HUOMAUTUKSET: tutkimuskatsaus tonismista (lähtötilanteesta) verrattuna faasiseen (piikiin) dopamiiniin.
Neuropharmacology. 2007 lokakuu; 53 (5): 583-7. Epub 2007 heinäkuu 19.
Goto Y, Otani S, Grace AA.
lähde
Psykiatrian laitos, McGill University, Tutkimus- ja koulutusrakennus, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Kanada. [sähköposti suojattu]
Abstrakti
Dopamiinille on tehty laaja tutkimus, koska sen tiedetään osallistuvan lukuisiin neurologisiin ja psykiatrisiin häiriöihin. Erityisesti patologisia tiloja koskevissa tutkimuksissa on keskitytty suuren amplitudin rooliin, jotka ovat vaiheittain aiheuttaneet dopamiinin vapautumisen sellaisilla alueilla kuin eturauhanen aivokuoren ja striatumin. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että dopamiinin vapautuminen voi olla monimutkaisempaa kuin pelkkä vaiheittainen vapautuminen; siten on myös tonisoiva, taustalla oleva dopamiinin vapautuminen, ja muutoksissa tontisessa dopamiinin vapautumisessa on todennäköisesti ainutlaatuinen ja tärkeä funktionaalinen rooli. Valitettavasti tooniseen dopamiinin vapautumiseen on kuitenkin kiinnitetty suhteellisen vähän huomiota. Tässä katsauksessa teemme tiivistelmän äskettäisistä tutkimuksistamme ja keskustelemme siitä, kuinka dopamiinijärjestelmän modulointi, sekä vaiheittaisen aktivoinnin että toonisen dopamiinin vaimentamisen kannalta, ovat tärkeitä aivoalueiden toiminnoille, jotka saavat tämän dopamiini-innervaation, ja että epätasapaino näissä dopamiinin vapautusmekanismeissa voi olla merkittävä vaikutus psykiatrisiin häiriöihin, kuten skitsofreniaan.
Asiasanat: Limbinen järjestelmä, etukehän aivokuori, ydinkeräimet, kognitiiviset toiminnot, eläinmalli, skitsofrenia
1. Esittely
Sen jälkeen kun Carlsson on kuvannut aivoissa 1957: ssä (Carlsson ym., 1957), dopamiinin (DA) roolia on tutkittu perusteellisesti, koska tämän lähetinjärjestelmän on osoitettu osallistuneen moniulotteisiin aivojen toimintoihin, kuten oppimiseen ja muistiin (Grecksch ja Matties, 1981), motivaatio (Everitt ja Robbins, 2005) ja tunteellinen käyttäytyminen (Nader ja LeDoux, 1999). Lisäksi DA-järjestelmien häiriöihin on liitetty suuria neurologisia ja psykiatrisia häiriöitä, mukaan lukien Parkinsonin tauti ja skitsofrenia (Hornykiewicz, 1966). Viimeaikaisissa tutkimuksissamme tarjoamme ainutlaatuisen näkökulman DA-järjestelmän sääntelyn toiminnalliseen merkityksellisyyteen, jossa ehdotamme, että DA: n vapautumisen “vähentäminen” voi olla yhtä tärkeä kuin DA: n vapautumisen “lisääminen” moduloivassa käyttäytymisessä.
