KOMMENTIT: Tämä on yleiskatsaus etuosan aivokuoren osallistumisesta riippuvuuteen. Tässä aivojen osassa on kyse toimeenpanovalvonnasta, tavoitteiden suunnittelusta ja saavuttamisesta sekä impulssivalvonnasta.
TÄYDELLINEN TUTKIMUS: Riippuvuus: Orbitofrontaalisen aivokuoren pakko- ja ajotapaustauti
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 ja Joanna S. Fowler2
+ Tekijäyhteydet
1Medical ja
2Kemian laitokset, Brookhavenin kansallinen laboratorio, Upton, NY 11973 ja
3Psykiatrian osasto, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, Yhdysvallat
Abstrakti
Aivojen muutosten ymmärtämisellä, jotka tapahtuvat siirtyessä normaalista riippuvuutta aiheuttavaan käyttäytymiseen, on suuri vaikutus kansanterveyteen. Tässä oletamme, että vaikka palkkiopiirit (ydinkeräimet, amygdala), jotka ovat olleet keskeisiä huumausaineiden väärinkäytön teorioissa, voivat olla ratkaisevia lääkkeiden itsehallinnon aloittamisessa, addiktiiviseen tilaan sisältyy myös piirejä, jotka liittyvät pakonomaiseen käyttäytymiseen ja ajamiseen. Me oletamme, että lääkeaineiden itsenäiseen antoon sekundaarisesti suuntautuvien palkkiopiirien aktivoituminen dopaminergisesti johtaa orbitofrontaalisen aivokuoren toimintahäiriöihin striato-thalamo-orbitofrontaalipiirin kautta. Tätä tukee kuvaustutkimukset, jotka osoittavat, että pitkäaikaisen vieroituksen aikana tutkituissa huumeiden väärinkäyttäjissä orbitofrontaalinen aivokuori on hypoaktiivinen suhteessa dopamiini D2 -reseptoreiden tasoon striatumissa. Sitä vastoin, kun huumeiden väärinkäyttäjät testataan pian viimeisen kokaiinin käytön jälkeen tai huumeiden aiheuttaman halun aikana, orbitofrontaalinen aivokuori on hypermetabolinen suhteessa himojen voimakkuuteen. Koska orbitofrontaalinen aivokuori liittyy ajamiseen ja pakonomaisiin toistuviin käyttäytymisiin, sen epänormaali aktivoituminen addiktoituneessa kohteessa voisi selittää, miksi pakonomainen lääkkeen omatoisto tapahtuu jopa sietämällä miellyttäviä lääkevaikutuksia ja haittavaikutusten läsnäollessa. Tämä malli viittaa siihen, että nautinto sinänsä ei riitä ylläpitämään pakonomaista lääkkeen antamista drugadiktisoidussa kohteessa ja että lääkkeet, jotka voivat häiritä striato-thalamo-orbitofrontaalisen piirin aktivointia, voivat olla hyödyllisiä hoidettaessa huumeiden väärinkäyttöä.
Huumeiden väärinkäytön tutkimuksessa on keskitytty mekanismiin, joka perustuu huumeiden väärinkäytön vahvistaviin vaikutuksiin. Tämä tutkimus on johtanut lääkeaineiden vahvistamiseen liittyvien hermosolujen ja välittäjäaineiden tunnistamiseen. Erityisen tärkeätä lääkkeiden vahvistamiselle on dopamiini (DA) -järjestelmä. On oletettu, että huumeiden väärinkäyttäjien kyky lisätä DA: ta limbaalisilla aivoalueilla (ydinkeräimet, amygdala) on ratkaisevan tärkeä niiden vahvistaville vaikutuksille (Koob ja Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). DA: n rooli huumeiden väärinkäytössä ei kuitenkaan ole yhtä selvä. Samoin, vaikka väärinkäyttäjien vahvistavat vaikutukset voivat selittää alkuperäisen huumeidenkäytön, vahvistus sinänsä ei riitä selittämään huumeiden pakollista ottamista ja hallinnan menettämistä riippuvaisissa kohteissa. Itse asiassa lääkkeiden itsehallinto tapahtuu jopa silloin, kun miellyttäviin vasteisiin suvaitaan (Fischman ym., 1985) ja joskus jopa haitallisten lääkevaikutusten läsnäollessa (Koob ja Bloom, 1988). On oletettu, että huumeriippuvuus on seurausta muutoksista DA-järjestelmässä ja palkkiopiireissä, jotka liittyvät lääkkeen vahvistamiseen kroonisen lääkkeen antamisen jälkeen (Dackis ja Gold, 1985; EppingJordan et ai., 1998). On kuitenkin myös mahdollista, että muut aivopiirit kuin ne, jotka säätelevät miellyttäviä reaktioita väärinkäytöksiin, liittyvät huumeriippuvuuteen.
Analysoitaessa, mitkä muut piirit, jotka eivät osallistu palkitsemisprosesseihin, liittyvät riippuvuuteen, on tärkeää ymmärtää, että ihmisten huumeiden väärinkäytön keskeisimmät oireet ovat pakonomainen huumeiden saanti ja voimakas pyrkimys ottaa huumeita muun käyttäytymisen kustannuksella. (American Psychiatric Association, 1994). Siksi oletamme, että ajamiseen ja sinnikkääseen käyttäytymiseen liittyvät piirit liittyvät huumeriippuvuuteen. Tarkemmin sanottuna oletamme, että kroonisen lääkkeen käytön sekundaarinen DA-stimulaatio johtaa orbitofrontaalisen aivokuoren häiriöihin striato-thalamo-orbitofrontaalipiirin kautta, joka on piirin, joka osallistuu käytön säätämiseen (Stuss ja Benson, 1986). Tämän piirin toimintahäiriö johtaa riippuvaisten henkilöiden pakonomaiseen käyttäytymiseen ja liialliseen motivaatioon hankkia ja antaa lääkettä riippumatta sen haitallisista seurauksista. Tätä hypoteesia tukevat kuvaustutkimukset, jotka osoittavat striaatiaalisen, talamisen ja orbitofrontaalisen aivoalueen häiriöitä huumeiden väärinkäyttäjillä (Volkow et al., 1996a). Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto tutkimuksista, joissa keskitytään pääasiassa orbitofrontaaliseen aivokuoreen, ja kokaiini- ja alkoholiriippuvuuden tutkimuksiin. Tässä katsauksessa esitetään myös lyhyt kuvaus orbitofrontaalisen aivokuoren anatomiasta, toiminnasta ja patologiasta, jolla on merkitystä riippuvuuteen, ja ehdotetaan uutta huumeriippuvuuden mallia, joka vetoaa sekä tietoisiin (himoon, hallinnan menettämiseen, huumeiden huolellisuuteen) että tajuttomiin prosesseihin (ehdolliset odotus, pakkokeino, impulsiviteetti, pakkomielleisyys), joka johtuu striato-thalamo-orbitofrontaalipiirin toimintahäiriöistä.
Riippuvuuteen liittyvän orbitofrontaalisen aivokuoren anatomia ja toiminta
Orbitofrontaalinen aivokuori on alue, joka on neuronatominen ja liittyy aivoalueisiin, joiden tiedetään liittyvän väärinkäyttäjien lääkkeiden vahvistaviin vaikutuksiin. Tarkemmin sanottuna tuma akumulaatiokeräimet, joita pidetään väärinkäyttäjien lääkkeiden vahvistavien vaikutusten kohteena (Koob ja Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), työntyy orbitofrontaaliseen aivokuoreen talamuksen keskidiokselisen ytimen kautta ( Ray and Price, 1993). Orbitofrontaalinen aivokuori puolestaan tarjoaa tiheät projisoinnit tuumakumpeen (Haber et ai., 1995). Orbitofrontaalinen aivokuori vastaanottaa myös suorat projisoinnit DA-soluista ventraalisella tegmentaalialueella (Oades and Halliday, 1987), joka on DA-ydin, joka liittyy lääkkeiden vahvistaviin vaikutuksiin (Koob ja Bloom, 1988). Lisäksi orbitofrontaalinen aivokuori saa myös suorat ja epäsuorat (thalamuksen kautta) projektiot muilta limbisiltä aivoalueilta, joiden tiedetään liittyvän lääkkeen vahvistamiseen, kuten amygdala, cingulate gyrus ja hippokampus (Ray and Price, 1993; Carmichael et al., 1995). ). Tämä tekee orbitofrontaalisesta aivokuoresta paitsi suoran kohteen väärinkäyttäjien vaikutuksille, myös alueen, joka voisi integroida tietoa erilaisilta limbisten alueilta, ja vastavuoroisten yhteyksiensä vuoksi alueesta, joka puolestaan voisi myös moduloida näiden limbisten vastausta aivoalueet lääkkeen antamiseen (kuva 1).
