Riippuvuuden transkriptiomekanismit: ΔFosB: n (2008) rooli

KOMMENTIT: Eric Nestler esittelee suuren osan DeltaFosB: stä ja riippuvuudesta. (Sittemmin on löydetty enemmän.) Yksinkertaisesti sanottuna DeltaFosB nousee palkintopiirissä vastauksena väärinkäyttäjien krooniseen kulutukseen ja tiettyihin luonnollisiin palkkioihin. Sen evoluutiotarkoitus on saada sinut samalla kun saaminen on hyvää (ruoka ja sukupuoli) - eli herkistää palkkakeskus. Luonnollisten palkkioiden supernormaalit versiot voivat kuitenkin johtaa DeltaFosB: n liialliseen kulutukseen ja kertymiseen ... ja aivojen muutoksiin, jotka aiheuttavat enemmän haluja ja enemmän pureskelua. Mielenkiintoista on, että teini-ikäiset tuottavat paljon enemmän DeltaFosB: tä kuin aikuiset, mikä on yksi syy siihen, miksi he ovat alttiimpia riippuvuudelle.

TÄYDELLINEN TUTKIMUS

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 lokakuu 2008 vol. 363 ei. 1507 3245-3255

+ Kirjoittajat Neurotieteen laitos, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

Abstrakti

Geeniekspression säätelyä pidetään uskottavana huumeriippuvuuden mekanismina, kun otetaan huomioon käyttäytymishäiriöiden vakaus, jotka määrittelevät riippuvaisen tilan. Monista transkriptiotekijöistä, joiden tiedetään vaikuttavan riippuvuusprosessiin, yksi parhaiten karakterisoiduista on ΔFosB, joka indusoituu aivojen palkitsemisalueilla kroonisella altistuksella käytännöllisesti katsoen kaikille väärinkäyttölääkkeille ja välittää herkistyneitä vastauksia lääkealtistukseen. Koska ΔFosB on erittäin stabiili proteiini, se edustaa mekanismia, jolla lääkkeet tuottavat pysyviä muutoksia geenin ilmentymiseen pitkään lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Tutkimukset ovat käynnissä tutkiakseen yksityiskohtaisia ​​molekyylimekanismeja, joilla ΔFosB säätää kohdegeenejä ja tuottaa sen käyttäytymisvaikutuksia. Lähestymme tätä kysymystä käyttämällä DNA-ilmentymisryhmiä yhdistettynä kromatiinin uudelleenmuotoilun analyysiin - muutoksiin histonien posttranslationaalisissa muunnelmissa lääkkeitä säätelevissä geenipromoottoreissa - tunnistaa geenit, joita huumeiden säätelevät lääkkeet ΔFosB: n induktion avulla ja saada tietoa yksityiskohtaisiin molekyylimekanismeihin. Tuloksemme osoittavat kromatiinin uudelleenmuotoilun tärkeänä sääntelymekanismina, joka perustuu huumeiden aiheuttamaan käyttäytymiseen liittyvään plastisuuteen, ja lupaan paljastaa pohjimmiltaan uuden käsityksen siitä, miten ΔFosB edistää riippuvuutta säätämällä tiettyjen kohdegeenien ilmentymistä aivojen palkitsemisreiteillä.

1. Esittely

Tutkimus riippuvuuden transkriptiomekanismeista perustuu siihen olettamukseen, että geenien ilmentymisen säätely on yksi tärkeä mekanismi, jonka avulla krooninen altistuminen huumeiden väärinkäytölle aiheuttaa pitkäkestoisia aivojen muutoksia, jotka ovat riippuvuussuhteita, jotka määrittävät riippuvuuden tilan. (Nestler 2001). Tämän hypoteesin seurauksena on, että lääkeaineiden aiheuttamat muutokset dopaminergisessa ja glutamatergisessa siirrossa ja tiettyjen aivoissa olevien hermosolujen tyyppien morfologiassa, jotka ovat korreloineet riippuvaisen tilan kanssa, välitetään osittain geeniekspression muutosten kautta.

Viimeisten 15 vuoden työ on tuottanut yhä enemmän todisteita geeniekspression roolista huumeriippuvuudessa, koska useat transkriptiotekijät - proteiinit, jotka sitoutuvat spesifisiin vaste-elementteihin kohdegeenien promoottorialueilla ja säätelevät näiden geenien ilmentymistä - on sisällytetty huumeiden toiminta. Huomattavia esimerkkejä ovat AFosB (Fos-perheen proteiini), cAMP-vaste-elementtiä sitova proteiini (CREB), indusoituva cAMP: n varhainen repressori (ICER), aktivoivat transkriptiotekijät (ATF: t), varhaiset kasvuvasteen proteiinit (EGR), ydin accumbens 1 (NAC1 ), ydintekijä κB (NFkB) ja glukokortikoidireseptori (O'Donovan et ai. 1999; Mackler et ai. 2000; Ang et ai. 2001; Deroche-Gamonet et ai. 2003; Carlezon et ai. 2005; Green et ai. 2006, 2008). Tässä katsauksessa keskitytään ΔFosB: iin, jolla näyttää olevan ainutlaatuinen rooli riippuvuusprosessissa, keinona havainnollistaa kokeellisten lähestymistapojen tyyppejä, joita on käytetty riippuvuuden transkription mekanismien tutkimiseen.

2. ΔFosB: n induktio ydinkohdissa huumeiden avulla

ΔFosB koodaa fosB-geeni (kuva 1) ja jakaa homologian muiden Fos-perheen transkriptiotekijöiden kanssa, joihin kuuluvat c-Fos, FosB, Fra1 ja Fra2 (Morgan & Curran 1995). Nämä Fos-perheen proteiinit heterodimeroituvat Jun-perheen proteiineilla (c-Jun, JunB tai JunD) muodostamaan aktiivisia aktivaattori-proteiini-1 (AP-1) transkriptiotekijöitä, jotka sitoutuvat AP-1-kohtiin (konsensussekvenssi: TGAC / GTCA) läsnä tiettyjen geenien promoottorit niiden transkription säätämiseksi. Nämä Fos-perheen proteiinit indusoidaan nopeasti ja ohimenevästi tietyissä aivosalueissa monien väärinkäytösten akuutin antamisen jälkeen (kuva 2; Graybiel et ai. 1990; Young et ai. 1991; Hope et ai. 1992). Näitä vastauksia nähdään näkyvimmin ytimessä accumbens ja dorsal striatum, jotka ovat tärkeitä lääkeaineiden palkitsevien ja liikkuvien toimien välittäjiä. Kaikki nämä Fos-perheen proteiinit ovat kuitenkin erittäin epävakaita ja palaavat perusarvoihin tunnin sisällä lääkkeen antamisesta.

Kuva 1

Biokemiallinen perusta ΔFosB: n ainutlaatuiselle stabiilisuudelle: (a) FosB (338 aa, M_r n. 38 kD) ja (b) AFosB (237 aa, M_r noin FosB-geeni koodaa 26 kD). AFosB syntyy vaihtoehtoisella silmukoinnilla, ja siitä puuttuu FosB: ssä läsnä olevat C-terminaaliset 101 aminohapot. Tunnetaan kaksi mekanismia, jotka vastaavat AFosB: n vakautta. Ensinnäkin AFosB: stä puuttuu kaksi degron-domeenia, jotka ovat läsnä täyspitkän FosB: n C-päässä (ja joita löytyy myös kaikista muista Fos-perheen proteiineista). Yksi näistä degronidomeeneista kohdistaa FosB: n ubikvitinaatioon ja hajoamiseen proteasomissa. Toinen degronidomeeni kohdistaa FosB-hajoamisen ubikitiini- ja proteasoomista riippumattomalla mekanismilla. Toiseksi, kaseiinikinaasi 2 (CK2) ja luultavasti muut proteiinikinaasit (a) fosforyloivat AFosB: n N-päässä, mikä stabiloi proteiinia edelleen. 

Kuva 2

Kaavio, joka esittää AFosB: n asteittaista kertymistä muiden Fos-perheen proteiinien nopeaan ja ohimenevään induktioon vasteena väärinkäytöksille. (a) Autoradiogrammi havainnollistaa Fos-perheen proteiinien erilaista induktiota ydinasemassa akuutin stimulaation avulla (1 – 2 tuntia yhden kokaiinialtistuksen jälkeen) verrattuna krooniseen stimulaatioon (1-päivä toistuvan kokaiinialtistuksen jälkeen). (b) (i) Fos-perheen proteiinien useita aaltoja (jotka käsittävät c-Fos, FosB, AFosB (33 kD-isoformi) ja mahdollisesti (a) Fra1, Fra2) indusoidaan ytimen accumbens- ja dorsaalisen striatan neuroneissa akuutin antamisen avulla. huumeiden väärinkäyttö. Myös indusoidut ovat ΔFosB: n (35-37 kD) biokemiallisesti muunnettuja isoformeja; ne indusoituvat alhaisilla tasoilla akuutin lääkkeen antamisen avulla, mutta pysyvät aivoissa pitkiä aikoja niiden vakauden vuoksi. (ii) Kun toistuva (esim. kahdesti päivässä) lääkkeen antaminen, jokainen akuutti ärsyke indusoi alhaisen stabiilien AFosB-isomuotojen tason. Tämä on osoitettu päällekkäisten rivien alemmalla joukolla, jotka osoittavat kunkin akuutin ärsykkeen aiheuttaman AFosB: n. Tuloksena on asteittainen AFosB-tasojen lisääntyminen toistuvilla ärsykkeillä kroonisen hoidon aikana. Tämä näkyy kuvion kasvavalla porrastetulla viivalla.

