatioiden vaikutukset, jotka vaikuttavat nopeaan faasiseen DA-signalointiin, käyttämällä menetelmiä, jotka arvioivat suoraan vahvistamisen oppimista (ts. Vahvistavat devalvaatiota ja ennakoimattomien olosuhteiden heikentymistä). Lisäksi geneettisiä ja farmakologisia menetelmiä, jotka johtavat nopean faasisen DA-aktiivisuuden tukahduttamiseen, tulisi arvioida edelleen niiden käyttäytymisen aktivaatioon ja motivaatioon liittyviin ponnisteluihin liittyvien toimien osalta.
Mesolimbic DA: n osallistuminen aversiiviseen motivaatioon ja oppimiseen: DA-järjestelmien dynaaminen toiminta
Joidenkin DA-kirjallisuuden artikkeleiden yleiskatsaus voisi jättää sellaisen vaikutelman, että mesolimbinen DA on valikoivasti mukana hedonisissa prosesseissa, ruokahaluttomassa motivaatiossa ja vahvistamiseen liittyvässä oppimisessa, lukuun ottamatta oppimisen ja motivaation aversiivisia näkökohtia. Tällainen näkemys olisi kuitenkin ristiriidassa kirjallisuuden kanssa. Kuten edellä on kuvattu, huomattavat todisteet osoittavat, että accumbens DA -siirto ei välitä suoraan hedonisia reaktioita ärsykkeisiin. Lisäksi on olemassa hyvin laaja kirjallisuus, joka osoittaa, että mesolimbinen DA on mukana aversiivisessa motivaatiossa ja voi vaikuttaa käyttäytymiseen aversiivisissa oppimismenetelmissä. Useat erilaiset vastenmieliset olosuhteet (esim. Sokki, hännän nipistys, pidätysstressi, aversiiviset kondicionoidut ärsykkeet, aversiiviset lääkkeet, sosiaalinen tappio) voivat lisätä DA-vapautumista mitattuna mikrodialyysimenetelmillä (McCullough et ai., 1993; Salamone et ai., 1994; Tidey ja Miczek, 1996; Nuori, 2004). Monien vuosien ajan ajateltiin, että hermosolujen DA-neuroniaktiivisuus ei lisääntynyt aversiivisilla ärsykkeillä; tuoreet tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että oletettujen tai tunnistettujen DA-hermosolujen elektrofysiologinen aktiivisuus lisääntyy aversiivisilla tai stressaavilla olosuhteilla (Anstrom ja Woodward, 2005; Brischoux et ai., 2009; Matsumoto ja Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et ai., 2010; Schultz, 2010; Lammel et ai., 2011). Siitä huolimatta Roitman et ai., 2008 ilmoitti, että aversiivinen makuimulaattori (kiniini) pienensi DA-transientteja Anstrom et ai., 2009 havaitsi, että sosiaalisen tappion stressiin liittyi sekä nopean faasisen DA-aktiivisuuden lisääntyminen mitattuna sekä elektrofysiologialla että voltammetrialla. Epävarmuus säilyy siitä, onko olemassa erillisiä DA-neuroneja, jotka reagoivat erilaisiin ruokahaluttaviin ja aversiivisiin ärsykkeisiin, ja mikä osuus neuroneista reagoi kullekin, mutta ei näytä olevan epäilystäkään siitä, että mesolimbinen DA-aktiivisuus voidaan parantaa ainakin joidenkin aversiivisten olosuhteiden avulla, ja siksi ei ole erityisesti sidottu hedooniin tai positiiviseen vahvistukseen.
Merkittävä joukko todisteita on mennyt useita vuosikymmeniä (Salamone et ai., 1994) ja jatketaan viimeisintä kirjallisuutta (Faure et ai., 2008; Zweifel et ai., 2011) osoittaa, että häiriöt DA-lähetyksessä voivat heikentää aversiivisesti motivoituneen käyttäytymisen hankkimista tai suorittamista. Itse asiassa monien vuosien ajan DA-antagonisteille tehtiin prekliininen antipsykoottisen aktiivisuuden seulonta, joka perustui osittain niiden kykyyn tylsää välttämiskäyttäytymistä (Salamone et ai., 1994). Accumbens DA-tyhjennykset heikentävät iskunvaimennusvivun painamista (McCullough et ai., 1993). DA-antagonistien systeemiset tai intra-accumbens-injektiot myös häiritsevät paikan vastenmielisyyden ja maun vastenmielisyyden (Acquas ja Di Chiara, 1994; Fenu et ai., 2001) sekä pelkoilmoitusta (Inoue et ai., 2000; Pezze ja Feldon, 2004). Zweifel et ai., 2011 raportoi, että NMDA-reseptorien poistuminen, joka toimii nopeiden faasien DA-vapautumisen vähentämiseksi, heikensi cue-riippuvaisen pelkoerotuksen hankkimista.