Kuva 1.
Neuroanatomiset kaaviot orbitofrontaalisen aivokuoren yhteyksistä, jotka ovat tärkeitä lääkkeen vahvistamiselle ja riippuvuudelle. VTA = ventraalinen tegmentaalialue, NA = ydin tuma, TH = talamus, OFC = orbitofrontaalinen aivokuori.
Orbitofrontaalisen aivokuoren eri toimintojen joukossa sen rooli palkkioon liittyvässä käyttäytymisessä on eniten merkitystä analysoitaessa sen mahdollista osallistumista huumeriippuvuuteen. Ensinnäkin, laboratorioeläimissä stimulaatioelektrodien sijoittaminen orbitofrontaaliseen aivokuoreen aiheuttaa helposti itsestimulaation (Phillips et ai., 1979). Näitä vaikutuksia näyttää vaikuttavan DA, koska ne estetään antamalla DA-reseptoriantagonisteja (Phillips et ai., 1979). On myös hyvin tiedossa, että orbitofrontaalinen aivokuori, lisäksi tietojen käsittelystä ärsykkeiden palkitsevista ominaisuuksista (Aou et ai., 1983; Tremblay ja Schulz, 1999), on mukana myös eläimen käyttäytymisen muuttamisessa, kun näiden vahvistavat ominaisuudet ärsykkeet muuttuvat (Thorpe et ai., 1983) ja oppimisen ärsyke - vahvistusyhdistyksissä (Rolls, 1996; Schoenbaum et ai., 1998). Vaikka nämä toiminnot on karakterisoitu fysiologisille vahvistajille, kuten ruoalle (Aou et ai., 1983), on todennäköistä, että niillä on samanlainen rooli farmakologisilla vahvistajilla.
Laboratorioeläimillä orbitaalisen rintakehän vaurioituminen heikentää ärsykkeen ja vahvistumisen assosiaatioiden kääntymistä ja johtaa palkkioon liittyvien käyttäytymisten jatkamiseen ja sukupuuttoon kohdistuvaan vastustuskykyyn (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Tämä muistuttaa sitä, mitä tapahtuu huumeiden väärinkäyttäjille, jotka väittävät usein, että heti kun he alkavat ottaa huumeita, he eivät voi lopettaa, vaikka huume ei ole enää nautinnollista.
Toinen tämän tarkastelun kannalta merkityksellinen funktio on orbitofrontaalisen aivokuoren osallistuminen motivaatiotilaan (Tucker et ai., 1995). Koska striatokortikaalisten piirejen uskotaan olevan tärkeitä estämään yhteisiä reaktioita tilanteissa, joissa ne eivät ole riittäviä (Marsden ja Obeso, 1994), krooniseen lääkkeiden käyttöön liittyvä striato-thalamo-orbitofrontaalipiirin toimintahäiriö voi osallistua epämääräisesti voimakkaassa motivaatiossa hankkia ja itse antaa lääkettä riippuvaisille henkilöille.
Hyvin harvoissa eläinkokeissa on kuitenkin suoraan tutkittu orbitofrontaalisen aivokuoren merkitystä lääkkeiden vahvistamisessa. Tätä aihetta käsitellään tarkemmin muualla (Porrino ja Lyons, 2000). Täällä haluamme huomata, että nämä tutkimukset viittaavat orbitofrontal-aivokuoren ehdollisiin vastauksiin, jotka väärinkäyttäjät aiheuttavat. Esimerkiksi rotat, jotka altistettiin ympäristölle, jossa he olivat aiemmin saaneet kokaiinia, osoittivat orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoitumista, mutta eivät ydin accumbensia (Brown et ai., 1992). Myös rotat, joilla on orbitaalisen etuosan aivokuoren vaurioita, eivät osoita kokaiinilla ehdollistettuja paikkatietoja (Isaac et al., 1989). Vastaavasti talamisen mediodorsaalisen ytimen (mukaan lukien paraventrikulaarinen ydin) vaurioiden on osoitettu häiritsevän ehdollistettua vahvistettua käyttäytymistä (Mc Alona et ai., 1993; Young ja Deutch, 1998) ja heikentävän kokaiinin itseannostelua (Weissenborn ym., 1998 ). Tämä on merkityksellistä, koska väärinkäyttölääkkeiden aiheuttamat ehdolliset vastaukset ovat olleet mukana ihmisten aiheuttamassa himossa altistumisella lääkkeen antamiseen liittyville ärsykkeille (eli stressi, raha, ruiskut, katu) (O'Brien ym., 1998). Tämä himoinen vaste puolestaan on yksi tekijöistä, jotka vaikuttavat huumeiden väärinkäyttäjien uusiutumiseen (McKay, 1999).
Haluamme myös huomata, että DA-kuljettajan poisto-hiirissä kokaiinin itsehallinta johtaa orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoitumiseen (Rocha et ai., 1998). Tämä jälkimmäinen havainto on erityisen kiehtova siinä mielessä, että näissä eläimissä lääkkeiden itsehallintoon ei liittynyt tumaytumien aktivointia, joka tunnustetaan väärinkäyttäjien lääkkeiden vahvistavien vaikutusten kohteeksi. Siksi tämä tutkimus ehdottaa orbitofrontaalisen aivokuoren merkitystä lääkkeen itsehallinnon ylläpitämisessä olosuhteissa, joissa ytimen kerrostumat eivät välttämättä aktivoidu.
Vaikka ihmisillä tehdyt kuvantamistutkimukset eivät koske lääkkeisiin liittyviä ärsykkeitä, ne ovat myös vahvistaneet orbitofrontaalisen aivokuoren osallistumista vahvistettuihin käyttäytymisiin ja ehdollisiin vasteisiin. Esimerkiksi orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoitumisesta ihmisillä on ilmoitettu, kun kognitiivisen tehtävän suorittamiseen liittyy rahallinen palkkio, mutta ei silloin, kun se ei ole (Thut et al., 1997), ja myös kun odotetaan ehdollista ärsykkettä (Hugdahl et al., 1995).
Orbitofrontaalisen aivokuoren patologia ihmisillä
Ihmisillä orbitofrontal -kuoren ja striatumin patologiaa on raportoitu potilailla, joilla on pakko-oireisia häiriöitä (Baxter et ai., 1987; Modell et ai., 1989; Insel, 1992), jotka jakavat riippuvuuden kanssa käyttäytymisen pakonomainen laatu. Lisäksi Touretten oireyhtymää sairastavilla potilailla havaittiin pakkomielteet, pakotteet ja impulsiivisuus, jotka kaikki ovat huumeriippuvuudessa esiintyviä käyttäytymismalleja, liittyvän metabolisen aktiivisuuden lisääntymiseen orbitofrontal cortexissa ja striatumissa (Braun et ai., 1995). Myös äskettäinen tapaustutkimus potilaasta, jolla on orbitofrontal-aivokuoren verisuonivaurio, kuvaa pakollisen laittoman autolainan oireyhtymää, joka johti usein vankeuteen ja jonka aihe kuvasi aiheuttavan miellyttävää helpotusta (Cohen et al., 1999).
Tämän katsauksen kannalta mielenkiintoisia ovat myös raportit, jotka aiheuttavat talamuksen pakonomaiseen käyttäytymiseen. Huomionarvoisia ovat kliiniset tapaustutkimukset, joissa kuvataan pakonomaista itsestimulaatiota potilailla, joilla on stimulaatioelektrodit, jotka on implantoitu talamukseen (Schmidt et ai., 1981; Portenoy et ai., 1986). Näiden potilaiden pakonomainen itsestimulaatio kuvailtiin muistuttavan riippuvaisissa kohteissa havaittua pakonomaista lääkkeen omatoistoa.
