Koirien ja impulsiivisten käyttäytymisten koetteleminen eläinmalleista endofenotyyppeihin: kertomus (2010)

Abstrakti

JOHDANTO

Vaikka impulsiivisilla tai pakonlisillä ominaisuuksilla varustetut teot voivat vaikuttaa erityisesti luovuuteen ja kestävyyteen ja yleensä mukautuvaan ihmisen käyttäytymiseen, impulsiivisen tai pakonomainen käyttäytyminen voi johtua haitallisista seurauksista ja niillä voi olla merkitystä mielenterveyden kehittymisessä. Impulsiivisuus voidaan määritellä 'taipumukseksi nopeaan, suunnittelemattomaan reaktioon sisäisiin tai ulkoisiin ärsykkeisiin, kun otetaan huomioon vähäisempi vaikutus näiden reaktioiden negatiivisiin seurauksiin impulsiiviselle yksilölle tai muille' (Chamberlain ja Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Sitä vastoin pakollisuus edustaa taipumusta suorittaa epämiellyttävän toistuvia tekoja tavanomaisella tai stereotyyppisellä tavalla estääkseen havaitut negatiiviset seuraukset, jotka johtavat toimintahäiriöihin (WHO, 1992; Hollander ja Cohen, 1996; Kamariherra et ai, 2006b). Näitä kahta konstruktiota voidaan pitää diametraalisesti vastakkaisina tai vaihtoehtoisesti samanlaisina siinä mielessä, että kukin merkitsee impulssikontrollin toimintahäiriötäol (Stein ja Hollander, 1995). Jokainen mahdollisesti sisältää muutoksen laajalla hermoprosessien alueella, mukaan lukien huomio, havainto ja motoristen tai kognitiivisten vasteiden koordinaatio.

Neuroanatomiset mallit osoittavat erillisten, mutta toisiinsa yhteydessä olevien '' pakonomaisten '' ja '' impulsiivisten '' aivokuori-striataalisten piirien olemassaolon, joita neurotransmitterit moduloivat eri tavoin (Robbins, 2007; Brewer ja Potenza, 2008). Pakonomaisessa piirissä striaatiaalikomponentti (caudate-ydin) voi ajaa pakonomaista käyttäytymistä ja prefrontaalinen komponentti (orbitofrontaalinen aivokuori, OFC) voi estää niitä hallitsevan.. Samoin impulssipiirissä striaatiaalikomponentti (ventraalinen striatum / nucleus activbens -kuori) voi ajaa impulsiivista käyttäytymistä ja prefrontaalinen komponentti (anteriorinen cingulaatti / ventromedialinen prefrontaalinen aivokuori, VMPFC) voi harjoittaa estävää ohjausta.

Siksi tässä mallissa on ainakin kaksi striataalista hermosähköpiiriä (yksi pakonomainen ja yksi impulsiivinen), jotka ohjaavat näitä käyttäytymisiä, ja kaksi vastaavaa etupuolen piirettä, jotka rajoittavat näitä käyttäytymisiä. Yliaktiivisuus striataalikomponenttien sisällä tai epänormaalien komponenttien epänormaalisuudet (oletettavasti hypoaktiivisuus) voivat siten johtaa lisääntyneeseen automaattiseen taipumukseen suorittaa impulsiivisia tai pakonomaisia ​​käyttäytymisiä, riippuen kärsimästä alakomponentista. Muut mahdolliset aivokuoren ja striatuurin piirien poikkeavuudet (esim. Liittyvät vähentyneeseen striaatin aktivoitumiseen palkkioiden muodossa) voivat myös vaikuttaa näennäisesti impulsiiviseen tai pakonomaiseen käyttäytymiseen palkkioon liittyvien käyttäytymisten aikana. Näitä patologioita voidaan tutkia käyttämällä kognitiivisen suorituskyvyn tehtäviä, jotka hyödyntävät näitä erityisiä toimintoja, ja / tai toiminnallisilla kuvantamistutkimuksilla, joilla mitataan aktiivisuutta näissä hermojärjestelmissä. Päällekkäisyys näiden toiminnallisten järjestelmien välillä, niin että impulssipiirin ongelmana alkava ongelma voi päätyä kompulssipiirin ongelmaksi ja päinvastoin, se voi myötävaikuttaa siihen, että Hollander ja Wong (1995) (Brewer ja Potenza, 2008).

On olemassa tiettyjä mielenterveyshäiriöitä, joiden impulsiivinen ja pakonomainen käyttäytyminen näyttää ainakin fenotyyppisistä syistä olevan ydin ja vahingollisin ainesosa. Näitä usein erittäin perinnöllisiä häiriöitä, jotka luokitellaan tällä hetkellä useaan DSM-IV-TR (APA) -diagnostiikkaluokkaan, ovat pakko-oireinen häiriö (OCD), kehon dysmorfinen häiriö, Touretten oireyhtymä, trikotillomania, huomion alijäämän hyperaktiivisuuden häiriö (ADHD), patologinen uhkapeli ja päihderiippuvuudet. Mielenkiintoista on, että autismille on ominaista sekä pakonomainen käyttäytyminen (yhtenä kolmesta keskeisestä oirealueesta) että impulsiivinen käyttäytyminen (yhtenä liittyvistä oirealueista).

Perinteisesti pakonaisia ​​ja impulsiivisia häiriöitä on tarkasteltu yhden ulottuvuuden vastakkaisissa päissä; ensimmäistä pyrkii välttämään vahinkoa ja jälkimmäistä palkitseminen. Translaatiotutkimusten konvergentit todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että yhteinen taipumus käyttäytymishäiriöön, joka johtuu oletettavasti fronto-striataalisten piirien "ylhäältä alas" aivokuoren ohjauksen epäonnistumisista tai vaihtoehtoisesti striataalipiirien yliaktiivisuudesta, voi ratkaisevasti tukea sekä impulsiivisia että pakonaisia ​​häiriöitä . Täten kompulsiivisuus ja impulsiivisuus voivat polaaristen vastakohtien sijasta edustaa keskeisiä ortogonaalisia tekijöitä, jotka kumpikin vaikuttavat vaihtelevasti näiden häiriöiden välillä.

Monilla näistä häiriöistä on taipumus esiintyä yhdessä, joko saman yksilön sisällä tai ryhmittymisessä perheisiin, mikä merkitsee mahdollisuutta yhteisiin patofysiologisiin mekanismeihin (Hollander et ai, 2007b). Lisäksi on näyttöä hoidon vasteen päällekkäisyydestä joidenkin häiriöiden välillä. OCD reagoi tyypillisesti serotoniinin takaisinoton estäjiin (SRI: t; klomipramiini ja selektiiviset SRI: t, SSRI: t) ja SSRI: iin yhdistettynä antipsykoottisiin aineisiin (Fineberg et ai, 2005). Psykoosilääkkeet edustavat Touretten oireyhtymän ensilinjan hoitoa, ja siksi on mielenkiintoista, että niiden yhdistelmä SSRI-lääkkeiden kanssa osoittaa suurempaa tehoa ticiin liittyvässä OCD: ssä (Bloch et ai, 2006). Autistisiin häiriöihin liittyvät pakotteet voivat myös reagoida pieniannoksisiin SSRI: iin ja antipsykoottisiin lääkkeisiin (Kolevzon et ai, 2006). Trikotillomania voi reagoida SRI: iin ja antipsykoottisiin lääkkeisiin, vaikka vaaditaan vahvistus kontrolloiduissa tutkimuksissa (Kamariherra et ai, 2007d). Toisaalta ADHD reagoi noradrenergisiin takaisinoton estäjiin sekä dopaminergisiin aineisiin (esim. Amfetamiini), patologisiin uhkapeleihin ja päihteiden väärinkäytöksiin voi myös olla terapeuttinen vaste opiaatiantagonisteille (oluenpanija et ai, 2008).

