Prefrontaalisen kuoren toimintahäiriö riippuvuuksissa: neurovärähtelyn havainnot ja kliiniset vaikutukset (2011)

TÄYDELLINEN OPINNOT

Rita Z.Goldstein1 ja Nora D.Volkow

Luontoarvostelut Neuroscience 12, 652-669 (marraskuu 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Abstrakti

Riippuvuudessa tapahtuvan huumeiden käytön hallinnan menettämisen uskottiin alun perin johtuvan subkortikaalisten palkituspiirien häiriöistä. Kuitenkin riippuvuuskäyttäytymistä koskevissa kuvaustutkimuksissa on havaittu prefrontaalisen aivokuoren (PFC) keskeinen osallistuminen sekä rajoittavien palkitsemisalueiden sääntelyn että korkeamman asteen toimeenpanotoiminnassa (esimerkiksi omavalvonta, houkuttelevuus ja tietoisuus) kautta. Tämä katsaus keskittyy viime vuosikymmenen aikana suoritettuihin funktionaalisiin neurokuvaus tutkimuksiin, jotka ovat laajentaneet ymmärrystämme PFC: n osallistumisesta huumeriippuvuuteen. PFC: n häiriö riippuvuudessa ei johda vain pakonomaiseen huumeiden käyttöön, vaan myös epäedulliseen käyttäytymiseen, joka liittyy riippuvuuteen ja vapaan tahdon eroosioon.

JOHDANTO

Huumeiden väärinkäytökseen sisältyy uusiutuva päihtymis-, roiske-, vieroitus- ja himojakso, joka johtaa huumeiden liialliseen käyttöön haittavaikutuksista huolimatta (kuva 1). Ihmisten väärinkäyttämät lääkkeet lisäävät dopamiinia palkkiopiirissä ja tämän uskotaan olevan niiden palkitsevien vaikutusten taustalla. Siksi useimmat kliiniset tutkimukset riippuvuudesta ovat keskittyneet keskiaivojen dopamiinialueisiin (ventraalinen tegmentaalinen alue ja justi nigra) ja pohjagangliarakenteisiin, joihin ne projektoituvat (ventraaliseen striatumiin, jossa ydin akumuloituu, ja selkärankaan), joiden tiedetään osallistuvan palkitsemiseen, muuttamiseen ja tapojen muodostumiseen1, 2, 3. Prekliiniset ja kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin viime aikoina tuoneet esiin ja alkaneet selventää prefrontaalisen aivokuoren (PFC) merkitystä addiction4: ssa. PFC: lle on omistettu useita prosesseja, jotka ovat perusta terveelle neuropsykologiselle toiminnalle - käsittäen tunteet, kognition ja käyttäytymisen - ja jotka auttavat selittämään, miksi PFC-häiriöt riippuvuudessa voivat vaikuttaa negatiivisesti moniin käyttäytymistapoihin (taulukko 1).

Kuva 1 | Huumeiden väärinkäytön iRISA-oireyhtymän käyttäytymismahdollisuudet.

Tämä luku osoittaa huumausaineiden väärinkäytön keskeiset kliiniset oireet - päihtymisen, rohkeuden, vieroitumisen ja himojen - heikentyneen vasteen estämisen ja mielenterveyden omistamisen (iRISA) oireyhtymän käyttäytymisen oireina. Lääkkeen itsehoito voi johtaa intoksikointiin lääkkeen, käytön määrän ja nopeuden sekä yksittäisten muuttujien mukaan. Joidenkin huumeiden, kuten crack-kokaiinin, kanssa syntyy hierovia jaksoja, ja huumeiden käytöstä tulee pakollista - paljon enemmän huumeita kulutetaan ja pidemmän ajan kuin suunniteltu -, mikä osoittaa heikentynyttä omavaltaa. Muihin huumeisiin (esimerkiksi nikotiini ja heroiini) liittyy enemmän hoidettua huumeiden käyttöä. Liiallisen tai toistuvan huumeiden käytön lopettamisen jälkeen vieroitusoireet kehittyvät, mukaan lukien motivaation puute, anhedonia, negatiiviset tunteet ja lisääntynyt stressireaktiivisuus. Liiallinen himo tai huumeita tarvitseva tai muut, automaattisemmat prosessit, kuten huomioharhaisuus ja ehdolliset reaktiot, voivat sitten tasoittaa tietä huumeiden lisäkäytölle, vaikka addiktoitunut yrittäisi pidättäytyä (ks. Taulukko 1 riippuvuuden kliinisistä ominaisuuksista tilanteessa iRISA: n ja PFC: n rooli riippuvuudessa). Kuva on muutettu luvalla Ref. 7 © (2002) American Psychiatric Association.

Taulukko 1 | Prefrontaaliseen aivokuoreen liittyvät prosessit, jotka ovat häiriintyneet riippuvuudessa

Kuvallisustulosten ja esiin tulleiden prekliinisten tutkimusten5, 6 perusteella ehdotimme 10ia vuosia sitten, että PFC: n toimintahäiriöt johtavat vasteen heikentyneen vasteen estämiseen ja mielialan jakautumiseen (iRISA) oireyhtymään (kuva 1) - oireyhtymä, joka on jolle on ominaista liiallinen houkuttelevuus lääkkeille ja lääkkeisiin liittyville vihjeille, vähentynyt herkkyys muille kuin lääkeaineiden vahvistajille ja vähentynyt kyky estää huonosti vaikuttavia tai epäedullisia käyttäytymisiä7. Näiden ydinvajeiden seurauksena huumeiden etsinnästä ja ottamisesta tulee pääasiallinen motivaatiovoima, joka tapahtuu muiden toimien kustannuksella8 ja huipentuu äärimmäiseen käyttäytymiseen huumeiden9 saamiseksi.

Tässä tarkastellaan kuvantamista koskevia tutkimuksia PFC: n roolista riippuvuudessa viime vuosikymmeneltä integroimalla ne iRISA-malliin tavoitteena saada parempi käsitys PFC: n toimintahäiriöistä riippuvuudessa. Erityisesti tämä on ensimmäinen systemaattinen arviointi erillisten alueiden roolista funktionaalisesti heterogeenisessa PFC: ssä neuropsykologisissa mekanismeissa, joiden oletetaan olevan riippuvuuden uusiutuvan syklin taustalla. Tarkastelemme positroniemissiotomografiaa (PET) ja funktionaalista MRI (fMRI) -tutkimuksia, joissa keskitytään PFC-alueisiin, joihin on vaikuttanut riippuvuus. Näitä ovat orbitofrontaalinen aivokuori (OFC), etuosan cingulate-aivokuori (ACC) ja dorsolateral prefrontaali aivokuori (DLPFC) (katso taulukko 1 Brodmann-alueille; katso lisätiedot S1 (taulukko) Brodmann-alueille, joita ei käsitellä päätekstissä). Tarkastelemme näiden tutkimusten tuloksia (kuva 2) PFC: n roolin yhteydessä iRISA: ssa: ensinnäkin vastauksena lääkkeen ja lääkkeisiin liittyvien vihjeiden välittömiin vaikutuksiin; toiseksi, vastauksena muihin kuin huumeiden palkkioihin, kuten rahaan; kolmanneksi korkeamman asteen toimeenpanotoiminnossa, mukaan lukien estävä valvonta; ja neljäs, tietoisuus sairaudesta. Esitämme yksinkertaisen mallin, joka auttaa ohjaamaan hypoteesejamme eri PFC-osa-alueiden roolista huumeiden endofenotyypissä (kuva 3), kuten jäljempänä kuvataan yksityiskohtaisemmin. Prekliinisissä tutkimuksissa PFC: stä riippuvuudessa tai perusteellisissa selvityksissä PFC: n toimeenpanofunktiolle viitamme lukijaa muihin arvosteluihin10, 11.

Kuva 2 | Tuoreet neurokuvatut tutkimukset PFC-aktiivisuudesta huumeiden väärinkäyttäjillä.

Aktivaatioalueet (mitattu MRI: llä, positroniemissiotomografialla (PET) tai yksifotoniemissiotomografialla (SPECT)) (lisätiedot S1 (taulukko)) on piirretty stereotaksiseen tilaan, ja ne on esitetty selkä- ja vatsapinnoille (yläosa) osa) ja ihmisen aivojen sivupinnat (vastaavasti keskiosa ja alaosa). a | Aktiivisuuden muutokset, jotka liittyvät riippuvuuden neuropsykologisiin piirteisiin. Prefrontaalisen aivokuoren (PFC) alueilla esiintyy eroja riippuvuussuhteessa olevien ja terveellisten kontrollien omaavien henkilöiden välillä aktiviteettien aikana, joihin liittyy huomio ja työmuisti (näkyy vihreänä), päätöksenteko (näkyy vaaleansinisenä), estävä hallinta (näkyy keltaisena), tunne ja motivaatio (osoitettu punaisella), ja reaktion reaktiivisuus ja lääkkeen antaminen (osoitettu oranssilla). Lisäksi joillain PFC-alueilla aktiivisuus korreloi tehtävän suorittamisen tai huumeiden käytön kanssa (esitetty tummansinisenä). b | Aktiivisuuden muutokset, jotka liittyvät riippuvuuden kliinisiin piirteisiin, mukaan lukien intoksikointi ja pahoinvointi (merkitty punaisella; lääkkeitä käytettiin 48 tunnin sisällä tutkimuksesta), himo (näkyy vaaleanpunaisena; lääkkeitä käytettiin 1 – 2 viikkoja ennen tutkimusta) ja vieroitus (esitetty) violetti; lääkkeitä käytettiin enemmän kuin 3 viikkoa ennen tutkimusta). Alueet, jotka osoittivat aktivoitumista tutkimuksissa, joissa riippuvuuden vaihetta ei määritelty tai joita ei voitu määrittää, on myös osoitettu (osoitettu ruskealla). Nämä ovat samoja tutkimuksia kuin a. Tutkimukset otettiin mukaan vain, jos x, y ja z-koordinaatit annettiin ja jos nämä koordinaatit olivat PFC-harmaan aineen sisällä; tutkimuksia, joissa x-, y- ja z-koordinaatteja ei löytynyt tai jotka oli merkitty väärin, ei otettu mukaan. Kaikki x, y ja z-koordinaatit muunnettiin Talairach-avaruuteen (käyttämällä GingerAle-sovellusta, Cross-platform Java -sovellus meta-analyysiin) ennen piirtämistä. Käytettiin monitasoista ytimen tiheysanalyysityökalulaatikko213, 214 (katso Coloradon yliopiston CANLab-ohjelmiston verkkosivusto; katso myös lisätiedot S8 (kuva)).

Kuva 3 | Malli PFC: n osallistumisesta iRISAan riippuvuudessa.

Malli, kuinka prefrontaalisen aivokuoren (PFC) osa-alueiden vuorovaikutukset voivat säädellä riippuvuuden kognitiivisia, tunne- ja käyttäytymismuutoksia. Malli osoittaa, kuinka muutokset PFC-osa-alueiden aktiivisuudessa riippuvaisilla henkilöillä liittyvät riippuvuuden keskeisiin kliinisiin oireisiin - päihtymiseen ja rohkeuteen sekä vieroitukseen ja himoon - verrattuna terveiden, addiktoitumattomien henkilöiden tai valtioiden PFC-aktiivisuuteen. Malli keskittyy erityisesti estävään hallintaan ja tunteiden säätelyyn. Siniset soikeat edustavat takaosan PFC-osa-alueita (mukaan lukien dorsolateraalinen PFC (DLPFC), selkäpuolinen etuosa cingulate cortex (dACC) ja alempi frontal gyrus; katso taulukko 1), jotka ovat mukana korkeamman asteen kontrollissa ('kylmät' prosessit). Punaiset soikeat edustavat vatsan sisäisiä PFC-osa-alueita (mediaalinen orbitofrontal cortex (mOFC), ventromedial PFC ja rostroventral ACC), jotka ovat mukana automaattisemmissa, tunteisiin liittyvissä prosesseissa ('kuumissa' prosesseissa). Näiden osa-alueiden sääntelemiä huumeisiin liittyviä neuropsykologisia toimintoja (esimerkiksi kannustinkehitys, huumeiden tarpeet, huomion puolueellisuus ja huumeiden etsiminen) edustavat tummemmat sävyt ja huumeisiin liittymättömiä toimintoja (esimerkiksi jatkuva ponnistus) edustavat vaaleammat sävyt. . a | Terveessä tilassa muut kuin lääkkeisiin liittyvät kognitiiviset toiminnot, tunteet ja käyttäytyminen ovat hallitsevia (suuret vaaleat ovaalit osoittavat), ja automaattiset reaktiot (tunteet ja toiminta taipumukset, jotka voivat johtaa huumeiden ottamiseen) vaimennetaan selkä PFC: n ( osoitettu paksulla nuolella). Jos terveellisessä tilassa oleva henkilö altistuu huumeille, liiallinen tai sopimaton huumeidenkäyttö estetään tai lopetetaan ('Stop!'). b | Himo- ja vieroitusajan aikana huumeisiin liittyvät kognitiiviset toiminnot, tunteet ja käyttäytyminen alkavat peittää muita kuin huumeisiin liittyviä toimintoja, mikä aiheuttaa konfliktin huumeiden käytöstä ('Stop?'). Vähentynyt huomio ja / tai arvo on osoitettu muille kuin lääkkeisiin liittyville ärsykkeille (osoittavat pienemmät vaaleanvarjostetut soikeat muodot), ja tämä vähentyminen liittyy vähentyneeseen omavalvontaan ja anhedoniaan, stressireaktiivisuuteen ja ahdistukseen. Huumeiden suhteen ennakoidussa kognitiossa ja kii-indusoidussa himoissa ja huumeiden tarpeessa on lisääntynyt (suurempien tummanvarjoisten soikeiden osoitus). c | Myrkytyksen ja nielemisen aikana korkeamman asteen ei-lääkkeisiin liittyvät kognitiiviset toiminnot (jotka näkyvät pienellä vaaleansinisellä soikealla) tukahdutetaan lisääntyneellä panoksella (paksun nuolen osoittamalla) alueilla, jotka säätelevät huumeisiin liittyviä, 'kuumia' toimintoja (suuret tummanpunainen soikea). Toisin sanoen korkeamman asteen kognitiivisten kontrollialueiden panos on vähentynyt (ohut katkoviiva osoittaa), ja 'kuumat' alueet tulevat hallitsemaan korkeamman asteen kognitiivista syötettä. Täten huomio kapenee keskittymään huumeisiin liittyviin vihjeisiin kaikkien muiden vahvistimien yli, impulsiivisuus lisääntyy ja perustunteet - kuten pelko, viha tai rakkaus - vapautetaan, riippuen tilanteesta ja henkilökohtaisista taipumuksista. Tuloksena on, että automaattinen, ärsykkeisiin perustuva käyttäytyminen, kuten pakonomainen huumeiden kulutus, aggressiivisuus ja röyhkeys, ovat hallitsevia ('Go!').

Arvioidessaan tätä katsausta lukijoiden on omaksuttava lukemattomia tuloksia, mikä voi osoittautua melko hämmentäväksi, koska tarkkoja johtopäätöksiä ei aina anneta. Tämä pätee erityisesti toimintojen lokalisointiin: ovatko esimerkiksi selkä ACC ja DLPFC mukana himo-reaktiossa tai halun hallinnassa vai molemmissa? PFC: n osa-alueen määrittäminen, mikä toiminto voi olla hyvin vaikeaa, oletettavasti näiden toimintojen neuroanatomisen ja kognitiivisen joustavuuden vuoksi - toisin sanoen osallistujat voivat käyttää useita strategioita neuropsykologisia tehtäviä suorittaessaan, ja prefrontaalisilla järjestelmillä näyttää olevan suurempi toiminnallinen joustavuus kuin enemmän ensisijaisia ​​anturimoottorijärjestelmiä. Toinen vuosikymmenen tutkimus voi osoittautua korvaamattomaksi ymmärtämyksessämme PFC: n roolista huumeriippuvuudessa. Prekliinisten vaurioiden ja farmakologisten tutkimusten tulosten integrointi ottaen huomioon muut aivokuoren ja aivokuoren rakenteet riippuvuudessa - PFC on tiheästi yhteydessä muihin aivojen alueisiin (ks. Laatikko 1 keskusteluun varhaisista tutkimuksista, joissa näitä verkkoja tutkitaan riippuvuuden yhteydessä) - ja käyttämällä laskennallista mallinnus voi auttaa edelleen määrittelemään todennäköisiä psykologisia toimintoja PFC-alueiden valitsemiseksi ja parantamaan ymmärrystämme niiden osallistumisesta huumeriippuvuuteen. Katsaus on askel tähän suuntaan.

Laatikko 1 | Riippuvuuteen liittyvät muutokset PFC-yhteydessä ja rakenteessa

Prefrontaalinen aivokuori (PFC) on tiheästi kytketty muihin aivokuoren ja aivokuoren aivojen alueisiin ja verkkoihin, mukaan lukien 'oletusmoodiverkko (DMN) ja' selkäisen huomion verkot ', jotka ovat osallisina toimeenpanovallan valvontaprosesseissa, kuten huomio ja esto^{43, 155, 156}. Vaikka kysymystä siitä, miten nämä verkostot - ja muut toisiinsa kytketyt aivot - vaikuttavat huumausaineiden väärinkäyttöön, on vasta alettu tutkia, lepoaseman toiminnalliset yhteydetutkimukset ovat jo osoittaneet lupaavan paljastaa malleja, jotka ennustavat sairauden vakavuuden ja hoidon tulokset. Esimerkiksi tupakoitsijoissa dorsaalinen etuosan cingulate cortex (dACC) - nivelkanavan yhteys on käänteisesti korreloituna nikotiiniriippuvuuden vakavuuden kanssa; nikotiinilaastarin käyttö paransi merkittävästi useiden ACC-yhteysreittien koheesiovoimaa, mukaan lukien etupuolen keskiviivan rakenteisiin¹⁵⁷. Lisäksi abstinenteissa tupakoitsijoissa vieroitusoireiden paranemiseen nikotiinikorvaushoidon jälkeen liittyi lisääntynyt käänteinen korrelaatio toimeenpanovalvontaverkon ja DMN: n välillä, muuttuneeseen toiminnalliseen yhteyteen DMN: n sisällä ja muuttuneeseen toiminnalliseen yhteyteen toimeenpanovallan ohjausverkon ja alueiden välillä. osallisena palkkiossa¹⁵⁸. Viimeisimmät nikotiiniriippuvuuteen liittyvät tutkimukset mukauttivat tärkeän monikuvanäkymisen lähestymistavan, jossa yhteyksiä tutkitaan harmaat ainesten eheyden ja reaktion reaktiivisuuden suhteen^{159, 160}.

Verkkokohtainen toiminnallinen yhteyden lujuus heikkenee myös muissa riippuvuuksissa. Kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä rostroventraalisella ACC: llä (osa DMN: tä) oli alhaisempi yhteys keskiaivoon, jossa sijaitsevat dopamiinineuronit¹⁶¹, ja vastaavia tuloksia on raportoitu muissa tutkimuksissa¹⁶². Funktionaalisen yhteyden heikkenemistä on ilmoitettu myös heroiiniriippuvuudessa¹⁶³, joissa yhdistävyyttä moduloivat lääkkeisiin liittyvät vihjeet¹⁶⁴ ja liittyy heroiinin käytön pidentymiseen¹⁶⁵. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, ennustaako lepotilan liitettävyys tehtävän suorittamista ja miten väärinkäyttölääkkeet tai mahdolliset lääkkeet muuttavat näitä toimenpiteitä - esimerkiksi lisääkö huumeiden antaminen sekä lepo-aivojen liitettävyyttä että tehtävien aiheuttamia aktivointeja vai voisiko kohonnut lepo tai lähtötilanteeseen liittyy vähentynyt tehtävän aiheuttama aktivoituminen? Nämä kysymykset ovat tärkeitä, koska vastaukset auttavat määrittämään yksilöllisesti räätälöityjä kliinisiä päätepisteitä - esimerkiksi lääkeannosta voidaan kaventaa yksilöllisen perustason lepotilan toiminnallisen yhteyden perusteella.