Hyvin erilaiset vasteet havaitaan väärinkäytösten pitkäaikaisen antamisen jälkeen (kuva 2). ΔFosB: n biokemiallisesti modifioidut isoformit (M_r 35 – 37 kD) kerääntyy samaan aivojen alueeseen toistuvan lääkeaineen altistuksen jälkeen, kun taas kaikki muut Fosin perheenjäsenet osoittavat suvaitsevaisuutta (ts. Alentunut induktio verrattuna alkuperäisiin lääkeaineen altistuksiin); Chen et ai. 1995, 1997; Hiroi et ai. 1997). Tällainen ΔFosB: n kertyminen on havaittu käytännössä kaikissa väärinkäytösten huumeissa (taulukko 1; Hope et ai. 1994; Nye et ai. 1995; Moratalla et ai. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et ai. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et ai. 2006b), vaikka erilaiset lääkkeet poikkeavat jonkin verran ytimen accumbens-ytimessä havaitusta suhteellisesta induktiotasosta kuoren ja dorsaalisen striatumin välillä (Perrotti et ai. 2008). Ainakin joidenkin väärinkäytösten kohdalla ΔFosB: n induktio näyttää selektiiviseltä näissä aivopiireissä sijaitsevien keskisuurten pienten hermosolujen dynorfiinia sisältävässä alaryhmässäNye et ai. 1995; Moratalla et ai. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et ai. 2006), vaikka tämän selvittämiseksi tarvitaan enemmän työtä. ΔFosB: n 35 – 37 kD -isoformit dimerisoituvat pääasiassa JunD: n kanssa aktiivisen ja pitkäkestoisen AP-1-kompleksin muodostamiseksi näissä aivojen alueilla (Chen et ai. 1997; Hiroi et ai. 1998; Pérez-Otao et ai. 1998). AFosB: n lääkeaineen induktio ytimen accumbensissa näyttää olevan vaste lääkkeen farmakologisille ominaisuuksille sinänsä eikä liity tahdolliseen lääkkeenottoon, koska eläimet, jotka itse antavat kokaiinia tai saavat yoked-lääkettä, osoittavat saman transkriptiotekijän induktion. tässä aivojen alueella (Perrotti et ai. 2008).

Taulukko 1

Huumeet, joiden tiedetään indusoivan AFosB: tä ytimen accumbensissa kroonisen antamisen jälkeen.

·       ↵induktio, joka on raportoitu itsensä antamasta lääkkeestä tutkijan antaman lääkkeen lisäksi. FosB: n lääkeaineen induktio on osoitettu sekä rotissa että hiirissä, paitsi seuraavat: vain hiiri, kannabinoidit; vain rotta, metamfetamiini, fensiklidiini.

T35 – 37 kD ΔFosB-isoformit kerääntyvät kroonisen lääkeaineen altistumisen vuoksi niiden poikkeuksellisen pitkien puoliintumisaikojen vuoksi (Chen et ai. 1997; Alibhai et ai. 2007). Sitä vastoin ei ole näyttöä siitä, että FosB: n silmukointi tai sen mRNA: n stabiilisuus säännellään lääkkeen antamisella. Sen vuoksi sen stabiilisuuden seurauksena FosB-proteiini säilyy neuroneissa ainakin useita viikkoja lääkkeen altistumisen lopettamisen jälkeen. Tiedämme nyt, että tämä vakaus johtuu seuraavista kahdesta tekijästä:kuva 1): (i) kahden degronidomeenin puuttuminen AFosB: ssä, jotka ovat läsnä täyspitkän FosB: n ja kaikkien muiden Fos-perheen proteiinien C-päässä, ja kohdennetaan näihin proteiineihin nopeaan hajoamiseen ja (ii) FosB: n fosforylaation sen Kaseiinikinaasi 2: n ja mahdollisesti muiden proteiinikinaasien N-terminaali (Ulery et ai. 2006; Carle et ai. 2007). TAFosB-isoformin stabiilisuus tarjoaa uuden molekyylimekanismin, jonka avulla lääkkeen aiheuttamat muutokset geenin ilmentymisessä voivat säilyä huolimatta suhteellisen pitkistä lääkeaineen poistumisjaksoista. Siksi olemme ehdottaneet, että ΔFosB toimii pysyvänä "molekyylinäytönä", joka auttaa aloittamaan ja ylläpitämään riippuvaisia ​​tiloja (Nestler et ai. 2001; McClung et ai. 2004).

3. ΔFosB: n rooli ytimen accumbensissa käyttäytymisvasteiden väärinkäytön säätelyssä

OsFosB: n rooli huumausaineiden väärinkäytössä on tullut suurelta osin bittransgeenisten hiirten tutkimuksesta, joissa ΔFosB: tä voidaan indusoida selektiivisesti aikuisten eläinten ydinsoluissa ja selkästriatumissa (Kelz et ai. 1999). Tärkeää on, nämä hiiret yli-ilmentää AFosB: tä selektiivisesti dynorfiinia sisältävissä keskipitkissä piikkisolmuissa, joissa lääkkeiden uskotaan indusoivan proteiinin. AFosB: n yliekspressoivien hiirien käyttäytymisfenotyyppi, joka muistuttaa tietyin tavoin eläimiä kroonisen lääkeaineen altistuksen jälkeen, on koottu yhteen taulukko 2. Hiiret osoittavat lisääntyneitä lokomotorisia vasteita kokaiinille akuutin ja kroonisen antamisen jälkeen (Kelz et ai. 1999). Ne osoittavat myös parempaa herkkyyttä kokaiinin ja morfiinin palkitseville vaikutuksille paikkakunnostusmäärityksissä (Kelz et ai. 1999; Zachariou et ai. 2006), ja itse antaa pienempiä kokaiiniannoksia kuin pentueet, jotka eivät ylitä ΔFosB: tä (Colby et ai. 2003). Myös FosB: n yliekspressio ytimessä accumbensissa liioittelee opiaattien fyysisen riippuvuuden kehittymistä ja edistää opiaattien analgeettista toleranssia (Zachariou et ai. 2006). Sitä vastoin ΔFosB: tä ilmentävät hiiret ovat normaaleja useissa muissa käyttäytymisalueissa, mukaan lukien tilavaikutus Morris-vesi-sokkelossa (Kelz et ai. 1999).

Riippuvuuden transkriptiomekanismit: ΔFosB: n rooli

Taulukko 2

Käyttäytymis fenotyyppi ΔFosB: n induktiolle dünorfiinissa + ydinsolujen ja dorsaalisen striatumin neuroneissa^a.

·       ↵a Tässä taulukossa kuvatut fenotyypit muodostetaan, kun AFosB: n yli-ilmentyminen on indusoitavissa bitransgeenisissä hiirissä, joissa AFosB: n ilmentyminen on kohdistettu ydin accumbensin ja dorsaalisen striatumin dynorfiiniin + neuroneihin; osFosB: n useita kertoja alempia tasoja nähdään hippokampuksessa ja etummaisessa kuoressa. Monissa tapauksissa fenotyyppi on liitetty suoraan FosB: n ilmentymiseen ytimessä ytimessä käyttämällä viruksen välittämää geeninsiirtoa.

AFosB: n yliekspression spesifinen kohdentaminen ytimen accumbensiin käyttämällä viruksen välittämää geenisiirtoa on tuottanut vastaavat tiedot (Zachariou et ai. 2006), joka osoittaa, että tämä tietty aivojen alue voi ottaa huomioon fenotyypin, joka on havaittu bransgeenisissä hiirissä, jossa AFosB ilmentyy myös dorsaalisessa striatumissa ja vähemmässä määrin tietyissä muissa aivojen alueilla. Lisäksi, kohdentamalla enkefaliinia sisältäviä keskipitkän pieniä neuroneja ytimessä accumbensissa ja selkästriatumissa eri linjojen siirtogeenisten hiirien kohdalla, jotka eivät näytä suurinta osaa näistä käyttäytymis fenotyypeistä, kiinnittää spesifisesti dynorfiinia + ydin accumbens neuroneja näihin ilmiöihin.

