Riippuvuus: Pienentynyt palkitsemisherkkyys ja lisääntynyt odotusherkkyys pyrkivät ylittämään aivojen ohjauspiirin (2010)

esittely

Viimeiset neurotieteellisen tutkimuksen 25-vuotta ovat tuottaneet todisteita siitä, että riippuvuus on aivosairaus, joka on vahva argumentti samojen lääketieteellisen hoidon standardien ylläpitämisestä riippuvaisille yksilöille kuin niille, jotka ovat yhteisiä muille sairauksille, joilla on suuri julkinen vaikutus, kuten diabetes. Riippuvuuden tutkimus on alkanut paljastaa tapahtumien sekvenssin ja pitkäaikaiset seuraukset, jotka voivat johtua riippuvuutta aiheuttavan aineen jatkuvasta väärinkäytöstä. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, kuinka toistuva huumeiden käyttö voi kohdistaa keskeisiä molekyylejä ja aivopiirejä, ja lopulta häiritä korkeamman tason prosesseja, jotka perustuvat tunteisiin, kognitioon ja käyttäytymiseen. Olemme oppineet, että riippuvuudesta on ominaista aivojen toimintahäiriöiden laajeneva sykli. Arvonalentuminen alkaa tyypillisesti aivojen evoluutiomaisesti alkeellisemmilla alueilla, jotka prosessoivat palkkion, ja siirtyvät sitten muihin alueisiin, jotka vastaavat monimutkaisemmista kognitiivisista toiminnoista. Niinpä palkinnon lisäksi riippuvaisilla voi olla vakavia häiriöitä oppimisessa (muisti, hoito, tottuminen), toimeenpanotoiminto (impulssin estäminen, päätöksenteko, viivästetty tyydytys), kognitiivinen tietoisuus (interoception) ja jopa emotionaalinen (mielialan ja stressin reaktiivisuus) toiminnot.

Suuri osa aivojen kuvantamistutkimusten tuloksista, joissa käytettiin positronipäästötomografiaa (PET), esittelemme tärkeimmät aivopiirit, joita huumausaineiden krooninen väärinkäyttö vaikuttaa, ja esittelemme sitten johdonmukaisen mallin, jonka mukaan riippuvuus ilmenee nettotuloksena. epätasapainoinen tietojenkäsittely näiden piirien sisällä ja niiden välillä. Näiden asteittaisten adaptiivisten (neuroplastisten) aivoprosessien ja niiden todennäköisyyttä vaikuttavien biologisten ja ympäristöön liittyvien haavoittuvuustekijöiden perusteellinen tuntemus on ratkaisevan tärkeää tehokkaampien ehkäisy- ja hoitomenetelmien kehittämiseksi riippuvuuden torjunnassa.

Riippuvuuteen tarvitaan korkeita, mutta lyhyitä, dopamiinipurkauksia

Riippuvuus on ennen kaikkea aivojen palkitsemisjärjestelmän sairaus. Tämä järjestelmä käyttää välittäjäainetta dopamiinia (DA) tärkeimpänä valuuttana tiedon välittämiseen. Brain DA: lla on keskeinen rooli salaasitietojen käsittelyssä [1, 2], joka on sen kyvyn säännellä tai vaikuttaa palkkioon [3, 4], palkitsemisodotukset [5], motivaatio, tunteet ja mielihyvän tunteet. DA: n ohimenevä vapautuminen aivojen vatsakalvossa on välttämätön, vaikkakaan ei riittävä tapahtuma monimutkaisissa prosesseissa, jotka aiheuttavat palkkion tunteen: DA: n kasvu näyttää olevan positiivisesti yhteydessä kohteiden kokeman "korkean" voimakkuuteen. Ehdolliset vastaukset saadaan aikaan vain, kun DA vapautuu toistuvasti näinä terävinä, ohimenevinä aaltoina, vasteena lääkkeisiin tai lääkkeisiin liittyviin vihjeisiin.