Syyn ja seurannan osoittaminen pelkästään kliinistä tietoa käyttäen voi sekoittaa monimutkaisten mielenterveyshäiriöiden yhteydessä esiintyvien siihen liittyvien oireiden määrän moninaisuuden. Tälle häiriöryhmälle onkin ominaista huomattava fenotyyppinen heterogeenisuus ja päällekkäisyys. Esimerkiksi joissakin autistisissa tapauksissa ei ole ADHD: n tai pakonomainen käyttäytyminen oireita, toiset osoittavat ADHD: n, toiset OCD: n ja toiset taas toistuvan motorisen käyttäytymisen, joka ei muistuta OCD: tä. Translaatiotutkimus tutkii taustalla olevien mekanismien näkökulmasta, ja voi siten pystyä tunnistamaan hermosyötöt, jotka ajavat mielenterveyden häiriöitä. Endofenotyypit ovat mitattavissa olevia, periytyviä piirteitä, jotka sijaitsevat teoreettisesti kliinisen fenotyypin ja taudille alttiuden genotyypin välissä. Tällaisten '' välifenotyyppien '' oletetaan liittyvän suoremmin polygeenisten mielenterveyshäiriöiden geneettiseen riskiin kuin kliinisesti ilmaistu käyttäytyminen (Gottesman ja Gould, 2003; Chamberlain ja Menzies, 2009). Endofenotyyppiset sairausmallit voivat olla hyödyllisiä selventämään ymmärrystämme monimutkaisten aivosairauksien geneettisestä pohjasta ja siten antamaan tietoa diagnostisesta luokituksesta. Tällä hetkellä impulsiiviset ja pakonomaiset häiriöt luokitellaan erillisiin DSM-IV-luokkiin. Koska American Psychiatric Association harkitsee OCD: n, ahdistuneisuushäiriöiden ja impulssinohjaushäiriöiden uudelleenluokittelua tulevaa DSM-V-versiota varten (Fineberg et ai, 2007a), on aika tarkistaa näiden häiriöiden taustalla olevat mekanismit.

Tässä kertomuksessa tarkastellaan hermo- ja neuropsykologisia mekanismeja, jotka liittyvät impulsiivisiin ja pakonomaisiin tekoihin, ja niiden vaikutusta esimerkkeihin impulsiivisista ja pakonomaisista häiriöistä. Kokoamme merkitykselliset havainnot laajasta joukosta täydentäviä tietoja, jotka käsittävät äskettäin julkaistut ja vielä julkaisemattomat translaatiotutkimukset, ihmisen endofenotyyppiset tutkimukset ja kliinisen hoidon kokeet, mukaan lukien meneillään oleva työ omien yksikköidemme suhteen Iso-Britanniassa ja Yhdysvalloissa. Analyysimme keskittyy rinnakkaisten, toiminnallisesti erotettujen, aivokuoren ja striataalin hermoprojektioiden testaamiseen OFC: stä mediaaliseen striatumiin (caudate-ydin), ehdotettiin ohjaamaan pakonomaista aktiivisuutta ja etupinta-cingulaatista / VMPFC: stä venentraaliseen striatumiin (nucleus carrbens -kuori), ehdotettu ohjata impulsiivista toimintaa ja niiden välistä puhetta (Robbins, 2007; Brewer ja Potenza, 2008) (Kuva 1).

 

Kuva 1

Compulsiviteetti ja impulsiivisuus: hermostoprosessit, jotka edistävät mielenterveyden häiriöitä. Vaikka impulsiivisia ja pakonomaisia ​​häiriöitä voidaan ajatella polaarisina vastakohtina, epäonnistumiset fronto-striataalisten hermopiirien aivokuoren hallinnassa voivat tukea molempia ...

Näitä tietoja käyttämällä yritämme ratkaista avainkysymykset, jotka sisältävät: (i) kuinka paljon pakkokeino ja impulsiivisuus vaikuttavat näihin häiriöihin, (ii) missä määrin ne riippuvat jaetusta tai erillisestä hermostopiireistä, (iii) mitkä ovat välittäviä monoaminergisiä vaikutuksia mekanismit, (iv) onko impulsiivisilla tai pakonomaisilla käyttäytymiskomponenteilla kliiniseen hoitoon liittyvää ennusteellista arvoa, ja (v) onko olemassa yhtenäistä ulottuvuutta edustavaa mallia, joka sisältää nämä tiedot täysin? Kiinnitämme huomiota myös tulevaisuuden tutkimusnäkymiin, joiden mielestä voimme edistää kenttä hedelmällisimmin.

IMPULIVIIVISUUDEN JA KOKOUSTAVUUDEN SIIRTYMISMALLIT

Objektiivisilla neurokognitiivisilla testeillä on potentiaalia selvittää mekanismeja, joilla farmakologiset aineet käyttävät hyödyllisiä kliinisiä vaikutuksiaan, ja ennustaa kliinisiä tuloksia (Kamariherra et ai, 2007e; Brewer ja Potenza, 2008). Käyttämällä herkkiä ja aluekohtaisia ​​neurokognitiivisia tehtäviä, impulssiivisuus ja pakonomaisuus voidaan jakaa erillisiksi ja kvantitatiivisesti määriteltäviksi neurobiologisesti spesifisiksi alueiksi ihmisissä ja koe-eläimissä, spesifisillä näkökohdilla, joihin liittyy fronto-striatal-piirin dissosioituvia komponentteja (Winstanley et ai, 2006).

Tiedot osoittavat, että impulsiivisuus voi johtua yhdestä tai useammasta erillisestä neurokognitiivisesta mekanismista. Näihin sisältyy taipumus ennalta voimakkaaseen moottorin hajoamiseen, mitattuna pysäytyssignaalin reaktioajan (SSRT) tehtävällä (Aron ja Poldrack, 2005), jota välitetään ihmisillä aktivoimalla oikea ala-alaosa (RIF) aivokuoren ja sen subkortikaalisten yhteyksien (Rubia et ai, 2003) ja moduloitu rotilla ja ihmisillä norepinefriinin (Kamariherra et ai, 2006c, 2007a; Cottrell et ai, 2008), mutta ei serotoniinia (Clark et ai, 2005; Kamariherra et ai, 2006d). Toinen näkökohta sisältää vaikeudet tyydytyksen viivästymisessä ja välittömien pienten palkkioiden valitsemisessa huolimatta kielteisistä pitkän aikavälin seurauksista, mitattuna päätöksenteolla tai uhkapeleillä, kuten Cambridge Gambling Task (CANTAB), jota välitetään orbitofrontaalisesti ja siihen liittyvillä kortikaalipiireillä todennäköisen serotonergisen modulaation kautta (Rogers et ai, 1999b) ja subkortikaaliset piirit yhteisen dopaminergisen ja serotonergisen ohjauksen alla (Winstanley et ai, 2006). Kolmas komponentti käsittää riittämättömän tiedon näytteenoton ennen valinnan tekemistä, mitattuna tiedonkeruun tehtävillä, kuten Reflektiotehtävä (Clark et ai, 2006) ja mahdollisesti 5-Choice-sarjan reaktioaikatehtävä (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Taulukko 1).

 

Taulukko 1

Impulsiivisuuden ja kompulsiviteetin jakaminen neurokognitiivisten alueiden mukaan: Tehtävät ja hermo- / neurokemialliset korrelaatiot

Pakonomaisuus on ehkä vähemmän ymmärretty. Epäonnistumiset (i) käänteisessä oppimisessa (ts. Kyky mukauttaa käyttäytymistä negatiivisen palautteen jälkeen, mitattuna erityisillä käänteisillä oppimistehtävillä) ja (ii) ulottuvuuden (ED) huomion keskittymisjoukonvaihdossa voivat kukin edistää sen ilmaisua (Päivä et ai, 1996; Clarke et ai, 2005). Molemmat puutteet muodostavat kognitiivisen joustamattomuuden mitat, mutta molemmat näyttävät olevan erillisten hermopiirien palvelemat.

Käänteistä oppimista heikentävät lajien väliset OFC: n (mutta ei dorsolateraalisen etupään aivokuoren, DLPFC: n) vauriot (Päivä et ai, 1996; Berlin et ai, 2004; Hornak et ai, 2004; Boulougouris et ai, 2007). Ihmisissä OFC aktivoituu selektiivisesti käänteisen oppimisen aikana (Hampshire ja Owen, 2006). Sitä vastoin lateraalisen PFC: n leesiot heikentävät kädellisten ED: n siirtymää (Päivä et ai, 1996), ja ihmisissä tehtävän suorittaminen liittyy kahdenvälisen ventrolaterisen prefrontaalisen aivokuoren (VLPFC) selektiiviseen aktivoitumiseen (VLPFC) (Hampshire ja Owen, 2006) (Taulukko 1).