Rakenteelliset kuvantamistutkimukset ovat osoittaneet vähentyneen PFC-harmaan aineen tiheyden tai paksuuden riippuvuuspopulaatioiden välillä (jopa 20%: n menetykseen). Esimerkiksi harmaan aineen PFC-vähennykset, erityisesti dorsolateraalisessa PFC: ssä (DLPFC), on dokumentoitu henkilöillä, jotka ovat riippuvaisia ​​alkoholista. Nämä vähennykset liittyvät pidempään eliniän alkoholin käyttöön^{166, 167} ja huonompi johtotehtävä¹⁶⁷, ja jatkuu 6 – 9 kuukausista ainakin 6 vuotta tai enemmän pidättäytymiseen^{168, 169, 170}. Joistakin ristiriitaisista tuloksista huolimatta¹⁷¹, useimmat tutkimukset kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä^{172, 173, 174}, metamfetamiini¹⁷⁵, heroiini¹⁷⁶ (jopa metadonikorvaushoidossa)^{177, 178}) ja nikotiini^{159, 160, 179, 180} raportoi samanlaisista PFC-harmaan aineen vähennyksistä - mikä näkyy eniten DLPFC: ssä, ACC: ssä ja orbitofrontaalisessa aivokuoressa (OFC) -, jotka liittyvät pidempään huumeiden käytön kestoon tai lisääntyneeseen vakavuuteen. Näiden rakenteellisten muutosten jatkuminen huumeiden käytön päättymisen jälkeen ja pitkäaikaiseen pidätykseen viittaa siihen, että esi-sairastuneisiin tai vakaisiin tekijöihin, jotka saattavat altistaa ihmiset huumeidenkäytölle ja riippuvuudelle kehityksen aikana (Laatikko 3). Tällaisia ​​rakenteellisia poikkeavuuksia ei kuitenkaan ole havaittu murrosikäisillä alkoholin käyttäjillä¹⁸¹ tai marihuana¹⁸², mikä viittaa siihen, että nämä PFC-vähennykset voivat olla myös annosriippuvaisia ​​seurauksia lääkkeiden käytöstä. Tällainen PFC-harmaasteen pienempi määrä, etenkin mediaalissa OFC, liittyy siihen, onko sillä alttiutta riippuvuuteen vai johtuu riippuvuudesta, epäedulliseen päätöksentekoon¹⁸³ Tämä voi johtaa katastrofaalisiin seurauksiin riippuvaisten henkilöiden elämässä.

Huumeiden altistumisen suorat vaikutukset

Tässä tarkastelemme tutkimuksia, joissa arvioitiin stimuloivien ja stimuloimattomien lääkkeiden vaikutuksia PFC-aktiivisuuteen (lisätiedot S2 (taulukko)). Malli ennustaa huumeiden aiheuttamia toiminnan lisääntymistä PFC-alueilla, jotka ovat mukana huumeisiin liittyvissä prosesseissa - mukaan lukien tunnereaktiot, automaattinen käyttäytyminen ja korkeamman asteen toimeenpanovallan osallistuminen (esimerkiksi mediaalinen OFC (mOFC) ja ventromedial PFC himoissa, OFC) lääkeodotukset, ACC huomiopoikkeamissa ja DLPFC huumeisiin liittyvien työmuistojen muodostamisessa). Se ennustaa myös lääkeaineiden aiheuttaman vähentymisen ei-lääkkeisiin liittyvässä aktiivisuudessa näillä samoilla PFC-alueilla, etenkin himojen ja roiskeiden aikana huumeiden väärinkäyttäjillä, joita käsitellään jäljempänä (kuva 3). Yhdessä aiemman ennusteen kanssa laskimoon annettava kokaiinin anto yön yli pidättämättömille kokaiiniriippuvuuspotilaille lisäsi itseraportteja korkeasta ja halusta ja lisääsi pääasiassa fMRI-veren happipitoisuudesta riippuvaisia ​​(BOLD) vasteita erilaisissa PFC-osa-alueissa12, 13. Mielenkiintoista on, että aktiivisuutta vasemmanpuoleisessa OFC: ssä, frontopolaarisessa aivokuoressa ja ACC: ssä moduloitiin lääkeodotuksella (ts. Aktiivisuus oli suurempaa odotetun verrattuna verrattuna odottamattomaan kokaiinin suonensisäiseen annosteluun), kun taas subkortikaaliset alueet reagoivat pääasiassa kokaiinin farmakologisiin vaikutuksiin (ts. odotuksia ei ollut mukautettu); vaikutuksen spesifinen suunta poikkesi kiinnostuksen kohteena olevan alueen (ROI) 13 mukaan. 18Fluorodyoksiglukoosi-PET (PET FDG) -tutkimuksessa stimulantin metyylifenidaatin (MPH) antaminen aktiivisille kokaiinin käyttäjille lisäsi koko aivojen glukoosimetaboliaa14. Tässä vasemmalla sivuttaisella OFC: llä oli suurempi metabolia vasteena odottamattomalle kuin odotettu MPH; vastakkainen malli kuin BOLD-vaikutuksella yllä olevassa tutkimuksessa13 heijastaa mahdollisesti kuvanmuodostusmuotojen erilaista ajallista herkkyyttä (katso alla).

Stimulantit lisäävät myös PFC-aktiivisuutta laboratorioeläimissä. Esimerkiksi lääkeaineettomilla reesusapinoilla alueellinen aivoveren virtaus (rCBF) kasvoi DLPFC: ssä ei-ehdollisen annon jälkeen ja ACC: ssä kokaiinin15, 16 yksinkertaisen kiinteän nopeuden itseannostuksen aikana. PET FDG -tutkimus samassa eläinmallissa osoitti, että kokaiinin itsehallinto lisäsi OFC: n ja ACC: n aineenvaihduntaa enemmän, kun kokaiinin saatavuutta laajennettiin kuin silloin, kun saatavuutta rajoitettiin17 (huomioi, että laajennettu saatavuus, mutta ei rajoitettu tai lyhyt, on liittyy siirtymiseen kohtalaisesta lääkkeen saannista liialliseen, kuten tapahtuu addiction18). Samoin kokaiinin intraserebroventrikulaarinen antaminen rotilla indusoi suuren fMRI-vasteen valituilla aivoalueilla, mukaan lukien PFC19.

Yhdessä kokaiinin (ja muiden stimulanttien, kuten MPH: n) päävaikutus PFC: hen on lisätä PFC-aktiivisuutta, mitattuna glukoosimetabolian, CBF: n tai BOLD: in avulla (vaikka äskettäisessä tutkimuksessa kokaiini vähensi PFC: n aivoveren määrää makakkipinoilla20) ). Koska lääkkeen saatavuuden pituus ja lääkkeen odotus moduloivat PFC-aktiivisuutta, lääkkeen antamisen aikana tapahtuva aktiivisuuden lisääntyminen voi viitata neuroplastisiin mukautumisiin, jotka johtuvat siirtymisestä ensimmäisestä tai satunnaisesta käytöstä säännölliseen käyttöön siten, että lääkkeisiin liittyvä neuropsykologinen prosessit, mukaan lukien lääkkeisiin liittyvä ennakointi (ja muut ehdolliset reaktiot), tukahduttavat tai hämärtävät lääkkeisiin liittymättömiä prosesseja, kuten lääkkeisiin liittymättömien tavoitteiden ennakointi tai motivaatio niiden saavuttamiseen (kuva 3).

Tupakkatupakoitsijoissa rCBF väheni vasemmassa selkä ACC: ssä (dACC) ja tämä korreloi halun vähentymisen kanssa päivän 21 ensimmäisen savukkeen tupakoinnin jälkeen. Samanlaisia ​​korrelaatioita raportoitiin OFC: n rCBF: n ja himoonin akuutin injektion jälkeen ihmisen välillä, jotka ovat heroiiniriippuvaisia22. Kokaiinin (ja muiden piristeiden) ja muun tyyppisten lääkkeiden PFC-aktiivisuuteen kohdistuvien erojen ero voi heijastaa eroja lääkkeiden välittömissä farmakologisissa vaikutuksissa PFC: hen ja muihin aivoalueisiin (kannabinoidi-, mu opioidi- ja nikotiinireseptoreihin, jotka ovat kohteena) marihuanan kohdalla heroiinilla ja vastaavasti nikotiinilla on selkeä alueellinen aivojakauma) tai muissa kuin keskushermostoon kohdistuvissa kohteissa (kokaiinilla ja metamfetamiinilla on perifeeriset sympatomimeettiset vaikutukset, jotka eroavat marihuanan tai alkoholin perifeerisistä vaikutuksista), tai se voi heijastaa metodologisen vaihtelua tekijät (esimerkiksi analysoivatko tutkimukset absoluuttisia vai suhteellisia (tai normalisoituja) arvoja) 23. Se voi liittyä myös huumeiden aiheuttamiin himovaikutuksiin: huumeiden, kuten kokaiinin, tavoin addiktoituneiden henkilöiden himo lisää 10 – 15 minuuttia tupakoinnin jälkeen, kun taas edellä käsitellyt tutkimukset ilmoittivat himojen heikentymisen heti nikotiinin tai heroiinin antamisen jälkeen. Tässä valossa ja mallimme kanssa yhdenmukaisina, kollektiiviset tulokset viittaavat siihen, että kun huumeiden saanti vähentää himoa, tämä liittyy huumeisiin liittyvän PFC-aktiivisuuden vähenemiseen ja päinvastoin. Samanaikaisesti näiden lääkkeisiin liittyvien laskujen kanssa voimme odottaa muiden kuin lääkkeisiin liittyvien PFC-aktiivisuuksien kasvavan, kuten todella tapahtuu (ks. Alla).

Tämän osan ja koko tämän katsauksen tulosten väliset erot voisivat johtua myös erilaisten kuvantamismenetelmien välisistä eroista - kysymys, joka olisi tunnustettava tämän katsauksen alussa. Esimerkiksi PET FDG mittaa glukoosimetabolisen aktiivisuuden keskiarvona 30 min, kun taas fMRI BOLD ja PET CBF heijastavat nopeampia muutoksia aktivointimalleissa. Nämä modaliteetit eroavat myös perustasoista: absoluuttista lähtötasoa ei ole mahdollista määrittää BOLD-fMRI: llä, kun taas on mahdollista PET: llä ja valtimoiden spin-merkinnän MRI: llä. Toinen yleinen ero tutkimusten välillä on yksilön perustila, esimerkiksi pidätyksen kesto voi vaikuttaa himoon ja vetäytymiseen.

Vastaukset huumeisiin liittyviin vihjeisiin

Huumeiden väärinkäytön ytimessä ovat ehdolliset reaktiot huumeisiin liittyviin ärsykkeisiin, jotka kehittyvät tavanomaisilla käyttäjillä - kuten esineet, joita käytetään huumeiden antamiseen, huumeita hankkivat ihmiset tai tunnetilat, jotka aiemmin joko lievitettiin tai laukaisivat lääkkeen käytöllä - joka sitten lisää huumeiden käytön halua ja jotka ovat tärkeitä uusiutumisen edistäjiä. Kuvallisuustutkimuksissa on arvioitu näitä ehdollisia vasteita altistamalla riippuvaisille ihmisille huumeisiin liittyviä vihjeitä, esimerkiksi osoittamalla heille huumeisiin liittyviä kuvia. Tässä tarkastelemme ensin tutkimuksia, joissa verrattiin PFC-vastetta kiinniottoon addiktoituneissa yksilöissä ja kontrolleissa (lisätiedot S3 (taulukko)), ja sitten keskustelemme tutkimuksista, joissa tutkittiin pidättäytymisen, odotusten ja kognitiivisten interventioiden vaikutusta PFC-vasteisiin lääkkeille -linkit (lisätiedot S4 (taulukko)). Ennustamme, että addiktoituneissa yksilöissä PFC-vasteet lääkkeeseen liittyville vihjeille jäljittelevät vastauksia itse lääkkeeseen ehdollistamisen takia ja että interventio aiheuttaa vähentämisen lääkeaiheisiin perustuvista vasteista PFC: ssä.

Kelta-altistumisen vaikutus PFC-aktiivisuuteen. Vaikka on olemassa joitain poikkeuksia24-, 25-, 26-, fMRI-tutkimuksissa, vertailukohteisiin verrattuna, huumeiden väärinkäyttäjillä on parantuneita BOLD-vasteita PFC: ssä lääkkeisiin liittyville joille suhteessa kontrolliviitteihin (lisätiedot S3 (taulukko)). Nämä tulokset ilmoitettiin vasemmassa DLPFC: ssä, vasemmassa mediaalisessa edessä olevassa gyrus-osassa ja oikeassa subcallosal-gyrus -ryhmässä (Brodmannin alue 34) nuorilla tupakoitsijoilla27 ja kahdenvälisissä DLPFC: ssä ja ACC: ssä lyhytaikaisissa28- ja pitkäaikaisissa29-alkoholistissa. Samanlaista kasvua ilmoitettiin tutkimuksissa (mukaan lukien PET FDG-tutkimukset), joissa kokaiiniriippuvaisista henkilöistä katsottiin kokaiiniin liittyviä videoita30 ja raskaille tupakoitsijoille, jotka katselivat savukkeisiin liittyviä videoita samalla, kun he käsittelivät savuketta31. Usein ei ole eroja addiktoituneiden ja addiktoitumattomien henkilöiden välillä valenssi- tai kiihtyvyysluokissa tai edes itsenäisissä reaktioissa (esimerkiksi ihon johtavuusvasteet) huumeisiin liittyvien vihjeiden suhteen29, mikä viittaa siihen, että hermostoa kuvaavat toimenpiteet ovat herkempiä ryhmän havaitsemisessa. erot ehdollisissa reaktioissa huumeisiin liittyviin vihjeisiin. Tärkeää on, että kii-indusoidut PFC-vasteet korreloivat ihmisen xNUMX ja lääkkeen käytön vakavuuden kanssa31, ja ennustivat sekä seuraavan suorituksen suoritetussa tunteiden tunnistamistoiminnassa27 että lääkkeen käytössä 32 kuukautta myöhemmin3, mikä osoittaa, että näillä toimenpiteillä on kliininen merkitys. Koska lääkkeisiin liittyviä naamioituja vihjeitä 29 (jotka aktivoivat subkortikaaliset alueet33: n) ei saatu aikaan PFC-aktivointia, nämä vaikutukset voidaan saada aikaan vain, kun lääkkeisiin liittyvät vihjeet havaitaan tietoisesti, mutta tätä on tutkittava edelleen.

Mielenkiintoisessa tutkimussuunnassa tutkitaan kohtaan liittyvää PFC-aktivaatiota akuutin farmakologisen lääkealtistuksen aikana. Heroiiniriippuvaisilla miehillä, jotka saivat heroiiniruiskeita katsellessaan huumeisiin liittyviä videoita, OFF: n CBF korreloi kehon kanssa käyttää huumeita, ja CBF DLPFC: ssä (Brodmannin alue 9) korreloi onnellisuuden22: n kanssa (lisätiedot S2 (taulukko)). Tässä yhteydessä on mielenkiintoista huomata, että pelkkä alkoholin maku (verrattuna litsi-mehuun) voi lisätä BOLD PFC -aktiivisuutta nuorilla juomailijoilla, ja tämä vastaus korreloi alkoholin käytön ja himoa35: n kanssa ja mahdollisesti johtuu dopamiinin neurotransmissiosta subkortikaalisessa palkkiopiirissä36. . Sitä vastoin riippumattomissa alkoholin juotajissa tai tupakoitsijoissa kii-liittyvä OFC-aktiivisuus väheni antamalla alkoholia tai nikotiinia, vastaavasti37. Tämä havainto vastaa sitä havaintoa, että muista kuin addiktoituneista henkilöistä laskimonsisäinen MPH: n antaminen laski aineenvaihduntaa ventriaalisissa PFC-alueissa38 (laatikko 2). Tulevat tutkimukset voisivat suoraan verrata PFC-reaktioita lääkkeisiin liittyviin vihjeisiin riippumattomissa ja riippuvaisissa yksilöissä ja siten tutkia tarkemmin päihteiden vaikutusta kohtaan liittyviin PFC-vasteisiin. Huumeiden väärinkäytön mallintaminen huumeita väärinkäyttävissä kohteissa olisi informatiivista interventioiden suunnittelulle, jotta voidaan vähentää lyönnin aiheuttamaa pakonomaista käyttäytymistä.

Laatikko 2 | Dopamiinin ja muiden välittäjäaineiden rooli

Dopamiinin D2-reseptorit, jotka ilmenevät tiiviimmin subkortikaalisilla alueilla, kuten keskiaivo ja selkä- ja vatsakalvo, jakautuvat myös koko eturauhasen aivokuoreen (PFC). Sarja positroniemissiotomografia (PET) -tutkimuksia kertoi alempaan striaatiaan kuuluvan dopamiinin D2-reseptorin saatavuudesta metamfetamiiniriippuvaisilla.¹⁸⁴, kokaiini³⁸ tai alkoholia¹⁸⁵, ja ihmisillä, joilla on sairas liikalihavuus¹⁸⁶, ja nämä vähennykset liittyivät aleneviin lähtöaineenvaihdunnan aktiivisuuksiin orbitofrontaalisessa aivokuoressa (OFC) ja cingulaarisessa etukuoressa (ACC). Tämä viittaa siihen, että dopamiinimerkinnän menetys D2-reseptoreiden kautta voi olla osa eturauhasen toiminnan puutteista, jotka nähdään riippuvuudessa - ajatus, jota tukee alustavat tiedot, jotka osoittavat, että striaatiaalisen dopamiinin D2-reseptorin saatavuus korreloi mediaanisen PFC-vasteen kanssa rahalle kokaiinissa - määrätyt henkilöt¹⁸⁷. Vähentynyttä striatal dopamiinin D2-reseptorin saatavuutta ilmoitettiin myös miehillä raskailla tupakoitsijoilla, sekä tupakoinnin jälkeen tavalliseen tapaan että 24-hoidon jälkeen; tyydyttyneessä tilassa dopamiinin D2-reseptorien saatavuus kahdenvälisessä ACC: ssä korreloi negatiivisesti tupakoinnin halun kanssa (positiivisia korrelaatioita havaittiin striatumille ja OFC: lle)¹⁸⁸. Todisteita dopamiinin vähenemisestä dorsolateraalisessa PFC: ssä (DLPFC) ilmoitettiin myös nuorilla kroonisilla ketamiini käyttäjien ja köyhtymisen tasot korreloivat korkeamman viikkokäytön kanssa viikossa¹⁸⁹. Muut PET-tutkimukset ilmoittivat huomattavasti heikentyneen striaatiaalisen dopamiinin vapautumisen vasteena stimulantin (esimerkiksi metyylifenidaatin) laskimonsisäiselle antamiselle kokaiinin väärinkäyttäjillä ja alkoholisteilla. Samanaikaisesti vähentyivät itse ilmoitetut kokemukset korkeasta tunteesta.^{38, 185}.

Yhdessä eläintutkimuksista saatujen tulosten kanssa addiktoituneissa yksilöissä viittaa huonoon striaattiseen dopaminergiseen toimintaan - sekä lähtötilanteessa että vastauksena välittömään haasteeseen -, joka liittyy lisääntyneeseen himoon ja käytön vaikeuteen. Tylsä striaatiaalinen dopamiinivaste ennustaa kokaiinin todellista valintaa rahan yli rajoittavimmista kokaiiniriippuvaisista henkilöistä, mikä viittaa siihen, että se saattaa altistaa potilaille uusiutumista¹⁹⁰. Tulokset viittaavat myös siihen, että säätelemällä dopamiinin voimakkuutta striatumissa¹⁸⁵, OFC: llä on ratkaiseva rooli vahvistimien arvon moduloinnissa; tämän sääntelyn häiritseminen voi olla riippuvaisten aiheiden huumepalkkioille osoitetun lisäarvon taustalla. Tämän ehdotuksen mukaisesti kokaiinin väärinkäyttäjien mediaalisen OFC: n ja ventraalisen ACC: n metabolia lisääntyi laskimonsisäisen stimulantin antamisen jälkeen, kun taas se vähentyi kontrolleissa; väärinkäyttäjien alueelliset metaboliset lisäykset liittyivät huumeiden halukkuuteen³⁸.