Mielenkiintoista on, että kaikki riippuvuutta aiheuttavat huumeet toimivat suoraan tai epäsuorasti laukaisemalla liioiteltuja, mutta ohimeneviä solunulkoisen DA: n kasvuja palkitsemisjärjestelmän (limbisen) keskeisellä alueella [6, 7] erityisesti ventral striatumissa sijaitsevassa ytimessä accumbens (Nac). Tällaiset DA-ylijäämät muistuttavat luonnollisesti miellyttävien ärsykkeiden aiheuttamia fysiologisia nousuja, jotka joissakin tapauksissa ovat suuresti ylittyneitä (joita kutsutaan tavallisesti luonnollisiksi vahvistimiksi tai palkkioiksi). Kuten olisimme odottaneet, ihmisen aivojen kuvantamistutkimukset, joissa käytetään positronipäästötomografiaa (PET), ovat osoittaneet selvästi, että eri lääkeryhmien aiheuttama DA-lisääntyminen (esim. stimulantit (Kuva 1A), [8, 9], nikotiini [10] ja alkoholi [11]), jotka liittyvät ventral striatumiin, liittyvät subjektiiviseen kokemaan euforiaa (tai korkeaa) myrkytyksen aikana [12, 13, 14]. Koska PET-tutkimukset voidaan tehdä hereillä ihmisillä, on myös mahdollista piirtää suhde lääkeaineen vaikutusten subjektiivisten raporttien ja DA-tasojen suhteellisten muutosten välillä. Useimmat tutkimukset ovat ilmoittaneet, että suurimpien DA-arvojen lisääntymisen jälkeen lääkkeiden altistumisen jälkeen [amfetamiini, nikotiini, alkoholi, metyylifenidaatti (MPH)] raportoivat myös voimakkaimmista korkeista tai euforisista vaikutuksista (Kuva 1B).

Eläin- ja inhimilliset tutkimukset ovat osoittaneet, että nopeus, jolla lääke tulee aivoihin, vaikuttaa niihin ja lähtee aivoista (eli sen farmakokineettinen profiili) on keskeinen rooli sen vahvistavien vaikutusten määrittämisessä. Jokaisella väärinkäytön lääkkeellä, jonka aivojen farmakokinetiikkaa on mitattu PET: llä (kokaiini, MPH, metamfetamiini ja nikotiini), on sama profiili, kun antaminen on laskimonsisäistä. eli, huippuarvot ihmisen aivoissa saavutetaan 10 min (Kuva 2A) ja tämä nopea otto liittyy "korkeaan" (Kuva 2B). Tämän yhdistyksen perusteella seuraa, että varmistaminen, että riippuvuutta aiheuttava lääke tulee aivoihin mahdollisimman hitaasti, olisi oltava tehokas tapa minimoida sen vahvistava potentiaali ja siten sen väärinkäyttövastuu. Suunnittelimme kokeilun, jolla testattiin tarkasti tämä hypoteesi MPH: n stimuloivan lääkeaineen kanssa, joka kokaiinin tapaan lisää DA: ta hidastamalla sen kuljetusta takaisin presynaptiseen neuroniin (eli estämällä DA-kuljettimet), mikä suurentaa DA-signaalia. Todellisuudessa havaitsimme, että vaikka MPH: n laskimonsisäinen antaminen on usein euphorigeenistä, suun kautta annettuna MPH, joka myös lisää DA: ta striatumissa [15], mutta 6-12-kertaan hitaampaa farmakokinetiikkaa ei tyypillisesti pidetä vahvistavana [16, 17]. Siten suun kautta otettavan MPH: n tai amfetamiinin [18] tästä asiasta - korkean syntymisen aikaansaamiseksi todennäköisesti heijastuu niiden hitaasta imeytymisestä aivoihin [19]. Siksi on järkevää ehdottaa läheisen korrelaation olemassaoloa sellaisen nopeuden välillä, jolla väärinkäytön lääke tulee aivoihin, mikä määrittää nopeuden, jolla DA kasvaa ventral striatumissa, ja sen vahvistavat vaikutukset [20, 21, 22]. Toisin sanoen, jotta lääkkeellä olisi vahvistavia vaikutuksia, sen on nostettava DA: ta äkillisesti. Miksi tämän pitäisi olla?