2. Dopamiinin piikin ampuminen ja dopamiinin vapautuminen
DA-neuroneilla on kaksi erillistä piikin ampumismuotoa: tooninen yhden piikin aktiivisuus ja purskepiikkien ampuminen (Grace ja Bunney, 1984a; Grace and Bunney, 1984b). Äänisytytys viittaa spontaanisti esiintyvään piikin aktiivisuuteen, ja sitä ohjaavat DA-neuronien tahdistimen kaltaiset kalvovirrat (Grace ja Bunney, 1984b; Grace and Onn, 1989). Nämä DA-neuronit ovat kuitenkin erittäin voimakkaan GABAergisen eston vaikutuksen alaisia, estäen joitain DA-neuroneja ampumasta spontaanisti perustilassa (Grace ja Bunney, 1979). DA-hermosolujen äänivapauden on osoitettu olevan DA: n pitoisuuden lähtötason alapuolella striatumissa (esim. 10-20 nM striaatiaalialueella (Keef et ai., 1993)). Tutkimukset viittaavat siihen, että tätä välittää DA: n pako synapsista ekstrasyanptiseen tilaan (Floresco et ai., 2003; Grace, 1991). Siksi toonisen solunulkoisen DA: n konsentraatio on riippuvainen DA-neuronien lukumäärästä, jotka osoittavat spontaanin tonisen piikin aktiivisuuden (Floresco et ai., 2003; Grace, 1991).
Sitä vastoin purskepiikkien laukaisumallin edustama DA-järjestelmän vaiheittainen aktivointi on riippuvainen glutamatergilisestä kiihtyvästä synaptisesta asemasta DA-hermosoluihin useilta alueilta, mukaan lukien pedunculopontine tegmentum (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al.) ., 1995) ja subtalaaminen ydin (Smith and Grace, 1992). Purskepiikkien laukaisu laukaisee suuren amplitudin (esim. Sadat μM - mM tasot), ohimenevä, vaiheellinen DA vapautuu intrasynaptisesti kohdealueilla (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Tämän suuren amplitudin DA: n vapautumisen ehdotetaan kuitenkin tapahtuvan voimakkaassa, välittömässä takaisinotossa pre-synaptisiin terminaaleihin DA-kuljettimien kautta (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et ai., 1995), ja siksi vaiheittainen DA-vapautuminen toimisi väliaikaisesti synaptisen halkeaman sisällä ja hyvin lähellä synapsia (Floresco, et ai., 2003; Grace, 1991; Chergui et ai., 1994; Venton et ai., 2003).
Schultzin (Schultz et ai., 1993; Tobler et ai., 2003; Waelti et ai., 2001) elektrofysiologisten tutkimusten sarjat ovat osoittaneet DA-neuronien ääni- ja rintapiikin ampumisen käyttäytymiskorrelaatit. Siten DA-neuroneissa esiintyy purskepiikkien ampumista, joka laukaistaan odottamattomien palkkioiden tai sellaisia paloja ennustavien aistimissignaalien esittämisellä (Schultz et ai., 1993). Sitä vastoin tutkimukset ovat myös paljastaneet, että DA-hermosoluissa tapahtuva tonic piikien ampumisen ohimenevä tukahduttaminen tapahtuu vasteena odotettujen palkkioiden (Tobler et al., 2003) tai häiritsevien ärsykkeiden (Grace and Bunney, 1979; Ungless et al.) Laiminlyönnille. 2004). Schultz ehdottaa, että näitä DA-piikin ampumisen malleja voitaisiin käyttää oppimissignaalina kohdennetuissa aivojen rakenteissa (Waelti ym., 2001). Siitä huolimatta DA: n vapautumisen selkeä toiminnallinen vaikutus, joka tapahtuu vasteena purskepiikkien ampumiselle verrattuna DA-hermosolujen tonisen piikin aktiivisuuden tukahduttamiseen kohdealueella, oli epäselvä.
3. Aferenssitulon dopamiinimodulaatio ytimenkeräykseen
DA-järjestelmän läpäisyn funktionaalisen merkityksen selvittämiseksi purskepurskaamisen ja DA-hermosolujen tonic-tulipalon tukahduttamisen kautta kohdennettuihin alueisiin tutkimiseksi tutkimme tonisen ja vaiheittaisen DA: n vapautumisen vaikutuksia ytimeen tapahtuvien aferenssitulojen modulointiin. akumulbeenejä (NAcc), joissa läsnä on tiheä DA-innervaatio ventraalisesta pääluuma-alueesta (VTA) (Voorn et ai., 1986). NAcc: n uskotaan säätelevän päämäärään suuntautunutta käyttäytymistä (Mogenson et ai., 1980), koska se vastaanottaa konvergoivia synaptisia tuloja limbaalisista rakenteista ja PFC: stä (Finch, 1966; ranska ja Totterdell, 2002). Siten NAcc sijaitsee siinä, missä PFC: ssä prosessoidut limbaalisissa rakenteissa prosessoitu kontekstuaalinen ja emotionaalinen tieto voidaan integroida (Grace, 2000).