Endogeeniset opioidit välittävät myös monien väärinkäyttölääkkeiden, erityisesti heroiinin, alkoholin ja nikotiinin, palkitsevat reaktiot. Toistuvaan huumeidenkäyttöön on liitetty endogeenisten opioidien vähentynyt vapautuminen, vaikutus, joka voi vaikuttaa vieroitusoireisiin, mukaan lukien dysforia. Tutkimus käyttämällä [¹¹C] karfentaniili osoitti, että kokaiinin väärinkäyttäjillä oli korkeampi PFC-muopiaattireseptoreiden sitoutumispotentiaali (viittaa alhaisempaan endogeeniseen opioiditasoon) kuin terveillä, addiktoitumattomilla kontrolleilla, ja että tämä jatkui edessä olevassa aivokuoressa ja ACC: ssä koko 12-hoidon viikon ajan¹⁹¹. Lisääntynyt mu opiaattireseptori-sitoutuminen DLPFC: ssä ja ACC: ssä ennen hoitoa liittyi suurempaan kokaiinin käyttöön ja lyhyemmään pidätysajaan, ja sen ehdotettiin olevan parempi ennuste hoidon tulokselle kuin lähtö- ja huumeidenkäyttö¹⁹². Samankaltaisia ​​tuloksia ilmoitettiin raskaasti alkoholistuneilla miehillä¹⁹³, kun taas krooninen metadoni kääntää mu (tai kappa) -opiaattireseptorien sitoutumisen tason heroiiniriippuvaisilla henkilöillä¹⁹⁴.

Vähentynyttä PFC-sitoutumismahdollisuutta serotoniinin kuljettajan radioligandilla on ilmoitettu jättäneillä metamfetamiinin väärinkäyttäjillä¹⁹⁵, nuoret MDMA-virkistyskäyttäjät¹⁹⁶ ja talteen otetuissa alkoholisteissa¹⁹⁷. Alennettu serotoniinin kuljettajan saatavuus saattaa heijastaa neuroadaptioita lisääntyneeseen synaptiseen serotoniiniin, mutta se voi myös heijastaa serotonergisten hermopäätteiden vaurioita. Muihin välittäjäainejärjestelmiin, jotka säätelevät PFC: tä ja osallistuvat neuroadaptioihin, joita esiintyy toistuvalla lääkkeen käytöllä laboratorioeläimillä, sisältyy glutamaatti¹⁹⁸ ja kannabinoidi^{199, 200} järjestelmiin. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole julkaistu tutkimuksia radiotutkijoiden kanssa näiden järjestelmien kuvaamiseksi ihmisten riippuvuudessa.

nähdä Lisätietoja S7 (taulukko) yleiskatsaukseksi tutkimuksista, joissa verrataan välittäjäainejärjestelmiä addiktoituneiden henkilöiden ja terveiden kontrollien välillä.

PFC: n aktivointi asiaankuuluville vihjeille on raportoitu myös käyttäytymisriippuvuuksissa. Esimerkiksi nuoret miehet, jotka pelasivat internetpelejä yli 30 tuntia viikossa, osoittivat rohkeita aktivoitumisia OFC: ssä, ACC: ssä, mediaalisessa PFC: ssä ja DLPFC: ssä katsellessaan pelikuvia, ja nämä aktivaatiot korreloivat pelihalun kanssa39. Vastaavasti verrokikohteisiin verrattuna, patologiset pelaajat, jotka katselivat uhkapelejä, osoittivat lisääntynyttä aktivaatiota oikeanpuoleisessa DLPFC: ssä ja alemmassa frontal gyrus40: ssä, ja tämä aktivaatio korreloi pelihalun kanssa. Sitä vastoin toinen patologisilla pelaajilla tehty tutkimus osoitti pienentyneen vasemman ventromediaalisen PFC BOLD -vasteen voittoon verrattuna häviöön pelaamisen kaltaisessa tehtävässä, ja vähennyksen koko korreloi uhkapeliriippuvuuden vakavuuden kanssa, kuten pelikyselyllä arvioitiin41. Aktiivisuuden muutosten päinvastaiset suunnat (hyperaktivaatiot verrattuna hypoaktivointeihin verrokkiin verrattuna) voivat johtua ROI: stä (esimerkiksi ventromediaalinen PFC-tehtävään liittyvä deaktivointi nähdään usein ja ne on liitetty oletusarvoisen aivoverkon rooliin42) , himoerot (himo raportoitiin viitteissä 43, 39, 40 mutta ei viitteessä 41), tehtävien erot tai metodologiset tekijät, jotka on tiivistetty tämän osan lopussa.

Häiriöt, joille on ominaista ruoan kulutuksen hallinnan heikkeneminen, liittyvät myös epänormaaliin PFC-reaktiivisuuteen vihjeille. Tämä ei ole odottamatonta, koska näihin häiriöihin ja riippuvuuteen liittyy samanlaisia ​​kompromisseja hermosoluissa44, mukaan lukien vähentynyt striataalisen dopamiini D2 -reseptorin saatavuus45. Esimerkiksi anoreksiaa tai bulimiaa sairastavilla naisilla, jotka katselevat passiivisesti ruokakuvia (verrattuna muihin kuin ruokaan liittyviin kuviin), fMRI BOLD -vasteet lisääntyivät vasemman ventromediaalisen PFC46: n kohdalla. Bulimiaa sairastaviin potilaisiin verrattuna anoreksiapotilaat osoittivat paremman OFC-aktivoinnin vastauksena ruokakuviin, mikä saattaa vaikuttaa tähän alueeseen liian rajoittavassa itsekontrollissa; päinvastoin, näiden kuvien vasemmanpuoleinen DLPFC-aktiivisuus väheni bulimiapotilailla terveisiin verrokkeihin verrattuna, mikä saattaa vaikuttaa tähän alueeseen menetyksessä ruoan saannissa46. Toisessa tutkimuksessa nuoret naiset, joilla oli syömishäiriöitä, mutta ei kontrollikohteita, osoittivat vasemman ventromediaalisen PFC: n aktivoitumisen negatiivisimman sanan valinnassa negatiivisista kehon kuviin liittyvistä sanaryhmistä (verrattuna neutraalin sanan valintaan neutraalit sanaryhmät) 47. Tällaisia ​​eroja ei havaittu yleisesti negatiivisissa sanoissa, mikä osoittaa, että tämän alueen aktivointi johtui sanoista, jotka liittyvät vahvimmin tämän potilasryhmän todellisiin huolenaiheisiin. Yhdessä edellä kuvattujen patologisten pelaajien tulosten kanssa42, ventromediaaliset PFC-vasteet voivat seurata eniten huolta aiheuttavien vihjeiden emotionaalista merkitystä kyseessä olevalle potilasryhmälle (toisin sanoen voittaa tai välttää tappiota patologista uhkapelaamista sairastaville, kehon kuva yksilöille, joilla on syömishäiriöt ja huumeisiin liittyvät vihjeet huumeriippuvaisille yksilöille) ja voivat toimia kohteena terapeuttisten toimenpiteiden seuraamiseksi riippuvuudessa, kuten äskettäin ehdotettiin48, 49.

Pidättäytymisen, odotusten ja kognitiivisten interventioiden vaikutus. Ehdotamme tässä, että kognitiivinen interventio ja pitkäaikainen pidättäytyminen heikentävät kiilan aiheuttamia vasteita PFC: ssä ja että lääkkeisiin liittyvillä odotuksilla ja lyhytaikaisella pidättämisellä on päinvastainen vaikutus. Lyhytaikaisen pidättäytymisen vaikutusta PFC-kii-liittyvyyteen on tutkittu laajimmin nikotiiniriippuvuudessa (lisätiedot S4 (taulukko)). Valtimoiden spin-merkintää sisältävässä MRI-tutkimuksessa tupakoitsijoiden 12-tunnin raittius lisäsi halua, globaalia CBF: ää ja alueellista CBF: ää OFC: ssä ja laski CBF: ää oikeassa PFC: ssä, ja kaikissa ROI: n muutokset korreloivat halun ja vieroitusoireiden kanssa50. Tällaisesta lisääntyneestä kii-reaktiivisuudesta ilmoitettiin myös pidempien pidättäytymisjaksojen ajan - jopa 8-päiviin DLPFC: ssä, ACC: ssä ja naispuolisten tupakoitsijoiden ala-alakehän gyrusissa51 - ja se korreloi positiivisesti myös craving52: n kanssa. Joissakin tutkimuksissa ei kuitenkaan ilmoiteta olevan mitään pidättäytymisen vaikutusta kii-indusoituun PFC-aktiivisuuteen53. Tämä voitaisiin mahdollisesti johtua muista tekijöistä, jotka vaikuttavat tulosten huomattavaan vaihteluun, kuten odotukseen tupakoida tutkimuksen54 lopussa. Itse asiassa, kuten yllä on keskusteltu13: ssä, pelkkä odotus voi jäljitellä akuutin lääkkeenoton vaikutuksia PFC-aktivaatioon addiktoituneissa yksilöissä. Tutkimukset, joissa tutkitaan kaikkia kolmea muuttujaa - odotuksia lääkkeiden antamisesta, altistumista lääkkeisiin liittyville vihjeille ja pidättäytymistä - tärkeimmistä vaikutuksista, ja vuorovaikutusvaikutukset PFC-aktiivisuuteen olisivat hyödyllisiä, etenkin jos niihin sisältyy suuria näytteitä. PFC-kii-reaktiivisuuden ajallista dynamiikkaa on myös tutkittava pitkittäistutkimuksissa seuraamalla samaa henkilöä pitemmän aikavälin pidättäytymisjaksojen ajan.

Lupaava tutkimuslinja tutkii kii-reaktiivisuuden käyttäytymismuutoksia. Esimerkiksi äskettäisen kokaiinin käyttäjiä koskevan PET-tutkimuksen tulokset ehdottivat mOFC: n merkitystä himojen vähentämisessä. Himo lisääntyi katsottuaan videota kokaiiniin liittyvistä viitteistä, ja himoaste korreloi glukoosimetabolian kanssa mediaanissa PFC55. Tärkeää on, että kun osallistujia käskettiin - ennen videon katselua - estämään himo, aineenvaihdunta oikeassa mOFC: ssä heikentyi, ja tämä liittyi oikean alemman etuosan gyuruksen (Brodmannin alue 44) aktivoitumiseen, joka on kriittinen alue estävässä hallinnassa. Hoitoa hakevilla tupakoitsijoilla käsky vastustaa himoa katsellessaan tupakointiin liittyviä videoita liittyi DLPFC: n ja ACC: n aktivointiin, vaikka yllättäen tämä aktivoituminen korreloi positiivisesti craving56: n kanssa. Äskettäinen tutkimus ehdottaa, että aktiivisuuden muutoksen suuntaa ja korrelaatiota himoon voidaan muuttaa käyttäytymisstrategian avulla, jota käytetään himoamaan. Tässä tyylikkäässä tutkimuksessa tupakoitsijoiden tupakoitsijoita kehotettiin pohtimaan kuvissa kuvattujen ärsykkeiden (savukkeisiin liittyviä vs. ruuanäytteitä) 57-valmisteen kuluttamisen välittömiä ja pitkäaikaisia ​​seurauksia. Pitkän aikavälin seurausten huomioon ottaminen liittyi lisääntyneeseen aktiivisuuteen kognitiiviseen hallintaan liittyvissä PFC-alueilla (DLPFC ja alemman tason etuosa) ja vähentyneeseen aktiivisuuteen haluihin liittyvissä PFC-alueilla (mOFC ja ACC). Lisäksi itsensä ilmoittama himo väheni, kun koehenkilöt harkitsivat pitkäaikaisia ​​seurauksia, ja se korreloi negatiivisesti dACC: n ja DLPFC: n aktiivisuuden kanssa. Sovitteluanalyysi osoitti, että DLPFC: n lisääntyneen aktiivisuuden ja säätelyyn liittyvän halun vähentymisen välinen yhteys ei ollut enää merkitsevä sen jälkeen, kun malliin oli sisällytetty vähentynyt aktiivisuus vatsan striatumissa. Prekliiniset tutkimukset, joissa käytetään ablaatiota tai optogeneettisiä välineitä, ovat kuitenkin välttämättömiä PFC: n ja vatsan striatumin vuorovaikutuksen ymmärtämiseksi paremmin himovastausten torjumiseksi. Yhteenvetona tutkimukset, joissa käyttäytymislähestymistapoja halutaan tukahduttaa, tukevat ehdotettua malliamme (kuva 3), joka erottaa PFC-alueet, jotka helpottavat lääkkeisiin liittymätöntä kognitiivista työtä ja estävää hallintaa (DLPFC, dACC ja ala-alainen gyrus) ja ne, jotka heijastavat huumeisiin liittyvää tunnehuoltoa, himoa ja pakonomaista käyttäytymistä (mOFC ja ventraali ACC).

Yhteenvetona voidaan todeta, että altistuminen huumeisiin liittyville vihjeille jäljittelee suoran lääkkeen antamisen vaikutuksia PFC-aktiivisuuteen huumeiden väärinkäyttäjillä, vaikka pidättäytymisen kesto ja odotukset huumeiden käytöstä (ja niihin liittyvät prosessit, kuten huumeisiin liittyvät muistot) vaikuttavat , ja niiden ainutlaatuinen vaikutus PFC-toimintoon, on edelleen arvioitava suurina otoskokoina. Laajentamalla reaktion reaktiivisuutta kii-reaktioihin sisällyttämään lisää neuropsykologisia funktioita ja tutkimalla korrelaatioiden suuntaa PFC-aktiivisuuden ja tiettyjen päätepisteiden (esimerkiksi himo) välillä, tiettyjen PFC-alueiden aktivaatioiden toiminnallinen merkitys riippuvuudessa tulee selvemmäksi. Lisäsuositus tulevalle kii-reaktiivisuuden tutkimukselle on suorien vertailujen suorittaminen istuntojen (esimerkiksi pidättäytyminen vs. kylläisyyden) ja tehtäväolosuhteiden (esimerkiksi lääke vs. neutraalit viitteet) välillä ja koko aivojen korrelaatioiden suorittaminen vastaaviin käyttäytymismuutoksiin. Tulevissa tutkimuksissa voitaisiin myös verrata PFC: n aktivoitumisen kestoa ja rakennetta akuutin lääkealtistuksen ja samojen koehenkilöiden altistumisen ehdollisille vihkoille altistumisen jälkeen. Riippumattomien henkilöiden tutkimuksia voitaisiin käyttää arvioimaan puutteen (esimerkiksi ruoan) ja kiireellisten tarpeiden (esimerkiksi nälkä, seksuaalinen halu ja saavutusmotivaatio) vaikutusta PFC-kii-reaktiivisuuteen. Esimerkiksi nuorissa terveellisissä kontrolleissa mielikuvituksellisten ruokien himo - monotonisen ruokavalion indusoima - liittyi aktivoitumiseen useilla limbisillä ja paralimbaalisilla alueilla, mukaan lukien ACC (Brodmannin alue 24) 58.

On tärkeätä huomata, että koska emme ole tarkastelleet ventraalia striaattia kirjallisuutta - ja siksi PFC: tä ei voida vertailla suoraan subkortikaalisiin vasteisiin näihin ärsykkeisiin -, emme voi päätellä, vaikka tämä olisi houkuttelevaa, että PFC-aktiivisuus itsessään voi edistää huumausaineiden ja huumeiden osoitusten palkitsevat vaikutukset.

Vastaukset muihin kuin huumeiden palkintoihin

Ehdotamme, että henkilöillä, joilla on huumeiden väärinkäyttö, PFC-aktiivisuus vasteena lääkkeistä riippumattomille palkkioille on vastakohta PFC-aktiivisuuden muutoksiin, jotka luonnehtivat lääkkeisiin liittyvää prosessointia (kuva 3). Erityisesti addiktoituneissa yksilöissä, jotka ovat himo-, päihtymis-, vieroitus- tai varhaisen pidätyksen tilassa, PFC: n herkkyys huumeisiin liittymättömille palkinnoille on heikentynyt huomattavasti verrattuna terveiden riippumattomien henkilöiden herkkyyteen. Itse asiassa vähentynyt herkkyys lääkkeistä riippumattomille palkkioille on haaste päihteiden käyttöhäiriöiden potilaiden terapeuttisessa kuntoutuksessa. Siksi on tärkeää tutkia, kuinka huumeiden väärinkäyttäjät reagoivat lääkkeisiin liittymättömiin vahvistimiin.

Tällainen heikentynyt herkkyys muuhun kuin lääkkeeseen liittyvään palkkioon on selitetty allostaattisena sopeutumisena59. Tässä tulkinnassa säännöllinen ja suuriannoksinen huumeiden käyttö johtaa kompensoiviin aivojen muutoksiin, jotka rajoittavat ruokahalua aiheuttavia hedonisia ja motivaatioprosesseja ('palkkio'), sen sijaan vahvistavat vastenmielisiä (vastustajan tai 'palkkionvastainen') järjestelmiä60. Tämä prosessi on samanlainen kuin suvaitsevaisuus, jossa herkkyys palkitsemiselle vähenee. Sen vangitsee myös vastustajan prosessin hypoteesi, jonka Slomon ja Corbit61, 62 esittivät, kuvaa vastakkaisten emotionaalisten reaktioiden ajallista dynamiikkaa; tässä negatiivinen vahvistus (esimerkiksi vetäytyminen) on etusijalla positiiviseen vahvistumiseen (esimerkiksi huumeiden aiheuttama korkea) siirtymässä satunnaisesta huumeiden käytöstä riippuvuuteen. Tällä prosessilla on merkitystä emotionaalisen reaktiivisuuden ja tunteiden säätelyn kannalta, jotka siltä osin kuin tunteet määritellään '' vahvistajien aikaansaamiksi tiloiksi ''63, on varmasti heikentynyt huumeriippuvuudessa, erityisesti huumeiden puolueellisen prosessoinnin aikana, kuten himo ja nieleminen.

Anhedonia on määrittelevä ominaisuus huumausaineriippuvuudelle64, ja vakavan masennushäiriön kriteerit - joihin sisältyy anedonia keskeisenä oireena - täyttävät monet huumeista riippuvaiset henkilöt (esimerkiksi 50% kokaiiniriippuvaisista henkilöistä65). Vahva yhteys mielialan ja päihteiden käyttöhäiriöiden välillä ei rajoitu masennukseen66; esimerkiksi tunnepula on riskitekijä huumeiden uusiutumiselle67. Tutkimus siitä, kuinka muutettu tunneprosessointi liittyy aineenkäyttöhäiriöihin, on kuitenkin vasta alkutekijöissään68, 69, kuten alla keskustellaan (lisätiedot S5 (taulukko)).

Raha on tehokas abstrakti, toissijainen ja yleistettävä vahvistaja, joka saa arvonsa sosiaalisen vuorovaikutuksen avulla, ja sitä käytetään emotionaalisessa oppimisessa jokapäiväisessä ihmiskokemuksessa; Tämän palkkion vaarantunut käsittely voi siten osoittaa sosiaalisesti epäedullista emotionaalista oppimismekanismia riippuvuudessa. Tällainen alijäämä, mikä on selvempi, kun otetaan huomioon vahva motivaatio- ja kiihottumisarvo, joka normaalisti liittyy tähän palkkioon, vahvistaa ajatusta, että riippuvuudessa huumeet "kaappaavat" aivojen palkkapiirit, vaikka mahdollisuus olemassa olevaan alijäämään palkkojen käsittelyssä ei myöskään voida sulkea pois.