Neuronaalisen laukaisun suuruuden ja keston perusteella DA-signalointi voi olla yksi kahdesta perusmuodosta: phasic tai tonic. Phasic-signaloinnille on tunnusomaista korkea amplitudi ja lyhyt purskepoltto, kun taas tonic-signaloinnilla on tyypillisesti alhainen amplitudi ja pitkittyneempi tai pitkäkestoinen aika. Erottelu on tärkeää, koska osoittautuu, että fasinen DA-signalointi on välttämätöntä väärinkäytösten aiheuttamien huumausaineiden aiheuttamille "ilmastoiduille vasteille", joka on yksi niistä alkuperäisistä neuroadaptaatioista, jotka seuraavat altistumista vahvistaville ärsykkeille (mukaan lukien lääke). Yksi erottavista näkökohdista, joka yhdistää faasisen signaloinnin ilmastointiin, on D2R: n ja glutamaatin osallistuminen nmetyylid-aspartiinihapon (NMDA) reseptorit [23]. Toisaalta tonic DA-signaloinnilla on rooli työmuistin ja muiden toimeenpanoprosessien moduloinnissa. Jotkin piirteet, jotka erottavat tämän signalointitavan fasisestä tyypistä, ovat se, että se toimii pääasiassa pienempien affiniteettien DA-reseptorien (DA D1-reseptorien) kautta. Erilaisista mekanismeista huolimatta pitkäaikainen lääkeaineen altistuminen (ja muutokset näiden reseptorien kautta tapahtuvassa tonic DA-signaloinnissa) on myös ollut mukana neuroplastisissa muutoksissa, jotka lopulta johtavat hoitoon [25] modifioimalla NMDA ja alfa-amino-3-hydroksyyli-5-metyyli-4-isoksatsonipropionaatti (AMPA) glutamaattireseptorit [24].

Todisteet osoittavat, että äkilliset lääkeaineen indusoimat lisääntymät DA-jäljittelevässä faasisessa DA-solujen polttamisessa. Tämä auttaa selittämään, miksi riippuvuutta aiheuttavan aineen krooninen käyttö voi aiheuttaa sellaisia ​​voimakkaita, ilmastoituja vastauksia itse lääkkeeseen, sen odotuksiin ja lukemattomiin vihjeisiin (ihmiset, asiat ja paikat), jotka liittyvät sen käyttöön. Vaikka sellaisten väärinkäyttölääkkeiden akuutit vahvistavat vaikutukset, jotka riippuvat tällaisesta nopeasta DA-noususta, ovat kuitenkin todennäköisesti välttämättömiä riippuvuuden kehittymiselle, ne eivät selvästikään ole "riittäviä". Toistuva lääkeaineen altistus aiheuttaa muutoksia DA-aivotoimintaan, joka vie aikaa kehittyvät, koska ne johtuvat toisista neurotransplantaatioista muissa neurotransmitterijärjestelmissä (\ tesim glutamaatti [26] ja ehkä myös y-aminobutyyrihappo (GABA)), joka lopulta vaikuttaa DA: n moduloimiin aivopiireihin. Nämä piirit ovat seuraavien osien painopiste.

Krooninen huumeiden väärinkäyttö rajoittaa dopamiinireseptoreita ja dopamiinin tuotantoa: "Korkea" on blunted

Se, että huumeidenkäyttö on tullut krooniseksi ennen riippuvuuden alkamista, on selvä osoitus siitä, että sairaus perustuu haavoittuvissa yksilöissä palkitsemisjärjestelmän toistuviin häiriöihin. Nämä häiriöt voivat lopulta johtaa neuroadaptaatioihin monissa muissa piirissä (motivaatio / ajaa, esto-ohjaus / toimeenpanotoiminto ja muisti / hoito), joita myös DA moduloi27]. Neuro-sopeutumisten joukossa, jotka on raportoitu johdonmukaisesti riippuvaisilla potilailla, on D2R-reseptorien (DA-solujen vapauttamien DA-tasojen huomattava väheneminen).28] (Kuvio 3). Tärkeää on, että nämä alijäämät liittyvät alempaan alueelliseen metaboliseen aktiivisuuteen prefrontalisen aivokuoren (PFC) alueilla, jotka ovat kriittisiä asianmukaisen suorituskyvyn kannalta (eli (CG) ja orbitofrontal cortex (OFC)) (Kuva 4A). Tämä havainto johti meidät siihen, että tämä voi olla yksi mekanismeista, jotka yhdistävät lääkeaineen aiheuttaman häiriön DA-signalointiin pakollisen huumeiden antamisen ja huumeiden saannin hallinnan puutteen, joka luonnehtii riippuvuutta [29]. Tuloksena oleva hypodopaminerginen tila selittäisi myös riippuvaisen yksilön vähentyneen herkkyyden luonnollisille eduille (esim. Ruoka, sukupuoli jne.) Ja huumeiden käytön jatkumiselle keinona kompensoida väliaikaisesti tätä alijäämää [30]. Tärkeä seuraus tästä tiedosta on, että näiden puutteiden korjaaminen (lisäämällä striatum D2R -tasoja ja lisäämällä DA-vapautumista striatum- ja prefrontaalialueilla) voisi tarjota kliinisen strategian riippuvuuden vaikutuksen parantamiseksi [31]. Onko todisteita siitä, että hypodopaminergisen tilan kääntäminen voi vaikuttaa myönteisesti aineen väärinkäyttöön? Vastaus on kyllä. Tutkimuksemme osoittavat, että pakottamalla D2R: n ylituotantoa, joka on syvällä kokaiinin tai alkoholin kokeneiden rottien palkitsemisjärjestelmässä, voimme merkittävästi vähentää kokaiinin itsensä antamista [31] tai alkoholia [32]. Lisäksi jyrsijöissä sekä ihmisen metamfetamiinin väärinkäyttäjissä [33] D2R: n vähentynyt striatanitaso liittyy myös impulsiivisuuteen, ja jyrsijöissä se ennustaa lääkeaineen itsensä antamisen kompulsiivisia malleja (katso alla).