Toisin kuin AFosB: n yliekspressio, mutanttisen Jun-proteiinin (AJJun tai AJunD) yli-ilmentyminen, joka toimii AP-1-välitteisen transkription hallitsevana negatiivisena antagonistina, käyttämällä bitransgeenisiä hiiriä tai viruksen välittämää geeninsiirtoa tuottaa päinvastaisen käyttäytymisvaikutuksia (Peakman et ai. 2003; Zachariou et ai. 2006). Tnämä tiedot osoittavat, että ΔFosB: n indusointi ydin accumbensin dynorfiinia sisältävissä keskipitkissä piikkihermosoluissa lisää eläimen herkkyyttä kokaiinille ja muille väärinkäyttäjille ja voi edustaa mekanismia suhteellisen pitkäaikaiselle herkistymiselle lääkkeille.

ΔFosB: n vaikutukset voivat ulottua paljon pidemmälle kuin lääkkeen herkkyyden säätely sinänsä monimutkaisempaan käyttäytymiseen, joka liittyy riippuvuusprosessiin. AFosB: tä yliekspressoivat hiiret työskentelevät kovemmin itsensä antamaan kokaiinia progressiivisissa suhteissa itsensä antamisanalyyseissä, mikä viittaa siihen, että ΔFosB voi herkistää eläimiä kokaiinin kannustaviin motivaatio-ominaisuuksiin ja siten johtaa taipumukseen uusiutua lääkkeen poiston jälkeen (Colby et ai. 2003). AFosB: n yli-ilmentävät hiiret osoittavat myös alkoholin anxolyyttisiä vaikutuksia (Picetti et ai. 2001), fenotyyppi, johon on liittynyt lisääntynyttä alkoholin nauttimista ihmisillä. Yhdessä nämä varhaiset havainnot viittaavat siihen, että ΔFosB lisää huumeiden väärinkäytön herkkyyden lisäksi laadullisia muutoksia käyttäytymisessä, jotka edistävät huumeiden etsintäkäyttäytymistä, ja tukevat edellä mainittua näkemystä siitä, että ΔFosB toimii pysyvänä molekyylikytkinä riippuvaiselle osavaltio. Nykyisessä tutkimuksessa on tärkeä kysymys siitä, edistääkö ΔFosB: n kertyminen lääkeaineen altistumisen aikana huumeiden etsintäkäyttäytymistä pitkien vetäytymisaikojen jälkeen, vaikka ΔFosB-tasot ovat normalisoituneet (katso alla).

4. ΔFosB: n induktio ydintekijöissä luonnollisilla palkinnoilla

Ydinvoiman uskotaan toimivan normaalisti säätämällä vasteita luonnollisiin palkkioihin, kuten ruokaan, juomaan, sukupuoleen ja sosiaaliseen vuorovaikutukseen. Tämän seurauksena tämän aivojen alueen mahdollisesta roolista ns. Luonnollisissa riippuvuuksissa (esim. Patologinen ylikuumeneminen, uhkapeli, liikunta jne.) On suuri kiinnostus. Tällaisten olosuhteiden eläinmallit ovat rajalliset; me ja muut ovat kuitenkin havainneet, että useiden luonnollisten palkkioiden suuret kulutuksen tasot johtavat ΔFosB: n stabiilien 35 – 37 kD -muotojen kerääntymiseen ytimessä. Tämä on nähtävissä suurten pyörätasojen jälkeen (Werme et ai. 2002) sekä sakkaroosin, rasvaisen ruoan tai sukupuolen kroonisen käytön jälkeen (Teegarden & Bale 2007; Wallace et ai. 2007; Teegarden et ai. lehdistössä). Joissakin tapauksissa tämä induktio on selektiivinen keskisuurten pienten hermosolujen dynorfiini + alaryhmälle (Werme et ai. 2002). Indusoituvan, bransransgeenisen hiiren ja viruksen välittämän geeninsiirron tutkimukset ovat osoittaneet, että ΔFosB: n yliekspressio ytimessä accumbens lisää näiden luonnollisten palkkioiden käyttöä ja kulutusta, kun taas vallitsevan negatiivisen kesäproteiinin yli-ilmentyminen aiheuttaa päinvastaisen tehont (taulukko 2; Werme et ai. 2002; Olausson et ai. 2006; Wallace et ai. 2007). Nämä havainnot viittaavat siihen, että ΔFosB tässä aivojen alueella herkistää eläimiä paitsi lääkkeiden palkkioille myös luonnollisille palkkioille ja voi edistää luonnollisen riippuvuuden tiloja.

5. ΔFosB: n induktio ytimen accumbensissa kroonisen stressin avulla

Ottaen huomioon merkittävät todisteet siitä, että ΔFosB: n indusoiminen ydinakkuliinissa aiheuttaa kroonisen altistumisen lääkeaineille ja luonnollisille palkkioille, oli mielenkiintoista huomata, että ΔFosB on myös hyvin indusoitu tässä aivojen alueella useiden kroonisen stressin muotojen jälkeen, mukaan lukien pidätysstressi, krooninen ennustamaton stressi ja sosiaalinen tappio (Perrotti et ai. 2004; Vialou et ai. 2007). Toisin kuin huumeet ja luonnolliset palkinnot, tämä induktio nähdään kuitenkin laajemmin tässä aivojen alueella, koska sitä havaitaan näkyvästi sekä dinorfiini + että enkefaliini + alaryhmissä keskipitkistä piikkisoluaineista. Varhaiset todisteet viittaavat siihen, että tämä ΔFosB: n induktio voi olla positiivinen, selviytyvä vastaus, joka auttaa yksilöä mukautumaan stressiin. Tätä hypoteesia tukevat alustavat havainnot, että ΔFosB: n yliekspressio ytimessä, käyttämällä indusoitavaa, bittransgeenistä hiirtä tai viruksen välittämää geeninsiirtoa, saa aikaan masennuslääkkeen kaltaisia ​​vasteita useissa käyttäytymistesteissä (esim. Sosiaalinen tappio, pakotettu uintitesti), kun taas ΔcJun-ilmentymä aiheuttaa masennukseen vaikuttavia vaikutuksia (Vialou et ai. 2007). Lisäksi vakavien masennuslääkkeiden krooninen antaminen vaikuttaa samankaltaiseen vaikutukseen kuin stressi ja indusoi AFosB: tä tässä aivojen alueella. Vaikka näiden tulosten validoimiseksi tarvitaan lisää työtä, tällainen rooli olisi johdonmukainen havaintojen kanssa ΔFosB lisää aivojen palkkapiirien herkkyyttä ja voi siten auttaa eläimiä selviytymään stressijaksoista. Mielenkiintoista, että tämä FosB: n oletettu rooli ytimen accumbensissa on samankaltainen kuin periaqueductal harmaa, jossa transkriptiotekijä aiheuttaa myös kroonisen stressin (Berton et ai. 2007).

6. GFosB: n kohdegeenit ytimessä

Koska ΔFosB on transkriptiotekijä, se luultavasti tuottaa tämän mielenkiintoisen käyttäytymis-fenotyypin ytimen accumbensissa parantamalla tai tukahduttamalla muiden geenien ilmentymistä. Kuten esitetään kuva 1, AFosB on fosB-geenin typistetty tuote, jolla ei ole eniten C-terminaalista transaktivaatiodomeeniä, joka on läsnä täyspitkässä FosB: ssä, mutta säilyttää dimerointi- ja DNA: ta sitovat domeenit. AFosB sitoutuu Jun-perheenjäseniin ja tuloksena oleva dimeeri sitoutuu AP-1-kohtiin DNA: ssa. Jotkut in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että koska ΔFosB: llä ei ole paljon transaktivaatiodomeeniä, se toimii negatiivisena AP-1-aktiivisuuden säätelijänä, kun taas useat muut osoittavat, että ΔFosB voi aktivoida transkription AP-1-sivustoissa (Dobrazanski et ai. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et ai. 1991; Chen et ai. 1997).

Osoitimme, että indusoituvia, transgeenisiä hiiriä, jotka ilmentävät AFosB: tä tai sen hallitsevaa negatiivista AcJun-proteiinia, ja analysoimalla geeniekspressiota Affymetrix-siruilla, osoitimme, että ydin accumbens in vivo, ΔFosB toimii ensisijaisesti transkription aktivaattorina, kun taas se toimii repressorina pienemmälle geeniryhmälle (McClung & Nestler 2003). minäTämä on, että tämä FosB: n differentiaaliaktiivisuus on funktiona AFosB: n ilmentymisen kestosta ja asteesta, lyhyen aikavälin alemmilla tasoilla, jotka johtavat enemmän geenin repressioon ja pitkän aikavälin korkeampiin tasoihin, mikä johtaa enemmän geeniaktivoitumiseen. Tämä on johdonmukainen sen havainnon kanssa, että lyhyen ja pitkän aikavälin ΔFosB-lausekkeet aiheuttavat vastakkaisia ​​vaikutuksia käyttäytymiseen: lyhytaikainen ΔFosB-ilmentymä, kuten ΔcJun-ilmentymä, vähentää kokaiinin käyttöä, kun taas pitkällä aikavälillä ΔFosB-ilmentymä lisää kokaiinin käyttöä (McClung & Nestler 2003). Tätä muutosta koskeva mekanismi on parhaillaan tutkittavana; yksi uusi mahdollisuus, joka säilyy spekulatiivisena, on se, että AFosB voi korkeammilla tasoilla muodostaa homodimeerejä, jotka aktivoivat AP-1-transkriptiota (Jorissen et ai. 2007).