Eräässä fMRI-tutkimuksessa selvitettiin, kuinka kokaiinista riippuvaiset henkilöt ja verrokit reagoivat rahapalkinnon saamiseen jatkuvan huomion ja pakotetun valinnan tehtävän suorittamisesta70. Kontrollissa pitkäaikainen rahallinen palkkio (voitto, joka ei vaihdellut tehtävälohkojen sisällä ja joka oli täysin ennakoitavissa) liittyi suuntaukseen, että vasemmanpuoleinen lateraalinen OFC reagoi asteittain (aktiivisuus lisääntyi monotonisesti määrällä: suuri voitto> pieni voitto> ei voittoa), kun taas DLPFC ja rostral ACC reagoivat tasapuolisesti kaikkiin rahamääriin (korkea tai matala voitto> ei voittoa). Tämä malli on yhdenmukainen OFC: n roolin suhteellisen palkkion käsittelyssä, mikä on dokumentoitu muilla kuin ihmisillä71 ja ihmisillä72, 73, 74, 75, 76, ja DLPFC: n roolilla huomiossa77. Kokaiiniriippuvaisilla koehenkilöillä oli vähentynyt fMRI-signaali vasemmassa OFC: ssä suureksi voitoksi verrattuna verrokkiin ja olivat vähemmän herkkiä rahapalkkioiden eroille vasemmassa OFC: ssä ja DLPFC: ssä. On huomattavaa, että yli puolet kokaiiniriippuvaisista koehenkilöistä arvioi kaikkien rahamäärien arvon tasaisesti (eli 10 dollaria = 1000 dollaria) 78. 79 prosenttia näiden luokitusten varianssista saattoi johtua sivusuuntaisista OFC- ja mediaalisista frontal gyrus (ja amygdala) -vasteista riippuvaisilla henkilöillä rahapalkkioon. Vaikka nämä havainnot on toistettava suuremmalla otoskokolla ja herkemmillä tehtävillä, ne kuitenkin viittaavat siihen, että joillakin kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä saattaa olla vähemmän herkkyyttä palkkioiden arvon suhteellisille eroille. Tällainen havaitun vahvistusgradientin "tasoittaminen" voi olla perustana yliarvioinnille tai ennakkoluulolle välittömien palkkioiden (kuten saatavilla olevan lääkkeen) 80 ja suurempien mutta viivästyneiden palkkioiden 81, 82 alentamisen suhteen, mikä vähentää kestävää motivaatiota. Nämä tulokset voivat olla terapeuttisesti merkityksellisiä, koska rahallisen vahvistamisen hyvin valvotuissa ympäristöissä on osoitettu lisäävän huumeiden pidättyvyyttä83, ja ne voivat myös olla merkityksellisiä ennustettaessa kliinisiä tuloksia. Tämän ajatuksen mukaisesti samanlaisessa potilasjoukossa dACC-hypoaktivaation taso tehtävässä, jossa oikea suorituskyky maksettiin rahallisesti, korreloi kokaiinin käytön tiheyden kanssa, kun taas rostroventraalisen ACC: n (joka ulottuu mOFC: ksi) hypoaktivaatio korreloi tehtävän indusoitu himo tukahduttaminen84. Näillä PFC: n ROI: illa oli käänteinen assosiaatio reaktiokykyyn keskiaivoissa kokaiiniriippuvaisissa koehenkilöissä, mutta ei kontrollihenkilöissä, mikä viittaa näihin ACC-alajakoihin automaattisten lääkevasteiden säätelyssäXNUMX.

On huomattava, että edellä kuvatuissa tutkimuksissa henkilöitä ei pyydetty valitsemaan rahallisten palkkioiden välillä. Ennustamme, että valinta noudattaa samalla tavoin lineaarista funktiota (korkeamman valinta matalammalla palkinnolla) terveellisissä kontrolleissa enemmän kuin addiktoituneissa yksilöissä, joiden odotetaan olevan vähemmän joustavia valinnassa (lääkkeen valinta muiden vahvistimien kanssa), etenkin himoa ja roiskeita ajatellen. . Tutkimukset, joiden avulla koehenkilöt voivat valita vahvistimien välillä, on tehty enimmäkseen laboratorioeläimillä. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että aikaisemmin lääkkeillä altistuneet eläimet valitsevat lääkkeen uutuuden85, äidin asianmukaisen käyttäytymisen86 ja jopa food87, 88, 89 perusteella, kun heille annetaan valinnanvaraa, mikä osoittaa, että lääkkeiden altistuminen voi vähentää luonnollisten hyötyjen koettua arvoa, jopa niille, jotka ovat tarvitaan selviytymiseen. Äskettäisessä ihmisen neurokuvaus tutkimuksessa, jossa tutkitut voivat voittaa savukkeita tai rahaa, satunnaiset tupakoitsijat olivat motivoituneempia saamaan rahaa kuin savukkeita, kun taas riippuvaiset tupakoitsijat pyrkivät samanlaisiin voittamaan rahaa tai savukkeita90. Samanlainen palkitsemisvuorovaikutusryhmä havaittiin oikeassa OFC: ssä, kahdenvälisessä DLPFC: ssä ja vasemmassa ACC: ssä siten, että satunnaisesti tupakoitsijat näillä alueilla osoittivat suurempaa aktiivisuutta ärsykkeisiin, jotka ennustavat kasvavaa rahallista palkkiota, kuin ärsykkeisiin, jotka ennustavat savukkeiden palkkiota, kun taas riippuvaiset tupakoitsijat ei merkittäviä eroja tällaisessa ennakoivassa aivojen toiminnassa. Nämä alueet osoittivat myös suurempaa aktivointia rahalle satunnaisesti kuin riippuvaisissa tupakoitsijoissa90.

Nämä tulokset, samoin kuin käyttäytymistulokset neuropsykologisista testeistä kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä91, 92 (ks. Myös laatikko 2), auttavat ymmärtämään, kuinka suhteelliset palkkioetuudet voivat muuttua riippuvuudessa siten, että huumeiden suosiminen kilpailee (ja joskus ylittää) etusija muille vahvistimille, ja samalla vähenee kyky osoittaa suhteelliset arvot lääkkeistä riippumattomiin palkkioihin.

Emotionaalinen reaktiivisuus.

Useissa edellä tarkastelluissa tutkimuksissa verrattiin PFC-vastauksia ei-huolenaiheisiin mutta emotionaalisesti herättäviin ärsykkeisiin vastauksiin huolenaiheisiin (esimerkiksi huumeisiin liittyviin) vihjeisiin25, 26, 28, 46, 47 (Lisätiedot S3 (taulukko)) . PFC oli hyperaktiivinen vasteena kuviin kaikista emotionaalisista luokista alkoholiriippuvaisilla28, etuosa PFC oli hypoaktiivinen vasteena miellyttäviin kuviin heroiiniriippuvaisilla henkilöillä26, ja syömishäiriöillä potilailla PFC-vasteet vastenmielisiin kuviin olivat normaalit46, 47. Siten, toisin kuin mallimme ennusteissa (kuva 3), PFC-vasteessa ei ollut eroja huumeisiin liittyvien ja affektiivisten, mutta ei-huumeisiin liittyvien vihjeiden välillä missään näistä tutkimuksista. Tämä tulos ja tulosten mallin vaihtelu johtuivat muiden tekijöiden joukosta - tutkimusten pienestä määrästä, eroista tutkimusten välillä (kuten otoskoot, väärinkäytön ensisijainen lääke ja pidättymisen kesto) ja käytetyt toimenpiteet. Tulevat tutkimukset hyötyisivät tapahtumiin liittyvien potentiaalisten tallenteiden tai elektroenkefalografian käytöstä, joilla on paljon suurempi ajallinen resoluutio kuin fMRI tai PET.

Selkeämpi kuva syntyy, kun tutkimukset sisällyttävät emotionaalisen prosessoinnin kognitiivis-käyttäytymiseen liittyviin tehtäviin (lisätiedot S5 (taulukko)). Esimerkiksi, kun metamfetamiiniriippuvaiset henkilöt joutuivat tuntemaan itsensä päähenkilön kanssa sarjassa sarjakuvia, joista jokainen kuvaa novellin, he antoivat vähemmän oikeita vastauksia kuin hallintalausekkeet kysymykseen “mikä tekee päähenkilöstä paremman tunteen?” 93. Verrattuna kontrollihenkilöihin, addiktoituneet henkilöt osoittivat myös hypoaktivaatiota OFC: ssä (ja hyperaktivaatiota DLPFC: ssä) vastatessaan tähän kysymykseen. Lukuun ottamatta yhtä tutkimusta, jossa tutkittiin heroiiniriippuvaisia ​​henkilöitä94, muissa vastaavissa tutkimuksissa todettiin myös eroja addiktoituneiden ja kontrolliryhmien välillä PFC-vastauksissa tehtäviin, jotka vaativat emotionaalisten ärsykkeiden, kuten kasvojen, sanojen tai monimutkaisten kohtausten käsittelyä. Esimerkiksi, kun alkoholiriippuvuudesta kärsivät miehet arvioivat viiden kasvoilmaisun voimakkuuden, negatiivisiin ilmeisiin liittyi alhaisemmat aktivoinnit vasemmassa ACC: ssä, mutta korkeammat aktivoinnit vasemmassa DLPFC: ssä ja oikeassa dACC: ssä verrattuna kontrolleihin95. Lisäksi verrattuna terveisiin kontrolleihin kokaiinin käyttäjät osoittivat ACC: n ja dorsomedial PFC: n hypoaktivaatiota suorittaessaan kirjeiden erottelutehtävää esitellessään miellyttäviä (vastaan ​​neutraaleja) kuvia ja hyperaktivaatioita kahdenvälisessä DLPFC: ssä epämiellyttävän (verrattuna miellyttävään) esityksen yhteydessä. pictures96. Samoin verrattuna terveisiin kontrolleihin marihuanan tupakoitsijat osoittivat vasemman ACC: n hypoaktivaatiota ja oikeanpuoleista DLPFC: n ja ala-alaisen gyrus-hyperaktivaatiota vasteena naamioituneiden vihaisten kasvojen esittämiseen (verrattuna neutraaliin kasvoihin); oikeat ACC-vasteet korreloivat positiivisesti huumeiden käytön tiheyden kanssa ja kahdenväliset ACC-vasteet korreloivat kannabinoidipitoisuuksien kanssa virtsassa ja alkoholin käytön kanssa97. Sitä vastoin vasen dACC oli hyperaktiivinen metamfetamiiniriippuvaisissa kohteissa verrattuna kontrolleihin arvioidessaan emotionaalista ilmaisua kasvoissa vaikutustensovitustehtävässä (verrattuna abstraktien hahmojen muodon arviointiin), ja tähän liittyi enemmän itsensä ilmoittamaa vihamielisyyttä ja henkilöiden välistä herkkyyttä. addiktoituneet aiheet98.

Yhdessä nämä tutkimukset osoittavat, että DLPFC on enimmäkseen hyperaktiivinen tunteiden käsittelyn aikana riippuvaisilla yksilöillä verrattuna kontrollikohteisiin, etenkin negatiivisten tunteiden suhteen. ACC: llä on ristiriitaisia ​​tuloksia, vaikkakin useammilla tutkimuksilla on todettu hypoaktiivisuutta kuin hyperaktiivisuutta. On mahdollista, että DLPFC-hyperaktiivisuus voi kompensoida ACC: n hypoaktiivisuutta, mikä selittäisi huumeiden väärinkäyttäjien ja terveiden kontrollien välisen tehtävien erotuksen puutteen useimmissa näistä tutkimuksista. Epäedullista ja / tai impulsiivista käyttäytymistä voidaan havaita suurempien emotionaalisten kiihottumishaasteiden, kuten stressin, halun tai vaikeampien tehtävien aikana. Näiden alueiden roolit ehdotettuun malliin (kuva 3) on selvästikin ymmärrettävä paremmin. On mahdollista, että rekrytoimalla ennenaikaisesti korkeamman asteen PFC: n toimeenpanotoimintaa (DLPFC: n välittämä), negatiivinen emotionaalinen kiihottuminen lisää huumeidenkäytön riskiä riippuvaisilla henkilöillä, erityisesti tilanteissa, jotka lisäävät kuormitusta rajoitetuille kognitiivisille valvontaresursseille. Tämä tulkinta on yhdenmukainen huumeisiin ja muuhun kuin lääkkeeseen liittyvien prosessien sekä kylmien ja kuumien prosessien välisen kilpailun kanssa mallissa (kuva 3c).

Vaikka useissa edellä mainituista tutkimuksista käytettiin negatiivisesti valensoituja ärsykkeitä, viipyvä kysymys on, koskeeko riippuvaisilla henkilöillä muuttunut herkkyys ei-huumeiden vahvistajille myös negatiivisia vahvistajia, kuten rahan menetystä. Eläintutkimukset osoittavat, että 'riippuvaisilla' kohteilla ilmenee jatkuvaa lääkehakua, vaikka lääke liittyy sähköiskun vastaanottamiseen Ihmisillä on raportoitu hypoaktivaatiota tupakoitsijoiden oikeassa ventrolateraalisessa PFC: ssä rahan menetysten aikana ja pelaajien rahallisen voiton aikana99 (Lisätiedot S100 (taulukko)). Vaikka lisää tutkimuksia tarvitaan selvästi, vähentyneen herkkyyden riippuvuuden negatiivisille vahvistajille seurauksilla on käytännön vaikutuksia, koska positiivisten vahvistajien (kuten etusetelit ja etuoikeudet) lisäksi negatiivisten vahvistajien (kuten vankeuden) hallinnassa käytetään yhä enemmän. huumeiden väärinkäyttäjät. Interventiot voitaisiin optimoida valitsemalla tehokkain tyyppi ja annos vahvistajaa. Tulevat tutkimukset voivat myös auttaa selvittämään, voivatko riippuvaiset henkilöt turvautua huumeiden käyttöön, koska he ovat helposti tylsistyneitä, turhautuneita, vihaisia ​​tai pelokkaita, ehkä PFC: n muuttuneen toiminnan seurauksena. Alhainen kynnys näiden tunteiden kokemiselle tai kyvyttömyys ylläpitää tavoitteellista käyttäytymistä (esimerkiksi tylsän tehtävän suorittaminen) näiden tunteiden kokemisen yhteydessä voi liittyä heikentyneeseen eston hallintaan (toisin sanoen lisääntyneeseen impulsiivisuuteen), kuten alla tarkastellaan. Kokaiiniriippuvaisissa henkilöissä PFC-aktiivisuus tottuu ennenaikaisesti toistuvan kannustavan jatkuvan tarkkailutehtävän esittämiseen5, mikä voi olla mitoitus vaarantuneesta ponnistelujen kestävyydestä ja johtaa puutteelliseen sitoutumiseen hoitotoimintoihin.

Inhibitiokontrolli riippuvuudessa

Huumeriippuvuudelle on ominaista lievä, mutta tunkeutuva kognitiivinen häiriö102, joka voi kiihdyttää sen etenemistä, uhata jatkuvaa pidättymistä103 tai lisätä hoitoon kulumista104, 105. PFC on välttämätön monille näistä kognitiivisista prosesseista, mukaan lukien huomio, työmuisti, päätöksenteko ja viive alennus (taulukko 1), jotka kaikki ovat vaarassa riippuvaisilla henkilöillä, kuten muualla tarkastellaan106. Toinen tärkeä PFC: n kognitiivinen toiminto on itsehillintä, ja tässä keskitymme PFC: n rooliin tässä prosessissa riippuvuudessa (lisätiedot S6 (taulukko)). Itsehallinnalla tarkoitetaan muun operatiivisen toiminnan yhteydessä henkilön kykyä ohjata tai pysäyttää käyttäytyminen, varsinkin kun käyttäytyminen ei välttämättä ole optimaalista tai edullista tai sen katsotaan olevan väärä asia. Tämä on merkitystä riippuvuudelle, sillä huolimatta tietoisuudesta huumeiden tuhoisista seurauksista (katso myös alla oleva osa tauditietoisuudesta riippuvuuden suhteen), huumeista riippuvaisilla henkilöillä on heikentynyt kyky estää liiallista huumeiden käyttöä. Heikentynyt inhibiittorikontrolli, joka on keskeinen toiminto itsehallinnassa, todennäköisesti edistää myös rikollista toimintaa huumeiden hankkimiseksi ja negatiivisten tunteiden heikentyneen sääntelyn perustana, kuten edellä ehdotettiin. Nämä vammat voivat myös altistaa yksilöt riippuvuudelle. Aikaisempien raporttien107 mukaisesti lasten itsekontrolli ensimmäisellä vuosikymmenellään ennustaa päihderiippuvuutta heidän kolmannella elämänkymmenellään108.

Go / no-go ja lopeta signaalien reaktioaikatehtävät.

Tehtäviä, joita usein käytetään estävän ohjauksen mittaamiseen, ovat go / no-go -tehtävä ja lopetussignaalin reaktioaikatehtävä (SSRT). Go / no-go -tehtävässä kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä havaittiin enemmän puuttumis- ja tekemisvirheitä kuin kontrolleilla, ja tämä johtuu hypoaktivaatiosta dACC: ssä lopetuskokeiden aikana109. Toisessa tutkimuksessa tätä kokaiinin käyttäjiä estävää käyttäytymisvajeta pahensi suurempi työmuistikuormitus; jälleen, dACC-hypoaktivointi liittyi puutteelliseen tehtävän suoritukseen110. Samoin heroiiniriippuvaiset miehet osoittivat hitaampia reaktioaikoja go / no-go -tehtävässä yhdessä hypoaktivoitumisen kanssa ACC: ssä ja mediaanissa PFC111. SSRT: n tuloksia on vaikeampi tulkita. Esimerkiksi, ACC oli hypoaktiivinen onnistuneiden vasteenestojen aikana verrattuna epäonnistuneisiin vasteenestoihin kokaiiniriippuvaisilla miehillä, ja heidän käyttäytymiskykynsä oli samanlainen kuin kontrolleilla112. ACC oli myös hypoaktiivinen sekä huolellisen käyttäytymisen säätämisen aikana että riskinottuaan suorittaa tämä tehtävä abstinenttien alkoholistien keskuudessa, etenkin kohteissa, joiden alkoholipitoisuus oli korkeampi fMRI scan113-ajankohtana. Sitä vastoin ACC oli hyperaktiivinen estämisvirheiden aikana113, mahdollisesti siksi, että abstinenttiset alkoholistit kiinnittivät enemmän huomiota pysäytyssignaalin seurantaan kuin kontrollit - toiminto, joka liittyy ACC: hen. Lisääntynyttä aktiivisuutta muilla PFC-alueilla ilmoitettiin myös tupakoitsijoilla 24-tunnin raittiisuuden jälkeen, mutta (toisin kuin odotukset lisääntyneestä alueellisesta aktivoinnista) tarkkuus laski114 (lisätiedot S4 (taulukko)).

Näiden tutkimusten tulosten suuri vaihtelu johtuu mahdollisesti analyysien eroista, vertailun tyypistä ja ryhmien välisistä suoriteeroista muiden muuttujien lisäksi. Siitä huolimatta syntyy malli, jossa dACC on hypoaktiivinen näiden estävien kontrollitoimenpiteiden aikana, ja tämä hypoaktiivisuus liittyy enimmäkseen heikentyneeseen suorituskykyyn, erityisesti lyhyempiin pidätysaikoihin. Kohdennetut kognitiivis-käyttäytymisinterventiot voivat lievittää tätä toimintahäiriötä. Esimerkiksi informatiivinen hajotus (kuten varoituksen antaminen lähestyvästä no-go-tutkimuksesta) tehosti estävää ohjausta go / no-go -tehtävässä, ja tämä korreloi tehostetun ACC-aktivoinnin kanssa metamfetamiiniriippuvaisilla henkilöillä115. Sellaisia ​​kognitiivisia käyttäytymiseen liittyviä interventioita voitaisiin käyttää hermo kuntoutusharjoitteluina ja yhdistää lääkkeiden samanaikaiseen antamiseen, kuten jäljempänä keskustellaan.

Stroop-tehtävät.

 Estävää ohjausta voidaan arvioida myös värisanalla Stroop task116. Hitaampi suorituskyky ja enemmän virheitä tämän tehtävän epäyhtenäisissä kokeissa ovat PFC-toimintahäiriön tunnusmerkki. Neurokuvatut tutkimukset ovat osoittaneet, että dACC ja DLPFC ovat mukana tässä tehtävässä117, 118, 119, ja niillä on erilliset roolit näille alueille konfliktien havaitsemisessa (dACC) ja ratkaisussa (DLPFC) 120.

Väri-sana Stroop-tehtävää käyttävät tutkimukset riippuvaisille henkilöille raportoivat tulokset, jotka enimmäkseen vastaavat yllä selostettuja. Esimerkiksi kokaiinin väärinkäyttäjillä oli alhaisempi CBF-arvo vasemmassa dACC: ssä ja oikeassa DLPFC: ssä epäyhtenäisissä tutkimuksissa verrattuna samanaikaisiin tutkimuksiin, kun taas oikealla ACC: llä oli päinvastainen malli; lisäksi oikea ACC-aktivaatio korreloi negatiivisesti kokaiinin käytön kanssa121 (lisätiedot S6 (taulukko)). Marihuanaa käyttävillä miehillä alempaa CBF: ää tämän tehtävän aikana ilmoitettiin useilla PFC-alueilla, mukaan lukien perigenaalinen ACC, ventromedial PFC ja DLPFC122. Metamfetamiiniriippuvaiset koehenkilöt osoittivat myös hypoaktivaatioita estävässä kontrolliverkossa, mukaan lukien dACC ja DLPFC, suorittaessaan tätä tehtävää123. Yhdenmukaisesti ylläpitämättömyyden kanssa edellä 114: llä ilmoitetulle go / no-go -tehtävälle, tupakoitsijoille, jotka testattiin 12-tunnin pidätyksen jälkeen, oli hidastunut reaktioaikoja, parantunut dACC ja vähentynyt oikea DLPFC-vastaus värisanan epäyhtenäisiin kokeisiin. Stroop task124 (Lisätietoja S4 (taulukko)). Tärkeää on, että fMRI-tutkimus osoitti, että ventromediaalisen PFC: n (Brodmann-alueet 10 ja 32) aktivoituminen värisana-Stroopin tehtävässä suoritettiin 8 viikkoa ennen hoidon alkamista ennustetun hoidon lopputuloksen kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä125.