Kuvantamistutkimukset ovat myös osoittaneet, että ihmisissä riippuvuus liittyy DA-vapautumisen vähenemiseen vatsakalvossa ja muissa striatumin alueilla, ja huonoissa miellyttävissä vastauksissa lääkkeeseen aktiivisissa ja vieroitetuissa huumeiden käyttäjissä (Kuvio 5) [34]. Tämä oli odottamaton havainto, koska oli oletettu, että riippuvuus heijastaa lisääntynyttä herkkyyttä palkitseville (ja siten dopaminergisille) vasteille lääkkeille. Huumeiden väärinkäyttäjissä DA-vapautumisen väheneminen voisi heijastaa joko häiriintyvää neurofysiologiaa palkitsemispiirissä (eli DA-neuroneissa, jotka vapauttavat DA: n striatumissa) tai vaihtoehtoisesti häiriötekijän takaisinkytkentäsääntelyn prefrontalisten (executive control) tai amygdalar (emotionaalisten) reittien avulla (prefrontal-striatali, amygdalarstriali glutamatergiset reitit). Koska kroonisessa huumeiden väärinkäyttäjässä havaittu striatumin puhdas dopaminerginen toimintahäiriö ei ota huomioon ominaisuuksia, jotka luonnehtivat riippuvuutta aiheuttavia käyttäytymismalleja, kuten impulsiivisuutta, himoa ja huumausaineiden aiheuttamaa uusiutumista, on erittäin todennäköistä, että prefrontalialueet (kuten myös amygdala) ovat mukana tässä, koska niiden häiriöt mahdollistaisivat tai ainakin vaikuttavat näihin käyttäytymispiirteisiin.

Dopamiinireseptorin (DR2) alentuneet tasot heikentävät impulsiivisuuden hallintaa prefrontaalisen kuoren avulla

On oletettu, että riippuvuutta kuvaava kompulsiivisen lääkkeenottokäyttäytymisen heikentynyt hallinta voi johtua osittain aivojen etualueiden erityisistä toimintahäiriöistä [35]. Nyt on olemassa huomattava määrä todisteita, jotka tukevat tätä ajatusta, alkaen eläinkokeista, joissa tutkitaan D2R: n ja käyttäytymisen hallinnan välistä yhteyttä. Rotilla tehdyt kokeet osoittavat selvästi korrelaation matalan D2R: n ja impulssiivisuuden välillä [36] ja impulssiivisuuden ja huumeiden itsehallinnan välillä [37]. Mutta mikä on yhteys? Kuten aikaisemmin mainittiin, huumeiden väärinkäyttäjissä alempi striatti D2R korreloi merkittävästi pienempien aivojen glukoosin metabolian kanssa PFC: n avainalueilla, kuten OFC: ssä (johon liittyy kohokohdistus ja jonka häiriö johtaa kompulsiiviseen käyttäytymiseen) ja CG: ssä (mukana inhiboivassa kontrollissa) ja virheiden seuranta ja joiden häiriöt johtavat impulsiivisuuteen) (Kuva 4B) [38, 39]. Lisäksi tutkimuksessa, jonka teimme yksilöillä (keskiarvo SD ±-ikä, 24 ± 3-vuosi), alkoholismin perheen historia, mutta jotka eivät olleet itse alkoholisteilla, havaitsimme myös merkittävän yhteyden striatan D2R: n ja aineenvaihdunnan välillä etupiireissä (CG , OFC, ja dorsolateraalinen PFC) ja myös etupuolella olevalla sisäpuolella (osallistuu intereptivointiin, itsetuntemukseen ja huumeiden himoa) [40] (Kuvio 6). Mielenkiintoista on, että näillä henkilöillä oli korkeampi striattaalinen D2R kuin vastaavilla kontrolleilla, joilla ei ollut perheen historiaa alkoholismissa, vaikka ne eivät eronneet etupohjaisesta aineenvaihdunnasta. Myös kontrollissa striataninen D2R ei korreloi etumaisen aineenvaihdunnan kanssa. Tämä johti siihen, että voimme spekuloida, että normaali striatal D2R korkeammalla alkoholismin riskillä olevilla potilailla suojaa heitä alkoholismilta osittain vahvistamalla toimintaa prefrontiosilla. Yhdistettynä nämä tiedot viittaavat siihen, että suuret D2R-pitoisuudet striatumissa voisivat suojata huumeiden väärinkäytöltä ja riippuvuudelta pitämällä impulssiominaisuuksia hallinnassa, elisäätämällä piirejä, jotka liittyvät käyttäytymisvasteiden estämiseen ja tunteiden hallintaan.