Useita ΔFosB: n kohdegeenejä on muodostettu käyttämällä ehdokasgeenin lähestymistapaa (taulukko 3). Yksi ehdokasgeeni on GluR2, alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolepropionihappo (AMPA) glutamaattireseptorin alayksikkö (Kelz et ai. 1999). AFosB: n yli-ilmentyminen indusoitavissa olevissa bitransgeenisissä hiirissä lisää selektiivisesti GluR2-ekspressiota ytimen accumbensissa, eikä ole havaittu vaikutusta useisiin muihin analysoituihin AMPA-glutamaattireseptorin alayksiköihin, kun taas ΔcJun-ilmentymä estää kokaiinin kyvyn säätää GluR2: ia (Peakman et ai. 2003). AP-1-komplekseja, jotka käsittävät AFosB: tä (ja todennäköisimmin JunD: tä), sitovat GluR1-promoottorissa olevan konsensus-AP-2-kohdan. Lisäksi GluR2: n yliekspressio viruksen välittämän geeninsiirron kautta lisää kokaiinin palkitsevaa vaikutusta, samoin kuin pitkittynyt ΔFosB: n yliekspressio (Kelz et ai. 1999). Koska GluR2: a sisältävillä AMPA-kanavilla on pienempi kokonaisjohtokyky verrattuna AMPA-kanaviin, jotka eivät sisällä tätä alayksikköä, GluR2: n kokaiini- ja AFosB-välitteinen ylösregulaatio ytimessä accumbensissa voisi ainakin osittain ottaa huomioon pienemmät glutamatergiset vasteet nämä neuronit kroonisen lääkeaineen altistuksen jälkeen (Kauer & Malenka 2007; taulukko 3).

Esimerkkejä ΔFosB: n validoiduista kohteista ytimen accumbensissa^a.

·       ↵a Vaikka ΔFosB säätelee lukuisten geenien ilmentymistä aivoissa (esim. McClung & Nestler 2003), taulukossa luetellaan vain ne geenit, jotka täyttävät vähintään kolme seuraavista kriteereistä: (i) lisääntynyt (↑) tai vähentynyt (↓) ilmentyminen ΔFosB: llä yliekspressio, (ii) vastavuoroinen tai vastaava säätely ΔcJunilla, joka on AP-1-välitteisen transkription hallitseva negatiivinen estäjä, (iii) ΔFosB: tä sisältävät AP-1-kompleksit sitoutuvat geenin promoottorialueen AP-1-kohtiin ja ( iv) AFosB aiheuttaa samanlaisen vaikutuksen geenipromoottorin aktiivisuuteen in vitro kuin in vivo nähdään.

·       ↵b Huolimatta todisteista, että ΔFosB repressoi dynorfiinigeeniä huumeiden väärinkäytön malleissa (Zachariou ym. 2006), on muitakin todisteita siitä, että se voi toimia geenin aktivoimiseksi eri olosuhteissa (ks. Cenci 2002).

Taulukko 3

Esimerkkejä ΔFosB: n validoiduista kohteista ytimen accbensassa.

Toinen FosB: n ehdokasgeeni ytimessä accumbens on opioidipeptidi, dynorfiini. Muistuta, että AFosB näyttää aiheuttavan väärinkäytösten aiheuttamia lääkkeitä erityisesti tämän aivosalueen dynorfiinia tuottavissa soluissa. Huumeiden väärinkäytöksillä on monimutkaisia ​​vaikutuksia dynorfiinien ilmentymiseen, kun havaitaan lisääntymistä tai vähenemistä käytettyjen hoito-olosuhteiden mukaan. Dynorfiinigeeni sisältää AP-1-kaltaisia ​​kohtia, jotka voivat sitoa AFosB: tä sisältäviä AP-1-komplekseja. Lisäksi olemme osoittaneet, että ΔFosB: n induktio repressoi dynorfiinin geeniekspressiota ydinsoluissa (Zachariou et ai. 2006). Dynorphinin uskotaan aktivoivan κ-opioidireseptoreita VTA-dopamiinin hermosoluilla ja estävät dopaminergistä siirtoa ja siten vähentävän palkitsemismekanismeja (Shippenberg & Rea 1997). Hdynorfiiniekspression A-FosB-tukahduttaminen voisi osaltaan lisätä tämän transkriptiotekijän välittämiä palkkion mekanismeja. Nyt on suoraa näyttöä dynorfiinigeenin repressoinnin osallistumisesta ΔFosB: n käyttäytymisfenotyyppiin (Zachariou et ai. 2006).

Viimeaikaiset todisteet ovat osoittaneet, että ΔFosB repressoi myös c-fos-geeniä, joka auttaa luomaan molekyylikytkimen - useiden lyhytikäisten Fos-perheen proteiinien induktiosta akuutin lääkeaineen altistuksen jälkeen ΔFosB: n vallitsevaan kertymiseen kroonisen lääkeaineen altistuksen jälkeen—Kohdattiin aikaisemmin (Renthal et ai. lehdistössä). C-fos-ekspression AFosB-repressiosta vastuussa oleva mekanismi on monimutkainen ja se kattaa alla.

Toinen lähestymistapa, jota käytetään tunnistamaan AFosB: n kohdegeenejä, on mitannut geeniekspressiomuutokset, jotka tapahtuvat AFosB: n (tai AJJun: n) indusoitavalla yliekspressiolla ytimessä, käyttäen DNA-ilmentymisryhmiä, kuten edellä on kuvattu. Tämä lähestymistapa on johtanut monien geenien tunnistamiseen, joita AFosB: n ilmentyminen ylös- tai alaspäin säätelee tässä aivojen alueella (Chen et ai. 2000, 2003; Ang et ai. 2001; McClung & Nestler 2003). Two-geenit, jotka näyttävät indusoituvan ΔFosB: n toiminnan kautta transkriptionaalisena aktivaattorina, ovat sykliiniriippuvainen kinaasi-5 (Cdk5) ja sen kofaktori P35 (Bibb et ai. 2001; McClung & Nestler 2003). Krooninen kokaiini indusoi myös Cdk5: n ytimen accumbensissa, vaikutus, joka on estetty AJJun-ilmentymässä, ja AFosB sitoutuu ja aktivoi Cdk5-geenin AP-1-sivuston kautta sen promoottorissa (Chen et ai. 2000; Peakman et ai. 2003). Cdk5 on ΔFosB: n tärkeä kohde, koska sen ilmentyminen on suoraan sidoksissa useiden synaptisten proteiinien, mukaan lukien glutamaattireseptorin alayksiköiden, fosforylaatiotilan muutoksiin (Bibb et ai. 2001), sekä dendriittisen selkärangan tiheyden lisääntyminen (Norrholm et ai. 2003; Lee et ai. 2006), ydin accumbensissa, jotka liittyvät krooniseen kokaiinihoitoon (Robinson & Kolb 2004). Äskettäin Cdk5-aktiivisuuden säätely ydinkohdissa on suoraan liittynyt kokaiinin käyttäytymisvaikutusten muutoksiin (Taylor et ai. 2007).

Toinen osFosB-kohde, joka on identifioitu käyttämällä mikrosiruja, on NFKB. Tämä transkriptiotekijä indusoidaan ytimen accumbensissa AFosB: n yliekspressiolla ja kroonisella kokaiinilla, joka on ΔcJun-ilmentymisen estämä vaikutus.Ang et ai. 2001; Peakman et ai. 2003). Viimeaikaiset todisteet ovat viitanneet siihen, että NFκB: n induktio voi myös vaikuttaa kokaiinin kykyyn indusoida dendriittisiä piikkejä nucleus accumbens -hermosoluissa (Russo et ai. 2007). Lisäksi NFkB on osallisena joissakin metamfetamiinin neurotoksisissa vaikutuksissa striataleilla (Asanuma & Cadet 1998). Huomautus, että NFkB on ΔFosB: n kohdegeeni, korostaa niiden mekanismien monimutkaisuutta, joilla AFosB välittää kokaiinin vaikutuksia geeniekspressioon. Näin ollen FosB: n suoraan AP-1-kohtien kautta geenipromoottoreilla säätelemien geenien lisäksi AFosB: n odotetaan säätelevän monia muita geenejä NFkB: n ja oletettavasti muun transkriptionaalisen säätelyproteiinin muuttuneen ilmentymisen kauttas.