Huumausaineiden väärinkäyttäjien kuvantamisopinnot
Suurimmassa osassa riippuvuuteen liittyviä kuvaustutkimuksia on käytetty positroniemissiotomografiaa (PET) yhdessä 2deoxy-2- [18F] fluori-d-glukoosin, glukoosianalogin kanssa, aivojen alueellisen glukoosimetabolian mittaamiseksi. Koska aivojen glukoosimetabolia toimii aivojen toiminnan indikaattorina, tämä strategia mahdollistaa aivoalueiden kartoittamisen, jotka muuttuvat lääkkeen antamisen tai lääkityksen lopettamisen funktiona, ja mahdollistaa mahdollisten vastaavuuksien tunnistamisen aivojen alueellisen toiminnan muutosten ja huumeiden väärinkäyttäjien oireiden välillä . Kuitenkin on tutkittu myös DA: n ja muiden välittäjäaineiden, kuten reseptoreiden, kuljettajien ja entsyymien, molekyylikohteita. Suhteellisen pieni säteilyannos positronisäteilijöistä on mahdollistanut mittaa useamman kuin yhden molekyylikohteen tietyssä kohteessa.
Kuvallisuustutkimukset kokaiiniriippuvuudesta
Orbitofrontaalisen aivokuoren aktiivisuus vieroituksen aikana
Kokaiinin väärinkäyttäjillä ja alkoholijuomilla on tehty tutkimuksia, joissa arvioidaan muutoksia vieroituksen jälkeisinä aikoina. Kokaiinin väärinkäyttäjien tapauksessa nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että varhaisessa vieroituksessa (viimeisen kokaiinin käytön 1-viikolla) metabolia orbitofrontaalisessa aivokuoressa ja striatumissa oli huomattavasti korkeampi kuin kontrolleissa (Volkow ym., 1991). Orbitofrontaalisen aivokuoren aineenvaihdunta korreloi merkittävästi himojen voimakkuuden kanssa; mitä korkeampi aineenvaihdunta, sitä voimakkaampi himo on.
Sitä vastoin pitkäaikaisen vieroituksen aikana tutkittujen kokaiinin väärinkäyttäjillä oli merkittäviä vähenemisiä useilla frontaalialueilla, mukaan lukien orbitofrontaalinen aivokuori ja cingulaatin etuosa, verrattuna väärinkäytöksiin (Volkow et al., 1992). Nämä laskut jatkuivat, vaikka koehenkilöt testattiin uudelleen 3 – 4 kuukautta alkuperäisen vieroitusjakson jälkeen.
Dopamiini ja orbitofrontaalisen aivokuoren aktiivisuus
Jotta voitiin testata, olivatko detoksifioidun kokaiinin väärinkäyttäjien orbitofrontaalisen aivokuoren ja etuosan sinkulaarisen gyrusaktiivisuuden häiriöt DA-aivojen toiminnan muutosten vuoksi, tutkimme DA D2 -reseptoreiden muutosten ja alueellisen aineenvaihdunnan muutosten välistä suhdetta. Verrattuna kontrolleihin, kokaiinin väärinkäyttäjät (1-kuukauden sisällä viimeisestä kokaiinin käytöstä) osoittivat huomattavasti alhaisemmat DA D2 -reseptoritasot striatumissa ja nämä laskut jatkoivat 3 – 4 kuukautta vieroituksen jälkeen. Striataalisten D2-reseptoritasojen väheneminen liittyi vähentyneeseen aineenvaihduntaan orbitofrontaalisessa aivokuoressa ja kungulaatin etuosassa (Volkow et al., 1993a). Henkilöillä, joilla oli alhaisimmat D2-reseptoritasot, oli alhaisimmat metaboliset arvot näillä aivoalueilla (kuva 2).
Kuva 2.
Alueellisen aivojen glukoosimetabolian suhde cingulate gyrusissa (r = 0.64, df 24, P <0.0005) ja orbitofrontaalisen aivokuoren (r = 0.71, df 24, P <0.0001) ja dopamiini D2 -reseptorin saatavuuden (suhdeindeksi) välillä striatumissa detoksifioidussa kokaiinin väärinkäyttäjät.
Metabolian assosiaatio orbitofrontaalisessa aivokuoressa ja crusulate gyrus -bakteerissa striaattisten DA D2 -reseptoreiden kanssa tulkittiin heijastavan joko näiden alueiden DA: n epäsuoraa säätelyä striato-thalamo-cortical-projektioiden kautta (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) tai aivokuoren DA-D2-reseptoreiden aivokuoren säätely cortico-striatal-reittien kautta (Le Moal ja Simon, 1991). Ensin mainittu tapaus merkitsisi primaarista vikaa DA-reiteissä, kun taas jälkimmäinen tarkoittaisi primaarista vikaa orbitofrontaalisessa aivokuoressa ja kinesulaatiokypsessä kokaiinin väärinkäyttäjissä.
Koska kokaiinin väärinkäyttäjien orbitofrontaalisen aivokuoren aineenvaihdunnan väheneminen ja gyrus-keringoituminen korreloivat D2-reseptoritasojen kanssa, oli kiinnostavaa arvioida, voisiko synaptisen DA-aktiivisuuden lisääminen kääntää nämä aineenvaihdunnan muutokset. Tätä tarkoitusta varten tehtiin tutkimus, jossa arvioitiin DA: n lisääntymisen vaikutuksia (saavutetaan antamalla psykostimulantti metyylifenidaattia) aivojen alueelliseen glukoosimetaboliaan detoksifioitujen kokaiinin väärinkäyttäjien kohdalla. Metyylifenidaatti (MP) lisäsi aineenvaihduntaa kungulaatin etupuolella, oikeassa talamuksessa ja pikkuaivoissa. Lisäksi kokaiinin väärinkäyttäjillä, joilla MP aiheutti merkittävää himoa (mutta ei niissä, joissa se ei ollut), MP lisäsi aineenvaihduntaa oikeassa orbitofrontaalisessa aivokuoressa ja oikeassa striatumissa (kuva 3).
Kuva 3.
Aivojen aineenvaihdunnan alueelliset kuvat kokaiinin väärinkäyttäjästä, jossa metyylifenidaatti aiheutti voimakasta himoa, ja sellaisen, jolla ei. Huomaa oikean orbitofrontaalisen aivokuoren (R OFC) ja oikean putamenin (R PUT) aktivoituminen kohteella, joka ilmoittaa voimakasta himoa.
Cingulaarisen gyrus-aineenvaihdunnan aktiivisuuden kasvu MP: n antamisen jälkeen viittaa siihen, että sen hypometabolismi kokaiinin väärinkäyttäjissä heijastaa osittain vähentynyttä DA-aktivaatiota. Sitä vastoin MP lisäsi aineenvaihduntaa orbitofrontaalisessa aivokuoressa vain niillä koehenkilöillä, joilla se lisää himoa. Tämä viittaa siihen, että vieroittuneiden kokaiinin väärinkäyttäjien orbitofrontaalisen aivokuoren hypometabolinen aktiivisuus aiheuttaa todennäköisesti muiden neurotransmitterien häiriöitä DA: n lisäksi (ts. Glutamaatin, serotoniinin, GABA: n). Tämä viittaa myös siihen, että vaikka DA-parannus voi olla tarpeen, se ei yksinään riitä orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoimiseen.
Koska orbitofrontaalinen aivokuori liittyy vahvistuvien ärsykkeiden miellyttävyyteen, orbitofrontaalisen aivokuoren erilainen aktivoituminen kohteissa, jotka ilmoittivat voimakasta himoa, voisi heijastaa sen osallistumista MP: n havaittujen vahvistavien vaikutusten funktiona. Koska orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoituminen on kuitenkin liitetty myös ärsykkeen odottamiseen (Hugdahl et ai., 1995), sen aktivoituminen kohteilla, joissa MP indusoi himoa, voisi heijastaa näiden henkilöiden odotusta saada uusi annos MP: tä. Lisäksi odotetun palkkion ilmoittavan piirin aktivoituminen voidaan tietoisesti kokea halua. Se, että korrelaatio ihmisen kanssa havaittiin myös striatumissa, heijastaa todennäköisimmin sen neuroanatomisia yhteyksiä orbitofrontaaliseen aivokuoreen striato-thalamoorbitofrontaalipiirin kautta (Johnson et ai., 1968).