Vastaavasti hypoteesimme, että prefrontaalialueet ovat mukana myös riippuvaisilla koehenkilöillä havaitun striatal-DA-vapautumisen (ja lujittumisen) vähentämisessä, koska ne säätelevät DA-solujen polttamista midrainissa ja DA-vapautuksessa striatumissa. Tämän hypoteesin testaamiseksi arvioimme PFC: n perusviivan aineenvaihdunnan ja MPH: n laskimonsisäisen annon indusoiman striatal-DA: n lisääntymisen suhdetta kontrolleihin ja detoksifioituihin alkoholisteihin. Yhdessä hypoteesin kanssa alkoholisteissa emme pystyneet havaitsemaan normaalia yhteyttä eturauhasen metabolian ja DA: n vapautumisen välillä striatumissa, mikä viittaa siihen, että alkoholistien havaittu vähennys DA-vapautumisessa striatumissa heijastaa osittain prefrontaalisten aivojen alueiden aivotoiminnan virheellistä säätelyä [34].

Täten olemme löytäneet yhteyden PFC: n alennetun perusaktiviteetin ja lääkeaineen riippuvaisilla alennetun striatan D2R: n välillä sekä PFC-aktiivisuuden ja DA-vapautumisen välillä kontrolleissa, joita ei ole läsnä riippuvaisissa henkilöissä. Nämä yhdistykset tuovat esiin vahvoja yhteyksiä neuroadaptaatioiden välillä PFC-reiteillä ja myötäsuuntaisia ​​dysfunktioita DA-palkkio- ja motivaatiojärjestelmässä, mikä johtuu todennäköisesti PFC: n vaikutuksesta impulsiivisuuteen ja kompulsiivisuuteen. Nämä eivät kuitenkaan kykene ottamaan huomioon muita käyttäytymisilmiöitä, kuten huumeisiin liittyvien vihjeiden vaikutuksia himoa käynnistettäessä, mikä oletettavasti vaikuttaisi muistiin ja oppimispiireihin.

Ehdolliset muistit ja stereotyyppiset käyttäytymiset korvaavat "korkean" kuljettajan

DA-solujen liiallinen stimulaatio ventral striatumissa muodostaa lopulta aivoissa uusia toiminnallisia yhteyksiä kehon tyydyttämisen ja sen ympärillä olevien tilannollisten tapahtumien (esim. Ympäristö, lääkkeen valmistusprosessi jne.) Välillä, asettamalla uusia , voimakkaat oppineet yhdistykset, jotka voivat laukaista käyttäytymisen. Lopulta pelkkä muisti tai lääkkeen ennakointi voi laukaista riippuvaisille yksilöille ominaisia ​​impulsiivisia käyttäytymisiä. Toistuvan huumeiden käytön yhteydessä DA-solujen ampuminen striatumissa alkaa muuttaa neurokemian taustalla olevaa assosiatiivista oppimista. Tämä helpottaa huumeeseen liitettyjen maladaptive-muistijälkien lujittamista, mikä auttaa selittämään kaikenlaisten lääkeaineisiin liittyvien ärsykkeiden kykyä (oppinut odotukset siitä, että huumeiden palkkio vastaanotetaan altistettaessa näille ärsykkeille) [41] helposti laukaisemaan DA-soluja. Ja koska DA: n rooli motivaatiolla, nämä DA-korotukset käynnistävät palkkion turvaamiseksi tarvittavan motivaatioaseman [42]. Itse asiassa, kun rotat altistetaan toistuvasti neutraalille ärsykkeelle, joka on yhdistetty lääkkeen kanssa (kondensoitu), se voi aiheuttaa DA: n lisääntymisen ja palauttaa lääkkeen itsensä antamisen [43]. Tällaiset ilmastoidut vasteet ovat kliinisesti merkityksellisiä aineen käytön häiriöissä, koska ne ovat vastuussa riippuvaiselle suuresta todennäköisyydestä uusiutua jopa pitkittyneiden vieroitusjaksojen jälkeen. Nyt aivojen kuvantamistekniikat mahdollistavat sen, että voimme testata, voiko ihmisten altistuminen lääkkeisiin liittyville vihjeille laukaista lääkkeiden himoa yhtä hyvin kuin laboratorioeläimissä.