Käyttämällä in vivo elektrofysiologiaa yhdistettynä DA-järjestelmän farmakologisiin manipulointeihin NAcc: ssä, havaitsimme, että limbisten ja PFC-tulojen selektiivinen modulointi välittyy DA D1- ja D2-reseptoreilla (Goto ja Grace, 2005). Siten D1-reseptorien aktivointi helpotti limbaalisia tuloja NAcc: hen vaikuttamatta PFC-tuloihin, vaikka D1-reseptoreiden salpaus D1-antagonistilla ei tuottanut merkittäviä vaikutuksia joko limbisiin tai PFC-tuloihin. Sitä vastoin havaitsimme, että D2-reseptorien aktivointi ja inaktivointi vaimensivat ja helpottivat vastaavasti PFC-tulojen välittämiä vasteita vaikuttamatta limbisiin tuloihin. Tämä viittaa siihen, että toisin kuin D1-reseptoristimulaatio, striataattiset D2-reseptorit ovat DA: n vaikutuksessa lähtötilanteessa ja niitä voidaan moduloida ylös tai alas tästä tilasta. Lisäksi me manipuloimme myös faasista ja toonista DA: n vapautumista NAcc: ssä aktivoimalla ja inaktivoimalla basaalgangliaanin ytimet, jotka säätelevät näitä erillisiä aktiivisuusmalleja, kuten olemme äskettäin raportoineet (Floresco et ai., 2003). Limbilisten sisääntulojen selektiivistä helpotusta havaittiin, kun DA: n vaiheittaista vapautumista (jota välittää DA-hermosolujen purskeen ampuminen) lisätään, kun taas toonisen DA: n vapautumisen lisääntyminen ja vähentyminen selektiivisesti vaimentaa ja helpottaa PFC-tuloja. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että DA: n vaiheittainen vapautuminen aktivoi D1-reseptoreita limbisten sisääntulojen helpottamiseksi, kun taas tonisilla DA-vapautumisilla on kaksisuuntaisia vaikutuksia PFC-tuloihin D2-reseptorien kautta, kun lisääntyvä tooninen D2-stimulaatio heikentää PFC-hermostoa ja vähentää toonisen D2-stimulaation helpotusta. PFC-tulot.
Toonisen ja vaiheittaisen DA-järjestelmän modulaation fysiologisten seurausten lisäksi näiden erillisten DA-aktiivisuustilojen havaittiin myös olevan käyttäytymisessä selektiivisiä. Siten käyttäytymistapojen erottelutehtävää käyttämällä havaitsimme, että limbaalisten syötteiden helpottaminen NAcc: ssä vaiheittaista DA-vapautusta aktivoivilla D1-reseptoreilla on tarpeen vastausstrategian oppimiseksi vahvistusoppimisessa, kun taas D2-reseptorien äänisen DA-stimulaation vähentäminen on välttämätöntä jotta voidaan siirtyä uuteen vastausstrategiaan heti, kun tavoitteiden saavuttamisen kriteerit ovat muuttuneet (Goto ja Grace, 2005). Siksi DA-hermosolujen tonic spike -polton estämistä odotettavissa olevien hyötyjen laiminlyönnillä, jonka pitäisi johtaa vähentämään tonic DA: n vapautumista NAcc: ssä, voidaan käyttää selektiivisesti helpottamaan kortico-striatal-tiedon käsittelyä, joka välittää käyttäytymisen joustavuutta (Meck ja Benson, 2002).
