Dopamiinin vapautumisen perusteellinen väheneminen Striatumissa detoksifioituissa alkoholisteissa: mahdollinen orbitofrontaalinen osallistuminen (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Saattaa, Pradhan K, Wong C.

lähde

Kansallinen huumeiden väärinkäytön instituutti, Bethesda, Maryland 20892, Yhdysvallat. [sähköposti suojattu]

Abstrakti

Hyötyjen (luonnolliset palkkiot ja lääkkeet) arvo liittyy dopamiinin lisääntymiseen ydinkeräystesteissä ja vaihtelee kontekstin funktion mukaan. Prefrontaalinen aivokuori on sisällytetty palkkioiden riippuvuuteen asiayhteydessä ja kiinteään korkeaan arvoon, joka huumeilla on riippuvuudessa, vaikka mekanismeja ei ymmärretäkaan oikein. Testaamme tässä hypoteesin, jonka mukaan eturauhasen aivokuori säätelee palkkioiden arvoa moduloimalla dopamiinin lisääntymistä ydinkeräystesteissä ja että tämä asetus on häiriintynyt riippuvaisilla henkilöillä.

Käytimme positroniemissiotomografiaa arvioidaksemme eturauhasen aivokuoren aktiivisuutta (mittaamalla aivojen glukoosimetaboliaa [18F] fluorodeoksiglukoosi) ja dopamiini lisääntyvät (mitattuna [11C] raclopride, D2/D3 reseptoriligandi, jonka sitoutuminen on herkkä endogeeniselle dopamiinille), jonka indusoi stimulantti metyylifenidaatti 20-kontrolleissa ja 20-detoksifioiduissa alkoholisteissa, joista suurin osa tupakoi.

Kaikilla koehenkilöillä metyylifenidaatti lisäsi merkitsevästi dopamiinia striatumissa. Ventraalisessa striatumissa (jossa ydin kerääntyy) ja putameneissa dopamiinipitoisuuden lisääntyminen liittyi metyylifenidaatin palkitseviin vaikutuksiin (lääkityksen mukainen ja korkea), ja heikentyivät syvästi alkoholisteissa (70 ja 50% alhaisemmat kuin kontrolleissa). Kontrolleissa, mutta ei alkoholisteissa, metabolia orbitofrontaalisessa aivokuoressa (alue, jolla on merkitystä houkuttelevuuteen) liittyi negatiivisesti metyylifenidaatin indusoimiin dopamiinin nousuihin vatsan striatumissa. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​hypoteesin kanssa, jonka mukaan orbitofrontaalinen aivokuori modifioi palkkioiden arvoa säätelemällä dopamiinin nousun suuruutta ventaarisessa striatumissa ja että tämän sääntelyn häiriöt voivat olla riippuvuuden alaisen herkkyyden palkkioille taustalla.

Abstrakti

Hyötyjen (luonnolliset palkkiot ja lääkkeet) arvo liittyy dopamiinin lisääntymiseen ydinkeräystesteissä ja vaihtelee kontekstin funktion mukaan. Prefrontaalinen aivokuori on sisällytetty palkkioiden riippuvuuteen asiayhteydessä ja kiinteään korkeaan arvoon, joka huumeilla on riippuvuudessa, vaikka mekanismeja ei ymmärretäkaan oikein. Testaamme tässä hypoteesin, jonka mukaan eturauhasen aivokuori säätelee palkkioiden arvoa moduloimalla dopamiinin lisääntymistä ydinkeräystesteissä ja että tämä asetus on häiriintynyt riippuvaisilla henkilöillä. Käytimme positroniemissiotomografiaa arvioidaksemme eturauhasen aivokuoren aktiivisuutta (mittaamalla aivojen glukoosimetaboliaa [18F] fluorodeoksiglukoosi) ja dopamiini lisääntyvät (mitattuna [11C] raclopride, D2/D3 reseptoriligandi, jonka sitoutuminen on herkkä endogeeniselle dopamiinille), jonka indusoi stimulantti metyylifenidaatti 20-kontrolleissa ja 20-detoksifioiduissa alkoholisteissa, joista suurin osa tupakoi. Kaikilla koehenkilöillä metyylifenidaatti lisäsi merkitsevästi dopamiinia striatumissa. Ventraalisessa striatumissa (jossa ydin kerääntyy) ja putameneissa dopamiinipitoisuuden lisääntyminen liittyi metyylifenidaatin palkitseviin vaikutuksiin (lääkityksen mukainen ja korkea), ja heikentyivät syvästi alkoholisteissa (70 ja 50% alhaisemmat kuin kontrolleissa). Kontrolleissa, mutta ei alkoholisteissa, metabolia orbitofrontaalisessa aivokuoressa (alue, jolla on merkitystä houkuttelevuuteen) liittyi negatiivisesti metyylifenidaatin indusoimiin dopamiinin nousuihin vatsan striatumissa. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​hypoteesin kanssa, jonka mukaan orbitofrontaalinen aivokuori modifioi palkkioiden arvoa säätelemällä dopamiinin nousun suuruutta ventaarisessa striatumissa ja että tämän sääntelyn häiriöt voivat olla riippuvuuden alaisen herkkyyden palkkioille taustalla.