Orbitofrontaalisen aivokuoren aktivointi MP: llä, kokaiinilla farmakologisesti samankaltaisella lääkkeellä (Volkow et al., 1995), voi olla yksi mekanismeista, joilla kokaiini saa aikaan halun ja sitä seuraavan pakonomaisen lääkkeen antamisen riippuvaisille.
Orbitofrontaalinen aivokuori ja kokaiinin himo
Orbitofrontaalisen aivokuoren hiperaktiivisuus näyttää liittyvän kokaiininhalua koskeviin itseraporteihin. Tämä havaittiin, kuten aiemmissa kappaleissa on kuvattu, kokaiinin väärinkäyttäjissä, jotka testattiin pian viimeisen kokaiinin käytön jälkeen ja kun MP-annostelu lisäsi himojen voimakkuutta.
Orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoituminen on osoitettu myös tutkimuksissa, jotka on suunniteltu arvioimaan aivopiirryksiä, jotka aktivoituvat altistumisen aikana ärsykkeille, joiden tarkoituksena on saada aikaan kokaiininhimo. Yhdessä tutkimuksessa kokaiinin himo saatiin aikaan kokaiiniteemahaastattelulla (kokaiinin valmistelu omaa hallintoa varten). Aivojen alueellista glukoosimetaboliaa kokaiiniteemahaastattelun aikana verrattiin neutraalin teemahaastattelun aikana (perheen genogrammi). Kokaiinin teemahaastattelu lisäsi merkittävästi orbitofrontaalisen aivokuoren ja vasemman eristetyn aivokuoren aineenvaihduntaa verrattuna neutraaliin teemahaastatteluun (Wang ym., 1999). Orbitofrontaalisen aivokuoren lisääntyneestä metaboliasta aktivoitumisen lisäksi amygdalassa, prefrontaalisessa aivokuoressa ja pikkuaivoissa ilmoitettiin myös tutkimuksessa, jossa käytettiin kokaiini-kohtausten videonauhaa, joka oli suunniteltu herättämään himoa (Grant et ai., 1996).
Kuitenkin tutkimus, jossa mitattiin muutoksia aivojen verenvirtauksessa (CBF) vasteena kokaiinin videonauhalle, kertoi cingulaarisen gyrusin ja amygdalaa, mutta ei orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoitumista himojen aikana (Childress et al., 1999). Syy tälle orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoitumisen havaitsemisen epäonnistumiselle on epäselvä.
Dopamiinistimulaatio, Thalamuksen ja kokaiinin himo
Ihmisen aivojen DA-pitoisuuden muutokset voidaan testata PET: llä käyttämällä [11C] raclopridiä, ligandia, jonka sitoutuminen DA D2 -reseptoriin on herkkä kilpailulle endogeenisen DA: n kanssa (Ross ja Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey) et ai., 1992). Tämä tehdään mittaamalla farmakologisten interventioiden (ts. MP, amfetamiini, kokaiini) aiheuttamat muutokset [11C] raclopridi-sitoutumisessa. Koska [11C] raclopridi-sitoutuminen on hyvin toistettavissa (Nordstrom et ai., 1992; Volkow et ai., 1993b), nämä pelkistykset heijastavat ensisijaisesti synaptisen DA: n muutoksia vasteena lääkkeelle. Huomaa, että MP: n tapauksessa, joka lisää DA: ta estämällä DA-kuljetinta (Ferris et al., 1972), DA: n muutokset eivät ole vain kuljettajan salpauksen tason, vaan myös vapautuneen DA: n määrän funktio. . Jos indusoidaan samanlaiset DA-kuljettajan salpauksen tasot kahdelle henkilöryhmälle, silloin erot [11C] raclopridi-sitoutumisessa johtuvat pääasiassa eroista DA: n vapautumisessa. Tätä strategiaa käyttämällä on osoitettu, että ikääntyessä striaatiaalinen DA-vapautuminen vähenee terveillä ihmisillä (Volkow et ai., 1994).
Kokaiinin väärinkäyttäjien ja kontrollien vertailu MP: lle paljasti, että MP: n aiheuttamat [11C] -raslopridin sitoutumisen vähenemiset kokaiinin väärinkäyttäjien striatumissa olivat alle puolet kontrolleissa havaituista (Volkow et al., 1997a). Sitä vastoin kokaiinin väärinkäyttäjissä, mutta ei kontrolleissa, MP vähensi merkitsevästi [11C] raslopridin sitoutumista talamukseen (kuva 4a). MP: n indusoimat [11C]-raclopridi-sitoutumisen vähenemiset talamuksessa, mutta ei rintakehässä, liittyivät MP: n aiheuttamiin lisääntymiin himojen itseraporteissa (kuva 4b). Tämä oli mielenkiintoista, koska talamuksen DA-hermottelu rajoittuu pääosin keskidorsaalisiin ja paraventrikulaarisiin ytimiin, jotka ovat välitysydimiä orbitofrontaaliseen aivokuoreen ja vastaavasti kingsuloiviin gyrusiin (Groenewegen, 1988), ja koska kokaiini ja MP sitoutuvat merkittävästi talamukseen (Wang et ai., 1993; Madras ja Kaufman, 1994). Oli myös kiehtovaa, että normaalit kontrollit eivät osoittaneet vastetta talamuksessa, mikä mikä tahansa osoittaisi epänormaalisti parantunutta talamuksen DA-reittiä riippuvaisilla koehenkilöillä. Siten voitaisiin spekuloida, että addiktoituneessa kohteessa DA-thalamic-reitin (oletettavasti keskidiokselinen ydin) epänormaali aktivaatio voisi olla yksi mekanismeista, joka mahdollistaa orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoinnin.
Kuva 4.
(A) Metyylifenidaatin (MP) vaikutukset [11C] raclopridin sitoutumiseen talamuksessa (Bmax / Kd) verrokkeissa ja kokaiinin väärinkäyttäjissä. (B) Suhde MP-indusoitujen Bmax / Kd-muutosten välillä talamuksessa ja MP-indusoitujen muutosten välillä itsearvioinnissa kokaiinin väärinkäyttäjien halusta (r = 61, df, 19, P <0.005).
Yhteenveto kokaiinin väärinkäyttäjien kuvantamista koskevista tutkimuksista
Kuvankäsittelytutkimukset ovat osoittaneet kokaiinin väärinkäyttäjien rintakehän, talamuksen ja orbitofrontaalisen aivokuoren poikkeavuuksia. Siatumassa kokaiinin väärinkäyttäjät osoittavat sekä DA D2 -reseptoreiden pitoisuuksien alenemista että DA: n tylsää vapautumista. Talamuksessa kokaiinin väärinkäyttäjät osoittavat parantuneen vasteen DA-talamuksen reitille. Orbitofrontaalisessa aivokuoressa kokaiinin väärinkäyttäjät osoittavat hyperaktiivisuutta pian kokaiinin viimeisen käytön jälkeen ja myös kokeellisesti indusoidun lääkehalun ja hypoaktiivisuuden käytön lopettamisen aikana, mikä liittyy striaattisten DA D2 -reseptorien vähenemiseen. Arvaamme, että DA: n vapautumisen ja DA D2 -reseptoreiden striataalinen vähentyminen johtaa palkituspiirien vähentyneeseen aktivoitumiseen, mikä johtaa cingulaarisen gyuruksen hypoaktiivisuuteen ja voi vaikuttaa orbitofrontaaliseen aivokuoreen.