Ihmisen tutkimukset ovat myös osoittaneet ventral striatumin merkitystä aversiivisen motivaation ja oppimisen näkökohdissa. Sodan veteraanit, joilla oli post-traumaattinen stressihäiriö, osoittivat verenvirtauksen lisääntymistä ventral striatum / nucleus accumbensissa vasteena aversiivisten ärsykkeiden esittämiselle (ts. Taisteluäänet; Liberzon et ai., 1999). Ihmisen kuvantamistutkimukset osoittavat, että ventral striatal BOLD-vasteita, mitattuna fMRI: llä, lisätään vasteena ennustevirheille riippumatta siitä, onko ärsyke ennustanut palkitsevia tai pelottavia tapahtumia (Jensen et ai., 2007) ja että DA-antagonistin haloperidoli estänyt aversiiviset ennustevirheet (Menon et ai., 2007). Baliki et ai., 2010 raportoivat, että normaaleilla koehenkilöillä faasisia BOLD-vasteita esiintyi sekä kivuliaan lämpöärsykkeen puhkeamiseen että sen kompensointiin. Delgado et ai., 2011 osoitti, että vatsan striataalisen BOLD-vasteet lisääntyivät ensisijaisen aversiivisen ärsykkeen (sokki) averssiivisen ehdollistamisen sekä rahallisen menetyksen aikana. PET-tutkimus, jossa saatiin in vivo raclopridin syrjäytymisen mittaukset DA: n vapautumisen arvioimiseksi ihmisillä, ilmoitti, että altistuminen psykososiaaliselle stressille lisäsi solunulkoisen DA: n markkereita ventral striatumissa tavalla, joka korreloi lisääntyneen kortisolin vapautumisen kanssa (Pruessner et ai., 2004). Niinpä ihmisen kuvantamistutkimukset osoittavat myös, että ventral striatum ja sen mesolimbinen DA-innervaatio reagoivat sekä hermostuneisiin että ruokahaluttaviin ärsykkeisiin.
Yhteenveto ja päätelmät
Yhteenvetona voidaan todeta, että perinteiset ajatukset DA: sta "hedonian" välittäjänä ja taipumus verrata DA-tartuntaa "palkkioon" (ja "palkkio" "hedoniaan") antavat tien dopaminergisen osallistumisen korostamiselle motivaation erityispiirteissä ja oppimiseen liittyvät prosessit (kuva 2), mukaan lukien käyttäytymisen aktivointi, ponnistelut, vihjeen käynnistämä lähestymistapa, tapahtumaennuste ja Pavlovian prosessit. DA-tartunnalla nucleus accumbensissa ei ole voimakasta vaikutusta hedonisiin reaktioihin makuun, eikä se näytä välittävän ensisijaista ruokamotivaatiota tai ruokahalua (Berridge ja Robinson, 1998; Salamone ja Correa, 2002; Kelley et ai., 2005; Barbano ym., 2009). Lisäksi, vaikka dopaminergiset manipulaatiot voivat vaikuttaa käyttäytymistuloksiin oppimistehtävissä koulutetuissa eläimissä, ei ole olemassa vahvoja todisteita siitä, että DA-arvot ovat kriittisiä instrumentaalisen oppimisen erityispiirteen kannalta, johon liittyy instrumentaalisen toiminnan ja vahvistavan tuloksen välinen yhteys (Yin et ai., 2008). Kuitenkin accumbens DA on tärkeä sekä ruokahaluttavan että pelottavan motivaation kannalta.Salamone et ai., 2007; Cabib ja Puglisi-Allegra, 2012) ja osallistuu oppimisprosessiin ainakin osittain sellaisten prosessien kautta, joihin liittyy Pavlovian lähestymistapa ja Pavlovianin instrumentaaliselle siirrolle (Yin et ai., 2008; Belin et ai., 2009). Accumbens DA-lähetyksen häiriöt vaimentavat Pavlovian lähestymistapa-vastausten hankkimista, joita vihjeiden ennustetaan ruokailun ennakoimiseksi, ja heikentää välttämättömiä vasteita, jotka johtuvat vihjeistä, jotka ennustavat aversiivisia ärsykkeitä. Accumbens DA -poistot tai antagonismi vähentävät kondensoitujen ärsykkeiden aktivointivaikutuksia ja tekevät eläimistä erittäin herkkiä työhön liittyville instrumentaalisille vasteille aiheutuviin kustannuksiin (esim. Suhde-aikataulujen tuotos suurilla suhteellisilla vaatimuksilla, esteen kiipeily; Salamone et ai., 2007, Salamone et ai., 2012; Barbano ym., 2009). Siten ydin accumbens DA on selvästi mukana motivaation ja tavoitteellisten toimien sääntelyssä, mutta melko spesifisellä ja monimutkaisella tavalla, jota ei välitetä yksinkertaisella sanalla "palkkio". Jotkut instrumentaaliset tehtävät hyödyntävät mesolimbisen DA: n ylläpitämiä toimintoja (esim. Motivaation aktivointinäkökohdat, ponnistelut), ja siten mesolimbisen DA: n heikentyminen vaikuttaa helposti näiden tehtävien suoritukseen samalla kun vastataan muihin positiivisesti vahvistettuihin tehtäviin tai ensisijaisen ruoan toimenpiteisiin motivaatio, jätetään ennalleen.
Viime vuosina on syntynyt kuva siitä, että neostriatumilla (eli selkäpuolisella striatumilla) ja sen DA-innervaatiolla näyttää olevan selvempi yhteys instrumentaalisten assosiaatioiden käsittelyyn kuin nucleus accumbensilla (Yin et ai., 2008). Dorsomediaalisen neostriatumin vaurioitumisen vuoksi eläimet olivat epäherkkiä sekä vahvistavan devalvoitumisen että varautumisen häiriöiden suhteen (Yin et ai., 2005). Sekä solujen kehon leesiot että DA-poistot dorsolateraalisessa striatumissa ovat osoittaneet heikentävän tapauksen muodostumista (Yin et ai., 2004; Faure et ai., 2005). Neostriatumin osallistuminen tavanmuodostukseen voisi liittyä basaaliganglioiden hypoteesiin roolissa, jolla edistetään instrumentaalisen käyttäytymisen komponenttien toiminnan tai sekvenssin kehittämistä (Graybiel, 1998; Matsumoto et ai., 1999). Ajatusta siitä, että instrumentaalisen vasteen ventraalisesta striataalisesta säätelystä on siirtymässä tapojen muodostumista sääteleviin neostriatal-mekanismeihin, on käytetty laajasti selityksen antamiseksi useille huumeriippuvuuden piirteille (katso Belin et ai., 2009), ja sillä on merkitystä myös luonnollisten vahvisteiden vaikutusten ymmärtämisessä (Segovia ym., 2012). Tässä yhteydessä on kuitenkin syytä korostaa, että ydintekijöiden DA osallistuminen instrumentaalisen oppimisen tai suorituskyvyn näkökohtiin tai neostriaalisen DA: n osallistuminen toiminnan lopputulosten yhdistysten tai tavanmuodostuksen säätelyyn ei tarkoita, että nämä vaikutuksia välittävät luonnollisten lujittimien, kuten elintarvikkeiden, ensisijainen motivaatio tai ruokahalu. Esimerkiksi, Smith-Roe ja Kelley, 2000 osoitti, että D: n yhdistetty injektio1 antagonisti ja NMDA-antagonisti annoksilla, jotka heikensivät ruoan vahvistaman vipun painamisen hankkimista, eivät vaikuttaneet ruoan saantiin ja tulkitsivat tätä tulosta osoittaakseen tämän manipulaation yleisen motivoivan vaikutuksen puuttumisen. Lisäksi häiriö DA-siirtoon dorsolateraalisessa neostriatumissa osoitti heikentävän tapauksen muodostumista, mutta jättää tavoitteellisesti (eli motivoivasti ajettu) reagoimaan ehjänä (Faure et ai., 2005). Siten neostriatal DA: n osallistuminen tottumuksen muodostumiseen ei anna näyttöä primäärisen ruokamotivaation tai ruokahalun dopaminergisestä välityksestä. Itse asiassa ruoan saantiin vaikuttavat eniten DA: n väheneminen ventrolateraalisessa neostriatumissa, ja nämä häiriöt liittyvät motorisiin toimintahäiriöihin, jotka vaikuttavat ruokinta- ja etukäteenkäyttöön ruokinnan aikana, ja esiintyvät samanaikaisesti suun vapinan induktion kanssa, jolla on parkinsonin lepo-ominaisuudet. vapina (Jicha ja Salamone, 1991; Salamone et ai., 1993; Collins-Praino et ai., 2011).