4. Stressin vaikutus dopamiinista riippuvaiseen synaptiseen plastiikkaan
PFC on toinen alue, joka vastaanottaa DA-hermostoa VTA: lta (Thierry et ai., 1973). Toisin kuin striatum, tämä mesokortikaalinen DA-innervaatio PFC: hen on suhteellisen harva; siitä huolimatta, että sisäänottopaikat ovat pienempiä ja suuri DA-vaihtuvuus tällä alueella, DA: lla on silti huomattavia elektrofysiologisia ja käyttäytymisvaikutuksia tällä aivoalueella. DA: n vapautumisen PFC: ssä on osoitettu olevan kriittinen kognitiivisille toiminnoille, kuten työmuistille (Goldman-Rakic, 1995). Lisäksi DA: n vapautumisen muutoksia PFC: ssä on ilmoitettu tapahtuvan stressille altistumisen yhteydessä. Siksi tutkimukset ovat osoittaneet, että DA: n vapautuminen PFC: ssä lisääntyy akuutilla stressialtistuksella (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), kun taas kun stressistä tulee krooninen (esim. Yli 2 stressiviikon viikon), lasku vähenee DA: n lähtötason vapautumista PFC: ssä havaitaan (Gresch et ai., 1994). Tällaisten DA-vapautumisen lisääntymisen ja vähentymisen vaikutusta synaptisen plastisuuden induktioon PFC-verkoissa tutkittiin synaptisena plastilisuutena, kuten pitkäaikainen potentiatio (LTP) ja masennus (LTD) PFC: ssä: prosessi, jonka tiedetään olevan DA-riippuvainen (Otani et ai., 2003). Havaitsimme, että hippokampuksen afferenssien LTP-induktiota PFC: ksi, joka riippuu D1-aktivoinnista (Gurden et al., 2000), helpotettiin lyhyellä akuutilla stressialtistuksella, kun taas kun stressialtistus pitkittyy, LTP: n induktio heikkenee. (Goto ja Grace, 2006). Seurauksena on hippokampuksen-PFC-reitin synaptisen plastilisuuden induktion ja stressialtistuksen keston välillä käänteinen U-muotoinen suhde, joka korreloi DA: n vapautumisen määrän kanssa stressialtistuksen aikana. Vaikka on epäselvää, jatkuuko DA: n vapautumisen lisääntyminen LTP: n induktion aikana, DA: n aiheuttamat muutokset toisten lähettimolekyylien, kuten CREB ja DARPP-32 (Greengard, 1999), fosforylaatiossa, joita tarvitaan LTP: llä tällä reitillä (Hotte et ai., 2007) tiedetään olevan vaikutuksia, jotka ylittävät kauas DA-reseptorin stimulaation ajanjakson (kuvio (kuvio 1A1A ja and2B2B).