Kuvalliset tutkimukset alkoholismista
Orbitofrontaalisen aivokuoren aktiivisuus vieroituksen aikana
Useita tutkimuksia on tehty aineenvaihdunnan muutosten arvioimiseksi alkoholipotilailla vieroituksen aikana. Useimmat tutkimukset ovat osoittaneet johdonmukaisen vähenemisen etupuolen aineenvaihdunnassa, mukaan lukien etuosan cingulate gyrus ja orbitofrontal cortex, alkoholisteilla. Vaikka tutkimukset ovat osoittaneet merkittävän elpymisen aineenvaihdunnan perustasolla alkoholin detoksifikaatiossa, verrokkiin verrattuna alkoholisteilla oli silti merkittävästi alhaisempi aineenvaihdunta orbitofrontal -kuoressa ja etu-cingulate gyrusissa (Volkow et ai., 1997b). Vastaavasti yksittäisten fotonipäästöjen tietokonetomografialla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet merkittävän CBF-arvon vähenemisen alkoholistien orbitofrontaalisessa aivokuoressa detoksifikaation aikana (Catafau et ai., 1999). Se tosiasia, että orbitofrontal cortex -muutokset olivat läsnä 2-3 kuukautta vieroituksen jälkeen (Volkow et ai., 1997b), osoittaa, että ne eivät ole alkoholista vetäytymisen funktio, vaan edustavat pidempikestoisia muutoksia. Lisäksi se, että rotilla toistuva alkoholimyrkytys johtaa hermosolujen rappeutumiseen kiertoradan etupuolen aivokuoressa (Corso et ai., 1998), tuo esiin mahdollisuuden, että alkoholistien jatkuva hypometabolia orbitofrontaalisessa aivokuoressa saattaa heijastaa alkoholin neurotoksisia vaikutuksia.
Dopamiini ja orbitofrontaalisen aivokuoren aktiivisuus
Striato-thalamo-orbitofrontaalin häiriöitä on myös ehdotettu osallistumaan alkoholismin himoon ja hallinnan menettämiseen (Modell et ai., 1990). Vaikka PET-tutkimuksissa on dokumentoitu merkittäviä DA D2-reseptorien vähenemisiä alkoholisteissa verrattuna kontrolleihin (Volkow ym., 1996b), tutkimusta ei ole tehty sen määrittämiseksi, onko D2-reseptoreiden vähenemisen ja metabolisen aktiivisuuden muutosten välillä yhteys. alkoholipotilaiden orbitofrontaalisessa aivokuoressa.
Vaikka DA: lla on merkitystä alkoholin vahvistavissa vaikutuksissa (El-Ghundi et al., 1998), sen vaikutukset muihin välittäjäaineisiin (opiaatit, NMDA, serotoniini, GABA) ovat myös liittyneet sen vahvistaviin ja addiktiivisiin vaikutuksiin (Lewis, 1996 ).
GABA ja orbitofrontaalisen aivokuoren aktiivisuus
Alkoholin vaikutus GABA: n hermovälitykseen on erityisen mielenkiintoista, koska ihmisten väärinkäyttämillä annoksilla alkoholi helpottaa GABA: n välittämistä. On myös oletettu, että alkoholiriippuvuus johtuu vähentyneestä GABA-aivojen toiminnasta (Coffman ja Petty, 1985). On kuitenkin epäselvää, kuinka muutokset GABA: n aivojen toiminnassa voisivat vaikuttaa alkoholinkäyttäjien riippuvuuskäyttäytymiseen. PET: tä on käytetty aivojen GABA-järjestelmän tutkimiseen mittaamalla akuutin altistuksen aiheuttamat alueelliset aivojen metaboliset muutokset bentsodiatsepiinilääkkeellä - koska bentsodiatsepiinit, kuten alkoholi, helpottavat myös GABA: n välittämistä aivoissa (Hunt, 1983) - ja mittaamalla suoraan pitoisuus bentsodiatsepiinireseptoreita ihmisen aivoissa.
Äskettäin vieroitettujen alkoholijuomien henkilöiden alueellista aivojen metabolista vastetta lorasepaamille on verrattu terveiden kontrollien vastaavuuteen. Lorazepani vähentää koko aivojen glukoosimetaboliaa samassa määrin normaaleilla ja alkoholijuomilla (Volkow et al., 1993c). Alkoholisilla koehenkilöillä oli kuitenkin huomattavasti vähemmän vastetta kuin verrokeilla thalamuksessa, striatumissa ja orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Nämä havainnot tulkitaan heijastavan vähentynyttä herkkyyttä estävälle välittämiselle striato-thalamo-orbitofrontaalipiirissä alkoholisteissa varhaisessa vieroitusvaiheessa (2 – 4 viikkoa viimeisen alkoholin käytön jälkeen). Myöhemmässä tutkimuksessa arvioitiin, missä määrin nämä tylsät vasteet normalisoituvat pitkittyneellä vieroitushoidolla. Tämä tutkimus osoitti, että jo pitkään jatkuneen vieroituksen (8 – 10 viikkoa vieroituksen jälkeen) jälkeen alkoholisteilla oli tylppä vaste orbitofrontaalisessa aivokuoressa verrattuna kontrolleihin (Volkow et al., 1997b). Tämä viittaa siihen, että orbitofrontaalisen aivokuoren hyporesponsiivisuus ei ole pelkästään alkoholin vetäytymisen funktio, vaan se voisi heijastaa alueellisesti spesifistä herkkyyden heikkenemistä inhiboivassa neurotransmissiossa alkoholisteissa.
Lisätodisteita GABA: n osallistumisesta alkoholistien orbitofrontaalisen aivokuoren pitkäkestoisiin toiminnallisiin muutoksiin tarjoaa myös tutkimus, jossa mitattiin bentsodiatsepiinireseptorien tasot detoksifioitujen alkoholin väärinkäyttäjien (> 3 kuukauden vieroitus) aivoissa käyttämällä [123I] Iomazenilia. Tämä tutkimus osoitti, että detoksifioiduilla alkoholisteilla väheni merkittävästi bentsodiatsepiinireseptorien tasoa orbitofrontal-aivokuoressa verrokkiin verrattuna (Lingford-Hughes et ai., 1998). Bentsodiatsepiinireseptorien määrän väheneminen orbitofrontal-aivokuoressa voisi selittää alkoholittomien henkilöiden tylpät alueelliset aivojen metaboliset reaktiot loratsepaamin antamiseen tällä aivojen alueella. Voisi olettaa, että heikentyneen herkkyyden GABA-neurotransmissiolle seurauksena voi olla vika estosignaalien kyvyssä lopettaa orbitofrontaalisen aivokuoren aktivaatio näillä koehenkilöillä.
Serotoniini ja Orbitofrontaalisen aivokuoren aktiivisuus
Orbitofrontaalinen aivokuori saa merkittävän serotonergisen hermotuksen (Dringenberg ja Vanderwolf, 1997), ja siten serotoniinin poikkeavuudet voisivat myös vaikuttaa tämän aivoalueen epänormaaliin toimintaan. Todisteet siitä, että näin voi olla, saatiin tutkimuksesta, joka mittasi muutokset alueellisessa aivojen aineenvaihdunnassa vasteena m-kloorifenyylipiperatsiinille (mCPP), sekoitetulle serotoniiniagonistille / antagonistille, alkoholisteissa ja kontrolleissa. Tämä tutkimus osoitti, että mCPP: n indusoima aktivaatio thalamuksessa, orbitofrontaalisessa aivokuoressa, caudatessa ja keskiosassa edessä oleva gyrus hämäntyi merkittävästi alkoholisteissa verrattuna kontrolleihin (Hommer et ai., 1997). Tämän tulkittiin heijastavan alkoholoreaktiivista striato-thalamo-orbitofrontaalipiiriä alkoholisteissa. Epänormaali vaste mCPP: lle viittaa serotoniinijärjestelmän osallistumiseen alkoholipotilaiden tämän piirin havaitsemiin poikkeavuuksiin. Tämän tueksi on tutkimus, joka osoittaa serotoniinin kuljettajien, jotka toimivat merkkinä serotoniinipäätteille, vähenemistä alkoholialueiden mesenkefalonissa (Heinz et al., 1998). Tässä suhteessa on myös mielenkiintoista huomata, että serotoniinin takaisinottoa estävät lääkkeet ovat osoittautuneet tehokkaiksi vähentämään alkoholin saantia alkoholikohteissa (Balldin et ai., 1994).