Vaikka se ei ole yksinkertainen hedonian tai ensisijaisen ruokamotivaation ja ruokahalun merkki, DA ytimessä näyttää vaikuttavan säätelevän useita tämän ytimen läpi kulkevia tietokanavia ja osallistuvan siten erilaisiin käyttäytymisprosesseihin, jotka liittyvät motivaation näkökohtiin. Vuosikymmenien ajan tutkijat ovat ehdottaneet, että basaaliganglionirakenteet toimivat sensomotorisen toiminnan säätelijöinä, mikä ei tarkoita, että häiriöt basaaliganglioihin tuottavat yksinkertaisen halvauksen tai motorisen kyvyttömyyden, vaan viittaavat sen sijaan ajatukseen, että nämä rakenteet, mukaan lukien accumbens, osallistuvat aistinvaraisen panoksen käyttäytymisen ulostuloon kohdistuvan vaikutuksen portoinnissa (ts. kynnysarvossa). Samoin, Mogenson et ai., 1980 ja kollegat ehdottivat vuosia sitten, että ydin accumbens toimii "limbisen moottorin" rajapintana, joka tarjoaa yhteyden tunteisiin ja kognitioon liittyvien limbisten alueiden ja käyttäytymisen ulostuloa säätelevien hermopiirien välille. Huomattava näyttö useista lähteistä osoittaa, että ydin accumbens toimii porttina, suodattimena tai vahvistimena tiedoista, jotka kulkevat eri kortikaalisilta tai limbisiltä alueilta matkalla eri aivojen motorisiin alueisiin (esim. Roesch et ai., 2009). Elektrofysiologiset ja voltammetriatutkimukset osoittavat, että ydin accumbens on järjestetty DA: n moduloimiin tehtäväspesifisten neuronien ryhmiin ja mikropiireihin.O'Donnell, 2003; Carelli ja Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et ai., 2011). Roesch et ai., 2009 raportoi, että ydinvoimaloiden ydinsisäiset neuronit yhdistävät tietoa odotetun palkkion arvosta moottorin tuotoksen ominaisuuksiin (eli vasteen nopeuteen tai valintaan), jotka tapahtuvat päätöksenteossa. DA-julkaisu voi asettaa kynnyksen kannattaville kustannusmenoille, ja joissakin olosuhteissa se voi tarjota resursseja hyödyntävälle käytännölliselle ajamiselle.Fields et ai., 2007; Gan et ai., 2010; Beeler et ai., 2012). Tämä ehdotus on sopusoinnussa siihen, että accumbens DA: n ehdotettu osallistuminen instrumentaalisen käyttäytymisen käyttäytymistaloustieteeseen, erityisesti kustannus-hyöty-päätöksenteossa (Salamone et ai., 2007, Salamone et ai., 2009).