Nyt on olemassa huomattavia todisteita kääntävän oppimisen yhdistämisestä 5-HT-mekanismeihin, myös jyrsijöillä (Masaki et ai, 2006; Boulougouris et ai, 2008; Lapiz-Bluhm et ai, 2009) kädelliset ()Clarke et ai, 2004, 2005; Kävelijä et ai, 2009) ja ihmiset (Puisto et ai, 1994; Rogers et ai, 1999a; evers et ai, 2005), joka perustuu farmakologisiin, neurokemiallisiin ja ravinnollisiin manipulaatioihin ja todisteisiin reesusapinojen geneettisistä polymorfismeista (Izquierdo et ai, 2007). Aivojen serotoniinin vähentäminen yleensä, erityisesti erityisillä alueilla, kuten OFC (esim Clarke et ai, 2004), heikentää käänteistä oppimista. 5-HT-2A-reseptoriantagonistin systeemisen antamisen on myös osoitettu heikentävän spatiaalisesti käänteistä oppimista (Boulougouris et ai, 2008). 5-HT6-reseptoriantagonistin on myös osoitettu edistävän sekä kääntämisoppimista että huomionsiirtoa rotilla (Hatcher et ai, 2005). On kuitenkin ollut joitain epäonnistumuksia löytää vaikutuksia käänteisoppimiseen ihmisissä, usein tryptofaanin ehtymisen jälkeen (Talbot et ai, 2006) ja rotat (van der Plasse ja Feenstra, 2008), ja serotoniinin kuljettajavaje rotilla ei myöskään näytä vaikuttavan yksinkertaiseen paikalliseen kääntymiseen (Homberg et ai, 2007).

5-HT2-VASTAANOTTIMEN ALATYYPIT VOIVAT ALUSTAVAT Pakollisia käyttäytymismalleja

Useita 5-HT-reseptoreita on tunnistettu, joille spesifisiä ligandeja on kehitteillä. Alustavat todisteet eläinkokeista ja ihmisistä tehdyistä tutkimuksista viittaavat 5-HT2-reseptoreiden toimintaan pakonomaisessa käyttäytymisessä. Siirtogeenisillä hiirillä, joilla ei ole 5-HT2C-reseptoreita, kehitetään pakonomaisia ​​käyttäytymismalleja, jotka muodostavat uskomattoman mallin OCD: lle (Chou-Green et ai, 2003). Tästä geneettisestä valmisteesta saatujen tietojen välillä on kuitenkin ilmeinen yhteensopivuus muiden tietojen kanssa, mahdollisesti siirtogeenisen valmisteen määrittelemättömien kehitettyjen kompensointiprosessien vuoksi, koska viimeaikaiset farmakologiset tiedot viittaavat päinvastaiseen havaintoon, jonka mukaan 5-HT2C-reseptorin aktivoitumiseen liittyy lisääntynyt kompulsiivisuus. Siten palkittuun T-sokkelojen vuorottelumalli-OCD-malliin, Tsaltas et ai (2005) havaitsi, että m-kloorifenyylipiperatsiinin (mCPP), sekoitetun serotoniiniagonistin, jolla on voimakkaita 5-HT2C-agonistivaikutuksia, antaminen, kasvoi vasteen pysyvyys tai pakollisuus, kun taas krooninen esikäsittely SSRI: llä (fluoksetiini), mutta ei bentsodiatsepiinilla tai desipramiinilla, poisti mCPP: n vaikutukset. Haasteena 5-HT1B-reseptoriagonistilla naratriptaanilla ei ollut vaikutusta tämän mallin pakollisuuteen, mikä viittaa 5-HT2C-reseptorin erityiseen toimintaan, jota krooninen SSRI-hoito voi vähentää. OCD-potilailla akuutti farmakologinen altistus mCPP: llä pahensi OCD-oireita (Hollander et ai, 1991b). Tätä vaikutusta heikensi myös esikäsittely fluoksetiinilla (Hollander et ai, 1991a) ja klomipramiini (Zohar et ai, 1988). Lisäksi näiden havaintojen mukaisesti Boulougouris et ai (2008) havaitsi, että 5-HT2C-reseptoriantagonisti paransi käänteisoppimista. Toisaalta prefrontaalisten 5-HT2A-reseptoreiden aktivoinnin on ehdotettu tukevan SSRI: ien antitulppatiivista vaikutusta (Westenberg et ai, 2007). Toisen sukupolven psykoosilääkkeet voivat pahentaa pakonomaista käyttäytymistä skitsofreniapotilailla, ja on ehdotettu, että tämä tapahtuu voimakkaan 5-HT2A-antagonismin (Poyurovsky et ai, 2008), vaikka dopamiini (DA) -reseptorin antagonismi edustaa toista mahdollista mekanismia. Lisäksi toisen ja ensimmäisen sukupolven antipsykootit osoittavat kliinistä tehoa yhdistettynä SSRI-potilaisiin OCD (Fineberg ja Gale, 2005), ehkä lisäämällä DA-aktiivisuutta frontaalikuoressa (Denys et ai, 2004).

IMPULIVIIVISUUDEN JA PAKOLLISUUDEN FARMAKOLOGINEN ERITTELY; VASTAANOTTIMEN LIGANDIT

Eläinmalleissa on havaittu kiehtovaa dissosiaatiota 5-HT2A: n ja 5-HT2C-reseptoriantagonistien vaikutuksista impulsiviteetin ja kompulsiviteetin mittauksiin. 5-CSRTT: llä 5-HT2C-reseptoriantagonistin (SB24284) systeeminen anto pahensi parantunutta impulsiviteettiä, jota normaalisti havaittiin globaalin 5-HT-ehtymisen jälkeen, joka johtui 5,7-dihydroksitryptamiinin intraserebroventrikulaarisesta antamisesta; samanlainen SB24284-liittyvä impulsivisuuden paraneminen havaittiin näennäisoperoiduilla rotilla (Winstanley et ai, 2004). Sitä vastoin selektiivisen 5-HT2A-reseptoriantagonistin (M100907) systeemisellä antamisella oli vastakkaisia ​​vaikutuksia, jotka korjasivat impulsiviteetin sekä näennäisoperoiduilla että 5-HT-ehtyneillä rotilla. Näitä 5-HT2A- ja 5-HT2C-reseptoriantagonistien vastakkaisia ​​vaikutuksia jäljiteltiin lääkkeiden infuusiolla koskemattomiin eläimiin (mutta ei mPFC: hen) ydintulensoluihin, mutta ei mPFC: henCottrell et ai, 2008). Kuitenkin 5-CSRTT: n muunnelmissa oli mahdollista havaita merkittävät vähennykset impulsiivisuudessa 5-HT2A-reseptoriantagonistin mPFC-infuusion jälkeen. Viimeksi mainitut havainnot olivat yhdenmukaisia ​​havaintojen kanssa, että Lister-huppuisten rottien populaatiossa juuri impulsiivisimmilla eläimillä oli eniten 5-HT-pitoisuuksia mPFC: ssä, mikä osoittaa, että yksilölliset erot ja alueellinen erityisyys ovat tärkeitä näkökohtia 5-HT: n ja käyttäytymisen estämisen välinen suhde.

5-HT: n keskitettyjen manipulaatioiden vaikutukset impulsiivisuuteen ovat jossain määrin vastakkaisia ​​niiden toimien kanssa huomion toimintaan sinänsä 5-CSRTT: ssä. Useissa kirjoituksissa ei ole havaittu, että huomion tarkkuudessa olisi joko vaikutuksia tai todellista parantumista, kun impulsiivista käyttäytymistä parannetaan (Harrison et ai, 1997) tai systeemisillä tai PFC-sisäisillä PFC 5-HT2A -reseptori-antagonisteilla, kuten ketanseriini tai M100907 (Passetti et ai, 2003; Winstanley et ai, 2003) sekä 5-HT1A-reseptoriagonisti 8-OHDPAT (Winstanley et ai, 2003). Nämä havainnot ovat yhteensopivia hypoteesin kanssa, jonka mukaan impulsiivisen käyttäytymisen ja huomiofunktion estävä hallinta on kytketty vain löysästi tässä testitilanteessa, ja viittaa siihen, että näiden kahden välillä ei ole yksinkertaista suhdetta sellaisissa oireyhtymissä kuin ADHD.