DNA-ilmentymisryhmät tarjoavat rikkaan luettelon monista muista geeneistä, joita ΔFosB voi kohdistaa suoraan tai epäsuorasti. Näiden geenien joukossa ovat ylimääräiset neurotransmitterireseptorit, proteiinit, jotka liittyvät pre- ja postsynaptisiin toimintoihin, monenlaisia ​​ionikanavia ja solunsisäisiä signalointiproteiineja, sekä proteiineja, jotka säätelevät neuronaalista skelkeletonia ja solujen kasvua (McClung & Nestler 2003). Lisätyötä tarvitaan vahvistamaan kukin näistä lukuisista proteiineista aineFosB: n kautta toimivan kokaiinin vilpittöminä kohteina ja määrittämään täsmällinen rooli, joka jokaisella proteiinilla on kokaiinitoiminnan monimutkaisten hermo- ja käyttäytymisnäkökohtien välittämisessä. Loppujen lopuksi on tietysti ratkaisevan tärkeää siirtyä yksittäisten kohdegeenien analysoinnin ulkopuolelle geeniryhmien säätelyyn, joiden koordinoitua säätelyä tarvitaan todennäköisesti riippuvaisen tilan välittämiseksi.

7. ΔFosB: n induktio muissa aivojen alueilla

Tähänastinen keskustelu on keskittynyt pelkästään ytimen accumbensiin. Vaikka tämä on keskeinen aivojen palkitsemisalue ja se on tärkeää kokaiinin ja muiden väärinkäytösten aiheuttamille addiktoiville toimille, monet muut aivojen alueet ovat myös ratkaisevan tärkeitä riippuvuuden tilan kehittämisessä ja ylläpitämisessä. Tärkeä kysymys on siis se, voiko FosB, joka toimii muissa aivojen alueilla ydinaseiden ulkopuolella, vaikuttaa myös huumeriippuvuuteen. minänyt on yhä enemmän todisteita siitä, että ärsykkeitä aiheuttavat stimulantti- ja opiaatti- huumeet aiheuttavat ΔFosB: a useissa aivojen alueilla, jotka liittyvät monenlaisiin addictio-näkökohtiinn (Nye et ai. 1995; Perrotti et ai. 2005, 2008; McDaid et ai. 2006a,b; Liu et ai. 2007).

Tuoreessa tutkimuksessa on systemaattisesti verrattu ΔFosB: n induktiota näissä eri aivojen alueilla neljän eri huumeiden väärinkäytöstä: kokaiini; morfiini; kannabinoidit; ja etanoli (taulukko 4; Perrotti et ai. 2008). Kaikki neljä lääkettä indusoivat transkriptiotekijän vaihtelevassa määrin ytimessä ja dorsaalisessa striatumissa sekä prefrontaalisessa aivokuoressa, amygdalassa, hippokampuksessa, striaterminaalin syvennysytimessä ja etu-commissuren takaosan rintakehän ytimessä.. Ainoastaan ​​kokaiini ja etanoli indusoivat ΔFosB: n sivusuunnassa, kaikki lääkkeet lukuun ottamatta kannabinoideja indusoivat AFosB: n periaqueductal-harmaassa, ja kokaiini on ainutlaatuinen indusoimalla ΔFosB: tä gamma-aminovoihapon (GABA) ergonisissa soluissa takaosassa (Perrotti et ai. 2005, 2008). Lisäksi morfiinin on osoitettu indusoivan AFosB: tä ventralisessa pallidumissa (McDaid et ai. 2006a). Kussakin näistä alueista AFosB: n 35-37 kD -erot muodostuvat kroonisen lääkeaineen altistumisen kanssa ja pysyvät suhteellisen pitkiä ajanjaksoja vetäytymisen aikana.

Taulukko 4

Aivojen alueiden vertailu, jotka osoittavat ΔFosB-induktiota kroonisen altistumisen jälkeen edustaville huumeille^a.

·       ↵a Taulukko ei osoita eri lääkkeiden ΔFosB-induktion suhteellisia tasoja. Katso Perrotti et ai. (2008).

·       ↵b Kokaiinin, etanolin ja kannabinoidien vaikutusta ΔFosB-induktioon ventralisessa pallidumissa ei ole vielä tutkittu, mutta tällaista induktiota on havaittu vasteena metamfetamiinille (McDaid et ai. 2006b).

·       ↵c ΔFosB-induktio nähdään useissa prefrontaalisen kuoren alialueilla, mukaan lukien infralimbinen (mediaalinen prefrontal) ja orbitofrontal cortex.

Tulevien tutkimusten päätavoitteena on suorittaa tutkimukset, jotka ovat analogisia edellä kuvattujen ydinteknisten ytimien kohdalla, jotta voidaan rajata FosB: n välittämät hermo- ja käyttäytymis fenotyypit kullekin näistä aivojen alueista. Tämä on valtava yritys, mutta on ratkaisevan tärkeää ymmärtää ΔFosB: n globaali vaikutus riippuvuusprosessiin.

Olemme viime aikoina ryhtyneet tähän asiaan merkittävällä tavalla käyttämällä viruksen välittämää geeninsiirtoa karakterisoimaan AFosB: n vaikutuksia prefrontaalisen aivokuoren osapiirissä, nimittäin orbitofrontal-aivokuoressa. Tämä alue on vaikuttanut voimakkaasti riippuvuuteen, erityisesti siihen, että se edistää riippuvuusolosuhteita kuvaavaa impulsiivisuutta ja kompulsiivisuutta (Kalivas & Volkow 2005). Mielenkiintoista on, että toisin kuin ytimessä accumbens, jossa itsensä antama ja jousi kokaiini indusoivat vastaavia ΔFosB-tasoja, kuten aiemmin todettiin, havaitsimme, että kokaiinin itsensä antaminen aiheuttaa moninkertaisen ΔFosB: n induktion orbitofrontalisessa kuoressa, mikä viittaa siihen, että tämä vaste voi liittyä lääkkeen antamisen tahdollisiin näkökohtiin (Winstanley et ai. 2007). Sitten käytimme huomion ja päätöksenteon jyrsijätestejä (esim. Viiden valinnan sarjareaktioaika ja viive-diskonttokokeet) sen selvittämiseksi, vaikuttavatko orbitofrontalisen kuoren ΔFosB lääkkeen aiheuttamiin muutoksiin kognitiossa. Huomasimme, että krooninen kokaiinihoito tuottaa suvaitsevaisuutta akuutin kokaiinin aiheuttamille kognitiivisille häiriöille. FosB: n viruksen välittämä yli-ilmentyminen tällä alueella matkasi kroonisen kokaiinin vaikutukset, kun taas vallitsevan negatiivisen antagonistin ΔJunD: n yli-ilmentyminen estää tämän käyttäytymismuutoksen. DNA-ekspressio-mikrosiru-analyysit tunnistivat useita tämän molekyylimekanismin mekanismeja, jotka ovat tämän käyttäytymismuutoksen taustalla, mukaan lukien kokaiini- ja AFosB-välitteinen metabotrofisen glutamaattireseptorin mGluR5 ja GABA transkription lisääntyminen_A reseptorin sekä aineen P (Winstanley et ai. 2007). Näiden ja monien muiden oletettujen ΔFosB-kohteiden vaikutus edellyttää lisätutkimusta.

Nämä havainnot osoittavat, että ΔFosB auttaa välittämään suvaitsevaisuutta kokaiinin kognitiivisia häiritseviä vaikutuksia kohtaan. Käyttäjät, jotka kokevat kokaiinin haitallisia vaikutuksia, ovat todennäköisempiä kokaiinista riippuvaisiksi, kun taas ne, jotka löytävät huumeita, jotka ovat häiritsevämpiä työssä tai koulussa, ovat vähemmän todennäköisesti riippuvaisia (Shaffer & Eber 2002). Siksi akuutin kokaiinin aiheuttamat kognitiiviset häiriöt kokaiinilla kokeneilla henkilöillä voivat siten helpottaa riippuvuuden ylläpitoa. Tällä tavalla FosB-induktio orbitofrontalisessa kuoressa voi edistää addiktoitunutta tilaa, joka on samanlainen kuin sen vaikutukset ytimessä accumbens, jossa AFosB edistää riippuvuutta parantamalla lääkkeen palkitsevaa ja kannustavaa motivaatiovaikutusta.