Figure 1
Eläintutkimusten tulosten perusteella voidaan johtaa useita malleja, jotta voidaan ottaa huomioon jotkut psykiatristen häiriöiden, kuten skitsofrenian, mahdollisten taustalla olevien biologisten mekanismien havainnot. (A) Normaalissa tilassa kohtuullisella (enemmän…)
Kuva 2
Käänteisten U-muotoisten suhteiden muutokset voivat vaikuttaa skitsofrenian patofysiologiaan. (A) Tutkimukset viittaavat siihen, että työmuistin ja PFC-aktivoinnin suhde voi esiintyä myös käänteisenä U-muotona. Tässä esimerkissä (lisää…)
In vitro -leipävalmistetta käyttämällä olemme toimittaneet tietoja, joilla on tärkeitä vaikutuksia toiminnalliseen vaikutukseen, joka syntyy vähentämällä toonista tausta-DA-vapautumista PFC: ssä (Matsuda et ai., 2006). Siten siivuvalmistelussa, jossa DA-afferenssit erotellaan solukappaleista ja merkittävä määrä jäännös DA: ta pestään inkuboinnin aikana, tausta-DA-konsentraation odotetaan olevan huomattavasti alhaisempi kuin ehjässä, in vivo -olosuhteissa. Havaitsimme, että sellaisissa olosuhteissa korkeataajuinen tetaaninen stimulaatio, joka yleensä riittää indusoimaan LTP: tä in vivo, johti sen sijaan LTD: n induktioon. Kuitenkin, kun alhainen DA-konsentraatio levitettiin kylpyliuokseen jäljittelemään in vivo esiintyvän toonisen taustan DA: n vapautumista, korkean taajuuden stimulaatio johtaa nyt LTP: n indusoitumiseen, mikä viittaa siihen, että taustaäänisen DA-äänen taso voisi määrittää natriumin polaarisuuden. synaptinen plastisuus, joka voidaan indusoida PFC-verkoissa (kuva 1A). Samankaltaisen tausta-DA-sävyn vähenemisen ilmoitetaan tapahtuvan PFC: ssä kroonisen stressialtistuksen jälkeen (Gresch et ai., 1994). Alustavan todisteemme mukaan todellakin korkeataajuinen stimulaatio, joka normaalisti indusoi LTP: n hippokampuksen afferenteissä PFC: ksi in vivo -olosuhteissa, johtaa sen sijaan LTD: n indusoitumiseen, kun eläimet altistetaan 2-viikoille krooniselle kylmälle tai hillitsevät stressialtistusta (Goto et. al., 2007).
5. Tonisen ja vaiheittaisen dopamiinin vapautumisen vaikutukset psykiatrisiin häiriöihin
Hypofrontaalisuutta ja heikentynyttä DA: n vapautumista PFC: ssä on ehdotettu patofysiologisiksi tekijöiksi skitsofreniassa (Andreasen et al., 1992; Yang ja Chen, 2005), jotka liittyvät erityisesti tämän häiriön negatiivisiin oireisiin (esim. Anedonia, sosiaalinen vetäytyminen) ( Andreasen et ai., 1992). Samanlaista hypofrontaalista tilaa raportoidaan myös henkilöillä, joilla on mielialahäiriöitä, kuten masennus (Galynker et ai., 1998). Koska kroonisen stressin tiedetään indusoivan masennusta, ja siksi sitä on käytetty masennuksen eläinmallina (Katz et ai., 1981), LTD: n epänormaali indusoituminen heikentäen taustaäänisen DA: n vapautumista PFC: ssä skitsofrenian ja masennuksen negatiivisissa oireissa (kuva 1B).
Vaikka hypofrontaliteetin on ehdotettu olevan skitsofreniapotilailla, jotkut raportit viittaavat siihen, että PFC-aktiivisuus voisi olla jopa korkeampi skitsofreniapotilailla verrattuna normaaleihin koehenkilöihin tietyissä tiloissa, kuten esimerkiksi suhteellisen helppojen työmuistitehtävien suorittamisessa (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Siksi nämä tutkimukset viittaavat siihen, että työmuistin ja PFC: n aktivoinnin välillä on käänteinen U-muotoinen suhde ja että skitsofreniapotilailla voi olla alhaisempi työmuistikapasiteetti verrattuna kontrolleihin, mikä johtaa suurempaan aktivoitumiseen yksinkertaisempien tehtävien avulla (kuva 2A) (Manoach , 2003). Olemme todellakin löytäneet samanlaisen käänteisen U: n muotoisen suhteen PFC: n LTP-induktion ja akuutin stressin vaikutusten välillä (Goto ja Grace, 2006). Erityisesti olemme havainneet myös tämän käänteisen U: n muotoisen suhteen muutoksen kohti suurempaa akuuttia stressiherkkyyttä skitsofrenian eläinmallissa (kuva 2B) (Goto ja Grace, 2006). Itse asiassa tiedetään, että skitsofreniapotilailla on ominaispiirteet suuremmasta stressiherkkyydestä, joka on korreloitu uusiutumisherkkyyden kanssa (Rabkin, 1980).