Kuten edellä mainittiin, organismit erotetaan tyypillisesti primaarisista motivaatiokehityksistä tai -tavoista esteiden tai rajoitusten avulla. Toinen tapa sanoa tämä on se, että motivoituneen käyttäytymisen prosessi edellyttää, että organismit voittavat "psykologisen etäisyyden" itsensä ja motivoivasti tärkeiden ärsykkeiden välillä. Psykologisen etäisyyden käsite on vanha idea psykologiassa (esim. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman ja Forster, 2008) ja on ottanut monia erilaisia teoreettisia merkityksiä eri psykologian aloille (esim. kokeellinen, sosiaalinen, persoonallisuus jne.). Tässä yhteydessä sitä yksinkertaisesti käytetään yleisenä viittauksena ajatukseen siitä, että esineet tai tapahtumat eivät usein ole suoraan läsnä tai kokeneet, ja siksi organismit erotetaan useista ulottuvuuksista (esim. Fyysinen etäisyys, aika, todennäköisyys, instrumentaalivaatimukset) alkaen näitä kohteita tai tapahtumia. Mesolimbinen DA toimii useilla tavoilla sillana, jonka avulla eläimet voivat kulkea psyykkisen etäisyyden läpi, joka erottaa ne tavoiteobjekteista tai tapahtumista. Useat tutkijat ovat esittäneet tämän eri tavoin tai korostaneet prosessin eri näkökohtia (Everitt ja Robbins, 2005; Kelley et ai., 2005; Salamone et ai., 2005, Salamone et ai., 2007, Salamone et ai., 2009; Phillips et ai., 2007; Nicola, 2010; Lex ja Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et ai., 2012; katso kuva 2), mutta monet toiminnoista, joihin accumbens DA on liittynyt, mukaan lukien käyttäytymisen aktivointi, ponnistelut instrumentaalisen käyttäytymisen aikana, Pavlovian instrumentaaliseen siirtoon, reagointi ehdollisiin ärsykkeisiin, tapahtuman ennustaminen, joustava lähestymistapa, etsiminen ja energia menot ja sääntely ovat kaikki tärkeitä eläinten kyvyn helpottamiseksi esteiden voittamisessa ja tietyssä mielessä psykologisen etäisyyden ylittämisessä. Kaiken kaikkiaan ydin accumbens DA on tärkeä aktiivisten instrumenttivasteiden suorittamiseksi, jotka saadaan aikaan tai joita ylläpitävät ehdolliset ärsykkeet (Salamone, 1992), joilla pyritään ylläpitämään pyrkimyksiä reagoida ajan myötä ilman ensisijaista vahvistusta (Salamone et ai., 2001; Salamone ja Correa, 2002) ja käyttäytymisresurssien kohdentamista asettamalla rajoituksia instrumentaalisille vastauksille, jotka valitaan vahvistuksen hankkimiseksi kustannus-hyötyanalyysien perusteella (Salamone et ai., 2007, Salamone et ai., 2012; Hernandez et ai., 2010).
Käänteiset ja kliiniset vaikutukset
Yllä tarkasteltujen eläinkokeiden rinnalla ihmisillä tehdyt kokeelliset ja kliiniset tutkimukset ovat myös alkaneet selvittää joitakin ventral- ja dorsal-striattien DA: n motivaatiofunktioita ja osoittaa niiden potentiaalista kliinistä merkitystä. Tämä kehittyvä ihmisen tutkimus, jossa käytetään sekä kuvantamista että farmakologisia menetelmiä, on tuottanut tuloksia, jotka ovat yhdenmukaisia ajatuksen kanssa siitä, että striatalijärjestelmät yleensä ja erityisesti DA ovat mukana instrumentaalisen käyttäytymisen, vahvistamisen ennakoinnin, käyttäytymisen aktivoinnin ja ponnistelun näkökohdissa. liittyviä prosesseja. Knutson et ai., 2001 raportoi, että accumbens-fMRI-aktivaatio oli ilmeistä uhkapelitoimintaa suorittavilla ihmisillä, mutta lisääntynyt aktiivisuus liittyi palkinnon ennustamiseen tai ennakointiin pikemmin kuin rahapalkinnon todelliseen esittämiseen. O'Doherty et ai., 2002 havaitsi, että glukoosin antamisen ennakointi liittyi lisääntyneeseen fMRI-aktivoitumiseen keski-aivojen ja striattien DA-alueilla, mutta että nämä alueet eivät reagoineet glukoosin annosteluun. Viimeaikaiset kuvantamistutkimukset ovat vaikuttaneet ventral striatumiin kustannus-hyöty-päätöksenteossa (Croxson et ai., 2009; Botvinick et ai., 2009; Kurniawan