Tämän tehtävän emotionaalisessa muunnoksessa värisanat korvataan tunnesanoilla tai kuvilla, jotka liittyvät tietyn henkilön huolenaiheeseen, kuten alkoholiin liittyvät sanat alkoholiriippuvaisille henkilöille. Vaikka sekä klassisiin että emotionaalisiin Stroop-testeihin liittyy tarve tukahduttaa vastaukset häiritsevään ärsyketietoon pitäen samalla selektiivisesti huomiota tehtävän suorittamiseen tarvittavaan ärsykeominaisuuteen, vain emotionaalinen Stroop-tehtävä käyttää emotionaalista merkitystä häiriötekijänä. Tällaiset tunnepitoiset Stroop-mallit voivat mahdollisesti rajata muutetun PFC-toiminnan riippuvuussuhteissa: onko se yleistettävissä minkään tyyppisille konflikteille vai esiintyykö se nimenomaan huumeisiin liittyvissä konflikteissa?

FMRI-tutkimus stimulanttien käyttäjillä osoitti huomiota väärinkäyttäytymistä huumeisiin liittyviin sanoihin: riippuvaisilla henkilöillä, mutta ei kontrolleilla, havaittiin enemmän huomiota väärinkäytöksiä huumeisiin liittyvissä sanoissa (mitattuna huumeisiin liittyvien sanojen oikein tunnistettujen värien keskimääräisen vasteen viiveellä miinus mediaani vastaavien neutraalien sanojen oikein tunnistettujen värien vastelatenssi), joka korreloi tehostettujen vasemman ventraalin PFC-vasteiden kanssa. Tällaisia ​​vastauksia ei havaittu värisanalla Stroop task126. Samoin huumeisiin liittyvät kuvat monistivat dACC-vastauksia tehtävän kannalta merkityksellisiin tietoihin tupakoitsijoissa127. Nämä havainnot viittaavat siihen, että riippuvuudessa tarvitaan enemmän ylhäältä alas suuntautuvia resursseja, jotta voidaan keskittyä kognitiivisiin tehtäviin, kun huumeisiin liittyvät vihjeet ovat häiriötekijöinä (siten harhauttavat huomiota) tehtävän aikana. Ristiriidassa näiden ja muiden tulosten kanssa128 on tutkimuksia nykyisillä kokaiinin käyttäjillä, joissa huumeisiin liittyviä sanoja ei liitetty hitaampaan suorituskykyyn tai enemmän virheitä83, 129. Tämä ero voi liittyä tehtävien suunnitteluun tai tutkimuksen osallistujien hoidonhaku-asemaan; ennustamme, että huumeisiin liittyvien sanojen ja neutraalien sanojen lisääntynyt konflikti on ominaista henkilöille, jotka yrittävät pidättäytyä huumeista. Todisteita tupakan tupakoitsijoiden tällaisesta vaikutuksesta julkaistiin äskettäin130.

Lääkkeiden antamisen vaikutukset estävien kontrollitoimenpiteiden aikana.

Tunteiden säätelyn ja eston hallinnan puutteet riippuvaisilla yksilöillä ja PFC-toiminnan tehostaminen suoralla lääkehoidolla (katso yllä ja Lisätiedot S2 (taulukko)) voisivat yhdessä tukea itselääkityshypoteesia131, 132. Tämän hypoteesin mukaan lääkkeen omaehtoinen antaminen - ja siihen liittyvä PFC-aktiivisuuden lisääntyminen - lievittää emotionaalisia ja kognitiivisia puutteita, joita esiintyy huumeriippuvaisilla henkilöillä. Hoitoyhteisö on aiemmin tunnustanut tällaisen itselääkitysvaikutuksen, mikä on osoitettu käyttämällä metadonia (synteettinen opioidi) normaalina agonistikorvaushoitona heroiiniriippuvuuteen. FMRI-tutkimuksessa heroiiniin liittyvien vihjeiden katsomiseen liittyi vähemmän himoa annoksen jälkeen kuin ennen annosta annettua metadonihoitoa heroiiniriippuvaisilla henkilöillä, ja samanaikaisesti laskivat vihjeisiin liittyvät vasteet kahdenvälisessä OFC133: ssa (Lisätiedot S4 (pöytä)). Empiirinen tuki alkaa kertyä samanlaisen vaikutuksen saamiseksi kokaiinista riippuvaisille henkilöille. Esimerkiksi kokaiinin käyttäjien laskimonsisäinen kokaiini (joka lisää solunulkoista dopamiinitasoa) paransi estonhallintaa go / no-go -tehtävässä, ja tämä liittyi ACC-aktiivisuuden normalisoitumiseen ja tehostettuun oikeaan DLPFC-aktivointiin tehtävän aikana134. Laskimonsisäinen MPH (joka myös lisää solunulkoista dopamiinitasoa) paransi vastaavasti SSRT: n suorituskykyä kokaiinin väärinkäyttäjillä, ja tämä korreloi positiivisesti vasemman keskimmäisen etuosan aivokuoren estoon liittyvään aktivaatioon ja korreloi negatiivisesti ventromediaalisen PFC: n aktiivisuuden kanssa; MPH: n jälkeen aktiivisuus molemmilla alueilla osoitti suuntausta normalisoitumiseen135. PET-tutkimus osoitti, että oraalinen MPH heikensi alentunutta aineenvaihduntaa limbisillä aivojen alueilla - mukaan lukien lateraaliset OFC ja DLPFC -, jotka seurasivat kokaiiniin liittyvien vihjeiden altistumista kokaiinista riippuvaisille henkilöille136. Se vähensi myös huumeiden kannalta merkityksellisen emotionaalisen Stroop-tehtävän aikana tapahtuneita yleisiä impulsiivisuuden mittausvirheitä sekä kokaiiniriippuvaisilla että kontrollilla, ja riippuvaisilla yksilöillä tämä lasku liittyi aktivoitumisen normalisoitumiseen rostroventraalisessa ACC: ssä mOFC: hen) ja dACC; dACC-tehtävään liittyvä aktivaatio ennen MPH: n antamista korreloi alkoholin lyhyemmän käyttöiän kanssa 137 (kuva 4). Vaikka on vielä tutkittava, myötävaikuttavatko MPH: n noradrenergiset vaikutukset sen 'normalisointiin' kokaiinin käyttäjiin, nämä tulokset yhdessä viittaavat siihen, että MPH: n dopamiinia tehostavia vaikutuksia voitaisiin käyttää helpottamaan riippuvaisista kärsivien yksilöiden käyttäytymisen muutoksia ( parantaa esimerkiksi itsehillintää), varsinkin jos MPH-hoito yhdistetään spesifisiin kognitiivisiin interventioihin.

Kuva 4 | Suun kautta annettavan metyylifenidaatin vaikutus cingulaarisen aivokuoren aktiivisuuteen ja toimintaan kokaiiniriippuvuudessa.

Metyylifenidaatti parantaa funktionaalisia MRI-sinkulaatioreaktioita ja vähentää komission virheitä kokaiinin väärinkäyttäjien houkuttelevaan (palkattu johtoreaktiivisuus) kognitiiviseen tehtävään. a | Kuoren alueiden aksiaalikartta, joka osoitti parantuneita vasteita metyylifenidaatille (MPH) verrattuna lumelääkkeeseen kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä. Nämä alueet ovat selän etuosan cingulate-aivokuori (dACC; Brodmann-alueet 24 ja 32) ja rostroventromedial ACC (rvACC), joka ulottuu mediaaliseen orbitofrontaaliseen aivokuoreen (mOFC; Brodmann-alueet 10 ja 32). Aktivointien merkitsevyystasot (T-pisteet) on värikoodatut (osoitettu väriasteikolla). b | Korrelaatio BOLD-signaalin välillä (esitetty prosentteina signaalin muutoksesta lumelääkkeestä) rvACC: ssä, joka ulottuu mOFC: hen (x = −9, y = 42, z = −6; Brodmannin alueet 10 ja 32) huumeisiin liittyvien sanojen käsittelyn aikana ja tarkkuus fMRI-tehtävässä (molemmat ovat delta-pisteet: MPH miinus lumelääke). Koehenkilöt ovat 13-henkilöitä, joilla on kokaiinin käyttöhäiriöitä, ja 14-terveellisiä kontrolleja. Kuva toistetaan luvalla Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Kaikki oikeudet pidätetään.

On huomattava, että dopamiiniagonistien vaikutus aivojen käyttäytymisvasteiden normalisointiin emotionaalisiin tai kognitiivisiin hallintaan liittyviin haasteisiin voi riippua pakonomaisen huumeidenkäytön malleista126 tai muista yksilöllisistä eroista, kuten lähtötason itsehallinnasta ja eliniän ajan tapahtuvasta huumeiden käytöstä, mutta nämä mahdollisuudet on vielä tutkittava suurempina näytteinä. Myös ei-dopaminergiset koettimet (esimerkiksi kolinergiset tai AMPA-reseptoriagonistit) voivat tarjota ylimääräisiä farmakologisia kohteita kokaiiniriippuvuushoidossa138.

Yhteenvetona voidaan todeta, että huumeiden väärinkäytön estävää hallintaa koskevien tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että huumeiden väärinkäyttäjillä on dACC: n hypoaktiivisuutta ja puutteellista estävää hallintaa. Tehostettua PFC-aktiivisuutta on ilmoitettu lyhytaikaisen pidättymisen jälkeen, altistumisen yhteydessä lääkkeisiin liittyville vihjeille ja itse lääkkeelle (tai vastaaville farmakologisille aineille). Vaikka huumeiden altistumiseen liittyy myös parempaa suorituskykyä näissä kognitiivisissa tehtävissä, lyhytaikaisella pidättäytymisellä ja altistuksella huumeisiin liittyville vihjeille on päinvastainen tulos tehtävän suorituksessa. Ehdotetun mallin (kuva 3) yhteydessä, vaikka väärinkäytökset tarjoavat väliaikaista helpotusta, kroonisella itsehoitolla näillä lääkkeillä on pitkäaikaisia ​​seurauksia - vähentyneet estävät valvontamekanismit ja niihin liittyvät tunnehäiriöt - joita ei ehkä lievitetä lyhytaikainen pidättäytyminen, ja jotka ovat alttiita palautumaan uudestaan ​​altistuessaan huumeisiin liittyville vihjeille. Näiden toimintojen normalisoinnista empiirisesti perusteltujen ja kohdennettujen farmakologisten ja kognitiivisten käyttäytymiseen liittyvien interventioiden avulla - yhdessä asiaankuuluvien vahvistimien kanssa - pitäisi tulla tavoitteeksi riippuvuuden hoidossa.

Tauditietoisuus riippuvuudessa

Kyky saada käsitys sisäisestä maailmastamme (joka kattaa sieppauksen, mutta ulottuu korkeamman asteen tunne-, motivaatio- ja kognitiiviseen itsetietoisuuteen) on osittain riippuvainen PFC: stä. Kun otetaan huomioon edellä tarkastellut riippuvuuspotilaiden PFC-toimintahäiriöt, on mahdollista, että rajoitettu tietoisuus käyttäytymishäiriön laajuudesta tai hoidon tarpeesta voi olla perustana sille, mitä huumeriippuvuudessa on perinteisesti pidetty 'kieltämisenä' - Oletus, että riippuvainen potilas pystyy ymmärtämään täysin puutteensa, mutta päättää jättää ne huomiotta, voi olla virheellinen. Tutkimukset ovat todellakin äskettäin ehdottaneet, että riippuvaiset henkilöt eivät ole täysin tietoisia sairautensa vakavuudesta (toisin sanoen huumeiden etsimisestä ja käyttäytymisestä sekä sen seurauksista), ja tämä voi liittyä valvontaverkoston puutteisiin139.

Useat tutkimukset ovat toimittaneet todisteita itsekäsityksen ja todellisen käyttäytymisen välisestä riippuvuudesta. Esimerkiksi terveellisissä kontrolleissa nopeiden ja tarkkojen vastausten korkea rahallinen tila verrattuna neutraaliin vihjeeseen rahallisesti maksettavalla pakollisen valinnan jatkuvalla tarkkailutehtävällä korreloi itse ilmoittamaan sitoutumiseen tehtävään; kokaiinihenkilöiden raportit tehtävän sitoutumisesta sitä vastoin irrotettiin heidän todellisesta tehtävänsä suorittamisesta, mikä osoitti ristiriitaisuutta itsensä ilmoittaman motivaation ja tavoitteisiin perustuvan käyttäytymisen välillä70. Käyttämällä äskettäin kehitettyä tehtävää, jossa osallistujat valitsivat haluamansa kuvat neljän tyyppisistä kuvista ja ilmoittivat sitten mielestään valitsemansa kuvatyypin91, itseraportin ja todellisen valinnan välinen ristiriita - mikä osoitti heikentynyttä näkemystä oman valintakäyttäytymisensä suhteen - oli vakavin nykyisillä kokaiinin käyttäjillä, vaikka se oli havaittavissa myös pidättyvillä käyttäjillä, joilla se korreloi kokaiinin viimeaikaisen käytön tiheyden kanssa92.

Tämän dissosiaation taustalla oleva mekanismi voi olla käyttäytymis- ja autonomisten vasteiden irrottaminen käänteisopiskelun aikana, kuten on osoitettu tapahtuvan apinoiden OFC-vaurioiden jälkeen140. On joitain todisteita samanlaisista hermo- ja käyttäytymisdisosiaatioista myös ihmisillä. Tapahtumiin liittyvässä potentiaalisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin edellä ilmoitettua tehtävää70, kontrollikohteet osoittivat muuttuneen sähkökortikaalisen vasteen ja reaktioajat korkean rahan tilassa verrattuna neutraaliin vihjeen tilaan, ja nämä kaksi motivoituneen huomion mittaria olivat korreloineet toisiinsa. Tätä mallia ei havaittu kokaiiniriippuvaisryhmässä, jossa kyky reagoida tarkasti rahaan (toisin sanoen sitä enemmän käyttäytymisjoustavuus tähän vahvistajaan) korreloi negatiivisesti kokaiinin viimeaikaisen käytön tiheyden kanssa141. Toinen tutkimus osoitti, että uhkapelitehtävässä kontrollikohteiden valintoja ohjaivat sekä todelliset että kuvitteelliset virheet, kun taas tupakansavustajat ohjaivat vain tekemänsä todellisia virheitä, vaikka fiktiiviset virheet aiheuttivat vankan hermovasteen142, osoittavat jälleen hermosolujen ja käyttäytymisen dissosiaatioihin riippuvuudessa. Ehdotetussa mallissa (kuva 3) tätä mekanismia edustaa vähentynyt panos korkeamman asteen kognitiivisilta kontrollialueilta alueille, jotka liittyvät emotionaaliseen prosessointiin ja ehdollisiin vastauksiin.

Tärkeää on, että ihmisillä tämä hermo- ja käyttäytymisdisosiaatio voidaan vahvistaa vertaamalla potilaiden itseraportteja informaattoreiden137, kuten perheenjäsenten tai hoidon tarjoajien, raportteihin tai objektiivisiin mittareihin neuropsykologisissa testeissä143. On tärkeää muistaa, että itseraportointitoimenpiteet antavat tärkeän katsauksen tällaisiin dissosiaatioihin, mutta kun otetaan huomioon itseraporttien rajoitukset, objektiivisempien oivallus- ja tietoisuustoimien kehittäminen on ratkaisevan tärkeää sekä tutkimuksessa että kliinisissä tarkoituksissa. Kaksi lupaavaa toimenpidettä on virhetietoisuus ja vaikuttaa yhteensopivuuteen. Virhetietoisuuden go / no-go -tehtävässä havaittiin vähentyneen nuorten marihuanan väärinkäyttäjien keskuudessa, mikä liittyi kahdenvälisen DLPFC: n ja oikean ACC: n vähenemiseen sekä nykyiseen suurempaan huumeiden käyttöön144. Metamfetamiinista riippuvaisilla koehenkilöillä bilateraalinen ventrolateraalinen PFC oli hypoaktiivinen vaikutusten sovittamisen aikana, ja tämä liittyi enemmän itse ilmoittamaan alexithymiaan145. Koska parempi tietoisuus huumeiden käytön vakavuudesta ennusti todellisen pidättyvyyden jopa vuoden ajan alkoholistien hoidon jälkeen1, tämä aloittava tutkimuslinja voisi parantaa huomattavasti ymmärrystämme huumeriippuvuuden uusiutumisesta ja parantaa mahdollisesti käytettävissä olevia interventiomenetelmiä esimerkiksi kohdentamalla riippuvaiset henkilöt, joilla on heikentynyt itsetietoisuus räätälöityjen toimenpiteiden suhteen

Opintorajoitukset ja tulevaisuuden suunnat

Tämän katsauksen päärajoitus on se, että keskitymme valikoivasti PFC: hen kustannuksella, että suljetaan pois kaikki muut aivokuoren aivoalueet ja subkortikaaliset rakenteet. Korkeamman asteen toimeenpanotoimintaa ja ylhäältä alas -ohjausta tukeva arkkitehtuuri on monimutkainen ja sen ajatellaan sisältävän useita toiminnallisia verkostoja, joihin sisältyy PFC: n lisäksi muita alueita, kuten ylivoimainen parietaalikuori, insula, thalamus ja pikkuaivo147. Tämän seurauksena ja ottaen huomioon myös ihmisen poikkileikkauksellisia neuromukuvien tutkimuksia luontaisia ​​rajoituksia, syy-yhteyden osoittamista tulisi välttää - ts. PFC ei välttämättä johda suoraan tässä katsauksessa kuvattuihin alijäämiin. Tulevia metaanalyysejä, joissa tutkitaan näiden funktionaalisten verkkojen hajottamista riippuvuudessa, tulisi kiinnittää laboratorioeläimillä suoritettujen mekaanisten tutkimusten tuloksiin.

Huomattava kysymys monien tarkistettujen tutkimusten yhteydessä liittyy niiden toiminnallisten ROI-analyysien käyttöön, joista toisinaan puuttuu koko aivojen analyysien tiukemmat tilastolliset korjaukset. Esimerkiksi vähätehoisten ongelmien ratkaisemiseksi ilmoitetut tulokset rajoittuvat joskus post-hoc-analyyseihin alueilla, jotka osoittivat merkittäviä tuloksia kaikilla aiheilla kaikissa työolosuhteissa; Koko aivojen pääanalyyseja (esimerkiksi ärsykkeen ryhmä tai tyyppi) tai vuorovaikutusvaikutuksia tai korrelaatioita tehtävän suoritukseen tai kliinisiin päätepisteisiin ei suoriteta johdonmukaisesti. Siksi tällaiset ROI-tulokset voisivat edustaa tyypin I virhettä, mutta ne voisivat myös menettää tärkeimmät hermosubstraatit, jotka ovat mukana tutkittavassa ilmiössä, esimerkiksi himo tai halun hallinta. Tapa välttää post-hoc-analyysien rajoitukset on suorittaa sekä koko aivojen analyysit että käyttää a priori määritettyä anatomista ROIs148, 149, mikä voisi myös auttaa standardoimaan ROI: n nimikkeistöä kaikissa tutkimuksissa. Muut yleiset ongelmat liittyvät todellisten tietojen epätäydelliseen esittämiseen (kuten esimerkiksi sen, että keskiarvoa ja varianssia ei esitetä tai sirpalepistejä ei anneta korrelaatioiden ilmoittamisessa), jotka voivat peittää vaikutuksen suunnan (aktivointi vs. deaktivointi) ja lisätä mahdollisesti vaihtelua julkaistut tulokset (esimerkiksi yliaktivaatio voisi viitata suurempiin aktivaatioihin tai pienempiin deaktivaatioihin lähtötasosta). Yhteenvetona voidaan todeta, että alalle olisi hyötyä kuvantamiseen, tehtäviin, analyyseihin ja aiheiden karakterisointiin liittyvien menettelyjen standardisoinnista, mikä helpottaisi tulosten tulkittavuutta. Standardointi on ratkaisevan tärkeää myös eri laboratorioiden tietojoukkojen integroinnin mahdollistamiseksi - tällainen tietojen yhdistäminen on erityisen tärkeää geenitutkimuksissa, joiden tarkoituksena on ymmärtää geenien, aivojen kehityksen, aivojen toiminnan ja lääkkeiden vaikutuksia näihin prosesseihin. Esimerkiksi suurten kuvantamisaineistojen luominen tulee olemaan tärkeä ymmärrystä siitä, kuinka geenit, jotka liittyvät riippuvuusherkkyyteen, vaikuttavat ihmisen aivoihin sekä akuutin että toistuvan lääkealtistuksen jälkeen. Lisäksi kyky integroida suuria kuvantamisaineistoja - kuten äskettäin on tehty lepäävän funktionaalisen yhteyden MRI-kuvien kanssa150 - antaa paremman käsityksen riippuvuuden neurobiologiasta, joka voi tulevaisuudessa toimia biomarkkerina hoidon ohjaamiseksi.