Yhteenveto alkoholistien kuvantamisopinnoista
Kuvankäsittelytutkimukset ovat tuottaneet todisteita striatumin, thalamuksen ja orbitofrontaalisen aivokuoren poikkeavuuksista alkoholisteissa. Ruokapöydässä, talamuksella ja orbitofrontaalisen aivokuoren alkoholisteilla on tylppä alueellinen aivojen metabolinen vaste joko GABAergiseen tai serotonergiseen stimulaatioon, mikä viittaa hyporeaktiivisuuteen tässä piirissä. Lisäksi detoksifioidut alkoholistit osoittivat myös laskua metaboliassa, virtauksessa ja bentsodiatsepiinireseptoreissa orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Nämä poikkeavuudet heijastavat siis todennäköisesti osittain muutoksia GABAergiseen ja serotonergiseen aktiivisuuteen.
Huumeiden väärinkäyttö aseman ja pakonomaisen käytöksen taudina
Tässä oletamme, että toistuva altistuminen huumeiden väärinkäytöksille häiritsee striato-thalamo-orbitofrontaalipiirin toimintaa. Tämän toimintahäiriön seurauksena ehdollinen vaste tapahtuu, kun addiktoitunut henkilö altistetaan huumeille ja / tai lääkkeisiin liittyville ärsykkeille, jotka aktivoivat tämän piirin ja johtavat voimakkaaseen pyrkimykseen saada lääke (tietoisesti himoon) ja pakonomainen itsehoito lääkkeen antaminen (tietoisesti hallinnan menetys). Tämä riippuvuusmalli olettaa, että lääkkeen aiheuttama mielihyvän havaitseminen on erityisen tärkeää lääkkeen itsehallinnon alkuvaiheessa, mutta kroonisen annon yhteydessä nautinto ei sinänsä voi ottaa huomioon pakonomaista lääkkeenottoa. Pikemminkin striatothalamo-orbitofrontaalisen piirin toimintahäiriöt, joiden tiedetään liittyvän sinnikkääseen käyttäytymiseen, johtuvat pakonomaisesta saannista. Me oletamme, että miellyttävä reaktio vaaditaan lääkkeen ehdollisen yhdistyksen muodostamiseksi orbitofrontaalisen aivokuoren aktivoitumisen aikaansaamiseksi myöhemmässä altistuksessa. Orbitofrontaalinen aivokuori, kun se on aktivoitunut, aiheuttaa sen, mikä tietoisesti koetaan voimakkaaseksi haluksi tai ajamiseksi ottaa huumeita, vaikka koehenkilöllä saattaa olla ristiriitaisia kognitiivisia signaaleja, jotka käskivät häntä tekemään sitä. Kun hän ottaa lääkkeen, päihteen aikana tapahtuva DA-aktivaatio ylläpitää striato-thalamo-orbitofrontaalipiirin aktivoitumista, mikä asettaa aktivointimallin, joka johtaa käyttäytymisen jatkamiseen (lääkkeen antaminen) ja jonka tietoisesti pidetään Hallinnan menetys.
Analogia, joka voi olla hyödyllinen selittämään nautinnon dissosioitumista huumeiden käytöstä riippuvaisen kohteen kohdalla, voisi olla se, joka tapahtuu pitkäaikaisen ruokatarpeen aikana, kun henkilö syö mitään ruokaa sen mausta riippumatta, vaikka se olisi vastenmielistä. Näissä olosuhteissa ruokahalua ei johda ruoan nautinto, vaan voimakas nälän poistuminen. Siksi näyttäisi siltä, että riippuvuuden aikana krooninen lääkkeen antaminen on johtanut aivojen muutoksiin, jotka pidetään kiireellisinä tilaisuuksina, jotka eivät ole samanlaisia kuin vakavissa ruoka- tai vesivajeissa havaitut tilanteet. Eroaa kuitenkin fysiologisesta kiireellisyydestä, jossa käytöksen toteuttaminen johtaa kylläisyyteen ja käytön lopettamiseen, riippuvaisen henkilön tapauksessa orbitofrontaalisen aivokuoren häiriö yhdessä DA: n lisäysten kanssa, jotka aiheutuvat lääke asetti pakonomaisen lääkkeen ottamismallin, jota ei päästä kylläisyys ja / tai kilpailevat ärsykkeet.
Vieroituksen aikana ja ilman lääkkeiden stimulaatiota, striato-thalamo-orbitofrontaalipiiri muuttuu hypofunktionaaliseksi, mikä johtaa tavoitteeseen motivoituneen käyttäytymisen vähentymiseen. Tämän piirin aktiivisuushäiriöiden malli, hypoaktiivinen, kun ei ole lääkettä ja / tai lääkkeeseen liittyviä ärsykkeitä, ja hyperaktiivinen päihteen aikana, on samanlainen kuin epilepsiassa havaittu häiriö, jolle on tunnusomaista epänormaalien polttojen aktiivisuuden lisääntyminen aikana ictaalinen jakso ja vähentynyt aktiivisuus interictal-tilan aikana (Saha et ai., 1994). Pitkäaikaiset orbitofrontaalisen aivokuoren poikkeavuudet voivat johtaa siihen, että voidaan ennustaa, että pakonomaisen lääkkeen ottaminen uudelleenaktivoituminen voi tapahtua jopa pitkien lääkkeiden pidättymisjaksojen jälkeen palkkiopiirien (ytimen keräyskerrat, amygdala) aktivoitumisen seurauksena joko lääkkeelle tai lääkevalmisteisiin ärsykkeisiin. Itse asiassa laboratorioeläimillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet pakonomaisen lääkkeen ottamisen palautuneen pitkittyneen lääkkeen lopettamisen jälkeen lääkkeen altistumisen jälkeen (Ahmed ja Koob, 1998).
Mielenkiintoinen kysymys, joka johtuu tästä mallista, on se, missä määrin orbitofrontaalisen aivokuoren poikkeavuudet ovat ominaisia huumeiden käyttöön liittyville häiriöille tai johtavatko ne muihin pakonomaisiin käyttäytymisiin. Vaikka muiden pakonomaisten käyttäytymisten esiintyvyydestä riippuvaisissa kohteissa ei ole paljon tietoa, tutkimuksista on jonkin verran näyttöä siitä, että päihteiden väärinkäyttäjät ovat ilmoittaneet olevansa korkeampia tuloksia pakonomaisissa persoonallisuusasteikoissa kuin muut kuin huumeiden väärinkäyttäjät (Yeager ym., 1992). Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että patologisessa uhkapelaamisessa, joka on toinen pakonomaisen käyttäytymisen häiriö, on yhteys voimakkaan alkoholin ja / tai huumeiden väärinkäyttöön (Ramirez et ai., 1983).
Tällä riippuvuusmallilla on terapeuttisia vaikutuksia, sillä se merkitsisi sitä, että lääkkeet, jotka voivat joko alentaa sen aktivoitumisen kynnystä tai nostaa eston kynnystä, voivat olla terapeuttisesti hyödyllisiä. Tässä mielessä on mielenkiintoista, että kouristuksia estävä gamma-vinyyli-GABA (GVG), joka vähentää hermosolujen ärsytettävyyttä lisäämällä aivojen GABA-pitoisuutta, on osoitettu tehokkaasti estävän lääkkeen itsensä antamisen ja paikkatoivomuksen testatusta väärinkäyttäjistä riippumatta. (Dewey et ai., 1998, 1999). Vaikka GVG: n kyvyn estää lääkkeen aiheuttama DA: n lisääntyminen tumassa accumbensissa on oletettu olevan vastuussa sen tehokkuudesta estämällä ehdollisen paikan mieltymyksiä ja itsensä antamista, tässä oletetaan, että myös GVG: n kyky vähentää hermosolujen ärtyneisyyttä voi olla mukana häiritsemällä striato-talamoradiofrontalisen piirin aktivoitumista. Koska striato-thalamo-orbitofrontaalista piiriä säätelevät useat hermovälittäjäaineet (Modell et ai., 1990), ei-dopaminergiset lääkkeet, jotka moduloivat tätä reittiä, voivat olla hyödyllisiä myös huumeriippuvuuden hoidossa. Tässä mielessä on mielenkiintoista huomata, että lääkkeet, jotka lisäävät serotoniinipitoisuutta aivoissa, vähentävät kokaiinin itseannostelua (Glowa et ai., 1997), kun taas serotoniinia vähentävät menettelyt lisäävät kokaiinin antamisen katkaisupisteitä (Loh ja Roberts, 1990), havainto, jonka tulkittiin serotoniinin häiritseväksi huumeiden itsensä antamista.