ym., 2011). Treadway et ai., 2012 havaittiin, että yksilölliset erot ponnisteluissa ihmisessä liittyivät striattien DA-lähetyksen kuvantamismerkkiin. Lisäksi, Wardle et ai., 2011 osoitti, että amfetamiini lisäsi ihmisten halukkuutta ponnistella palkkion saamiseksi, varsinkin kun palkkion todennäköisyys oli pieni, mutta se ei muuttanut palkkion suuruuden vaikutusta halukkuuteen ponnistella. Äskettäinen kuvantamispaperi osoitti, että L-DOPA-annokset, jotka tehostivat apetitiivisesti motivoituneiden toimien striataalista edustusta, eivät vaikuttaneet vahvistusarvon hermosuuntaisuuteen (Guitart-Masip et ai., 2012). Toinen hiljattain julkaistu raportti kuvaili kate- holiamiinin manipulaatioiden kykyä erotella eri motivaatio- ja tunteiden näkökohtia ihmisissä (Venugopalan ym., 2011). Tässä tutkimuksessa käytettiin tupakoinnin saantia vahvistimena, ja tutkijat manipuloivat DA-siirtoa estämällä väliaikaisesti katekoliamiinisynteesiä fenyylialaniini / tyrosiinipitoisuudella. Katekoliamiinisynteesin estäminen ei tylsittänyt itsensä ilmoittamaa himoa savukkeita tai tupakan aiheuttamia hedonisia vasteita. Sitä vastoin se alensi asteittaista suhdelukupisteitä savukkeen vahvistamiseen, mikä osoitti, että vähentyneen DA-synteesin omaavat henkilöt osoittivat vähentynyttä halukkuutta työskennellä savukkeiden suhteen. Lisäksi kuvantamistutkimus on osoittanut, että ihmisen ydin accumbens / ventral striatum ei ainoastaan reagoi ruokahaluttomiin ärsykkeisiin, vaan myös reagoi stressiin, vastenmielisyyteen ja hyperarousaaliseen / ärsyttävyyteen (Liberzon et ai., 1999; Pavic et ai., 2003; Phan et ai., 2004; Pruessner et ai., 2004; Levita et ai., 2009; Delgado et ai., 2011). Yhdessä nämä tutkimukset viittaavat siihen, että eläinmalleista saatujen havaintojen ja ihmisen tutkimuksesta saatujen havaintojen välillä on monia yhtäläisyyksiä monien mesostriaalien DA-järjestelmien motivaatiotoimintojen kannalta.
DA: n käsitteiden kehittyminen jatkuu, DA: n käyttäytymistoimintojen tutkimuksella on syvällisiä vaikutuksia masennuksen, skitsofrenian, aineen väärinkäytön ja muiden häiriöiden aiheuttamien motivaatiohäiriöiden kliinisiin tutkimuksiin. Ihmisillä käyttäytymisaktivointiprosessien patologiset näkökohdat ovat merkittäviä kliinisiä merkityksiä. Masennuksen yleisiä oireita ovat väsymys, apatia, anergia (eli itse raportoitu energian puute) ja psykomotorinen hidastuminen.Marin et ai., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et ai., 2005; Salamone et ai., 2006), ja samankaltaisia motivaatiooireita voi esiintyä myös muissa psykiatrisissa tai neurologisissa häiriöissä, kuten skitsofreniassa (esim. "avolition"), stimulantin vetäytymisessä (Volkow et ai., 2001), Parkinsonismi (Friedman et ai., 2007; Shore et ai., 2011), multippeliskleroosi (Lapierre ja Hum, 2007), ja tartuntatauti tai tulehdussairaus (Dantzer et ai., 2008; Miller, 2009). Merkittävät todisteet sekä eläin- että ihmisen tutkimuksista osoittavat, että mesolimbinen ja striatalinen DA osallistuu näihin motivaation patologisiin näkökohtiin (Schmidt et ai., 2001; Volkow et ai., 2001; Salamone et ai., 2006, Salamone et ai., 2007, Salamone et ai., 2012; Miller, 2009; Treadway ja Zald, 2011). Äskettäisen mielenterveystutkimuksen viimeaikainen trendi on ollut vähentää perinteisten diagnostisten luokkien painottamista ja keskittyä pikemminkin spesifisiä patologisia oireita välittäviin hermopiireihin (eli tutkimusalueen kriteereihin perustuva lähestymistapa); Morris ja Cuthbert, 2012). On mahdollista, että DA: n motivaatiotoimintojen jatkuva tutkimus valaisee neuropiirejä, joiden taustalla on joitain psykopatologian motivaatio-oireita, ja edistää näiden uusien oireiden uusien hoitojen kehittämistä, jotka ovat hyödyllisiä useiden häiriöiden yhteydessä.
;