Vaikka on olemassa muutamia poikkeuksia (jotka liittyvät oikean PFC: n, erityisesti ACC: n ja DLPFC: n, kompensoiviin estäviin prosesseihin), tässä tarkastelluissa tiedoissa ei ole selkeää mallia, joka osoittaisi aivomuutosten lateralisaation riippuvaisilla henkilöillä. Lateralisointi ei kuitenkaan ollut tutkimuksen painopiste missään tarkastellussa tutkimuksessa. Koska kokaiinin väärinkäyttäjillä on todisteita hajonneesta lateraalisuudesta sormen napauttamisen aikana151, tarvitaan tutkimuksia, joissa tutkitaan erityisesti PFC: n lateralisaatiota iRISA: ssa riippuvuuden suhteen. Lisäksi huumeiden vastauksissa ja siirtymisessä riippuvuuteen on selviä sukupuolieroja, ja kuvantamistutkimukset lisäävät ymmärrystämme ihmisen aivojen seksuaalisesti dimorfisista piirteistä. Toistaiseksi harvat hyvin kontrolloidut tutkimukset ovat kuitenkin keskittyneet sukupuolieroihin PFC: n roolissa riippuvuudessa; sen sijaan monissa tutkimuksissa käytetään joko naisia ​​tai miehiä (lähinnä miehiä). Tarvitaan myös tutkimuksia muiden yksilöllisten ominaisuuksien mahdollisesti moduloivien vaikutusten selvittämiseksi; Erityisen mielenkiintoisia ovat samanaikaisesti esiintyvien häiriöiden (esimerkiksi masennus voi lisätä alijäämiä riippuvaisilla152) ja huumeiden käytön viimeaikaisuus ja pidättäytymisen vaikutukset (esimerkiksi kokaiini voi vähentää tai peittää kokaiinin kognitiivisten153- tai emotionaalisten154-vaurioiden taustalla) - määrätyt henkilöt). Pitkittäistutkimukset mahdollistaisivat tutkimuksen näistä kysymyksistä, jotka ovat erityisen tärkeitä niille, jotka pidättäytyvät huumeista, siinä toivossa, että PFC: n toiminta paranee. Lisäksi vertailu erityyppisten väärinkäytettyjen aineiden välillä mahdollistaisi erottelun tietyille lääkkeille ominaisista tekijöistä tekijöistä, jotka voivat olla yhteisiä riippuvuuspopulaatioissa. Sen sijaan, että käsiteltäisiin riippuvuuden hermo- ja käyttäytymismuutosten heterogeenisyyttä meluna, tutkimuksissa voitaisiin tutkia sitä tavoitteena saada vastaus avainkysymyksiin: Onko iRISA: n PFC-häiriö näkyvämpi tietyissä riippuvaisissa henkilöissä kuin toisissa? Ajaako itsehoito lääkkeitä enemmän joissain yksilöissä kuin toisissa? Kuinka samanaikainen huumeidenkäyttö, joka on enemmän sääntö kuin poikkeus (esimerkiksi suurin osa alkoholisteista on nikotiiniriippuvaisia), vaikuttaa riippuvuuden neurobiologiaan? Kuinka tämä vaihtelu vaikuttaa hoidon lopputulokseen ja palautumiseen? Tärkeintä on, kuinka voimme käyttää näitä laboratoriotuloksia PFC: n toiminnassa riippuvuudessa tehokkaiden hoitotoimenpiteiden suunnittelussa?

Yhteenveto ja johtopäätökset

Yleensä hermokuvantamistutkimukset ovat paljastaneet yleistyvän yleisen PFC-toimintahäiriön mallin huumeista riippuvaisilla henkilöillä, johon liittyy enemmän negatiivisia tuloksia - enemmän huumeiden käyttöä, huonompi PFC: hen liittyvä tehtävän suorittaminen ja uusiutumisen todennäköisyys. Huumeista riippuvaisilla henkilöillä laajamittainen PFC-aktivaatio kokaiinin tai muiden huumeiden ottamisen yhteydessä ja huumeisiin liittyvien vihjeiden esittämisen yhteydessä korvataan laajalla PFC-hypoaktiivisuudella altistettaessa korkeamman asteen henkisille ja kognitiivisille haasteille ja / tai pitkittyneen vieroituksen aikana, kun sitä ei stimuloida. PFC-rooleihin, jotka ovat tärkeimpiä riippuvuuteen, kuuluu itsekontrolli (ts. Tunteiden säätely ja estävä hallinta) yksilön kannalta epäedullisten toimintojen lopettamiseksi, päällekkäisyys ja motivaatioherkkyyden ylläpito, joka on välttämätöntä tavoitteisiin perustuvaa harjoittamista varten käyttäytyminen ja itsetietoisuus. Vaikka aktiivisuus PFC-alueiden välillä on erittäin integroitua ja joustavaa, niin että mikä tahansa alue on mukana useissa toiminnoissa, selkäpuolinen PFC (mukaan lukien dACC, DLPFC ja alaosan etuosa) on ollut pääosin sidoksissa ylhäältä alas -ohjaukseen ja metakognitiivisiin toimintoihin , ventromediaalinen PFC (mukaan lukien subgeeninen ACC ja mOFC) emotionaalisessa säätelyssä (mukaan lukien huumeiden ja huumeisiin liittyvien vihjeiden hoitaminen ja kannustavan etusijan osoittaminen) ja ventrolateraalinen PFC ja lateraalinen OFC automaattisen vasteen taipumuksissa ja impulsiivisuudessa (taulukko 1). Näiden PFC-alueiden toimintahäiriöt voivat myötävaikuttaa halun, pakonaisen käytön ja sairauden "kieltämisen" kehittymiseen ja hoidon tarpeeseen - huumeriippuvuuden tunnusomaisiin oireisiin. Tämä PFC-toimintahäiriö voi joissakin tapauksissa edeltää huumeiden käyttöä ja aiheuttaa haavoittuvuuden päihteiden käytön kehittymiselle (laatikko 3). Syy-yhteyden suunnasta riippumatta tässä tarkastellut neurokuvantamistutkimusten tulokset viittaavat mahdollisuuteen, että tietyt biomarkkerit voitaisiin kohdistaa interventiotarkoituksiin. Esimerkiksi ehkä näitä PFC-poikkeavuuksia voitaisiin käyttää tunnistamaan lapset ja nuoret, jotka hyötyvät eniten huumeiden väärinkäytön ennaltaehkäisystä, ja ehkä lääkkeet voivat lievittää näitä puutteita ja auttaa riippuvaisia ​​henkilöitä osallistumaan kuntoutushoitoon.

Laatikko 3 | Haavoittuvuus ja alttius huumeiden käyttöön

Tutkimukset siitä, kuinka esi-sairaudet - kuten prenataalialtistus lääkkeille, sukuhistoria tai valitut geenipolymorfismit ja niiden vuorovaikutukset - vaikuttavat prefrontaalisen aivokuoren (PFC) toimintaan, ovat ratkaisevia tulevan intervention suunnittelussa ja mahdollisesti ehkäisypyrkimyksissä; nämä tutkimukset korostavat selkeän huumeidenkäytölle ja riippuvuudelle alttiiden biomarkkereiden kohdistamisen merkitystä. Esimerkiksi aikuisilla aivojen verenvirtauksen (CBF) väheneminen (−10%) ja lisääntynyt suhteellinen CBF dorsolateraalisessa PFC: ssä (DLPFC) (9%) ja etuosan cingulate cortex (ACC) (12%) raportoitiin murrosikäisillä, joilla oli raskaita prenataalinen kokaiinialtistus²⁰¹. Hyperaktiivista PFC: tä ilmoitettiin myös nuorilla MDMA: n käyttäjillä²⁰², marihuana²⁰³ tai alkoholia²⁰⁴ go / no-go -tehtävän aikana, jossa he suorittivat normaalisti (Lisätietoja S6 (taulukko)). Vastaavasti verrattuna verrokkiryhmään kuuluviin lapsiin ja lapsiin, joilla oli alkoholipitoisia vanhempia, mutta jotka olivat joustavia, lapsilla, joilla oli alkoholipitoisia vanhempia ja jotka olivat alttiita alkoholinkäytölle (luokiteltu ongelmajuoman tason perusteella murrosikäisen ajan), oli hyperaktiivinen oikea dorsomedial PFC, kun taas kahdenvälinen orbitofrontaalinen aivokuori (OFC) oli hypoaktiivinen, huolimatta siitä, että käyttäytymiserot puuttuivat tunteellisten sanojen hiljaista lukemista. Koko näytteessä tällaiseen dorsomediaaliseen PFC-hyperaktiivisuuteen liittyi enemmän ulkoisia oireita ja aggressiota²⁰⁵ (Lisätietoja S5 (taulukko)). Tällaiset PFC-aktiivisuuden muutokset voivat siten olla lyhyellä aikavälillä kompensoivia (kuten todistaa samanlainen tehtävien suorittaminen), mutta pitkällä aikavälillä ne voivat edistää päihteiden väärinkäyttöä ja riippuvuutta näillä henkilöillä, vaikka tämä on vielä selvitettävä.

Mekanismi, joka perustuu tällaiseen haavoittuvuuteen riippuvuuden kehittymisessä tai joka antaa suojan sen kehittymisestä, voi liittyä muuttuneeseen dopaminergiseen neurotransmissioon. Esimerkiksi striaatiaalisen dopamiinin D2-reseptorien saatavuus ja alueellinen PFC-aineenvaihdunta olivat korkeammat nuorilla, alkoholista perheenjäsenillä, joilla ei ollut vaikutusta, kuin henkilöillä, joilla ei ole tällaista sukuhistoriaa, mikä on päinvastainen kuin riippuvuussuhtaisissa yksilöissä yleensä ilmoitetuille tuloksille (Laatikko 2; nähdä Lisätietoja S7 (taulukko))²⁰⁶. Henkilöt, joilla on ollut alkoholin väärinkäytön perheen historia, ilmoittivat matalammasta positiivisesta emotionaalisuudesta, ja tämä liittyi sekä alemman striaatiaalisen dopamiinin D2-reseptorin saatavuuteen että alempaan OFC-metaboliaan. Siksi on mahdollista, että korkeampi dopamiinin D2-reseptorien saatavuus ja parantunut metabolinen aktiivisuus PFC: ssä henkilöillä, joilla on ollut alkoholin väärinkäytön perheen historia, nostivat positiivisen emotionaalisuuden tason - vaikka tämä kuitenkin pysyi terveiden kontrollien tason alapuolella - tasolle, jolla saattaa olla suojasi näitä yksilöitä riippuvuuden kehittymiseltä. On myös mahdollista, että tällaisen suojan ylläpitämiseksi tarvitaan optimaalisia olosuhteita ja että epäoptimaaliset olosuhteet (esimerkiksi krooninen stressi) saattavat altistaa nämä samat yksilöt riippuvuudelle myöhemmin elämässä, mutta tämä on vielä määritettävä pitkittäistutkimuksissa. Muut mekanismit, kuten aivojen dysmorfologia²⁰⁷, voi olla myös tärkeä aiheutettaessa alttiutta riippuvuudelle.

Geneettiset vaikutukset alttiuteen riippuvuudelle ovat myös tärkeitä. Esimerkiksi säännöllisillä marihuanan käyttäjillä, joilla on kannabinoidireseptoria 1 (CB1) tai rasvahappoaminohydrolaasia 1 (FAAH; entsyymi, joka metaboloi endogeenisiä kannabinoideja) koodaavien geenien riskialleelit, oli enemmän lääkkeisiin liittyvää johtoreaktiivisuutta limbisiin PFC-alueisiin²⁰⁸. Tärkeää on, että tällaista geenien kautta tapahtuvaa vuorovaikutusta voidaan käyttää tulevaisuuden epäsuotuisan käyttäytymisen ennustamiseen. Esimerkiksi 1-vuoden kasvu terveiden murrosikäisten tyttöjen painossa voitaisiin ennustaa aktivoimalla lateraalinen OFC, jonka indusoivat ruokailut, mutta vain dopaminergisen riskialleelien kantajilla, dopamiinireseptori D4 (DRD4) 7-toista alleeli tai DRD2 TaqIA A1 alleeli²⁰⁹. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat myös siihen, että vuorovaikutukset tiettyjen polymorfismien ja perheen - mukaan lukien prenataalinen - lääkealtistuksen välillä voivat vaikuttaa OFC: n kehitykseen^{210, 211}. Esimerkiksi äskettäinen tutkimus osoitti, että monoaminioksidaasi A -genotyyppi moduloi mediaalista OFC (mOFC) -harmaan aineen määrää siten, että tämän geenin matala-aktiivinen muunnos aiheutti mOFC-harmaan aineen vähentymisen kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä²¹², ja tämä korreloi pidemmän eliniän kokaiinin käytön kanssa.

Linkit

LISÄTIETOA

• Rita Z. Goldsteinin kotisivu

• Brookhavenin kansallisen laboratorion neuropsykokuvausryhmän kotisivu

• Kansallisen huumeiden väärinkäytön instituutin kotisivu

• Coloradon yliopiston CANLab-ohjelmistosivusto

Kiitokset

Tätä tutkimusta tuettiin Yhdysvaltain kansallisen huumausaineiden väärinkäytön instituutin (R01DA023579 - RZG), intramuraalisen NIAAA-ohjelman ja energiaministeriön, biologisen ja ympäristötutkimuksen toimiston (infrastruktuuritukea varten) apurahoilla. Olemme kiitollisia AB Konovan panoksesta kuvan 2 suunnitteluun. Olemme kiitollisia arvioijillemme, joiden kommentit arvostettiin suuresti ja ohjaivat alkuperäisen käsikirjoituksen tarkistusta.

Kilpailevien etujen selvitys

Kirjoittajat ilmoittavat kilpailevia taloudellisia etuja.

Lisätiedot

Tämän asiakirjan mukana toimitetaan lisätietoja.

Viitteet

1. Wise, RA - Riippuvuuden neurobiologia. As. Opin. Neurobiol.6, 243 – 251 (1996).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Riippuvuutta aiheuttavan käyttäytymisen neuropsykologinen perusta. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129–138 (2001).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Ihmisten väärinkäyttämät lääkkeet lisäävät ensisijaisesti synaptisen dopamiinin pitoisuuksia vapaasti liikkuvien rottien mesolimbisessä järjestelmässä. Proc. Natl Acad. Sci. USA85, 5274–5278 (1988).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Addiction, pakon ja tahdin tauti: orbitofrontaalisen aivokuoren osallistuminen. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Kokaiinin itsensä antaminen muuttaa dendriittien ja dendriittisten piikkien morfologiaa ytimessä ja neokorteksissa. Synapse39, 257–266 (2001).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Muutokset dendriittien ja dendriittisten piikkien morfologiassa ytimen accumbensissa ja prefrontaalisessa aivokuoressa toistuvan amfetamiini- tai kokaiinikäsittelyn jälkeen. Eur. J. Neurosci.11, 1598 - 1604 (1999).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Huumeriippuvuus ja sen taustalla oleva neurobiologinen perusta: neurokuvantavat todisteet etuosan aivokuoren osallistumisesta. Olen. J. Psychiatry 159, 1642–1652 (2002).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Riippuvaiset ihmisen aivot: oivalluksia kuvantamistutkimuksista. J. Clin. Invest. 111, 1444–1451 (2003).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Huumeriippuvuus: käyttäytymisen neurobiologia on mennyt pieleen. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o Artikkeli

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Uusi näkökulma orbitofrontaalisen aivokuoren rooliin adaptiivisessa käyttäytymisessä. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o Artikkeli

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Konfliktien aiheuttama käyttäytymisen säätö: vihje prefrontaalisen aivokuoren toimeenpanotoimista. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o Artikkeli

12. Kufahl, PR et ai. FMRI: n havaitsemat hermoston vasteet akuutille kokaiinin antamiselle ihmisen aivoissa. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et ai. Odotukset moduloivat ihmisen aivojen vastauksia akuuttiin kokaiiniin: toiminnallinen magneettikuvauskuvaus. Biol. Psykiatria63, 222 – 230 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et ai. Odotukset tehostavat aivojen alueellista metaboliaa ja kokaiinin väärinkäyttäjien stimulanttien vahvistavia vaikutuksia. J. Neurosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Tämä tutkimus osoittaa, että laskimonsisäisen MPH: n indusoimaan alueelliseen aivoaktivaatioon vaikuttaa koehenkilöiden odotukset lääkkeen antamisen yhteydessä, mikä osoittaa, että riippuvaisen henkilön lääkevaikutukset eivät ole pelkästään lääkkeen farmakologisten ominaisuuksien funktio, vaan aiempia kokemuksia ja niiden luomia odotuksia.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Kortikaalinen aktivaatio kokaiinin käytön ja sukupuuton aikana reesusapinoissa. Psykofarmakologia208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL et ai. Kokaiinin aiheuttama aivoaktivaatio, joka määritetään positroniemissiotomografialla, joka on kuvattu tietoisissa reesusapinoissa. Psykofarmakologia159, 154 – 160 (2002).

o Artikkeli

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Kokaiinin akuutit aineenvaihduntavaikutukset reesusapinoilla, joilla on ollut kokaiinin käyttöä. Brain Imaging Behav.4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Siirtyminen kohtuullisesta liialliseen lääkkeen saantiin: muutos hedonisen asetuspisteessä. Science 282, 298–300 (1998).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et ai. Kuvalliset kokaiinin aiheuttamat muutokset tietoisten rottien mesokortikolimbisessa dopaminergisessä järjestelmässä. J. Neurosci. Menetelmät139, 167 – 176 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et ai. Kokaiinin itsehallinnon FMRI makakeissa paljastaa peruskallion ganglion toiminnallisen estämisen. Neuropsykofarmakologia36, 1187 – 1198 (2011).

o Artikkeli

21. Zubieta, JK et ai. Aivojen alueelliset verenvirtausvasteet tupakoinnin tupakoitsijoissa yön yli pidättäytymisen jälkeen. Olen. J. Psychiatry162, 567 – 577 (2005).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

22. Myy, LA et ai. Cue-hermostoon liittyvät reaktiot herättivät emotionaalisia tiloja ja heroiinia opiaattiriippuvaisissa. Huumealkoholi riippuu.60, 207 – 216 (2000).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF et ai. Nikotiinin vaikutukset aivojen alueelliseen glukoosimetaboliaan hereillä levossa olevissa tupakoitsijoissa. Neuroscience101, 277 – 282 (2000).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et ai. Alkoholistien ja sosiaalisten alkoholijuomien aivojen erottelu alkoholijuomiin: suhde himoon. Neuropsykofarmakologia29, 393 – 402 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et ai. Heikentynyt hermoaktiivisuus palkkiopiireissä henkilökohtaisten referenssien aikana abstinenttien alkoholistien fMRI-tutkimuksessa. Hyräillä. Brain Mapp.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Viitteiden aiheuttaman himo- ja anhedonia-neurobiologiset substraatit äskettäin pidättyvissä opioideista riippuvaisissa miehissä. Huumeiden alkoholiriippuvuus. 99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Työkalujen käyttöön ja toimintatietoon liittyvät aivojen alueet heijastavat nikotiiniriippuvuutta. J. Neurosci. 29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. et ai. Afektiivisesti positiivisten ärsykkeiden aikaansaama aivoaktivaatio liittyy alhaisempaan uusiutumisriskiin detoksifioiduilla alkoholipotilailla. Alkoholia. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM et ai. Juudan aiheuttama striatumin ja mediaalisen etupintakuoren aktivoituminen liittyy myöhempään uusiutumiseen abstinenteissa alkoholisteissa. Psykofarmakologia175, 296 – 302 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et ai. Cue-indusoitu kokaiinihalu: neuroanatomiset spesifisyydet huumeiden käyttäjille ja huumeiden ärsykkeet. Olen. J. Psychiatry157, 1789 – 1798 (2000).