Ylimääräinen elementti monimutkaisuudesta otetaan käyttöön, kun tarkastellaan näiden samojen lääkkeiden vaikutuksia pakonomaisuuden mittauksiin. Käyttämällä yksinkertaista sarjamuotoista tila-käänteistestiä, joka on herkkä OFC: n vaurioille (Boulougouris et ai, 2007) havaittiin, että 5-HT2C-reseptorin antagonismi (tuotettu systeemisellä antamisella) helpotettava käänteinen oppiminen. M1000907 vaikutti päinvastoin heikentämällä sitä (Tsaltas et ai, 2005). Huomaa, että kunnostamisen suhteen tämä on päinvastaista kuin mitä löydettiin impulsiivisuuden mittauksista. Samanlaisia ​​parannuksia käänteisoppimisessa 5-HT2C-antagonistilla hoidon jälkeen havaittiin myös OFC-infuusion jälkeen (Boulougouris, Glennon, Robbins, julkaisemattomat tulokset) (Taulukko 2).

 

Taulukko 2

5-HT2C- ja 5-HT2A-reseptoreiden antagonistien erilaiset vaikutukset rotan impulsiviteetin ja kompulsivisuuden malleihin

Riippumatta mekanismin täsmällisestä selvittämisestä, nämä tiedot erottavat farmakologisesti nämä impulsiviteetin ja pakonomaisuuden muodot, mikä viittaa siihen, että he eivät voi riippuu yhteisestä käyttäytymisen estämisprosessista. Disosiaatiota ei voida helposti selittää eroilla käytetyissä lajeissa, lääkkeissä tai reseptoriantagonistiannoksissa tai käytetyssä motivaatiomuodossa; niiden on oltava tehtävästä riippuvaisia ​​- koska molemmat tehtävät vaativat vasteen estämistä tehokkaan suorituksen suorittamiseksi. Siten päättelemme, että prosessissa, joihin tehtävä liittyy, on jokin muu näkökohta, joka erottaa ne. Nämä tulokset merkitsevät myös sitä, että impulsiivisuus ja pakkokeino ovat toiminnallisesti erillisiä ja vastavuoroisesti kytkettyjä, mikä tukee impulsiivista – kompulsiivista diathesis-mallia (Hollander ja Wong, 1995). Ne viittaavat myös siihen, että impulsiviteetti ja pakkokelpoisuus voidaan erottaa selektiivisillä 5-HT2-reseptoriligandilla ja vihje uusille kliinisille sovelluksille sellaisille aineille. On kuitenkin tärkeää ratkaista, kuinka nämä tiedot sopivat yhteen johdonmukaisen havainnon kanssa, jonka mukaan 5-HT: n ehtyminen OFC: ssä heikentää visuaalisten objektien kääntämisoppimista marmosettiapinoilla (Clarke et ai, 2004, 2005; yucel et ai, 2007). Lisäksi näyttäisi todennäköiseltä, että näitä näennäisesti vastakkaisia ​​vaikutuksia välitetään erillisillä hermosoluilla: impulsiviteetin tapauksessa infrapunasäteisen VMPFC: n (alue 25) projektioiden kautta, alueella, joka on runsaasti sisäinen 5-HT2A-reseptoreihin ja vaikuttaa voimakkaasti afektiivisiin vaikutuksiin. säätely, kohti ytimen kuorinta (Pystyt, 2004) ja pakollisuuden tapauksessa OFC: n ja caudate-ytimen (tai rotan dorsomediaalisen striatumin) välisissä yhteyksissä (Schilman et ai, 2008).

IMPULSIIVisten ja pakollisten häiriöiden erottaminen neurofysiologisista tehtävistä

Impulsiivisiin ja pakonomaisiin häiriöihin liittyy yleensä suhteellisen heikentynyt kyky viivästyttää tai estää toistuvia ajatuksia tai käyttäytymistä. Siten ongelmat, jotka tukahduttavat tai estävät sopimattoman käyttäytymisen, voisivat tukea sekä impulsiivista että pakonomaista oireita (Kamariherra et ai, 2005; Kolpakko et ai, 2006). ADHD on varhaisessa vaiheessa esiintyvä häiriö, jolle on ominaista huonosti suunnitellut, impulsiiviset vaikutukset ja voimakas moottorin estämisen heikkeneminen mitattuna tehtävissä, kuten SSRT (Aron et ai, 2003; Lijffijt et ai, 2005). Kognitiivisuutta parantavien aineiden, kuten atomoksetiinin ja metyylifenidaatin, antaminen parantaa oireita ja lievittää SSRT-vajaatoimintaa aikuisilla, joilla on ADHD, todennäköisesti vaikuttamalla lisääntyneeseen noradrenergiseen (tai mahdollisesti dopaminergiseen) neurotransmissioon (Kamariherra et ai, 2007a).

OCD-potilailla tehdyt tutkimukset ovat paljastaneet SSRT-heikentymisen ja huonon suorituskyvyn ED: tä vaihtavissa tehtävissä (Kamariherra et ai, 2006a, 2007c; Menzies et ai, 2007a), mikä tarkoittaa sekä impulsiivista että pakottavaa panosta häiriöön. Vaikuttamattomat ensimmäisen asteen sukulaisilla OCD-probandeilla on samanlainen heikentyminen SSRT- ja ED-siirtotyöissä (Kamariherra et ai, 2007c) ja näyttävät siten olevan samanlaisia ​​motorisen impulssiteetin ja kognitiivisen joustamattomuuden tasoilla huolimatta OCD-oireiden puuttumisesta. Päinvastoin kuin OCD, samanlaisen neurokognitiivisen testiakun käyttö trichotillomaniaa sairastavilla henkilöillä osoitti fokusoivampaa ja selektiivisempiä motorisen inhibitiovaurioita, mikä on yhdenmukainen sen DSM-IV-luokituksen kanssa ICD: ksi (Kamariherra et ai, 2006b, 2007b). Koko aivojen MRI lääkittämättömässä trikotillomaniassa havaitsi lisääntyneen harmaan aineen tiheyden vasemmalla putamenilla ja useilla aivokuoren alueilla (Kamariherra et ai, 2008b). Lisääntynyttä harmaata ainetta striataalialueilla on ilmoitettu myös tutkimuksissa Tourette-oireyhtymästä (Bohlhalter et ai, 2006; Garraux et ai, 2006) ja OCD (Menzies et ai, 2008a). Toisaalta Touretten oireyhtymää sairastavilla potilailla todettiin olevan sama kognitiivinen joustavuus ja heillä on huomattavasti heikentyneempiä kuin OCD-potilailla päätöksentekotehtävissä, mutta vähemmän heikentyneillä motorisen eston tehtävillä (Watkins et ai, 2005), vaikka toinen tutkimus, jossa tutkittiin nuoria Touretten kanssa, ei löytänyt todisteita heikentyneestä palkkatason oppimisesta verrattuna uhkapelitoimintojen hallintaan (Crawford et ai, 2005). Li et ai (2006) ei osoittanut suorituskyvyn puutteita verrattuna SSRT-kontrolliin 30 lapsella, joilla oli Touretten oireyhtymä.

Pakonomaisen ja impulsiivisen reagoinnin päällekkäisyys OCD: ssä herättää kysymyksen siitä, johtaako pulssiivisuus normaalisti pakkokeinoa ja onko mahdollista osoittaa patologista pakonomaisuutta ilman moottorin impulsiivisuus. Jos on, mitkä häiriöt saattavat osoittaa "puhdasta" pakonomaista? Yksilöt, joilla on pakko-pakonomainen persoonallisuushäiriö, johon liittyy samanaikaisesti OCD, osoittivat lisääntynyttä heikkenemistä erityisesti ED-siirtymän alueella. Tämä havainto on yhdenmukainen pakko-oireisen persoonallisuushäiriön kliinisen esityksen kanssa, jolle on ominaista liiallinen kognitiivinen ja käyttäytymisjäykkyys, mutta siihen ei liity toistuvia käyttäytymismalleja (esim. Pakkomielteitä tai pakotteita). Pakko-oireinen persoonallisuushäiriö voi siis olla prototyyppinen-pakonomainen häiriö (Fineberg et ai, 2007b). Vahvistavat tutkimukset, joissa käytetään muita kuin komorbidia OCPD-potilaita, olisivat tervetulleita.