8. ΔFosB-toiminnan epigeneettiset mekanismit

Viime aikoihin asti kaikki aivojen transkription säätelyn tutkimukset ovat tukeneet vakaan tilan mRNA-tasojen mittauksia. Esimerkiksi AFosB-kohdegeenien etsintä on sisältänyt mRNA: n tunnistamisen ylös- tai alasäätellyn AFosB- tai AcJun-yli-ilmentymisen perusteella, kuten aiemmin todettiin. Tämä analyysitaso on ollut erittäin hyödyllinen tunnistettaessa oletettuja kohteita AFosB: lle; se on kuitenkin luonnostaan ​​rajallinen, jotta se antaa käsityksen taustalla olevista mekanismeista. Pikemminkin kaikki mekanismitutkimukset ovat tukeneet in vitro -mittauksiin, kuten AFosB: n sitoutumista geenin promoottorisekvensseihin geelinsiirtomäärityksissä tai geenin promoottorin aktiivisuuden AFosB-säätelyä soluviljelmässä. Tämä ei ole tyydyttävää, koska transkription säätelymekanismit osoittavat dramaattisia vaihteluita solutyypeistä solutyyppeihin, jättäen käytännössä täysin tuntemattomaksi, kuinka väärinkäyttölääke tai AFosB säätelee spesifisiä geenejä aivoissa in vivo.

Epigeneettisten mekanismien tutkimukset mahdollistavat ensimmäisen kerran työntää kirjekuoren askeleen pidemmälle ja tutkia suoraan transkription säätelyä käyttäytyvien eläinten aivoissa (Tsankova et ai. 2007). Historiallisesti termi epigeneettisyys kuvaa mekanismeja, joilla soluominaisuudet voidaan periä ilman DNA-sekvenssin muutosta. Käytämme termiä laajemmin kattamaan "kromosomaalisten alueiden rakenteellinen mukauttaminen rekisteröidyn, signaalin tai pysyvyyden muuttamiseksi" (Bird 2007). Siksi tiedämme nyt, että geenien aktiivisuutta ohjataan geenien läheisyydessä olevien histonien kovalenttisella modifikaatiolla (esim. Asetylointi, metylaatio) ja rekrytoinnin erityyppisten koaktivaattoreiden tai korepressorien rekrytoinnilla. Kromatiini-immunosaostus (ChIP) -määritykset mahdollistavat tämän kromatiinibiologian kasvavan tiedon hyödyntämisen väärinkäyttäjällä hoidetun eläimen tietyllä aivojen alueella olevan geenin aktivointitilan määrittämiseksi.

Esimerkkejä siitä, miten kromatiinin säätelyn tutkimukset voivat auttaa meitä ymmärtämään kokaiinin ja ΔFosB: n toiminnan yksityiskohtaiset molekyylimekanismit, on esitetty kuva 3. Kuten edellä mainittiin, AFosB voi toimia joko transkriptionaalisena aktivaattorina tai repressorina riippuen kyseessä olevasta kohdegeenistä. Näiden toimien ymmärtämiseksi analysoimme AFosB: n, cdk5: n, joka on αFosB: n ja c-fos: n indusoiman nukleosakumeissa repressoitujen kahden edustavan geenikohteen kromatiinitila. Kromatiini-immunosaostustutkimukset osoittivat, että kokaiini aktivoi cdk5-geenin tässä aivojen alueella seuraavan kaskadin kautta: ΔFosB sitoutuu cdk5-geeniin ja rekrytoi sitten histoniasetyylitransferaaseja (HAT, jotka asetyloivat lähistöllä olevia histoneja) ja SWI-SNF-tekijöitä; molemmat toimet edistävät geenin transkriptiota (Kumar et ai. 2005; Levine et ai. 2005). Krooninen kokaiini lisää histoniasetylaatiota myös histonideasetylaasien (HDAC, jotka normaalisti deasetyloivat ja tukahduttavat geenejä) fosforylaation ja inhiboinnin avulla; Renthal et ai. 2007). Sitä vastoin kokaiini repressoi c-fos-geeniä: kun AFosB sitoutuu tähän geeniin, se rekrytoi HDAC- ja mahdollisesti histonimetyylitransferaasit (HMT; jotka metyloivat läheisiä histoneja) ja siten inhiboivat c-fos-transkriptiota (kuva 3; Renthal et ai. lehdistössä). Keskeinen kysymys on: mikä määrittää, aktivoi vai repressoiko ΔFosB geenin, kun se sitoutuu kyseisen geenin promoottoriin?

Kuva 3

ΔFosB-toiminnan epigeneettiset mekanismit. Kuvio havainnollistaa hyvin erilaisia ​​seurauksia, kun AFosB sitoutuu geeniin, jonka se aktivoituu (esim. Cdk5) verrattuna repressesiin (esim. C-fos). (a) cdk5-promoottorissa ΔFosB rekrytoi HAT- ja SWI-SNF-tekijöitä, jotka edistävät geenin aktivointia. On myös näyttöä HDAC: iden poissulkemisesta (katso teksti). (b) Sitä vastoin c-fos-promoottorissa AFosB rekrytoi HDAC1ia ja ehkä myös HMT: itä, jotka tukahduttavat geeniekspressiota. A, P ja M esittävät vastaavasti histoniasetylointia, fosforylaatiota ja metylointia.

Nämä varhaiset tutkimukset, jotka koskevat huumeiden väärinkäytön epigeneettisiä mekanismeja, ovat jännittäviä, koska ne lupaavat paljastaa pohjimmiltaan uutta tietoa molekyylimekanismeista, joiden avulla väärinkäytön lääkkeet säätelevät geenien ilmentymistä ytimien ja muiden aivojen alueilla. Yhdistämällä DNA-ilmentymisryhmät niin sanottuihin ChIP: iin siruanalyyseissä (joissa kromatiinirakenteen tai transkriptiotekijän sitoutumisen muutoksia voidaan analysoida genomilla) johtaa lääkeaineen ja AFosB-kohdegeenien tunnistamiseen, joilla on paljon suuremmat luottamustasot ja täydellisyys. Lisäksi epigeneettiset mekanismit ovat erityisen houkuttelevia ehdokkaita välittämään hyvin pitkään eläviä ilmiöitä, jotka ovat keskeisiä riippuvuuden tilan kannalta. Tällä tavoin lääkeaine- ja AFosB-indusoidut muutokset histonimuutoksissa ja niihin liittyvissä epigeneettisissä muutoksissa tarjoavat mahdollisia mekanismeja, joilla transkription muutokset voivat säilyä pitkään lääkkeen altistumisen loputtua ja ehkä jopa sen jälkeen, kun ΔFosB hajoaa normaaleiksi tasoiksi.

9. johtopäätökset

ΔFosB: n induktiomalli ytimessä kasvaa kroonisella altistuksella luonnollisille eduille, stressille tai väärinkäyttäjille, nostaa mielenkiintoisen hypoteesin proteiinin normaalista toiminnasta tällä aivojen alueella. Kuten on kuvattu kuva 2, on huomattava AFosB-taso ytimessä accumbens normaaleissa olosuhteissa. Tämä on ainutlaatuista striataalialueille, koska ΔFosB on käytännössä havaitsematon muualla aivoissa lähtötilanteessa. Oletamme, että ΔFosB-tasot tumassa accumbens edustavat yksilön altistumisen lukemista sekä positiivisille että negatiivisille emotionaalisille ärsykkeille, jotka on integroitu suhteellisen pitkiin ajanjaksoihin proteiinin ajallisten ominaisuuksien perusteella. Osittaiset erot AFosB-induktion soluspesifisyydessä palkitsemisella versus aversiivisiin ärsykkeisiin ovat huonosti ymmärrettyjä, ja näiden erojen toiminnallisten seurausten selvittämiseksi tarvitaan lisätyötä. Oletamme edelleen, että kun korkeampi emotionaalisen stimulaation taso indusoi enemmän ΔFosB: tä ytimen accumbens-hermosoluissa, hermosolujen toiminta muuttuu siten, että niistä tulee herkempiä palkitseville ärsykkeille. Tällä tavalla ΔFosB: n induktio edistäisi palkkioon liittyvää (eli emotionaalista) muistia ytimen accumbensin afferenttien projektien kautta. Normaaleissa olosuhteissa kohtuullisten ΔFosB-tasojen indusointi palkitsevilla tai vastenmielisillä ärsykkeillä olisi mukautuva parantamalla eläimen sopeutumista ympäristöhaasteisiin. Patologisissa olosuhteissa havaittu ΔFosB: n liiallinen induktio (esim. Krooninen altistuminen väärinkäyttäjälle) johtaisi ydinaseiden liialliseen herkistymiseen ja edistäisi viime kädessä huumeriippuvuuteen liittyvää patologista käyttäytymistä (esim. Pakonomainen huumeiden etsiminen ja ottaminen). ΔFosB-induktio muilla aivojen alueilla johtaisi oletettavasti riippuvaisen tilan erillisiin näkökohtiin, kuten äskettäiset havainnot ΔFosB-toiminnasta orbitofrontaalisessa aivokuoressa.