Toistuvan huumeiden käytön yhteydessä DA-solujen ampuminen striatumissa alkaa muuttaa neurokemian taustalla olevaa assosiatiivista oppimista. Tämä helpottaa huumeeseen liitettyjen maladaptive-muistijälkien lujittamista, mikä auttaa selittämään kaikenlaisten lääkeaineisiin liittyvien ärsykkeiden kykyä (oppinut odotukset siitä, että huumeiden palkkio vastaanotetaan altistettaessa näille ärsykkeille) [41] helposti laukaisemaan DA-soluja. Ja koska DA: n rooli motivaatiolla, nämä DA-korotukset käynnistävät palkkion turvaamiseksi tarvittavan motivaatioaseman [42]. Itse asiassa, kun rotat altistetaan toistuvasti neutraalille ärsykkeelle, joka on yhdistetty lääkkeen kanssa (kondensoitu), se voi aiheuttaa DA: n lisääntymisen ja palauttaa lääkkeen itsensä antamisen [43]. Tällaiset ilmastoidut vasteet ovat kliinisesti merkityksellisiä aineen käytön häiriöissä, koska ne ovat vastuussa riippuvaiselle suuresta todennäköisyydestä uusiutua jopa pitkittyneiden vieroitusjaksojen jälkeen. Nyt aivojen kuvantamistekniikat mahdollistavat sen, että voimme testata, voiko ihmisten altistuminen lääkkeisiin liittyville vihjeille laukaista lääkkeiden himoa yhtä hyvin kuin laboratorioeläimissä.

Tätä kysymystä on tutkittu aktiivisissa kokaiinin väärinkäyttäjissä. PET: n ja [¹¹C] raclopride, kaksi itsenäistä tutkimusta osoittivat, että kokaiini-videon (kokaiinin tupakoivien henkilöiden) altistuminen ei ole neutraali videokuva (luonnon kohtauksista) lisääntynyt striatal-DA: n kokaiinista riippuvaisille ihmisille (Kuvio 7) ja että DA: n lisääntyminen liittyi subjektiivisiin ilmoituksiin huumeiden halusta [44, 45]. Mitä korkeampi DA-nousu johtuu altistumisesta kokaiinikuville, sitä voimakkaampi huumeiden himo. Lisäksi DA-korotusten suuruus korreloi myös riippuvuuden vakavuuden pisteiden kanssa, mikä korosti kondicionoitujen vasteiden merkitystä riippuvuuden kliinisessä oireyhtymässä.

On kuitenkin tärkeää korostaa, että huolimatta näiden maladaptive-yhdistysten oletetusta vahvuudesta olemme äskettäin keränneet uusia todisteita siitä, että kokaiinin väärinkäyttäjät säilyttävät jonkinlaisen kyvyn estää tarkoituksellisesti himoa. Siksi strategiat, joilla vahvistetaan fronto-striataa- linen säätely, voivat tarjota mahdollisia terapeuttisia hyötyjä [46].

Kokoaminen

Jotkut huumeiden väärinkäytön haitallisimmista piirteistä ovat ylivoimainen himo ottaa huumeita, jotka voivat paljastua jopa vuosien kestäneen pidättymisen jälkeen, ja riippuvaisille alttiiden potilaiden vakavasti heikentynyt kyky estää huumeiden etsintää, kun himo puhkeaa huolimatta tunnetuista negatiivisista seurauksista.