NEUROKOGNITIIVISET Endofenotyypit, OCD, JA VASTAAVAT

Vaikka neurokognitiivisia tehtäviä voidaan käyttää tunnistamaan melko spesifiset neuropsykologiset domeenit, täydentäviä neurokuvauksia voidaan käyttää visualisoimaan häiriön geneettisen riskin taustalla olevat anatomiset substraatit ja hermostopiirit. Integroimalla neurokognitiiviset ja rakenteelliset MRI-parametrit käyttämällä koko aivojen monimuuttuja-analyysiä (osittaisten pienimmän neliösumman tekniikka, McIntosh ja Lobaugh, 2004) ja uusi permutaatiotesti, Menzies et ai (2007a) tunnistetut perinnölliset vaikutukset suorituskykyyn moottorin estämistehtävässä (SSRT), jotka liittyivät variaatioon monissa anatomisissa kohdissa. Molemmat OCD-potilaat ja heidän ensimmäisen asteensa sukulaiset osoitettu heikentynyt moottorin estävä ohjaus, indeksoituna SSRT: n pitkittyneellä latenssilla ja pidemmällä latenssilla, liittyi sekä vähentyneeseen harmaan aineen määrään OFC: n että RIF-aivokuoressa (alueet, joihin tavanomaisesti liittyy OCD: n ja vastaavasti SSRT: n aktivaatio) ja lisääntyneeseen harmaan aineen määrään alueet striatum, cingulate ja parietal cortex. Nämä tulokset puoltavat ensimmäistä rakenteellista MRI-endofenotyyppiä välittävää perinnöllistä ja mahdollisesti geneettistä riskiä OCD: hen liittyvästä impulsiivisuudesta. Tulevat tutkimukset voisivat kannattavasti testata spesifisiä geneettisiä vaikutuksia tällaisten välifenotyyppien variaatioon vaihtoehtona klassisille assosiaatiosuunnitelmille alttiusalleelien löytämiseksi.

Havainnot SSRT: llä, joka on suhteellisen sairausspesifinen motorisen impulsiivisuuden tehtävä, herättävät mahdollisuuden, että tällainen endofenotyyppi ei välttämättä rajoitu OCD: hen, vaan liittyy lisäksi muihin häiriöihin impulsiivisissa-kompulsioisissa häiriöissä ja mahdollisesti niiden ulkopuolella. spektri. Esimerkiksi ADHD-potilaat ja heidän sukulaiset näyttävät heikentyneen motorista estämistä koskevissa tehtävissä (Crosbie ja Schachar, 2001), mutta ei ole vielä selvää, ovatko heikentymisen anatomiset korrelaatiot henkilöillä, joilla on perinnöllinen ADHD-riski, samoja vai eroavatko ne, joilla on perinnöllinen OCD-riski.

Kohteen sisäinen korrelaatio aivokuoren frontaalialueiden vähentyneiden harmaaseman tilavuuksien ja striatumin lisääntyneiden tilavuuksien välillä resonoi empiirisillä OCD-malleilla, jotka on johdettu varhaisista funktionaalisten kuvantamisen tutkimuksista (Baxter et ai, 1987) ja myöhemmät rakenteelliset ja toiminnalliset MRI-tutkimukset (katsaus, Menzies et ai, 2008a). Alustavat havainnot myöhemmässä tutkimuksessa, jossa käytettiin diffuusiotensorikuvausta OCD-perheen jäsenillä (Menzies et ai, 2008b) havaitsi todisteita valkeaineen poikkeavuuksista täydentävissä aivoalueilla, mukaan lukien oikea mediaalinen etuosa (cingulate-aivokuoren vieressä, ACC) ja oikea alempi parietaalinen (parietaalisen aivokuoren vieressä), jotka ovat yhteensopivia aiemman tutkimuksen, johon osallistui OCD-potilaita, kanssa (Szeszko et ai, 2005). Laajentamalla tätä tutkimusta koskemaan myös OCD-perheen jäseniä, joita olemme vaikuttaneet, olemme ehdottaneet näitä havaintoja mahdollisiksi OCD: n valkoisen aineen endofenotyypeiksi (Menzies et ai, 2008b).

OCD-potilaiden ja heidän sukulaistensa aivojen rakenteellisten poikkeavuuksien lisäksi tutkimus on alkanut koettaa fronto-striaatiaalipiirien toiminnallista eheyttä käyttämällä tähän tarkoitukseen mukautettuja fMRI-paradigmoja. FMRI-kognitiivisen joustavuuden paradigman avulla osoitettiin, että OCD-potilailla ja heidän muuttumattomilla ensimmäisen asteen sukulaisillaan havaittiin kahdenvälisen lateraalisen OFC: n vajaaktivointia vasteiden kääntymisen aikana; niillä oli taipumus aliarvioida PFC: n sivuttaisnäkökohdat ED-siirron aikana trenditasoilla (Kamariherra et ai, 2008a).

Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että hermokuvantamistekniikat voivat tarjota rikkaan lähteen ehdokas endofenotyyppejä OCD: lle. Tulokset ovat yhteensopivia teorioiden kanssa, jotka viittaavat striataalisesti välittämän käyttäytymisen ylhäältä alaspäin tapahtuvan aivokuoren estämisen epäonnistumiseen. He ehdottavat, että OCD: tä luonnehtiviin idiosynkraattisiin pakkomielteisiin ja pakko-rituaaleihin liittyy yleisempi taipumus jäykkään ja estettyyn käyttäytymiseen, joka jaetaan perheenjäsenille, joita sairaus ei koske. Siksi vaikeudet kognitiivisen eston ja joustavuuden suhteen voivat aiheuttaa kausaalisesti OCD-oireiden kehittymistä. Tulevassa työssä tulisi tutkia, voidaanko tämä lähestymistapa onnistuneesti yleistää muihin häiriöihin impulssi-kompulsiivisella spektrillä. Oletettujen endofenotyyppien kliininen merkitys vaatii lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, voidaanko (ja miten) erottaa vaikutuksettomat sukulaiset, joilla on piirre-merkkiaineita OCD-probeettien kanssa, muista kuin OCD: hen liittyvistä kontrolleista. Parempaa ymmärrystä tarvitaan mekanismeista, joilla ympäristötekijät voivat saada OCD: n geneettisesti haavoittuvissa yksilöissä, ja siitä, voiko hoito auttaa muuttamaan taudin puhkeamista.

ICD-levyt ja palkkion mallit

Toisin kuin pakonomaiset häiriöt, kuten OCD, joillekin ICD: lle, kuten patologiselle pelaamiselle, on ominaista valita lyhytaikainen tyydyttäminen riippumatta kielteisistä pitkän aikavälin seurauksista. Berlin et ai (2008) verrattiin yksilöitä patologisen pelaamisen kanssa tai ilman sitä valitussa neuropsykologisessa akussa (Berlin et ai, 2008). Potilailla, joilla on patologinen uhkapeli, jotka antoivat paremman tuloksen itse ilmoittamillaan impulssimittauksilla, kuten Barratt-impulssiasteikolla, oli keskimäärin nopeampi subjektiivinen aikatunne (yliarvioitu aika) verrattuna kontrolleihin ja he osoittivat alijäämiä frontaalisen käyttäytymiskyselyn avulla, jota pidettiin heijastavan edestä -kortikaalinen toimintahäiriö. Potilaat, joilla oli patologinen uhkapeli, osoittivat myös epäedullista päätöksentekoa Iowa Gamble Task (Béchara et ai, 1994) ja toimeenpanosuunnittelun alijäämät (esim. CANTAB: n Cambridge-alatestien aluesuunnittelu ja sukat), jotka liittyvät prefrontaalisiin piireihin, mukaan lukien OFC / VMPFC-alue. Toisin kuin OCD (Watkins et ai, 2005; Kamariherra et ai, 2006b), siirtäminen ei ollut moitteettomia patologisessa pelaamisessa. Muut tutkimukset osoittavat kuitenkin, että patologinen uhkapelaaminen osoittaa erittäin korkean spesifisyyden tai vahingon välttämisen mittareita, ja että impulsiivisuuden ja pakkokeinojen mitat voivat muuttua ajan myötä (esim. Hoidon aikana (Potenza, 2007a; Blanco et ai, 2009). Nämä havainnot viittaavat siihen, että impulssiteetti ja pakkokeino eivät ole täysin vastakkaisia ​​ja että niillä on monimutkainen, ortogonaalinen suhde, spesifisillä häiriöillä, jotka osoittavat yhden rakenteen hallitsevan toista, joka voi siirtyä ajallisesti dynaamisella tavalla.