Jos tämä hypoteesi on oikea, se herättää mielenkiintoisen mahdollisuuden, että ΔFosB-tasoja ytimessä tai kenties muilla aivojen alueilla voitaisiin käyttää biomarkkerina arvioitaessa henkilön palkkapiirin aktivoitumistilaa sekä sitä, missä määrin yksilö on 'riippuvainen' sekä riippuvuuden kehittymisen että sen asteittaisen heikkenemisen aikana pitkittyneen vetäytymisen tai hoidon aikana. AFosB: n käyttö riippuvuustilan merkkiaineena on osoitettu eläinmalleissa. Nuoret eläimet osoittavat paljon suurempaa ΔFosB: n induktiota kuin vanhemmilla eläimillä, mikä vastaa niiden suurempaa haavoittuvuutta riippuvuuden suhteen (Ehrlich et ai. 2002). Lisäksi nikotiinin palkitsevien vaikutusten heikentyminen GABA: n kanssa_B reseptoripositiivinen allosteerinen modulaattori liittyy ΔFosB: n nikotiinien induktionMombereau et ai. 2007). Vaikka on erittäin spekulatiivista, on mahdollista, että pienimolekyylistä PET-ligandia, jolla on suuri affiniteetti ΔFosB: tä kohtaan, voitaisiin käyttää riippuvuutta aiheuttavien häiriöiden diagnosointiin ja seurata hoidon etenemistä hoidon aikana.

Lopuksi itse ΔFosB tai mikä tahansa lukuisista geeneistä, joita se säätelee - tunnistettu DNA-ilmentymäryhmien tai sirumäärityksissä ChIP: n kautta - edustavat potentiaalisia tavoitteita pohjimmiltaan uusien huumeriippuvuushoitojen kehittämiselle. Uskomme, että on välttämätöntä katsoa perinteisten lääkekohteiden (esim. Välittäjäaineiden reseptorit ja kuljettajat) ulkopuolelle mahdollisia riippuvuuden hoitoaineita. Genominlaajuiset transkriptiokartat, jotka pystyvät nykypäivän edistyneisiin tekniikoihin, tarjoavat lupaavan lähteen tällaisista uusista kohteista pyrkimyksissämme hoitaa ja lopulta parantaa riippuvuushäiriöitä.

Kiitokset

Julkistamista. Kirjoittaja ei raportoi eturistiriitoja tämän arvioinnin valmistelussa.

alaviitteet

· Yksi 17 jäsenen osallistumisesta keskustelukokoukseen "Riippuvuuden neurobiologia: uudet näkymät".

· © 2008 Royal Society

Viitteet

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. Vihreä TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

FosB: n ja ΔfosB-mRNA: n ilmentymisen 2007-säätely: in vivo ja in vitro -tutkimukset. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineverkko Tiede

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 NFkB: n induktio ytimen accumbensissa kroonisen kokaiinin antamisen myötä. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineverkko Tiede

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Kadetti JL

1998 Metamfetamiinilla indusoitu striatan NFkB: n lisääntyminen DNA: ta sitova aktiivisuus on heikentynyt superoksididimutaasi-transgeenisissä hiirissä. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et ai.

2007 ΔFosB: n indusointi periaqueductal-harmaassa stressin avulla edistää aktiivista selviytymisvastausta. Neuroni. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineverkko Tiede

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et ai.

2001 Kroonisen altistumisen vaikutuksia kokaiiniin säätelee neuroniproteiini Cdk5. Nature. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Lintu A

2007 Epigenetian käsitykset. Nature. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Konservoituneen C-terminaalisen degronidomeenin puuttuminen vaikuttaa ΔFosB: n ainutlaatuiseen vakauteen. Eur. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineverkko Tiede

8.    ↵

1. Carlezon WA, nuorempi,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 CREB: n monet kasvot. Trendit Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Science

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 L-DOPA: n indusoiman dyskinesian patogeneesiin liittyvät transkriptiotekijät Parkinsonin taudin rotamallissa. Aminohappoja. 23, 105–109.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hope BT,

7. Nestler EJ

1995 AFosB: n ja FosB: n kaltaisten proteiinien säätäminen sähköiskun (ECS) ja kokaiinihoitojen avulla. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

Abstrakti

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hope BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997-krooniset FRA: :FosB: n stabiilit variantit, jotka on indusoitu aivoissa kroonisilla hoidoilla. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Sykliiniriippuvaisen kinaasin 5: n induktio hippokampuksessa kroonisilla sähkökouristuskohtauksilla: ΔFosB: n rooli. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 CCAAT-tehostajaa sitovan proteiinin beeta-säätäminen AFosB-transgeenisissä hiirissä ja sähkökouristuksilla. Neuropsychopharmacology. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefverkko Tiede

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Itse DW

2003 ΔFosB lisää kokaiinin kannustimia. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et ai.

2003 Glukokortikoidireseptori on mahdollinen kohde kokaiinin väärinkäytön vähentämiseksi. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Molemmat fosB-geenin tuotteet, FosB ja sen lyhyt muoto, FosB / SF, ovat transkriptionaalisia aktivaattoreita fibroblasteissa. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Periadolescent-hiirillä on parannettu ΔFosB-ylösregulaatio vasteena kokaiinille ja amfetamiinille. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amfetamiini ja kokaiini indusoivat c-fos-geenin lääke-spesifistä aktivaatiota striatumin striosome-matriisiosastoissa ja limbisissä alaryhmissä. Proc. Natl Acad. Sei. USA. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

19. ↵

1. Vihreä TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 ICER: n ilmentymisen indusointi ytimen accumbensissa stressin tai amfetamiinin avulla lisää käyttäytymismuutoksia emotionaalisiin ärsykkeisiin. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

20. ↵

1. Vihreä TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Induktio ATF2, ATF3 ja ATF4 aktivoituvien transkriptiotekijöiden (ATF) aktivoimiseksi ja niiden emotionaalisen käyttäytymisen säätäminen. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Ruskea J,

3. Haile C,

4. Te H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB-mutanttihiiret: Fosiin liittyvien proteiinien kroonisen kokaiinin induktion menetys ja lisääntynyt herkkyys kokaiinin psykomotorille ja palkitseville vaikutuksille. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Ruskea J,

3. Te H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 FosB-geenin keskeinen rooli molekyyli-, solu- ja käyttäytymisvaikutuksissa sähkökouristuksilla. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

23. ↵

1. Toivo B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 IEG-ilmentymisen säätely ja AP-1: n sitoutuminen krooniseen kokaiiniin rotan ytimessä. Proc. Natl Acad. Sei. USA. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

24. ↵

1. Hope BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. itse DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Pitkäkestoinen AP-1-kompleksi, joka koostuu muuttuneista Fos-proteiineista aivoissa kroonisen kokaiinin ja muiden kroonisten hoitojen avulla. Neuroni. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineverkko Tiede

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Transkriptiotekijän ΔFosB dimerisointi ja DNA-sitoutumisominaisuudet. Biokemia. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineverkko Tiede

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Riippuvuuden hermopohja: motivaation ja valinnan patologia. Olen. J. Psykiatria. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptinen plastisuus ja riippuvuus. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineverkko Tiede

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et ai.

1999 Transkriptiotekijän AFosB ekspressio aivoissa kontrolloi herkkyyttä kokaiinille. Nature. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et ai.

2005 Chromatin remodeling on keskeinen tekijä, joka perustuu kokaiinin aiheuttamaan plastisuuteen striatumissa. Neuroni. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineverkko Tiede

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Kokaiinilla indusoitu dendriittisen selkärangan muodostuminen D1- ja D2-dopamiinireseptoripitoisissa keskipitkissä piikkisolmuissa ytimessä. Proc. Natl Acad. Sei. USA. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J.

2005 CREB: tä sitova proteiini kontrolloi vastausta kokaiiniin asetyloimalla histoneja fosB-promoottorissa hiiren striatumissa. Proc. Natl Acad. Sei. USA. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu päämaja,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

M (2007) -muskariinireseptorin antisense-oligonukleotidin 5-mikroinjektio VTA: han inhiboi FosB: n ilmentymistä NAc: ssä ja heroiinin herkistettyjen rottien hippokampuksessa. Neurosci. Sonni. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 on aivojen POZ / BTB-proteiini, joka voi estää kokaiinin aiheuttaman herkistymisen rotassa. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 CREB: n ja ΔFosB: n geeniekspression ja kokaiinipalkinnon säätäminen. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: molekyylikytkin aivojen pitkäaikaiseen sopeutumiseen. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Muutokset accumbal- ja pallidisissa pCREB: ssä ja AFosB: ssä morfiiniherkistetyissä rotissa: korrelaatio reseptorista aiheutuneisiin elektrofysiologisiin toimenpiteisiin ventral pallidumissa. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineWeb of Science

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham kansanedustaja,

3. Napier TC

Metamfetamiinin aiheuttama herkistyminen muuttaa pCREB: tä ja ΔFosB: tä eri tavalla nisäkkäiden aivojen limbiseen piiriin. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007-GABAB-reseptoripositiivinen modulaatio-indusoitu nikotiinin ominaisuuksien esto liittyy umpisolujen vähenemiseen ΔFosB-kerääntymiseen. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Verkkotason muutokset indusoituvien Fos-Jun-proteiinien ilmentymisessä striatumissa kroonisen kokaiinikäsittelyn aikana. Neuroni. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineverkko Tiede

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T.