Olemme ehdottaneet riippuvuuden mallia [47], joka selittää tämän taudin moniulotteisen luonteen ehdottamalla neljän toisiinsa liittyvän piirin verkkoa, joiden yhdistetty dysfunktionaalinen ulostulo voi selittää monia riippuvuuden stereotyyppisiä käyttäytymisominaisuuksia: (a) palkkio, mukaan lukien useat ytimet basaalikengissä, erityisesti ventral striatum, jonka Nac vastaanottaa tuloa ventral tegmental -alueelta ja välittää tiedot ventral pallidum (VP): lle; (b) motivaatio / ajo, joka sijaitsee OFC: ssä, subalosaalisessa kuoressa, selkästriatumissa ja motorisessa kuoressa; c) muisti ja oppiminen, joka sijaitsee amygdalassa ja hippokampuksessa; ja (d) suunnittelu ja ohjaus, joka sijaitsee dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa, etu-CG: ssä ja huonommassa etupiirissä. Nämä neljä piiriä saavat suoria innervaatioita DA-neuroneista, mutta ne ovat myös yhteydessä toisiinsa suorien tai epäsuorien projektioiden avulla (enimmäkseen glutamatergiset).

Tämän mallin neljä piiriä toimii yhdessä ja niiden toiminta muuttuu kokemuksella. Kukin on sidoksissa tärkeään käsitteeseen: saliency (palkinto), sisäinen tila (motivaatio / asema), oppineet yhdistykset (muisti, hoito) ja konfliktinratkaisu (ohjaus). Lisäksi nämä piirit ovat vuorovaikutuksessa myös mielialaan liittyvien piirien kanssa (mukaan lukien stressireaktiivisuus) [48] ja haastattelulla (mikä johtaa huumeiden himoa ja mielialaa koskevaan tietoisuuteen) [49]. Olemme ehdottaneet, että tässä kuvailtujen neljän piirin verkon toimintamalli vaikuttaa siihen, miten normaali yksilö tekee valintoja kilpailevien vaihtoehtojen joukosta. Näitä valintoja vaikuttavat systemaattisesti palkitsemis-, muisti- / säätö-, motivaatio- ja ohjauspiirit ja nämä vuorostaan ​​moduloidaan piirien avulla, jotka ovat tunnelman ja tietoisen tietoisuuden taustalla (Kuva 8A).

Vastetta ärsykkeeseen vaikuttaa sen hetkellinen sopeus eli sen odotettu palkkio. Palkkio-odotuksia käsitellään puolestaan ​​DA-hermosoluilla, jotka ulottuvat ventral striatumiin ja joita vaikuttavat OFC: n glutamatergiset ennusteet (jotka antavat kirkkauden arvon kontekstin funktiona) ja amygdala / hippocampus (joka välittää kondensaatioita ja muistin muistoja). Ärsykkeen arvo painotetaan (verrataan) muihin vaihtoehtoisiin ärsykkeisiin verrattuna, mutta myös muuttuu yksilön sisäisten tarpeiden funktiona, joita moduloivat mieliala (mukaan lukien stressireaktiivisuus) ja interoceptivinen tietoisuus. Erityisesti stressiä altistava vaikutus parantaa huumausaineiden siedettävyysarvoa samalla kun se vähentää amygdalan prefrontaalista säätelyä [50]. Lisäksi, koska krooninen lääkeaineen altistuminen liittyy lisääntyneeseen herkistymiseen stressivasteisiin, tämä selittää, miksi stressi voi laukaista huumeiden uusiutumisen niin usein kliinisissä tilanteissa. Mitä voimakkaampi on ärsykkeen syvyysarvo, jota aiemmin muo- dostavat aiemmin tallennetut kokemukset, sitä suurempi on motivaatiopiirin aktivoituminen ja sitä voimakkaampi ajaa sen hankkimiseksi. Kognitiivinen päätös toimia (tai ei) hankkia ärsyke käsitellään osittain PFC: n ja CG: n avulla, jotka punnitsevat välitöntä positiivista ja viivästyneiden negatiivisten tulosten välistä tasapainoa ja alemman etummaisen aivokuoren (Broadmann Area 44), joka pyrkii estämään ennakkoluuloton vastauksen toimiin [51].

Tämän mallin mukaan riippuvaisella (Kuva 8B), huumeiden väärinkäytön ja siihen liittyvien vihjeiden kelpoisuusarvoa parannetaan muiden (luonnollisten) palkkioiden kustannuksella, joiden syvyys vähenee selvästi. Tämä selittäisi lisääntyneen motivaation hakea huumeita. Akuutti huumeiden altistuminen palauttaa kuitenkin myös palkkikynnykset, mikä johtaa palkitsemispiirin herkkyyden vähenemiseen vahvistimiin [52], joka auttaa myös selittämään riippumattomien henkilöiden ei-huumeiden vahvistimien arvon alenemista. Toinen syy lääkkeen parannettuun sakeutumiseen on se, että DA-vasteita ei käytetä väärinkäytösten (toleranssin) huumeisiin verrattuna normaaliin tottumukseen, joka on olemassa luonnollisissa palkinnoissa ja joka johtaa kylläisyyttä [53].