Hollander et ai (2007a) vertaili kolmea ikä- ja sukupuolesta vastaavien yksilöiden ryhmää, jotka sisälsivät patologiset uhkapelaamiset (pääasiassa impulsiiviset) ja OCD- ja autismihäiriöt (pääosin pakonomaiset), käyttämällä useita kliinisiä, kognitiivisia ja toiminnallisia kuvantamistehtäviä. Suoritettaessa vasteen estäviä tehtäviä (go / no-go), jotka normaalisti aktivoivat fronto-striatal-piirin, kaikilla kolmella spektrihäiriöryhmällä oli epänormaalia fMRI-aktivaatiota ACC: n selän (kognitiivisella) ja ventraalisella (tunne-alueilla) verrattuna terveisiin kontrolleihin . Neljän ryhmän välillä ei ollut merkittäviä suorituskykyeroja. Ryhmien väliset analyysit osoittivat kuitenkin vähentynyttä selän ACC-aktivaatiota kaikissa kolmessa potilasryhmässä verrattuna terveisiin kontrolleihin. Siten vasteen estämisen aikana sekä pakonomaisille että impulsiivisille häiriöille oli ominaista vähentynyt selkä ACC -aktivaatio, mikä voi osaltaan vaikuttaa siihen, että näiden häiriöiden moottoreiden käyttäytymistä ei voida estää kunnolla.

Kun ventraalin ACC: n yksittäiset aktivaatiomallit korreloivat impulsiviteetin tai kompulsiviteetin mittojen kanssa, häiriökohtaiset ryhmien väliset erot syntyivät. Patologisessa uhkapeliryhmässä lisääntynyt ventraali ACC / ventraalinen striatumin aktivaatio korreloi positiivisesti lisääntyneen impulsiivisen palkinnonhakukäyttäytymisen kliinisten toimenpiteiden kanssa (mitattuna TCI: n impulsiviteetilla ja kokonaisvahinkojen välttämisellä, NEO-FFI-ekstraversiolla, kokonaisarvioinnilla ja Iowan uhkapelitehtävällä) ). Lisäksi pelaajat, joilla oli lisääntynyt aktivoituminen ventraalisessa ACC: ssä (alue 25), osoittivat alhaisempia pakollisuuspisteitä kognitiivisen ryhmänsiirron tehtävissä (ID / ED-vaiheet valmis). Sitä vastoin autistisessa (pakonomaisessa) ryhmässä lisääntynyt ventraali ACC / ventraali striatum -aktiivisuus korreloi lisääntyneen vakavuuden kanssa. pakonomainen hätätilannetta lieventävät (vahvistavat) tottumukset ja lisääntynyt aktivoituminen ventraalin ACC: n samoilla alueilla (alue 25) korreloivat lisääntyneen pakotettavuuden kanssa (ID / ED-siirtymän kokonaisvirheet oikaistut) ja vähentyneen impulsiivisyyden kanssa ajan estimointitehtävään.

Tämä 'kaksoisdisosiaatio' viittaa siihen, että patologisessa uhkapelissä ja autismissa vallitsevat erot neuromodulaation vaikutuksissa vatsan kortikostertaalisiin reitteihin käyttäytymisen eston aikana, mikä patologisessa rahapelissä voi ensisijaisesti ajaa impulsiivisuutta ja autismin pakkoa. Se muistuttaa myös muualla täällä kuvattujen rottien tietoja, jotka osoittavat 5-HT2C- ja 5-HT2A-reseptoriantagonistien vastakkaiset vaikutukset 5-CSRTT: n impulsiivisuuteen ja kompulsiivisuuteen (spatiaalinen sarjasuuntainen oppiminen) (Tsaltas et ai, 2005; Boulougouris et ai, 2007) - ja myös Carlin kaksinkertaisesti erottuvat havainnot et ai—Että 5-HT1A-agonistin infuusiot infralimbiseen alueeseen vähensivät sitkeää käyttäytymistä (5-CSRTT: llä) vaikuttamatta impulsiiviseen reagointiin, kun 5-HT2A-reseptoriantagonistilla oli päinvastainen vaikutus (Chambers et ai, 2004). Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että sama hermopiiri voi johtaa impulsiivisiin tai pakonomaisiin ihmisen käyttäytymisen näkökohtiin ja että 5-HT-alatyypit VMPFC: ssä (5-HT2A) ja OFC (5-HT2C) sekä selkärangan ACC-alijäämät voivat olla toiminnassa vasteen eston epäonnistuminen pääasiassa impulsiivisissa (patologinen pelaaminen) ja pakonomaisissa (OCD, autismi) häiriöissä.

PALAUTTAMINEN, VAHVISTAMINEN JA DA

DA-reiteillä mesolimbisessa järjestelmässä on tärkeä tehtävä palkitsemisessa ja vahvistamisessa (Viisas, 2002). Impulssinhallinnan häiriöissä lisääntynyt ventraali ACC-aktivaatio vasteen estämisen aikana voi liittyä lisääntyneeseen palkitsemiskäyttäytymiseen. Alustavat tulokset viittaavat siihen, että patologiset pelaajat eivät ole niin herkkiä palkkioille TCI: n palkasta riippuvuusluettelossa kuin terveet vertailututkijat ja etsivät korkeampaa stimulaatiotasoa (uutuuden etsiminen) (Berlin et ai, 2008). Muut tutkimukset potilaista, joilla on patologinen pelaaminen, ovat kuitenkin havainneet ACC: n aktivoitumisen suhteellisen vähentyneenä, etenkin sen ventraalikomponentissa, ruokahalutilojen ja kognitiivisen kontrollin kokeiden aikana (Potenza et ai, 2003a, 2003b). Pakonomaisten häiriöiden suhteen positiivinen korrelaatio lisääntyneen ventraalin ACC-aktivaation välillä vaste-inhibitio-tehtävien ja ID / ED-vaiheiden lisääntyneen kompassiivisuuden ja oikaistujen kokonaisvirheiden välillä voi heijastaa lisääntynyttä dopaminergistä aktiivisuutta suhteellisesta alijäämästä OCD: n mesolimbisen DA-mallin mukaisesti. (Joel, 2006).

Hypoteettisesti mesolimbisten DA-reittien ajoittainen ja toistuva stimulaatio voi 'herkistää' palkitsemisjärjestelmää ja johtaa palkkion hakemisen kärjistymiseen (Robinson ja Berridge, 1993), joka yhdistettynä huonoon eturauhasen aivokuoren välittämään estävään hallintaan, voi helpottaa DA-liittyviä ja näennäisesti impulsiivisesti motivoituneita käyttäytymisiä. Liiallinen DA-vapautuminen ja stimulaatio voivat tyhjentää DA-varastoja ja johtaa anhedoniaan ja masennukseen (Koob ja Le Moal, 1997). Itse asiassa päihteiden väärinkäyttäjillä mesolimbisen / mesokortikaalisen DA-järjestelmän vähentynyt aktiivisuus mitattuna elektrofysiologisilla rekisteröinneillä ja in vivo mikrodialyysi, tehostuu lääkkeiden saannin lisääntymisen jälkeen. Tämä voi aiheuttaa halun (pakon) etsiä vahvempia palkkioita DA-puutoksen 'täydentämiseksi'. Osoitus alentuneiden striataalisten D2-tyyppisten reseptorien käytöstä kroonisissa kokaiinin käyttäjissä PET-kuvantamisen avullaVolkow et ai, 1999) ehdottaa alenevaa säätelyä vasteena jatkuvasti kohonneille postsynaptisille DA-konsentraatioille, mikä on yhdenmukainen hypoteesin kanssa, että DA: n säätelyjärjestelmä on DA: n vapautumisen toistuvan stimulaation jälkeen. Siksi mikä alkaa lisääntyneenä DA-vapautena, mikä johtaa lisääntyneeseen ventraaliseen ACC-aktiivisuuteen ja lisääntyneisiin palkinnonhakuihin (Viisas, 2002) voi päättyä pakonomaisena ajona kohti kohonneita palkitsemisstimulaatioita tuloksena olevan DA-puutteen palauttamiseksi. Tätä pakonomaista käyttöä voi pahentaa puutteellinen impulssiohjaus ja päätöksenteko, joka liittyy orbitofrontaaliseen, ventromedialiseen prefrontaaliin ja ACC: hen (Adinoff, 2004). Kuitenkin se, missä määrin tämä hypoteesi liittyy tiettyihin ICD: hin, vaatii suoraa tutkimusta.