6. Päätelmä
DA: n vapautumisen lisäämisillä ja vähentymisillä voi olla huomattavasti erilaisia vaikutuksia aivojen toimintaan, mikä voi olla sekä “Yin” että “Yang” riippuen organismin tilasta. Siksi DA: n muutosten kaksisuuntaisen luonteen huomioon ottaminen on tärkeää DA-hermostoa saavien aivoalueiden, NAcc ja PFC mukaan lukien, normaalien toimintojen kannalta. DA: n vapautumisen epänormaali tasapaino, etenkin PFC: ssä, voi olla merkittävä rooli psykiatristen häiriöiden, kuten skitsofrenian ja masennuksen, patofysiologiassa.
Kiitokset
Tätä työtä tukivat NARSADin nuorten tutkijoiden palkinto, HFSP Short Term Fellowship (YG), Ranskan tutkimusministeri, National National de la Recherche Scientifique (SO) ja USPHS MH57440 (AAG).
alaviitteet
Tämä on PDF-tiedosto, jota ei ole muokattu käsikirjoitus, joka on hyväksytty julkaistavaksi. Palveluna asiakkaillemme tarjoamme käsikirjoituksen tämän varhaisen version. Käsikirjoitukseen tehdään kopiointi, kirjoittaminen ja saatujen todisteiden tarkastelu, ennen kuin se julkaistaan sen lopullisessa muodossa. Huomaa, että tuotantoprosessin aikana voidaan havaita virheitä, jotka voivat vaikuttaa sisältöön, ja kaikki oikeudelliset vastuuvapauslausekkeet koskevat.
REFERENSSIT
1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, et ai. Hypofrontaliteetti potilailla, jotka eivät ole aiemmin olleet neuroleptisiä ja kroonista skitsofreniaa sairastavilla potilailla Arviointi ksenon 133-yksifotoniemissiotomografialla ja Lontoon Towerilla. Arch Gen psykiatria. 1992; 49 (12): 943-958. [PubMed]
2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Prefrontaalisen aivokuoren toimintahäiriön monimutkaisuus skitsofreniassa: enemmän kuin ylös tai alas. Am J psykiatria. 2003; 160 (12): 2209-2215. [PubMed]
3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-dihydroksifenyylialaniini ja 5-hydroksitryptofaani reserpiinin antagonisteina. Nature. 1957; 180 (4596): 1200. [PubMed]
4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Epälineaarinen suhde impulssivirtauksen, dopamiinin vapautumisen ja dopamiinin eliminaation välillä rotan aivoissa in vivo. Neuroscience. 1994; 62 (3): 641-645. [PubMed]
5. Everitt BJ, Robbins TW. Neuraaliset vahvistusjärjestelmät huumeriippuvuuteen: toiminnoista tottumuksiin pakkoon. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481-1489. [PubMed]
6. Finch DM. Rotan etupuolen aivokuoren, amygdala-, keskiviivan talamuksen ja hippokampuksen muodostumisen yhdentyvien synaptisten tulojen neurofysiologia caudate / putamen -hermojen yksittäisissä neuroneissa ja nucleus akumulbens -bakteereissa. Hippokampuksessa. 1996; 6 (5): 495-512. [PubMed]
7. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Dopamiinihermosolujen ampuminen vaikuttamalla eri tavalla säätelemään toonista ja faasista dopamiinin kulkeutumista. Nat neurosci. 6 (9): 968-973. [PubMed]
8. Ranskan SJ, Totterdell S. Hippocampal ja prefrontaaliset aivokuoren sisääntulot monosynaptisesti yhdentyvät tuma tummusolujen yksittäisten projektioneuronien kanssa. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151-165. [PubMed]
9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Glutamatergiset ja kolinergiset tulot pedunculopontine tegmental ytimestä dopamiinineuroneihin jussium nigra pars compacta -bakteerissa. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331-342. [PubMed]
10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hypofrontaliteetti ja negatiiviset oireet suuressa masennuksessa. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608-612. [PubMed]
11. Goldman-Rakic PS. Työmuistin solukkoperusta. Neuroni. 1995; 14 (3): 477-485. [PubMed]
12. Mennyt Y, armo AA. Ytimen keräysaineiden limbisen ja aivokuoren käytön dopaminerginen modulointi tavoitteellisiin käyttäytymisiin. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805-812. [PubMed]
13. Mennyt Y, armo AA. Muutokset rotan mediaalisessa eturauhasen aivokuoren aktiivisuudessa ja plastisudessa, mikä häiritsee aivokuoren kehitystä. Biol-psykiatria. 2006; 60 (11): 1259-1267. [PubMed]
14. Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamiini, stressi ja plastisus edestä aivokuoressa; 40th Winter Conference of Brain Reserach; Snowmass, CO. 2007.pp. 58-59.