Kokaiinin käyttäjillä kokaiiniin liittyvän elokuvan katselu sai aikaan suuremman ACC-aktivoinnin kuin seksuaalisen elokuvan katselu. Tämä tutkimus ehdottaa, että huumeista riippuvaisten henkilöiden lääkkeisiin liittyvät vihjeet aktivoivat samanlaisia ​​neuroanatomisia substraatteja kuin luonnollisesti herättävät ärsykkeet terveissä kontrolleissa.

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL et ai. Aivojen aineenvaihdunta muuttuu savukkeiden halun aikana. Kaari. Gen. Psychiatry59, 1162 – 1172 (2002).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et ai. Altistuminen tupakkausnäytteille tunteiden tunnistustehtävän aikana voi moduloida limbisen fMRI-aktivoinnin tupakoitsijoissa. Addikti. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. et ai. Naamioidut tupakointiin liittyvät kuvat moduloivat tupakoitsijoiden aivojen toimintaa. Hyräillä. Brain Mapp.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR et ai. Preliidi intohimoon: limbinen aktivointi ”näkymättömillä” huumeilla ja seksuaalisilla vihjeillä. PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et ai. Altistuminen alkoholin maulle saa aikaan mesokortikolimbisen neuropiirin aktivoitumisen. Neuropsykofarmakologia33, 1391 – 1401 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB et ai. Sukupuolierot striaatiaalisen dopamiinin vapautumisessa nuorilla aikuisilla oraalisen alkoholin altistuksen jälkeen: positroniemissiotomografiatutkimuksen tutkimus [11C] raclopridellä. Biol. Psykiatria68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Alkoholi-indusoidun tupakoinnin hermosubstraatit voimakkaassa juomisessa päivittäin tupakoitsijoilla. Neuropsychopharmacology35, 692–701 (2010).

o Artikkeli

38. Volkow, ND et ai. Orbitaalisen ja mediaalisen etupintakuoren aktivointi metyylifenidaatilla kokaiiniriippuvaisilla, mutta ei kontrolleilla: merkitys riippuvuudelle. J. Neurosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH et ai. Aivojen toiminta, joka liittyy online-peliriippuvuuden tarpeeseen. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue-indusoitu aivotoiminta patologisissa pelaajissa. Biol. Psykiatria 58, 787–795 (2005).

o Artikkeli

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Aivojen aktivaatiomallit, jotka liittyvät vihjeen reaktiivisuuteen ja himoon abstinenttien ongelmapelaajien, voimakkaiden tupakoitsijoiden ja terveiden kontrollien kanssa: fMRI-tutkimus Addikti. Biol. 15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. et ai. Patologinen pelaaminen liittyy mesolimbisen palkitsemisjärjestelmän vähentyneeseen aktivoitumiseen. Nature Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o Artikkeli

43. Raichle, ME et ai. Aivotoimintojen oletustila. Proc. Natl Acad. Sei. USA98, 676 – 682 (2001).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Päällekkäiset hermosolupiirit riippuvuudessa ja liikalihavuudessa: todisteita systeemipatologiasta. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ et ai. Aivojen dopamiini ja liikalihavuus. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et ai. Medium prefrontaalinen aivokuoren toiminta, joka liittyy oireiden provosointiin syömishäiriöissä. Olen. J. Psychiatry161, 1238 – 1246 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

47. Miyake, Y. et ai. Kehon kuvaan liittyvien negatiivisten sanaärsykkeiden hermoprosessointi syömishäiriöiden potilailla: fMRI-tutkimus. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS et ai. Bupropionihoidon vaikutus tupakoitsijoiden savukkeisiin liittyvien vihkojen indusoimaan aivojen aktivointiin. Kaari. Gen. Psychiatry68, 505 – 515.

49. Franklin, T. et ai. Varenikliinin vaikutukset tupakoinnin aiheuttamiin hermo- ja himovasteisiin. Kaari. Gen. Psychiatry68, 516 – 526.

50. Wang, Z. et ai. Pidättäytymisen aiheuttamien savukkeiden hermosolujen krooniset tupakoitsijat. J. Neurosci.27, 14035 – 14040 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC et ai. Aivojen fMRI-reaktiivisuus tupakointiin liittyviin kuviin ennen tupakoinnin jatkamista ja sen aikana. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24 tunnin tupakoinnin pidättyminen tehostaa fMRI-BOLD-aktivaatiota tupakointivihjeisiin aivokuoressa ja selän striatumissa. Psykofarmakologia204, 25–35 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A.Odotuksen ja pidättymisen vaikutukset tupakoitsijoiden tupakointivinkkeihin liittyvään hermovasteeseen: fMRI-tutkimus. Neuropsychopharmacology31, 2728–2738 (2006).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Ohjettu tupakoinnin odotus moduloi vihjeiden aiheuttamaa hermoston aktiivisuutta: alustava tutkimus. Nikotiini Tob. Res.7, 637–645 (2005).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et ai. Huumausaineiden kognitiivinen hallinta estää kokaiinin väärinkäyttäjien aivojen palkitsemisalueita. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Tämä tutkimus osoittaa, että kun kokaiinin väärinkäyttäjät yrittävät tukahduttaa himoa, tämä johtaa limbisten aivoalueiden inhibointiin, mikä liittyy käänteisesti oikean ala-alemman etukuoren (Brodmannin alue 44) aktivoitumiseen, joka on avain alue estävälle valvonnalle.

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL et ai. Neuraaliset substraatit, jotka vastustavat himoa savukkeille altistumisen aikana. Biol. Psykiatria62, 642 – 651 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et ai. Prefrontaalinen-striaatiaalinen polku perustuu halun kognitiiviseen säätelyyn. Proc. Natl Acad. Sei. USA107, 14811 – 14816 (2010).

Savukkeiden kulutuksen pitkäaikaisvaikutusten huomioon ottaminen liittyi himoon ja alentuneeseen aktiivisuuteen himoon liittyvillä PFC-alueilla ja lisääntyneeseen aktiivisuuteen kognitiiviseen hallintaan liittyvissä PFC-alueilla. Tämä tutkimus tarjoaa erityisen kognitiivis-käyttäytymisintervention kii-indusoitumisen vähentämiseksi.

o Artikkeli

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Halutut kuvat: ruokahaluinen aktivaatio fMRI: n aikana. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamine huumeiden väärinkäytössä ja riippuvuudessa: tulokset kuvantamistutkimuksista ja hoitovaikutuksista. Mol. Psychiatry9, 557–569 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Huumeriippuvuus, palkkatason säätely ja allostaasi. Neuropsychopharmacology24, 97–129 (2001).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Salomon, RL & Corbit, JD Vastustajaprosessin motivaatioteoria. I. Afektin ajallinen dynamiikka. Psychol. Rev.81, 119–145 (1974).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD Motivaation vastustajaprosessiteoria. II. Savukkeiden riippuvuus. J. epänormaali. Psychol. 81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Aivojen ja tunne-aiheet. Behav. Brain Sci.23, 177 – 191; keskustelu 192 – 233 (2000).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. Drugs and Drug Dependence (toim. Edwards, G.) 182 – 187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS päihteiden väärinkäytössä: kattava oppikirja (toim. Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI Affektiivisen dysregulaation rooli huumeriippuvuudessa. Clin. Psychol. Rev. 30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Stressin rooli riippuvuuden uusiutumisessa. As. Psykiatria Rep.9, 388 – 395 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Kokemus tunteista päihteiden väärinkäyttäjille, jotka altistuvat kuville, jotka sisältävät neutraaleja, positiivisia ja negatiiviset affektiiviset ärsykkeet. Huumeiden alkoholiriippuvuus. 78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Johtohäiriö aineista riippuvaisilla henkilöillä huumeiden käytön ja pidättymisen aikana: riippuvuuden käyttäytymis-, kognitiivisten ja emotionaalisten korrelaattien tutkimus. J. Int. Neuropsykoli. Soc.12, 405–415 (2006).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et ai. Yhdistetäänkö kokaiiniriippuvuuden heikentynyt eturauhasen aivokuoren herkkyys rahalliselle palkkalle motivaation ja hallinnan heikentymiseen? Am. J. Psychiatry164, 43 – 51 (2007).

Pysyvä rahallinen palkkio liittyi vahvaan hermosolujen aktivoitumismalliin terveillä vertailukohteilla, mutta ei kokaiiniriippuvaisilla. Lisäksi tässä tutkimuksessa raportoitiin tuloksia, jotka ovat yhdenmukaisia ​​kokaiinin väärinkäytön heikentyneen itsetuntemuksen kanssa.

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Suhteellinen palkkatoivomus kädellisten orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Nature 398, 704–708 (1999).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Differential response patterns in striatum and orbitofrontal cortex to taloudellinen palkkio ihmisillä: parametrinen toiminnallinen magneettikuvantamistutkimus. J. Neurosci. 23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P.Funktionaalinen kuvantaminen hermovasteista odotuksiin ja kokemuksiin rahallisista voitoista ja tappioista. Neuron30, 619-639 (2001).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Ihmisen orbitofrontaalisen aivokuoren aktivaatio nestemäiseksi ruoan ärsykkeeksi korreloi sen subjektiivisen miellyttävyyden kanssa. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. aivotoiminnan FMRI-visualisointi rahallisen kannustimen viivästystehtävän aikana. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Tiivistelmäpalkinto- ja rangaistusesitykset ihmisen orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Nature Neurosci.4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. et ai. Palkitsemiseen liittyvä käänteinen oppiminen ihmisen orbito-frontaalisen tai dorsolateral prefrontaalisen aivokuoren kirurgisen leikkauksen jälkeen. J. Cogn. Neurosci.16, 463 – 478 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et ai. Subjektiivinen herkkyys rahallisille gradienteille liittyy frontolimbiseen aktivointiin palkitsemiseksi kokaiinin väärinkäyttäjillä. Huumealkoholi riippuu.87, 233 – 240 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Aikaa alennettujen palkkioiden koodaus orbitofrontaalisessa aivokuoressa on riippumaton arvon edustuksesta. Neuron51, 509–520 (2006).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirbyn, KN & Petryn, NM-heroiinin ja kokaiinin väärinkäyttäjillä on korkeammat diskonttokorot viivästyneille palkkioille kuin alkoholisteille tai muille kuin huumeita käyttäville. Addiction99, 461–471 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

81. Monterosso, JR et ai. Metamfetamiinista riippuvien ja vertailuhenkilöiden frontoparietaalinen kortikaalinen aktiivisuus, joka suorittaa viiveen diskonttaustehtävän. Hyräillä. Brain Mapp.28, 383 – 393 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Mitä uutta kokaiiniriippuvuuden hoidossa on. Psychiatry Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ et ai. Cingulaation etuosan cortulate -hypoaktivaatiot emotionaalisesti houkuttelevaksi tehtäväksi kokaiiniriippuvuudessa. Proc. Natl Acad. Sei. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

84. Goldstein, RZ et ai. Dopaminerginen vaste huumeiden sanoille kokaiiniriippuvuudessa. J. Neurosci.29, 6001 – 6006 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Kilpailu kokaiinin ehdollisten palkitsevien vaikutusten ja uutuuden välillä. Käyttäytyminen Neurosci. 122, 140–150 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Kahden positiivisen vahvistavan ärsykkeen vertailu: pennut ja kokaiini koko synnytyksen jälkeen. Käyttäytyminen Neurosci. 115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA et ai. Hiirten ehdollisten vasteiden kokaiinille aiheuttamat vasteet ruoka-aineeseen verrattuna. Physiol. Behav.93, 637 – 650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Valintakäyttäytyminen reesusapinoissa: kokaiini vs. ruoka. Science201, 534–535 (1978).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Vahvistuksen viivästymisen vaikutukset valintaan kokaiinin ja ruoan välillä reesusapinoissa. Psychopharmacolog. 186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. et ai. Nikotiiniriippuvuudelle on ominaista epäsäännöllinen palkkionkäsittely verkon ajamismotivaatiossa. Biol. Psykiatria67, 745 – 752 (2010).

Satunnaiset tupakoitsijat osoittivat suurempaa käyttäytymisvastetta ja mesokortikolimbista reaktiivisuutta ärsykkeille, jotka ennustivat rahallista ja tupakka-hyötyä, kun taas riippuvaisissa tupakoitsijoissa nämä vasteet olivat samat molemmille palkintotyypeille. Tämä viittaa epätasapainoon huumeiden palkitsemisen ennustamiseen liittyvien kannustimien mieltymysten suhteessa huumausaineiden väärinkäytön ennustamiseen muiden kuin lääkkeiden palkkioiden ennustamiseen.

91. Moeller, SJ et ai. Parempi valinta kokaiinikuvien katselemiseen kokaiiniriippuvuudessa. Biol. Psykiatria66, 169 – 176 (2009).

92. Moeller, SJ et ai. Heikentynyt käsitys kokaiiniriippuvuudesta: laboratoriotodistukset ja vaikutukset kokaiinia etsivään käyttäytymiseen. Brain.133, 1484 – 1493 (2010).

93. Kim, YT et ai. Empaattitehtävää suorittavien miesten metamfetamiinin väärinkäyttäjien aivokuoren toiminnan muutokset: fMRI-tutkimus. Hyräillä. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX et ai. Muutokset huumeisiin liittymättömien afektiivisten ärsykkeiden prosessoinnissa raskaana olevissa heroiiniriippuvaisissa. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB et ai. Blunted rostral anterior cingulate-vaste yksinkertaistettujen dekoodaustehtävien aikana negatiivisten emotionaalisten ilmeiden suhteen alkoholipotilailla. Alkoholia. Clin. Exp. Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. et ai. Ruokahalua herättävän tunnejärjestelmän muuttunut hermovaste kokaiiniriippuvuudessa: fMRI-tutkimus. Addikti. Biol.15, 504 – 516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Muutettu affektiivinen vaste marihuanan tupakoitsijoilla: FMRI-tutkimus. Huumeiden alkoholiriippuvuus. 105, 139–153 (2009).

98. Maksaja, DE et ai. Eroa kortikaalisessa aktiivisuudessa metamfetamiinista riippuvien ja kasvojen suorittavien terveiden henkilöiden välillä vaikuttaa sovitustehtävään. Huumealkoholi riippuu.93, 93 – 102 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Todisteet riippuvuuden kaltaisesta käyttäytymisestä rotalla. Science 305, 1014–1017 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et ai. Vastaa vainoamiseen ja venentraaliseen etujoukon herkkyyteen palkitsemiseen ja rankaisemiseen miespuolisten ongelmapelaajien ja tupakoitsijoiden kohdalla. Neuropsykofarmakologia34, 1027 – 1038 (2009).

o Artikkeli

101. Goldstein, RZ et ai. Harjoituksen vaikutus jatkuvan huomion hoitamiseen kokaiinin väärinkäyttäjissä. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et ai. Kokaiini- ja alkoholiriippuvuuden neuropsykologisen vajaatoiminnan vakavuus: yhteys metaboliaan prefrontaalisessa aivokuoressa. Neuropsykologia42, 1447 – 1458 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Kognitiivisen kontrollin rooli kokaiiniriippuvuudessa. Neuropsykoli. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Kognitiivinen heikkeneminen, retentio ja pidättyminen kokaiinin väärinkäyttäjien keskuudessa kognitiivisessa käyttäytymishoidossa. Huumeiden alkoholiriippuvuus. 71, 207–211 (2003).

o Artikkeli

o PubMed

105. Aharonovich, E. et ai. Kognitiiviset puutteet ennustavat hoidon vähäisen säilymisen kokaiiniriippuvaisilla potilailla. Huumealkoholi riippuu.81, 313 – 322 (2006).

o Artikkeli

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. julkaisussa Neuroimaging in the Addictions (toim. Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et ai. Lapsuuden hermo-käyttäytymisen esto ennustaa varhaisessa iässä aineiden käytön häiriön alkaessa. Olen. J. Psychiatry160, 1078 – 1085 (2003).

o Artikkeli

o PubMed

108. Moffitt, TE et ai. Lapsuuden omavalvonnan gradientti ennustaa terveyttä, varallisuutta ja yleistä turvallisuutta. Proc. Natl Acad. Sei. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cingulate-hypoaktiivisuus kokaiinin käyttäjissä GO-NOGO-tehtävän aikana, kuten tapahtumiin liittyvä toiminnallinen magneettikuvaus on paljastanut. J. Neurosci. 23, 7839 - 7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Johtajan toimintahäiriöt kokaiiniriippuvuudessa: todisteet ristiriitaisesta etu-, cingulaatti- ja pikkuaivotoiminnasta. J. Neurosci. 24, 11017–11022 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP et ai. Heikentynyt vasteen estämistoiminto raskaana olevissa heroiiniriippuvaisissa: fMRI-tutkimus. Neurosci. Lett.438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS et ai. Kokonaisriippuvaisten miesten impulssiohjauksen hermosolu korreloi stop-signaalin estämisen aikana. Neuropsykofarmakologia33, 1798 – 1806 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R.Muutettu impulssikontrolli alkoholiriippuvuudessa: pysäytyssignaalin suorituskyvyn hermotoimenpiteet. Alkoholi. Clin. Exp. Res. 33, 740–750 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Tupakoinnin lopettaminen moduloi oikean alaosan etuosan aivokuorta, mutta ei täydentävää motorisen alueen aktivaatiota estävän kontrollin aikana. Neuropsychopharmacology35, 2600–2606 (2010).

o Artikkeli

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Anteriorinen cingulate-aivokuori ja ennakoivan vihjailun hyöty vasteen estämiselle stimulantista riippuvaisissa yksilöissä. Biol. Psychiatry63, 184–190 (2008).

Informatiivinen hajotus tehostettu estävä ohjaus go / no-go -tehtävässä, ja tämä korreloi tehostetun ACC-aktivoinnin kanssa metamfetamiiniriippuvaisilla henkilöillä. Tämä tutkimus tarjoaa erityisen kognitiivisen käyttäytymisen intervention, jota voitaisiin käyttää lisäämään riippuvuuden estävää hallintaa.

116. Stroop, JR Tutkimukset häiriöistä sarjaverbaalisiin reaktioihin. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o Artikkeli

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Tapahtumaan liittyvä toiminnallinen MRI-tutkimus stroop-värisanahäiriötehtävästä. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME Anteriorinen cingulate-aivokuori välittää prosessointivalinnan Stroopin tarkkaavaisen konfliktin paradigmassa. Proc. Natl Acad. Sci. USA 87, 256 - 259 (1990).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et ai. Huomion toiminnallisen anatomian tutkimukset Stroop-testillä. Neuropsykologia31, 907 – 922 (1993).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Anteriorinen cingulate-aivokuori ja konfliktien havaitseminen: teorian ja tietojen päivitys. Cogn. Vaikuttaa. Käyttäytyminen Neurosci.7, 367–379 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et ai. Eturauhasen aivokuoren toimintahäiriöt abstinenttien kokaiinin väärinkäyttäjien kohdalla. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Epänormaali aivotoiminta prefrontaalisissa aivojen alueilla abstinenttien marihuanan käyttäjien keskuudessa. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C.Metamfetamiinin väärinkäyttäjien etuosan aivokuoren toimintahäiriö ja häiriintynyt adaptiivinen kognitiivinen hallinta: toiminnallinen magneettikuvantamistutkimus. Biol. Psychiatry65, 706–709 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et ai. Tupakointi vähentää konflikteihin liittyvää etuosan sinkulatiivista aktiivisuutta jäykillä tupakoitsijoilla, jotka suorittavat stroop-tehtävää. Neuropsykofarmakologia35, 775 – 782 (2010).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Esikäsittelyaivojen aktivointi stroop-tehtävän aikana liittyy kokaiiniriippuvaisten potilaiden tuloksiin. Biol. Psychiatry64, 998–1004 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD et ai. Huumeiden väärinkäytön pakollisuuden vaikutus huomion painotuksen dopaminergiseen modulointiin stimulanttiriippuvuudessa. Kaari. Gen. Psychiatry67, 632 – 644 (2010).

Stimulaattoririippuvaiset yksilöt osoittivat huumeisiin liittyvien sanojen tarkkaavaisuuden puolueellisuutta, mikä korreloi vasemman prefrontaalisen aivokuoren suuremman vihjeisiin liittyvän aktivoitumisen kanssa; tarkkaavaisuusbias oli suurempi ihmisillä, joilla oli erittäin pakonomainen piristeiden väärinkäyttö. Tämä tutkimus viittaa myös siihen, että dopaminergisten haasteiden vaikutukset tarkkaavaisiin häiriöihin ja niihin liittyvään aivojen aktivaatioon riippuvat yksilön lähtötilanteesta.