Vaikka kuvantamistutkimukset näyttävät viittaavan striato-thalamoorbitofrontaalipiiriin huumeiden väärinkäytössä, näyttävät olevan osallisina myös muut aivoalueet, kuten etuosan cingulate gyrus, mediaaliset ajalliset rakenteet (amygdala ja hippokampus) ja saarinen aivokuori. Vaikka kuvantamistutkimuksissa on tunnistettu orbitofrontaalinen aivokuori riippuvuudessa, tarvitaan lisää tutkimusta orbitofrontaalisen aivokuoren ja thalamuksen alueiden tunnistamiseksi.
Huomautuksia
Tätä tutkimusta tuki osittain Yhdysvaltain energiaministeriö (terveys- ja ympäristötutkimustoimisto) sopimuksella DE-ACO2-98CH10886, huumeiden väärinkäytön instituutti myöntämällä tuella nro. DA 06891 ja alkoholin väärinkäytön ja alkoholismin instituutti tuella nr. AA 09481.
Osoitekirjeenvaihto Nora D. Volkowille, MD, lääketieteellinen osasto, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. Sähköposti: [sähköposti suojattu].
Viitteet
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Siirtyminen kohtalaisesta lääkkeiden liiallisesta saannista: hedonisen asetuspisteen muutos. Tiede 282: 298 – 300.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
2. ↵
American Psychiatric Association (1994) Diagnostinen ja tilastollinen käsikirja mielenterveyden häiriöistä. Washington, DC: American Psychiatric Association.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Katekoliamiinien vaikutus palkkioon liittyvään hermostoaktiivisuuteen apinan orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Brain Res 267: 165 – 170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Kuuden kuukauden avoin tutkimus Zimelidiinillä alkoholiriippuvaisilla potilailla: alkoholin käytön vähentäminen päivinä. Huumealkoholi riippuu 35: 245 – 248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Paikalliset aivojen glukoosin aineenvaihdunnan nopeudet pakko-oireisessa häiriössä: vertailu unipolaarisen masennuksen ja normaalin kontrollin nopeuksiin. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Touretten oireyhtymän toiminnallinen neuroanatomia: FDG – PET-tutkimus. II: Alueellisen aivojen aineenvaihdunnan ja siihen liittyvien sairauden käyttäytymis- ja kognitiivisten piirteiden väliset suhteet. Neuropsykofarmakologia 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Todisteet ehdollisesta hermosolujen aktivoitumisesta kokaiiniparilliseen ympäristöön altistumisen jälkeen: eturaudan limbisten rakenteiden merkitys. Neurotiede 12: 4112 – 4121.
Abstrakti
8. ↵
Voi CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Ruoan palkitsemisen vasteiden kunnostaminen ja sukupuuttoon jättäminen reesusapinoilla suoritetun eturivien kuoleman selektiivisen ablaation jälkeen. Exp Neurol 7: 65 – 67.
9. Carmichael ST, hinta JL (1995) Makak-apinoilla kiertoradan ja keskialueen etupään aivokuoren limbaaliitokset. Comp Neurol 363: 615 – 641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999). Naltreksooni-altistuksen aiheuttamat krooniset alkoholipotilaiden aivojen veren virtauksen muutokset vieroituksen aikana. . J Nucl Med 40: 19 – 24.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbinen aktivaatio vihjeen aiheuttaman kokaiinin halun aikana. Olen J Psychiat 156: 11–18.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) Plasma-GABA-tasot kroonisissa alkoholisteissa. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Mies, joka lainasi autoja. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Aivojen hermosolujen rappeutuminen, jonka on aiheuttanut episodinen alkoholimyrkytys rotilla: nimodipiinin, 6,7-dinitro-kinoksaliini-2,3-dionin ja MK-801 vaikutukset. Alkoholi Clin Exp Res 22: 217 – 224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Kokaiiniriippuvuuden uudet käsitteet: dopamiinin ehtymisen hypoteesi. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABA endogeenisen dopamiinin vapautumisen herkkä inhibointi in vivo mitattuna 11C- raclopride- ja positroniemissiotomografia. J Neurosci 12: 3773 – 3780.
Abstrakti
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Uusi strategia kokaiiniriippuvuuden hoitamiseksi. Synapse 30: 119 – 129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999). Farmakologinen strategia nikotiiniriippuvuuden hoitamiseksi. Synapse 31: 76 – 86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortikaalinen aktivaatio: modulaatio monilla reiteillä, jotka vaikuttavat keskeisiin kolinergisiin ja serotonergisiin järjestelmiin. Exp Brain Res 116: 160 – 174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Dopamiini D1 -reseptorigeenin ilmentymisen häiriö heikentää alkoholia etsivää käyttäytymistä. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Aivojen palkitsemisen dramaattiset heikentymiset nikotiinin vetäytymisen aikana. Luonto 393: 76 – 79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Amfetamiinin, deoksiperadrolin ja metyylifenidaatin isomeerien kyky estää katekoliamiinien imeytymistä rotan aivokuoren viipaleihin, rotan aivokuoren synaptosomaalisiin valmisteisiin, hypotalamukseen ja striatumiin sekä adrenergisiin hermoihin kanin aortasta. J Pharmacol 14: 47 – 59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Akuutin toleranssin kehitys kokaiinin sydän- ja verisuonitauteihin ja subjektiivisiin vaikutuksiin. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Fentermiini / fenfluramiini vähentää kokaiinin itsehallintaa reesusapinoissa. NeuroReport 8: 1347 – 51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, Lontoon ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Muistipiirien aktivointi kii-kutsun aiheuttaman kokaiinihaun aikana. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040 – 12045.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Keskimääräisen thalamic-ytimen aferensiaalisten yhteyksien järjestäminen rotalla, jotka liittyvät keskiraskaaseen - esirintamaan topografiaan. Neurotiede 24: 379 – 431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Eturauhasen aivokuoren anatomiset suhteet striatopallidaaliseen järjestelmään, thalamukseen ja amygdalaan: todisteet rinnakkaisesta organisaatiosta. Prog Brain Res 85: 95 – 116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) - välittäjäaineet ihmisten ja ei-inhimillisten kädellisten perimän gangliassa. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) kiertorata- ja mediaalinen etupintapiiri kädellisten perusgangliaalien läpi. J Neurosci 15: 4851 – 4867.
Abstrakti
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Perusgangliaatit. Julkaisussa: Rotan hermosto (Paxinos G, toim.), Sivut 37 – 74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Alentuneet keskittaiset serotoniinin kuljettajat alkoholismissa. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) M-kloorifenyylipiperatsiinin vaikutukset aivojen alueelliseen glukoosinkäyttöön: alkoholipotilaiden ja vertailukohteiden positroniemissio-tomografinen vertailu . J Neurosci 17: 2796 – 2806.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Aivojen mekanismit ihmisen klassisessa ilmastoinnissa: PET-verenvirtaustutkimus. NeuroReport 6: 1723 – 1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Metsästys WA (1983) Etanolin vaikutus GABAergiseen välittymiseen. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Kohti pakko-oireisen häiriön neuroanatomiaa. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Eturauhasen aivokuoren leesiot häiritsevät eri tavoin kokaiinilla vahvistettua ilmastoitua paikantamista, mutta eivät ehdollista makuvälitystä. Behav Neurosci 103: 345 – 355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projektiot prefrontaalisen aivokuoren käyttäytymisellisesti määritetyistä sektoreista apinan peruskallion gangliaan, väliseinään ja diencephaloniin. J Exp Neurol 21: 20 – 34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Topografiset ennusteet globus-palliduksessa ja selektiivisesti sijoitettujen vaurioiden perusteellinen viritys edeltävän kaudaatin ytimessä ja apinan putamenit. Exp Neurol 33: 584 – 596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Lääkeriippuvuuden solu- ja molekyylimekanismit. Tiede 242: 715 – 723.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Mesokortikolimbinen dopaminerginen verkko: toiminnalliset ja säädökset. Physiol Rev 71: 155 – 234.