1995 Välittömät varhaiset geenit: kymmenen vuotta. Trendit Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineverkko Tiede

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1 -dopamiinireseptorit moduloivat AFosB-induktiota rotan striatumissa ajoittaisen morfiinin antamisen jälkeen. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D.

1991 FosB: n luonnossa esiintyvä katkaistu muoto, joka estää Fos / Jun-transkriptionaalisen aktiivisuuden. Solu. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineverkko Tiede

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Riippuvuuden taustalla olevan pitkäaikaisen plastisuuden molekyylipohja. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineverkko Tiede

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Itse DW

2001 ΔFosB: kestävä molekyylikytkin riippuvuutta varten. Proc. Natl Acad. Sei. USA. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Kokaiinilla indusoitu dendriittisten piikkien proliferaatio ytimessä on riippuvainen sykliiniriippuvaisen kinaasi-5: n aktiivisuudesta. Neuroscience. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineverkko Tiede

46. ↵

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 Kroonisten Fras-induktioiden indusointi (Fosiin liittyvät antigeenit) rotan aivoissa kroonisen morfiinin antamisen avulla. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

Abstrakti

47. ↵

1. Nye H,

2. Hope BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Farmakologiset tutkimukset kroonisen Fra: n (Fosiin liittyvän antigeenin) induktiosta kokaiinin vaikutuksesta striatumiin ja ydinasemaan. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 275, 1671 – 1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Transkriptiota säätelevien tekijöiden EGR-perhe: edistyminen molekyyli- ja järjestelmäratkaisun rajapinnassa. Trendit Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineverkko Tiede

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB ytimessä säätelee ruoan vahvistamaa instrumentaalikäyttäytymistä ja motivaatiota. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et ai.

2003 Inducible, aivojen alueen spesifinen c-Jun-negatiivisen mutantin ilmentyminen transgeenisissä hiirissä vähentää herkkyyttä kokaiinille. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineverkko Tiede

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998-MPTP-Parkinsonismiin liittyy A-FosB-kaltaisen proteiinin jatkuva ilmentyminen dopaminergisissä reiteissä. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 AFosB: n induktio palkkioihin liittyvissä aivojen alueilla kroonisen stressin jälkeen. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et ai.

2005 AFosB kerääntyy GABAergiseen solupopulaatioon ventral tegmentaalisen alueen takaosassa psykostimulanttikäsittelyn jälkeen. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineverkko Tiede

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et ai.

2008 osFosB: n induktiomuutokset aivoissa väärinkäytösten avulla. Synapsi. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineverkko Tiede

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanolivaikutukset AFosB-siirtogeenisissä hiirissä. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Nikotiinin ja kokaiinin riippuvuutta aiheuttavat ominaisuudet ovat yleisiä neuronaalisia substraatteja. Science. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

57. ↵

1. Renthal W,

2. et ai.

2007 Histonin deasetylaasi 5 kontrolloi epigeneettisesti käyttäytymismuutoksia kroonisiin emotionaalisiin ärsykkeisiin. Neuroni. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineverkko Tiede

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Lehdistössä. AFosB välittää c-fos-geenin epigeneettisen desensibilisoinnin kroonisen amfetamiinin jälkeen. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B.

2004 Rakenteellinen plastisuus, joka liittyy altistumiseen huumeisiin. Neuropharmacology. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et ai. 2007-NFKB-signalointi säätelee kokaiinin aiheuttamaa käyttäytymis- ja solupohjaisuutta. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Kokaiiniriippuvuusoireiden aikainen eteneminen USA: n kansallisessa kouristuskyselyssä. Riippuvuus. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineverkko Tiede

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Herkistyminen kokaiinin käyttäytymisvaikutuksille: dynorfiini- ja kappa-opioidireseptoriagonistien modulointi. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineverkko Tiede

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Cdk5: n inhibitio ytimen accumbensissa parantaa kokaiinin liikkuvuutta aktivoivaa ja kannustavaa motivaatiovaikutusta. Proc. Natl Acad. Sei. USA. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Paalin TL

2007 Ruokavalion mieluummin väheneminen lisää emotionaalisuutta ja ruokavalion uusiutumisen riskiä. Biol. Psykiatria. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineverkko Tiede

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Lehdistössä. ΔFosB-välitteiset muutokset dopamiinisignaaleissa normalisoidaan maukkaalla runsasrasvaisella ruokavaliolla. Biol. Psykiatria.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Epigeneettinen säätely psykiatrisissa häiriöissä. Nat. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineverkko Tiede

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 AFosB-stabiilisuuden säätäminen fosforylaatiolla. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 ΔFosB: n rooli tumassa accumbens kroonisessa sosiaalisessa tappiossa. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB: n vaikutus ytimessä accumbens luonnollisesta palkkakäyttäytymisestä. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB säätää pyörän kulkua. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et ai.

2007 ΔFosB-induktio orbitofrontalisessa kuoressa välittää toleranssia kokaiinin aiheuttamaan kognitiiviseen toimintahäiriöön. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Jeni J,

2. Viisaus RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 FosB: n vaihtoehtoinen silmukoitu muoto on negatiivinen transkription aktivoinnin ja transformoinnin säätely Fos-proteiineilla. Proc. Natl Acad. Sei. USA. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

73. ↵

1. Nuori ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Kokaiini indusoi striatan c-fos-immunoreaktiivisia proteiineja dopaminergisten D1-reseptorien kautta. Proc. Natl Acad. Sei. USA. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et ai.

2006 ΔFosB: n olennainen rooli morfiinitoiminnassa olevissa ytimissä. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineverkko Tiede

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Herkullinen

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Mikä tämä on?

Artikkeleita, joissa viitataan tähän artiklaan

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H.Schneider,

o RD Hurt,

o ja SC Ekker

Zebrafish NicotineNicotine: n biologisten vaikutusten tutkimiseen Tob Res May 1, 2011 13: 301-312

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o ja JA Blendy

Ventral Tegmental Afferents stressiä aiheuttavassa palauttamisessa: cAMP Response Element-Binding ProteinJ: n rooli. Neurosci. Joulukuu 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)

o V. Vialou,

o I. sokkelo,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E.Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o ja EJ Nestler

Seerumin vaste-tekijä edistää {Delta} FosBJ: n induktion kautta kroonista sosiaalista stressiä. Neurosci. Lokakuu 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)

o F. Kasanetz,

o V.Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o ja PV Piazza

Siirtyminen riippuvuuteen liittyy pysyvään heikentymiseen Synaptic PlasticityScience June 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o ja Z. Wang

Nucleus accumbens dopamiini välittää amfetamiinin aiheuttamaa sosiaalisen sitoutumisen heikentymistä monogamiinisella jyrsijälajillaProc. Natl. Acad. Sei. USA Tammikuu 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)

o I. sokkelo,

o hän Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. mekaanikko,

o E.Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A.Schaefer,

o ja EJ Nestler

Histonimetyylitransferaasin G9a: n olennainen rooli kokaiinilla indusoidussa muovitieteessä tammikuussa 8, 2010 327: 213-216

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. sokkelo,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Green,

o B.Robison,

o A. vähemmän pitkä,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o ja EJ Nestler

Ydintekijä {kappa} B Signalointi säätää neuronaalista morfologiaa ja kokaiinin palkintoJ. Neurosci. Maaliskuu 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M.Baron,

o A. hiekka,

o AC Nairn,

o ja P. Greengard

Metyylifenidaatin aiheuttama dendriittisen selkärangan muodostuminen ja {Delta} FosB: n ilmentyminen ydinkohdassa accumbensProc. Natl. Acad. Sei. USA Helmikuu 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o ja ND Volkow

Huumeiden väärinkäytön ja riippuvuuden hoitaminen rikosoikeusjärjestelmässä: kansanterveyden ja turvallisuuden parantaminenJAMA tammikuu 14, 2009 301: 183-190

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Firenze,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A.Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o ja CA Bolanos-Guzman

{Delta} FosB: n vaikutus Nucleus Accumbensiin luonnollisen palkkion yhteydessä. Neurosci. Lokakuu 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstrakti

o   Koko teksti

o   Koko teksti (PDF)