INHABITORISEN VALVONNAN, PALKITTAMISEN JA DA: N INTEGROITTAVAT MEKANISMIT

Kompassiivisuuden ja impulssiviteetin mallit tarjoavat tasapainon 5-HT (2A, 2C) -reseptorin aktiivisuuden välillä VMPFC / OFC-alueilla, sääteleen vasteen estämisen näkökohtia, ja DA-sävyn välillä ventraalisilmukoissa, jotka yhdistävät ventraalin ACC: n ventraalisen striatumin / ytimen keräilyaineiden kanssa, jotka säätelevät palkkiota ja vahvistusta. käyttäytymistä. DA-välittämätöntä, etenkin vaiheittaista vapautumista, ytimessä olevaan ydinosaan on liitetty palkinnon etsimiseen ja vahvistamiseen (Schultz, 2002). Odottamatonta rangaistusta (rahallinen menetys) on ehdotettu johtavan upotukseen keskeiseen dopaminergiseen toimintaan, kääntämiseen oppimiseen ja vähentyneeseen palkinnonhakuun (Vilpitön et ai, 2007). Pro-dopamanergisiin lääkkeisiin, mukaan lukien levodopa ja pramipeksoli (D2: n kaltainen DA-reseptorin agonisti), on yhdistetty Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden kääntämisen oppimisen muuttaminen odottamattomaksi rangaistukseksi ja ICD: ksi (Cools, 2006; jäähdyttää et ai, 2006). Pramipeksoliin on myös liitetty palkkioihin liittyvän käytöksen heikentynyt hankkiminen terveillä osallistujilla, mikä on yhdenmukaista tietojen kanssa, joiden mukaan vaiheittainen DA-signalointi on merkityksellistä palkitsemiseen johtavien toimien vahvistamisessa (Pizzagalli et ai, 2008). Muut tiedot kuitenkin osoittavat, että terveille aikuisille annettuna pramipeksoli ei muuta käyttäytymisimpulsiivisuutta, pakkokeinoa tai niihin liittyviä rakenteita, mukaan lukien viiveen diskonttaaminen, riskin ottaminen, vasteen estäminen tai pysyvyys (Hamidovic et ai, 2008). Lisäksi olantsapiini, lääke, jolla on antagonistisia ominaisuuksia DA-reseptorien D2-kaltaisessa reseptoriperheessä, ei ole osoittanut parempia plaseboon nähden kahdessa kontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui potilaita, joilla oli patologinen uhka (Fong et ai, 2008; McElroy et ai, 2008), ja toisen D2-kaltaisen antagonistin, haloperidolin, on havaittu lisäävän uhkapeleihin liittyviä motivaatioita ja käyttäytymistä potilailla, joilla on patologinen uhkapeli (Zack ja Poulos, 2007). Radioliganditutkimukset ovat tärkeitä D3- ja D2-reseptoreiden potentiaalisten toimintojen selventämiseksi patologisen pelaamisen patofysiologiassa, ja tällaisia ​​tutkimuksia monimutkaistaa nämä reseptorit, joilla on affiniteetit olemassa oleviin radioligandiin.

Nämä havainnot huomioon ottaen tarvitaan lisää tutkimusta, jotta ymmärrettäisiin paremmin impulssiviteetin, kompulsiviteetin ja DA-funktion välistä suhdetta, koska ne liittyvät tiettyihin psykiatrisiin häiriöihin, kuten patologiseen pelaamiseen. Impulsiiviset tai pakonomaiset häiriöt voivat mahdollisesti johtua mesolimbisesta DA-puutteesta. D2: n kaltaiset antagonistit ovat kuitenkin osoittaneet terapeuttisen hyödyn joissakin (OCD), mutta ei muissa (patologinen uhkapeli) häiriöissä, joille on ominaista impulsiiviset ja / tai pakonomaiset piirteet. Sekä ventraali- että selkärangan striaattipiirin koettaminen ihmisillä, joilla on spesifisiä impulsiivisia ja pakonomaisia ​​häiriöitä, käyttämällä reseptorispesifisiä serotonergisia ja dopaminergisiä ligandia, olisi tärkeä seuraava askel näiden tilojen ymmärtämisessä. Voi olla erityisen kiinnostavaa tutkia 5-HT2A ja 2C-antagonistien vaikutuksia DA-siirtoon tässä piirissä. Nämä tutkimukset voisivat antaa lisätietoja sellaisista näkökohdista kuin vähentynyt ventraali striaatti ja VMPFC-aktivaatio, joka nähtiin kaikissa tutkimuksissa, joihin osallistui häiriöitä, joilla on impulsiivisia ja pakonomaisia ​​piirteitä, kuten patologinen pelaaminen ja SA: t (Reuter et ai, 2005; Potenza, 2007a).

Aikaisempi pakollisuuden määritelmä (taipumus suorittaa toistuvia tekoja tavanomaisella / stereotyyppisellä tavalla yrittää estää haitalliset vaikutukset) ja nykyinen määritelmä (vastenmielisen tilanteen, kuten vetäytymisen lievittäminen) liittyvät käsitteellisesti. Esimerkiksi lääkevihjeille tavanomaisesti reagoimista voidaan tulkita mekanismiksi, jonka avulla voidaan ennakoida automaattisesti mahdollisesti vastenmieliset vieroitusoireet ja estää se ennen kuin se todella tapahtuu. Tiedot linkittävät nämä tavanomaiset oppimismekanismit (tai pakollisuus) selkärangan osiin (esimerkiksi kaudaattiin), kuten aiemmin tarkasteltiin. Uudemmat todisteet linkittävät nyt selän striatumin (sen takaosan) aversiiviseen motivoivaan oppimiseen (Seymour et ai, 2007). Siksi neuraalisesta näkökulmasta todisteet tukevat näiden kahden pakotettavuuden käsitteen päällekkäisyyttä.

IMPULLISUUS JA "KÄYTTÖÖNOTOT"

Patologisella pelaamisella ja SA: lla on monia piirteitä. Häiriöitä esiintyy usein samanaikaisesti ja niissä on samankaltaisuuksia oireprofiilien, sukupuolierojen, luonnollisen historian ja perheen taipumusten suhteen (Grant ja Potenza, 2006). Patologinen uhkapelaaminen ja SA osoittavat palkkoja alentavien tehtävien korkean impulsiivisuuden, joka korreloi huonojen toimintamääräysten kanssa (Bechara, 2003) ja huono hoitotulos (Krishnan-Sarin et ai, 2007) yksilöille, joilla on SA-tauteja, ja siten sillä voi olla ennustearvo patologiseen uhkapeleihin ja muihin ICD: iin. Neurokognitiiviset ja fMRI-tiedot viittaavat patologiseen uhkapelaamiseen ja SA-potilaisiin jakautuvat samanlaiset välittävät hermosähköpiirit, joissa verrattuna vertailuhenkilöihin on havaittu venentraalin ja VMPFC: n suhteellisen vähentynyttä aktivoitumista palkkioiden käsittelyssä ja muissa paradigmoissa (Potenza et ai, 2003a, 2003b). Ventraalisen striatumin epänormaali aktivaatio palkkionkäsittelyn aikana on tunnistettu SA-potilaiden perheissä, ja se voi edustaa ehdokkaan funktionaalista endofenotyyppiä riippuvuushäiriöille, vaikka tämä hypoteesi vaatii suoran tutkimuksen patologisten pelaamiskohtien, joita ei kosketa, sukulaisilla.