Lisäksi altistuminen ilmastoiduille ärsykkeille riittää lisäämään palkkakynnyksiä [54]; näin ennustettaisiin, että riippuvaisella henkilöllä altistuminen ilmastoiduilla vihjeillä olevalle ympäristölle pahentaa entisestään niiden herkkyyttä luonnollisille palkkioille. Muiden vahvistajien kilpailun puuttuessa ehdollinen oppiminen nostaa lääkkeen hankkimisen yksilön tärkeimmäksi motivoivaksi ajaksi. Oletamme, että huumeiden vihjeet (tai stressi) johtavat NAC: n nopeaan lisääntymiseen vatsan striatumissa ja selkästriatumissa, jotka ajavat motivaatiota ottaa lääkettä ja joita ei voida asianmukaisesti vastustaa häiriöttömällä PFC: llä. Siten lääkkeen kulutuksen ja myrkytyksen seurauksena DA-signaalien tehostaminen johtaisi motivaatio / käyttö- ja muistipiirien vastaavaan yliaktivoitumiseen, jotka deaktivoivat PFC: n (prefrontaalinen esto tapahtuu voimakkaalla amygdala-aktivoinnilla) [50], joka estää PFC: n voiman ohjata motivaatio / käyttöpiiriä. Ilman tätä inhiboivaa kontrollia muodostuu positiivinen takaisinkytkentäsilmukka, joka johtaa kompulsiiviseen lääkkeenottoon. Koska piirien väliset vuorovaikutukset ovat kaksisuuntaisia, verkon aktivointi myrkytyksen aikana auttaa vahvistamaan edelleen lääkkeen kosteusarvoa ja hoitoa lääkkeen vihjeiksi.

Päätelmät

Lyhyesti sanottuna ehdotamme seuraavaa mallia, jossa selvitetään riippuvuutta seuraavasti: Riippuvuuden aikana lääkevälineiden lisääntynyt arvo muistipiirissä ajaa palkkion odotuksia ja lisää motivaatiota kuluttaa lääkettä, jolloin voittaa jo dysfunktionaalisen PFC: n aiheuttama esto. Vaikka lääkeaineen aiheuttama DA-lisäys on heikentynyt huomattavasti huumeriippuvaisilla koehenkilöillä, lääkkeen farmakologiset vaikutukset tulevat itsestään kondicionoiduiksi vasteiksi, mikä lisää motivaatiota ottaa lääke ja suosia positiivista palautetta sisältävää silmukkaa nyt irrottamattomana, koska se katkeaa etupiirin ohjauspiirin. Samalla riippuvuus kalibroi todennäköisesti myös piirit, jotka tuovat esiin tunnelman ja tietoisen tietoisuuden (joita edustaa tummemmat harmaan sävyt)Kuva 8B) sellaisilla tavoilla, joilla kokeellisesti vahvistettaisiin tasapainoa entisestään estävästä kontrollista ja himoa ja pakottavaa huumeiden ottamista vastaan.

Myönnämme, että tämä on yksinkertaistettu malli: ymmärrämme, että myös muut aivojen alueet on otettava mukaan näihin piireihin, että yksi alue voi vaikuttaa useisiin piireihin ja että muut piirit ovat todennäköisesti mukana myös riippuvuudessa. Lisäksi, vaikka tämä malli keskittyy DA: een, prekliinisistä tutkimuksista käy ilmi, että glutamatergisten ennusteiden muutokset välittävät monia riippuvuuksissa havaittuja mukautuksia ja joita keskustelimme tässä. Prekliinisistä tutkimuksista käy myös ilmi, että muut neurotransmitterit ovat mukana lääkkeiden, kuten kannabinoidien ja opioidien, lujittavissa vaikutuksissa. Valitettavasti viime aikoihin asti rajallinen pääsy radio-merkkiaineisiin PET-kuvantamisessa on rajoittanut kykyä tutkia muiden neurotransmitterien osallistumista huumeiden palkitsemiseen ja riippuvuuteen.

Lyhenteet