ILMAINEN koko teksti
41. ↵
Lewis MJ (1996) Alkoholin vahvistaminen ja neurofarmakologiset lääkkeet. Alkoholi Alkoholitarvikkeet 1: 17 – 25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Imevä J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) GABAbentsodiatsepiinireseptorin alennetut pitoisuudet alkoholissa riippuvuus ilman harmaan aineen surkastumista. Br J Psychiat 173: 116 – 122.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Mittapisteet progressiivisessa suhteessa, jota vahvistetaan laskimonsisäisen kokaiinin lisääntyessä eturaudan serotoniinin ehtymisen jälkeen. Psykofarmakologia (Berliini) 101: 262 – 266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokaiini kerääntyy kädellisten aivojen dopamiinirikkaisiin alueisiin laskimonsisäisen annon jälkeen: vertailu mazindolijakaumaan. Synapse 18: 261 – 275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Perusganglioiden toiminnot ja stereotaksisen leikkauksen paradoksi Parkinsonin taudissa. Aivot 117: 877–897.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Mediaalisen selkärangan talamuksen ja ventraalin pallidaalisten vaurioiden vaikutukset ehdollisen paikka-olemuksen saamiseen: lisätodisteita ventriaalisen striatopallidaalijärjestelmän osallistumisesta palkkioihin liittyviin prosesseihin. Neurotiede 52: 605 – 620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Tutkimukset tekijöistä, jotka vaikuttavat uusiutumiseen alkoholin, huumeiden ja nikotiinin käyttöön: kriittinen katsaus menetelmiin ja havaintoihin. J-nastainen alkoholi 60: 566 – 576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurofysiologiset toimintahäiriöt basaalgangliassa / limbaalisissa striaatteissa ja talamokortikaalisissa piireissä pakko-oireisen kompulsiivisen häiriön patogeneettisenä mekanismina. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Perus- ganglia / limbinen striaatti ja talamokortikaalinen osallistuminen ihmiseen ja hallinnan menettämiseen alkoholismissa. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.
50. Nauta WJH (1971) Etupään ongelma: tulkinta uudelleen. J Psychiat Res 8: 167 – 189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) Keskeisen [11C] raslopridi-sitoutumisen PET-analyysi terveillä nuorilla aikuisilla ja skitsofreniapotilailla, luotettavuus ja ikävaikutukset. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral tegmental (A10) -järjestelmä: neurobiologia. 1. Anatomia ja liitettävyys. Brain Res 434: 117 – 65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Ehdollistavat tekijät huumeiden väärinkäytössä: voivatko he selittää pakon? Psykofarmakologia 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Nikotiinin vaikutukset akumulaation ytimeen ja samankaltaisuus riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden kanssa. Luonto 382: 255 – 257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbitaalisen ja mediaalisen prefrontaalisen aivokuoren ja psykostimulanttien väärinkäyttö: tutkimukset eläinmalleissa. Cereb Cortex 10: 326 – 333.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Pakollinen talamuksen itsestimulaatio: tapaus, jossa metabolinen, elektrofysiologinen ja käyttäytymiskorreloi. Kipu 27: 277 – 290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Päihdehuollon mallit hoidettavissa patologisissa pelaajissa. Addikti Behav 8: 425 – 428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, hinta JL (1993) Projektioiden organisointi thalamuksen keskidorsaalisesta ytimestä makak-apinoilla orbitaaliseen ja mediaaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen. Comp Neurol 337: 1 – 31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Kokaiinin itsehallinto dopaminetin kuljettajien poisto-hiirillä. Luonto Neurosci 1: 132 – 137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rolls ET (1996) Orbitofrontaalinen aivokuori. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) 3H-raslopridin kertymisen kineettiset ominaisuudet hiiressä in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) radiofarmaseuttiset aineet aivojen kuvantamiseen. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Riippuvuusmainen käyttäytyminen jatkuvalla itsestimulaatiolla mediotalamuksen järjestelmässä. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontaalinen aivokuori ja basolateraalinen amygdala koodaavat odotetut tulokset oppimisen aikana. Luonto Neurosci 1: 155 – 159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogeeninen dopamiini alentaa dopamiinin D2-reseptoritiheyttä mitattuna 3H-raclopridilla: vaikutukset ihmisen aivojen positroniemissiotomografiaan. Synapse 3: 96 – 97.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) Etupuolet. New York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Orbitofrontaalinen aivokuori: neuronitoiminta käyttäytyvässä apinassa. Exp Brain Res 49: 93 – 115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Ihmisen aivojen aktivointi rahallisella palkinnolla. NeuroReport 8: 1225 – 1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Suhteellinen palkkioesitys kädellisen orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Luonto 398: 704 – 708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Sosiaalinen ja emotionaalinen itsesääntely. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Aivojen glukoosimetabolian muutokset kokaiiniriippuvuudessa ja vetäytymisessä. Am J Psychiat 148: 621 – 626.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Kokaiinin väärinkäyttäjien pitkäaikaiset frontaalisten aivojen metaboliset muutokset. Synapse 11: 184 – 190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Dopamiinin D2-reseptorien vähentynyt saatavuus liittyy vähentyneeseen frontaalimetaboliaan kokaiinin väärinkäyttäjissä. Synapse 14: 169 – 177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) 11C-raslopridin sitoutumisen toistettujen toimenpiteiden toistettavuus ihmisen aivoissa . J Nucl Med 34: 609 – 613.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Aivojen reaktion vähentyminen alkoholistien estävästä välittämättömyydestä. Am J Psychiat 150: 417 – 422.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Kuvantava endogeeninen dopamiinikilpailu [11C] raclopridin kanssa ihmisen aivoissa. Synapse 16: 255 – 262.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Onko metyylifenidaatti kuin kokaiini? Tutkimukset niiden farmakokinetiikasta ja jakautumisesta ihmisen aivoissa. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.
Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokaiiniriippuvuus: hypoteesi, joka on johdettu PET-tutkimuksista. J Addict Dis 15: 55 – 71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Vähentä dopamiinireseptoreissa, mutta ei alkoholistien dopamiinin kuljettajissa. Alkoholi Clin Exp Res 20: 1594 – 1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Vähentynyt striaattinen dopaminerginen reaktiivisuus detoksifioiduissa kokaiiniriippuvaisissa kohteissa. Luonto 386: 830 – 833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, yleinen JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Aivojen alueellinen metabolinen vaste loratsepaamille alkoholisteissa varhaisen ja myöhäisen alkoholin vieroitusvaiheen aikana. Alkoholi Clin Exp Res 21: 1278 – 1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Kahden PET-radioligandin vertailu ihmisen aivojen ulkopuolisissa dopamiinireseptoreissa kuvaamiseksi. Synapse 15: 246 – 249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Aivojen aineenvaihdunnan alueellinen aktivaatio himojen aikaansaamiseksi, mikä johtuu aikaisemmista lääkekokemuksista. Life Sci 64: 775 – 784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Mediodorsaalisen talamuksen ytimen eksitotoksiset leesiot heikentävät kokaiinin laskimonsisäistä antamista. Psykofarmakologia (Berliini) 140: 225 – 232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Kroonisten asunto-aineiden väärinkäyttäjien miljoonien persoonallisuusprofiilien ja yleisen ambulanssipopulaation vertailu. Psychol Rep 71: 71 – 79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
Nuori CD, Deutch AY (1998) Talamuksen paraventrikulaarisen ytimen vaurioiden vaikutukset kokaiinin aiheuttamaan lokomotoriseen aktiivisuuteen ja herkistymiseen. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;