15. Armo AA. Vaiheellinen verrattuna tooniseen dopamiinin vapautumiseen ja dopamiinijärjestelmän reaktiivisuuden modulointi: hypoteesi skitsofrenian etiologialle. Neuroscience. 1991; 41 (1): 1-24. [PubMed]
16. Armo AA. Tietovirtauksen hilaaminen limbaalisessa järjestelmässä ja skitsofrenian patofysiologia. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330 – 341. [PubMed]
17. Armo AA, Bunney BS. Nigraalien dopaminergisten solujen paradoksaalinen GABA-viritys: epäsuora välitys reticulata-estävien neuronien kautta. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211-218. [PubMed]
18. Armo AA, Bunney BS. Ammuskuvion hallinta nigraalisissa dopamiinineuroneissa: purske ampuminen. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877-2890. [PubMed]
19. Armo AA, Bunney BS. Ammuskuvion hallinta nigraalisissa dopamiinineuroneissa: yhden piikin ampuminen. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866-2876. [PubMed]
20. Armo AA, Onn SP. Immunosytokemiallisesti tunnistettujen rotan dopamiinineuronien morfologia ja elektrofysiologiset ominaisuudet, jotka on kirjattu in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463-81. [PubMed]
21. Grecksch G, Matties H. Dopaminergisten mekanismien rooli rottien hippokampuksessa vahvistumiseen kirkkaussyrjinnässä. Psykofarmakologia (Berl) 1981; 75 (2): 165 – 168. [PubMed]
22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Dopamiinireseptorin lisäksi: DARPP-32 / proteiinifosfataasi-1-kaskaadi. Neuroni. 1999; 23 (3): 435-447. [PubMed]
23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Stressin indusoima dopamiinin ja norepinefriinin efflux-herkistyminen rotan mediaalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575-583. [PubMed]
24. Gurden H, Takita M, Jay TM. D1-reseptoreiden, mutta ei D2-reseptoreiden olennainen rooli NMDA-reseptoreista riippuvaisessa pitkäaikaisessa potentiaatiossa hippokampuksen ja eturauhasen aivokuoren synapsissa in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106. [PubMed]
25. Hornykiewicz O. Dopamiini (3-hydroksityramiini) ja aivojen toiminta. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925 – 64. [PubMed]
26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. CREB: n ja DARPP-32: n fosforylointi myöhäisessä LTP: ssä hippokampuksessa prefrontaaliseen aivokuoren synapsiin in vivo. Synapsi. 2007; 61 (1): 24-28. [PubMed]
27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Akuutit ja krooniset stressivaikutukset avoimen kentän aktiivisuuteen rotalla: vaikutukset masennuksen malliin. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247 – 251. [PubMed]
28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. Solunulkoisen dopamiinin säätely in vivo neostriatumissa: impulssiaktiivisuuden ja paikallisten virittävien aminohappojen vaikutus. J Neuraalin siirtymän sukupuoli. 1993; 91 (23): 223-240. [PubMed]
29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Parkinsonin tauti: L-dopa-dekarboksylaasin aktiivisuus erillisillä aivoalueilla. Science. 1970; 170 (963): 1212-1213. [PubMed]
30. Manoach DS. Eturauhasen aivokuoren toimintahäiriöt skisofrenian työmuistin suorituskyvyn aikana: ristiriitaisten havaintojen sovittaminen. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285-298. [PubMed]