127. Luijten, M. et ai. Tupakoinnista johtuvan huomiopoikkeaman neurobiologinen substraatti. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC et ai. Tupakointiin liittyvien vihkojen huomion painotuksen hermosubstraatit: fMRI-tutkimus. Neuropsykofarmakologia35, 2339 – 2345 (2010).

o Artikkeli

129. Goldstein, RZ et ai. Eturauhasen kingsulaatin ja mediaalisen orbitofrontaalisen aivokuoren rooli lääkeviitteiden käsittelyssä kokaiiniriippuvuudessa. Neuroscience144, 1153 – 1159 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Erot "alhaalta ylös" ja "ylhäältä alas" hermostollisuudessa nykyisissä ja entisissä tupakoitsijoissa: todisteita hermosubstraatit, jotka voivat edistää nikotiinin pidättymistä lisääntyneen kognitiivisen kontrollin avulla. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Riippuvuushäiriöiden itsehoitohypoteesi: keskitytään heroiini- ja kokaiiniriippuvuuteen. Olen. J. Psychiatry142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Itselääkehypoteesi aineiden käyttöhäiriöistä: uudelleenarviointi ja viimeaikaiset sovellukset. Harv. Rev. Psychiatry4, 231 – 244 (1997).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et ai. Metadonin ylläpitoannoksen välitön vaikutus aivojen FMRI-vasteeseen heroiiniin liittyvissä vihjeissä. Olen. J. Psychiatry.165, 390 – 394 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. kokaiinin akuutit vaikutukset kognitiivisen kontrollin neurobiologiaan. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS et ai. Laskimonsisäisen metyylifenidaatin vaikutusten biologiset merkit kokaiiniriippuvaisten potilaiden estävän hoidon parantamiseen. Proc. Natl Acad. Sei. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND et ai. Metyylifenidaatti heikentää aivojen limbistä estämistä kokaiinin vihjeiden altistumisen jälkeen kokaiinin väärinkäyttäjillä. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et ai. Suun kautta annettava metyylifenidaatti normalisoi kumalaattisen aktiivisuuden kokaiiniriippuvuudessa houkuttelevan kognitiivisen tehtävän aikana. Proc. Natl Acad. Sei. USA107, 16667 – 16672 (2010).

Oraalinen MPH vähensi impulsivisuutta lääkeaineellisessa emotionaalisessa Stroop-tehtävässä, ja tämä lasku liittyi aktivaation normalisoitumiseen rostroventraalisessa ACC: ssä (ulottuu mOFC: hen) ja dACC: ssä kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että oraalisella MPH: lla voi olla terapeuttista hyötyä kognitiivisten käyttäytymistoimintojen parantamisessa kokaiiniriippuvaisilla henkilöillä.

o Artikkeli

o PubMed

138. Adinoff, B. et ai. Muutetut hermosolinergiset reseptorijärjestelmät kokaiiniriippuvaisilla. Neuropsykofarmakologia35, 1485 – 1499 (2010).

o Artikkeli

139. Goldstein, RZ et ai. Huumeiden väärinkäytön heikentyminen. Trendit Cogn. Sci.13, 372 – 380 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Käyttäytymis- ja autonomisten reaktioiden irrottaminen kädellisten orbitofrontaalisen aivokuoren vaurioiden jälkeen. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 9787–9792 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

141. Goldstein, RZ et ai. Kompromissiherkkyys rahapalkkioille nykyisillä kokaiinin käyttäjillä: ERP-tutkimus. Psykofysiologia45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM ja Montague, PR Tupakoitsijoiden aivot laskevat, mutta jättävät huomiotta fiktiivisen virhesignaalin peräkkäisessä sijoitustehtävässä. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o Artikkeli

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Riippuvuuskielto ja kognitiiviset toimintahäiriöt: alustava tutkimus. J. Neuropsykiatrian klinikka. Neurosci. 14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. heikentynyt virhetietoisuus ja anteriorinen cingulate cortex -hypoaktiivisuus kroonisissa kannabiksen käyttäjissä. Neuropsychopharmacology34, 2450–2458 (2009).

Kannabiksen käyttäjillä ei ollut riittävästi tietoisuutta komission virheistä, ja tämä liittyi hypoaktiivisuuteen ACC: ssä ja oikealle insulalle go / no-go -tehtävässä. Tämä tutkimus osoittaa, että ACC: n ja insulan roolissa on huumeiden väärinkäytön havaitsemisen seurannan puutteita.

o Artikkeli

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD & London, ED Neuraalikorrelaatit vaikuttavat prosessointiin ja aggressiivisuuteen metamfetamiiniriippuvuudessa. Kaari. Gen.psykiatria. 68, 271–282 (2010).

Ventrolaterinen PFC oli hypoaktiivinen vaikutuksen sovittamisen aikana metamfetamiiniriippuvaisilla henkilöillä, ja tähän liittyi enemmän itsensä ilmoittamaa aleksitymiaa, viitaten mekanismiin, joka rajoittaa tunteellista näkemystä ja mahdollisesti osaltaan lisääntynyttä aggressiivista riippuvuutta.

146. Kim, JS et ai. Alkoholistien näkemyksen rooli alkoholin pidättymisestä miespuolisissa korealaisissa alkoholiriippuvaisissa. J. Korean med. Sci. 22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE Kaksinkertainen verkkoarkkitehtuuri ylhäältä alas -ohjaukselle. Trends Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Artikkeli

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Circular analysis in system neuroscience: double dipping vaarat. Nature Neurosci. 12, 535–540 (2009).

o Artikkeli

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Independence in ROI analysis: missä on voodoo? Soc. Cogn. Vaikuttaa. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o Artikkeli

150. Biswal, BB et ai. Kohti ihmisen aivojen toiminnan tiedettä. Proc. Natl Acad. Sei. USA.107, 4734 – 4739 (2010).

o Artikkeli

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ lateraalisuuden menetys kroonisissa kokaiininkäyttäjissä: fMRI-tutkimus sensomotorisesta kontrollista. Psychiatry Res. 181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. et ai. Tehostettu tupakoinnin aiheuttama mieliala, joka liittyy masennuksen vakavuuteen nikotiiniriippuvaisilla henkilöillä: alustava fMRI-tutkimus. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 Heinäkuu 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Artikkeli

153. Woicik, PA et ai. Kokaiiniriippuvuuden neuropsykologia: viimeaikainen kokaiinin käyttö naamioi heikentymistä. Neuropsykofarmakologia34, 1112 – 1122 (2009).

o Artikkeli

154. Dunning, JP et ai. Motivoitu huomio kokaiiniin ja emotionaalisiin vihjeisiin pidättyvillä ja nykyisillä kokaiininkäyttäjillä - ERP-tutkimus. Eur. J. Neurosci. 33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Aivotoimintojen oletustila: kehittyvän idean lyhyt historia. Neuroimage37, 1083–1090; keskustelu 1097–1089 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V.Funktionaalinen liitettävyys lepävissä aivoissa: oletusmoodihypoteesin verkkoanalyysi. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253–258 (2003).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et ai. Nikotiiniriippuvuuden ja nikotiinin toiminnan yhdistäminen erillisillä cingulate cortex -toimintapiireillä. Kaari. Gen. Psychiatry66, 431–441 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

158. Cole, DM et ai. Nikotiinin korvaaminen itsenäisissä tupakoitsijoissa parantaa kognitiivisia vieroitusoireita lepäävän aivoverkon dynamiikan moduloinnilla. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159. Zhang, X. et ai. Tupakoinnin aiheuttaman reaktion reaktiivisuuden taustalla olevat anatomiset erot ja verkkoominaisuudet. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160. Zhang, X. et ai. Tupakoitsijoiden etu- ja eristerakenteiden muutosten taustalla olevat tekijät Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161. Tomasi, D. et ai. Häiriintynyt toiminnallinen yhteys dopaminergiseen keskiaivoon kokaiinin väärinkäyttäjillä. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Artikkeli

o PubMed

162. Gu, H. et ai. Mesokortikolimbiset piirit ovat heikentyneet kroonisessa kokaiinin käyttäjissä, kuten lepo-tilan toiminnallinen yhteys osoittaa. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et ai. Muutokset heroiinin väärinkäyttäjien ventraalisen etuosan sinkulaarikuoren toiminnallisissa yhteyksissä. Leuka. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164. Daglish, MR et ai. Opiaattihimojen hermopiirien funktionaalinen yhteysanalyysi: ”enemmän” kuin ”erilainen”? Neuroimage20, 1964 – 1970 (2003).

165. Yuan, K. et ai. Yhdistämällä paikkatieto ja ajallinen informaatio lepotilaverkkojen tutkimiseksi raskaana olevista heroiiniriippuvaisista henkilöistä. Neurosci. Lett.475, 20 – 24 (2010).

166. Fein, G. et ai. Aivokuoren harmaasteen menetys hoitamattomilla alkoholiriippuvaisilla henkilöillä. Alkoholia. Clin. Exp. Res.26, 558 – 564 (2002).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. et ai. Aivojen morfometria ja kognitiivinen suorituskyky detoksifioiduista alkoholiriippuvaisista, joilla on säilynyt psykososiaalinen toiminta. Neuropsykofarmakologia32, 429 – 438 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Kaksoistehtävät ja työmuisti alkoholismin yhteydessä: suhde etusoluketjuun. Neuropsychopharmacology35, 1868–1878 (2010).

o Artikkeli

169. Makris, N. et ai. Aivojen palkitsemisjärjestelmän volyymin väheneminen alkoholismissa. Biol. Psykiatria.64, 192 – 202 (2008).

170. Wobrock, T. et ai. Pidättäytymisen vaikutukset aivojen morfologiaan alkoholismissa: MRI-tutkimus. Eur. Kaari. Psykiatrian klinikka. Neurosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Kokaiinin vaikutus aivojen rakenteellisiin muutoksiin: MRI-volumetria käyttäen tensoripohjaista morfometriaa. Huumeiden alkoholiriippuvuus. 111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR et ai. Kokaiinipotilaiden harmaan aineen pitoisuuden väheneminen saaristossa, orbitofrontaalisessa, kingulaatissa ja ajallisessa korteksissa. Biol. Psykiatria51, 134 – 142 (2002).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, Lontoo, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Frontal kortical kudoskoostumus raittiissa kokaiinin väärinkäyttäjissä: magneettikuvantamistutkimus. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME et ai. Cerebellar-harmaan aineen määrä korreloi kokaiinin käytön keston kanssa kokaiinista riippuvaisilla henkilöillä. Neuropsykofarmakologia32, 2229 – 2237 (2007).

o Artikkeli

175. Schwartz, DL et ai. Globaalit ja paikalliset morfometriset erot äskettäin poissa olleista metamfetamiiniriippuvaisista henkilöistä. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176. Yuan, Y. et ai. Harmaan aineen tiheys korreloi negatiivisesti heroiinin käytön keston kanssa nuorilla elinaikanaan heroiinista riippuvaisilla henkilöillä. Brain Cogn.71, 223 – 228 (2009).

177. Lyoo, IK et ai. Prefrontaalinen ja ajallinen harmaan aineen tiheys vähenevät opiaattiriippuvuudessa. Psykofarmakologia184, 139 – 144 (2006).

178. Liu, H. et ai. Frontaalisen ja cingulate-harmaan aineen määrän vähentäminen heroiiniriippuvuudessa: optimoitu vokselipohjainen morfometria. Psykiatrian klinikka. Neurosci.63, 563 – 568 (2009).

179. Brody, AL et ai. Tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien väliset erot alueellisissa harmaan aineen määrissä ja tiheydessä. Biol. Psykiatria55, 77 – 84 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Pienennetty mediaalisen orbitofrontaalisen aivokuoren paksuus tupakoitsijoilla. Biol. Psychiatry68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL et ai. Prefrontaalisen aivokuoren volyymit nuorilla, joilla on alkoholin käyttöhäiriöitä: ainutlaatuiset sukupuolivaikutukset. Alkoholia. Clin. Exp. Res.32, 386 – 394 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL et ai. Prefrontaalisen aivokuoren morfometria abstinenttien murrosikäisten marihuanan käyttäjillä: hienovaraiset sukupuolivaikutukset. Addikti. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183. Tanabe, J. et ai. Meditaalinen orbitofrontaalisen aivokuoren harmaa aine vähenee abstinenteista aineista riippuvaisilla henkilöillä. Biol. Psykiatria65, 160 – 164 (2009).

184. Volkow, ND et ai. Aivojen dopamiinin D2-reseptorien matala taso metamfetamiinin väärinkäyttäjillä: yhteys metaboliaan orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Olen. J. Psychiatry158, 2015 – 2021 (2001).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et ai. Dopamiinin vapautumisen syvällinen lasku striatumissa vieroitettujen alkoholistien kohdalla: mahdollinen orbitofrontaalinen osallistuminen. J. Neurosci.27, 12700 – 12706 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et ai. Matalan dopamiinin striaatiaaliset D2-reseptorit liittyvät prefrontaaliseen aineenvaihduntaan lihavilla henkilöillä: mahdolliset vaikuttavat tekijät. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et ai. Striataalisen dopamiinin D2-reseptorien saatavuus ennustaa talaamisten ja mediaalisten eturauhasen vasteiden palkitsevan kokaiinin väärinkäyttäjiä kolme vuotta myöhemmin. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188. Fehr, C. et ai. Matalan striaatiaalisen dopamiinin d2-reseptorien saatavuuden yhteys nikotiiniriippuvuuteen, joka on samanlainen kuin muiden väärinkäyttäjien kohdalla. Olen. J. Psychiatry165, 507 – 514 (2008).

o Artikkeli

o PubMed

189. Narendran, R. et ai. Muutettu prefrontaalinen dopaminerginen toiminta kroonisen virkistysketamiinin käyttäjillä. Olen. J. Psychiatry162, 2352 – 2359 (2005).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. et ai. Amfetamiinin aiheuttama dopamiinin vapautuminen: hämärtynyt huomattavasti kokaiiniriippuvuudessa ja ennakoi valintaa itse antaa kokaiini. Olen. J. Psychiatry164, 622 – 629 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA et ai. Aivojen mu-opioidireseptoreiden kuvantaminen abstinenttien kokaiinien käyttäjillä: ajan kulku ja suhde kokaiininhimoon. Biol. Psykiatria57, 1573 – 1582 (2005).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE et ai. Aivojen mu-opioidireseptoreihin sitoutuminen ennustaa hoidon lopputulosta kokaiinia väärinkäyttävillä potilailla. Biol. Psykiatria68, 697 – 703 (2010).

193. Williams, TM et ai. Aivojen opioidireseptorien sitoutuminen varhaisessa vaiheessa pidättäytymiseen alkoholiriippuvuudesta ja suhde himoon: [11C] diprenorfiini-PET-tutkimus. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA et ai. Opioidireseptorikuvaus positroniemissiotomografialla ja [18F] syklofoksi pitkäaikaisilla, metadonilla hoidetuilla entisillä heroiiniriippuvaisilla. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070 – 1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et ai. Aivojen serotoniinin kuljettajatiheys ja aggressiivisuus abstinenttien metamfetamiinin väärinkäyttäjien kohdalla. Kaari. Gen. Psychiatry63, 90 – 100 (2006).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et ai. Positroniemissioon tehdyt tomografiset tutkimukset aivojen dopamiinin ja serotoniinin kuljettajista abstinenttien (±) 3,4-metyleenidioksimetamfetamiinin (”ekstaasi”) käyttäjien suhteessa kognitiiviseen suorituskykyyn. Psykofarmakologia200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. et ai. Serotoniinin kuljettajan positroniemissiotomografinen kuvaus henkilöiltä, ​​joilla on ollut alkoholismi. Biol. Psykiatria55, 766 – 771 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Riippuvuuden glutamaatin homeostaasin hypoteesi. Nature Rev. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o Artikkeli

199. Laviolette, SR & Grace, AA Kannabinoidi- ja dopamiinireseptorijärjestelmien roolit hermostuneissa oppimispiireissä: vaikutukset skitsofreniaan ja riippuvuuteen. Solu. Mol. Life Sci. 63, 1597–1613 (2006).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. Endokannabinoidijärjestelmän farmakologia: toiminnalliset ja rakenteelliset vuorovaikutukset muiden välittäjäainejärjestelmien kanssa ja niiden vaikutukset käyttäytymisriippuvuuteen. Addikti. Biol. 13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et ai. Muuttunut lepäävä aivojen verenvirtaus murrosikäisillä, joille kohdun kokaiinialtistus paljastui perfusiofunktionaalisen MRI: n avulla. Pediatrics120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Todisteet kognitiivisen kontrollin taustalla olevan aktivoitumisen lisääntymisestä ekstaasin ja kannabiksen käyttäjillä. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o Artikkeli

o PubMed

203. Tapert, SF et ai. Estävän prosessoinnin funktionaalinen MRT abstinenteille murrosikäisille marihuanan käyttäjille. Psykofarmakologia194, 173 – 183 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striataalinen toimintahäiriö merkitsee olemassa olevaa riskiä ja mediaalinen prefrontaalinen toimintahäiriö liittyy alkoholisoituneiden lasten ongelmanjuomiseen. Biol. Psychiatry68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA. Alkoholi. Clin. Exp. Res. 32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND et ai. Korkeat dopamiini-D2-reseptoreiden määrät alkoholittomien perheiden vaikuttamattomissa jäsenissä: mahdolliset suojatekijät. Kaari. Gen. Psychiatry63, 999 – 1008 (2006).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER et ai. Epänormaali aivokuoren paksuus ja aivojen käyttäytymisen korrelaatiokaavat henkilöillä, joilla on raskas prenataalialkoholialtistus. Cereb. Cortex18, 136 – 144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, USA, Chavez, RS & Hutchison, KE CNR1- ja FAAH-geenien yksilölliset ja additiiviset vaikutukset aivovasteeseen marihuanan vihjeisiin. Neuropsychopharmacology35, 967–975 (2010).

o Artikkeli

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A.Palkkapiirien herkkyys ruoalle ennustaa kehon massan tulevaa kasvua: DRD2: n ja DRD4: n maltilliset vaikutukset. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et ai. Orbitofrontaalinen aivokuori ja lääkkeiden käyttö murrosikäisenä: synnytyksen aikana syntyneen prenataalin altistumisen merkitys ja BDNF-genotyyppi. Kaari. Gen. Psychiatry66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hill, SY et ai. Orbitofrontaalisen aivokuoren lateraalisuuden häiriöt monipuolisten alkoholiriippuvuusperheiden jälkeläisillä. Biol. Psykiatria65, 129 – 136 (2009).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et ai. Gene x -taudin vuorovaikutus orbitofrontaalisen harmaan aineen kanssa kokaiiniriippuvuudessa. Kaari. Gen. Psychiatry68, 283 – 294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L.Meta-analyysi toiminnallisista hermokuvantamistiedoista: nykyiset ja tulevat suunnat. Soc. Cogn. Vaikuttaa. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Neurokuvantamistietojen johdonmukaisuuden ja spesifisyyden arviointi meta-analyysin avulla. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Suun kautta annettu metyylifenidaatti normalisoi cingulate-aktiivisuuden ja vähentää impulsiivisuutta kokaiiniriippuvuudessa emotionaalisesti merkittävän kognitiivisen tehtävän aikana. Neuropsychopharmacology36, 366–367 (2011).

o Artikkeli

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET. Ihmisen orbitofrontaalisen aivokuoren toiminnallinen neuroanatomia: todisteita neurokuvantamisesta ja neuropsykologiasta. Prog. Neurobiol. 72, 341–372 (2004).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Amygdala ja ventromedial prefrontaalinen aivokuori: toiminnalliset vaikutukset ja toimintahäiriöt psykopatiassa. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557 – 2565 (2008).

o Artikkeli

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et ai. Alkoholin kulutus heikentää suoritusvirheiden havaitsemista mediofrontaalisessa aivokuoressa. Science298, 2209 – 2211 (2002).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Cytoarchitectonic -määritelmä prefrontaalisista alueista ihmisen normaalissa aivokuoressa: II. Vaihtelevuus alueiden 9 ja 46 sijainneissa ja suhde Talairach-koordinaattijärjestelmään. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o Artikkeli

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Sivusuuntainen etupintakuori: arkkitehtoninen ja toiminnallinen organisaatio. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781 – 795 (2005).