Ajan myötä impulsiivinen tavanomainen reagointi patologisessa pelaamisessa ja SA: ssa voi siirtyä kohti pakottavampaa käyttäytymismallia, ja on oletettu, että naapurimaiden rinnakkaisten ja yhä selkäpuoleisempien, kortico-striaattisilmukoiden asteittainen rekrytointi tapahtuu spiraalimaisesti (Brewer ja Potenza, 2008) muistuttaa kädellisissä tunnistettuja yksityiskohtaisesti spiraalisia striato-nigrostriatal-piirejä (Lynd-Balta ja Haber, 1994) ja jyrsijä (Belin et ai, 2008) mallit motivoituneista käyttäytymisistä, jotka kartoittavat siirtymävaiheen prosesseja ventaalista rintakehän. Mahdolliset pitkittäistutkimukset näiden muutosten jälkeen yksilöillä ajan myötä ovat informatiivisia ja kliinisesti merkityksellisiä. Lupaava tutkimus potilaiden hoitamisesta patologisissa peleissä opioidiantagonisteilla (oluenpanija et ai, 2008) eivät vain syrji patologista pelaamista OCD: stä, jossa opioidiantagonistien, kuten naloksonin, on osoitettu pahentavan OCD: tä (Insel ja Pickar, 1983), mutta ehdottaa myös opioidiantagonistien terapeuttista funktiota muissa sukulaisissa ICD: issä (Grant et ai, 2007).

UUDET NEURAALISET TAVOITTEET

Jotta voisimme täysin ymmärtää impulsiivisuuden ja kompulsiivisuuden neurobiologian ja mahdollisuuden kehittää uusia hoitoja, joudumme ehkä tutkimaan tässä artikkelissa käsiteltyjen hermopiirien lisäksi muita hermorakenteita, kuten insula. Tiedot viittaavat siihen, että insula on tärkeä "tietoisten" kiireiden koordinoinnissa. Insulan vauriot, esimerkiksi aivohalvauksen jälkeen, ovat liittyneet tupakoinnin nopeaan lopettamiseen (Naqvi et ai, 2007). Altistuminen vihjeille ympäristössä tai homeostaattiset tilat, kuten vetäytyminen, stressi tai ahdistuneisuus, voivat aiheuttaa insulaatiossa '' vuorovaikutteisia '' esityksiä, jotka kääntyvät tietoisesti havaittuihin '' kiireisiin ''. Insula on anatomisesti ja toiminnallisesti kytketty edellä mainittuihin hermosysteemeihin, jotka liittyvät impulsiivisuuteen, kompulsiivisuuteen ja inhiboivaan hallintaan. On mahdollista, että insula on vuorovaikutuksessa impulsiivisuuden ja kompulsiivisuuden mekanismien kanssa välittämällä signaaleja (ympäristöstä tai sisäelimistä) 5-HT 2C: hen vs 5-HT 2A -reseptorit prefrontaalisessa aivokuoressa. Insulan välityksellä välitetyt intereptionaaliset signaalit voivat siis toisaalta herkistää hermostopiirejä, jotka ajavat impulsiivisuutta tai kompulsiivisuutta. Toisaalta insula-aktiivisuus voi "kaapata" prefrontaalisen aivokuoren esto-ohjausmekanismit ja horjuttaa huomiota, päättelyä, suunnittelua ja päätöksentekoprosesseja pois ennakoida tietyn toiminnan kielteisiä seurauksia, ja - kohti suunnitelmien laatiminen palkitsevien ärsykkeiden, kuten huumeiden, etsimiseksi ja hankkimiseksi (Naqvi et ai, 2007).

PÄÄTELMÄ

Palataan sitten motivoiviin kysymyksiimme: (i) kuinka paljon pakkokeino ja impulsiivisuus vaikuttavat näihin häiriöihin, (ii) missä määrin ne riippuvat jaetusta tai erillisestä hermostopiireistä, (iii) mitkä ovat välittäviä monoaminergisiä mekanismeja, ( iv) Onko impulsiivisilla tai pakonomaisilla käyttäytymiskomponenteilla hoitoon liittyvää ennusteellista arvoa ja (v) onko olemassa dataan sopivaa yhtenäistä ulottuvuutta koskevaa mallia? Saatavilla olevien todisteiden mukaan impulsiviteetti ja pakkokeino vaikuttavat olevan moniulotteisia ja tukevat ainakin joitain impulsiivisista ja pakonomaisista häiriöistä, vaikka häiriöt osoittavatkin päällekkäisyyksiä, mutta myös erillisiä profiileja. Siksi koorekteerin ja striatuurin hermostopiirejä estävää kontrollia sääteleviä näkökohtia on havaittu kognitiivisissa ja kuvaustutkimuksissa kaikista tarkasteltavista häiriöistä, vaikka joidenkin häiriöiden osalta tiedot ovat edelleen houkuttelevasti puutteellisia. Trikotillomania voi erota moottorimpulssien hallinnan häiriönä ja toimintahäiriöinä RIF-aivokuoressa ja sen aivokuori-subkortikaalisissa yhteyksissä, kun taas patologiseen pelaamiseen on liitetty impulssiteetti, joka liittyy huonoon päätöksentekoon ja epänormaaliin ventraaliseen aivokuoren ja striataatin piiriin, erityisesti VMPFC: n yhteydessä. ja ventraalinen striatum, joka tunnistaa sen tarkemmin SA: ien kanssa. Palkitsemiseen liittyvän korkean tason impulssiviteetti korreloi SA-potilaiden heikon hoitotuloksen kanssa ja voi olla prognostisesti merkittävä patologisen uhkapelaamisen ja muun ICD: n kannalta. Autismin yhteydessä esiintyvät pakonomaiset käytökset liittyvät samanlaisiin poikkeavuuksiin ventraalisissa palkkiopiireissä. OCD, toisaalta, osoittaa moottorin impulsiivisuutta ja kompassiivisuutta, jota oletetaan välittävän OFC-kaudaattipiirin, kuten myös VLPFC: n, RIF-aivokuoren, cingulaatin ja parietaalisten yhteyksien häiriöiden kautta. Näiden häiriöiden välillä toisiinsa liittyvillä serotoniini-, DA- ja noradrenaliiniprojektioilla on todennäköisesti tärkeitä moduloivia toimintoja, samoin kuin muilla järjestelmillä, jotka ovat vielä karakterisoimattomia. Ajan myötä impulsiivisuus voi muuttua pakollisuudeksi ja päinvastoin.

Siten kuva ei näytä olevan kaukana yksinkertaisesta lineaarisesta diateesista, jossa impulsiivisuus ja kompulsiivisuus vallitsevat vastakkaiset navat, ja '' malli '' sisältää todennäköisesti monimutkaisen vuorovaikutuksen useista ortogonaalisesti liittyvistä diateeseista, jotka ilmaistaan ​​vaihtelevasti näiden piirien ja häiriöiden yli. Impulssi- ​​ja kompulsiiviset häiriöt ovat silmiinpistävän heterogeenisiä, ja ne jakavat impulsiivisuuden ja kompulsiivisuuden näkökohtia, ja niistä tulee entistä monimutkaisempia ja siten vaikeampia irrottaa ajan myötä. Esimerkiksi impulsiivisten ja riippuvuutta aiheuttavien häiriöiden kohdalla voi kehittyä suvaitsevaisuus palkitsemiseksi ja käyttäytyminen voi jatkua keinona vähentää epämukavuutta (ts. Siitä tulee pakonomainen). Pakonaissairauksien kohdalla on mahdollista, että toistuvien käyttäytymisten suorituskyky vahvistuu ajan myötä haitallisista pitkäaikaisista seurauksista huolimatta (ts. Heistä tulee impulsiivisempia). Näiden häiriöiden kartoittaminen sovitulla endofenotyyppisten markkereiden parilla voi edelleen selventää heidän suhdettaan toisiinsa, ja tulevia yhteistyöyrityksiä tulisi kannustaa keskuksiin, joilla on täydentävää asiantuntemusta. Uusia lähestymistapoja voidaan tarvita tutkiakseen riittävästi "kolmoistamalla" lähestymistapoja, kuten monimutkaisia ​​vuorovaikutuksia. Tässä suhteessa tekniikoilla aivojen toiminnallisten järjestelmien tunnistamiseksi hermokuvantamistiedoissa, kuten osittaisten pienimpien neliöiden menetelmä (joka sallii myös useiden käyttäytymis- ja kuvamuuttujien tutkimisen), voi olla merkittävä potentiaali tulevaisuuden menettelyinä tällä alalla. Voimme myös edistyä pakko- ja impulsiivisen käyttäytymisen hallintaan liittyvien reseptorimekanismien levittämisessä käyttämällä siirtogeenisiä hiirivalmisteita samoissa tehtävissä kuin rotat (esim. 5-CSRTT ja käänteinen oppiminen) ja tutkimalla kaikkia 5- HT-reseptorit, jotka käyttävät uusia farmakologisia ligandeja.

Kiitokset

alaviitteet

Viitteet