31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Taustadopamiinisignaalin läsnäolo muuntaa pitkäaikaisen synaptisen masennuksen potentiatioksi rotan eturauhasen kuoressa. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803-4810. [PubMed]
32. Meck WH, Benson AM. Aivojen sisäisen kellon leikkaaminen: kuinka etu- ja sorkkapiirit pitävät aikaa ja siirtävät huomion. Brain Cogn. 2002; 48 (1): 195-211. [PubMed]
33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Motivaatiosta toimintaan: toiminnallinen rajapinta limbaalisen järjestelmän ja motorisen järjestelmän välillä. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69-97. [PubMed]
34. Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Saalistajahaju, TMT, näyttää ainutlaatuisen, stressimaisen kuvion dopaminergisen ja endokrinologisen aktivaation suhteen rotalla. Brain Res. 2000; 864 (1): 146-151. [PubMed]
35. Nader K, LeDoux J. Pelon dopaminerginen modulaatio: kinpiroli heikentää rottien emotionaalisten muistojen muistamista. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152-165. [PubMed]
36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Pitkän aikavälin synaptisen plastisuuden dopaminerginen modulaatio rotan eturauhasen neuroneissa. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251-1256. [PubMed]
37. Rabkin JG. Stressaavia elämätapahtumia ja skitsofreniaa: katsaus tutkimuskirjallisuuteen. Psykoli-härkä. 1980; 87 (2): 408-425. [PubMed]
38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Apinan dopamiinineuronien vastaukset palkitsemaan ja ehdollistetut ärsykkeet viivästyneen vastaustehtävän oppimisen peräkkäisissä vaiheissa. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900-913. [PubMed]
39. Smith ID, Grace AA. Subtalaamisen ytimen rooli digeriini-dopamiini-neuronien aktiivisuuden säätelyssä. Synapsi. 1992; 12 (4): 287-303. [PubMed]
40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Impulssivirran kautta vapautuneen dopamiinin otto rotan mesolimbiisissä ja striaattisissa järjestelmissä in vivo. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603-2611. [PubMed]
41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Dopaminergiset päätteet rotan aivokuoressa. Science. 1973; 182 (4111): 499-501. [PubMed]
42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Dopamiinineuronien ennakoidun palkkion laiminlyönnin koodaus ehdollisessa inhibitio-paradigmassa. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402-10410. [PubMed]
43. Ellei MA, Magill PJ, Bolam JP. Dopamiinineuronien yhtenäinen estäminen ventraalisessa pääalueessa torjuvien ärsykkeiden avulla. Science. 2004; 303 (5666): 2040-2042. [PubMed]
44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Dopamiinipitoisuuden muutosten reaaliaikainen dekoodaus caudate-putamenissa toonisen ja vaiheittaisen ampumisen aikana. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295. [PubMed]
45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Ventraalisen striatumin dopaminerginen innervaatio rotalla: valo- ja elektronimikroskooppinen tutkimus dopamiinia vasta-aineilla. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84-99. [PubMed]
46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamiinivasteet vastaavat muodollisen oppimisteorian perusoletuksia. Nature. 2001; 412 (6842): 43-48. [PubMed]
47. Yang CR, Chen L. Prefrontaalisen aivokuoren dopamiinin D1- ja N-metyyli-D-aspartaattireseptori-interaktiot kohdistuvat skitsofreniahoitoon. Aivotutkija. 2005; 11 (5): 452-470. [PubMed]
;