esittely

Dopamiinin (DA) lisäykset liittyvät vahvistuvien reaktioiden lisäämiseen väärinkäyttäjille, mukaan lukien alkoholi (Koob et ai., 1998), mutta riippuvuuden taustalla olevat mekanismit ovat vähemmän selkeitä. Uskotaan, että krooninen huumeidenkäyttö johtaa adaptiivisiin muutoksiin DA: n moduloimilla alueilla (piireissä), jotka ovat riippuvuuden neurobiologian taustalla (Robbins ja Everitt, 2002; Nestler, 2004). Näiden joukosta prefrontaalinen aivokuori tunnustetaan yhä enemmän keskeisellä sijalla riippuvuudessa (Jentsch ja Taylor, 1999). Erityisen merkityksellisiä ovat prefrontaaliset aivokuoren efektorit ventraaliselle vaikuttavalle alueelle (VTA) ja ytimelle akumulaatioille (NAc), joilla on avainrooli DA-solujen ampumiskuvion ja DA: n vapautumisen säätelemisessä, vastaavasti (Gariano and Groves, 1988; Murase et ai., 1993). Prekliinisissä tutkimuksissa on todellakin dokumentoitu muutokset tällä tavalla kroonisen lääkealtistuksen kanssa, joiden oletetaan olevan riippuvaisia ​​riippuvuuteen luonteenomaisesta huumeiden käytön hallinnan menettämisestä (White et ai., 1995; Kalivas, 2004).

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida aivojen DA-aktiivisuuden säätelyä edessä olevasta aivokuoresta alkoholismissa. Aivojen DA-toiminnan arvioimiseksi käytettiin positroniemissiotomografiaa (PET) ja [11C] raslopridi (DA D2/D3 reseptoriradioligandi, jonka sitoutuminen on herkkä endogeenisen DA: n kilpailulle) (Volkow et ai., 1994a) ennen ja jälkeen altistuksen laskimonsisäisellä metyylifenidaatilla (MP) ja vertasi 20-vieroitettujen alkoholistien ja terveiden 20-kontrollien vasteita. Käytimme MP: tä farmakologisena haasteena, koska se lisää DA: ta estämällä DA-siirtäjiä (DAT) ja mahdollistaa siten DA-soluaktiivisuuden epäsuoran arvioinnin (Volkow et ai., 2002). Prefrontaalisen aivokuoren aktiivisuuden arvioimiseksi mittasimme alueellisen aivojen glukoosimetabolian, joka toimii aivojen toiminnan merkkinä (Sokoloff et ai., 1977), käyttämällä PET: tä ja [18F] fluorodeoksiglukoosi (FDG). Työhypoteesimme olivat, että alkoholisilla koehenkilöillä prefrontaalisen aivokuoren DA-aivojen toiminnan säätely häiriintyi ja että he olisivat vähentäneet DA-aktiivisuutta. Myös siksi, että MP: n indusoima striaatiaalinen DA-arvon nousu liittyy sen palkitseviin vaikutuksiin (Volkow et ai., 1999) oletimme myös, että vähentynyt DA: n vapautuminen alkoholisteissa johtaisi MP: n miellyttävien vaikutusten subjektiivisen käsityksen hämärtymiseen.

Materiaalit ja menetelmät

Aiheista.

Tutkittiin 20 miestä alkoholijuhlista ja tervettä 20-mieskontrollia. Alkoholistit rekrytoitiin terapeuttisista yhteisöistä ja mainoksista. Taulukko 1 tarjoaa potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet. Ainakin kaksi lääkäriä haastatteli potilaita varmistaakseen, että he tapasivat Diagnostinen ja tilastollinen käsikirja Mental Disorders (DSM), neljäs versio, alkoholismin diagnosointikriteerit, puolistrukturoidulla standardoidulla haastattelulla, jossa käytetään DSM-kriteerejä. Valintaperusteet edellyttivät myös, että heillä oli ensimmäisen asteen sukulainen, joka oli alkoholisti. Kohteet suljettiin pois, jos heillä oli ollut päihteiden väärinkäyttöä tai riippuvuutta (muita kuin alkoholi ja nikotiini). Poissulkemisperusteisiin sisältyivät myös psykiatristen sairauksien (muu kuin alkoholiriippuvuus) tai neurologisten sairauksien historia, aivotoimintaa mahdollisesti muuttavat sairaudet (ts. Sydän- ja verisuonitaudit, endokrinologiset, onkologiset tai autoimmuunisairaudet), määrättyjen tai käsikauppalääkkeiden nykyinen käyttö ja / tai päävamma, jonka tajunnan menetys on yli 30 min. Kaikilla koehenkilöillä oli Hamiltonin ahdistusta (Hamilton, 1959) ja Hamiltonin masennus (Hamilton, 1960) tulokset ovat <19 ja heidän on pidättäydyttävä juomasta alkoholia vähintään 30 päivää ennen tutkimusta. Valvonta rekrytoitiin paikallislehtien ilmoituksista; Muut poissulkemisperusteet kuin alkoholiriippuvuuden tai väärinkäytön korvaukset olivat samat kuin alkoholipotilailla. Lisäksi kontrollikohteet suljettiin pois, jos heillä oli suvussa alkoholismia. Kaikilla koehenkilöillä oli fyysinen, psykiatrinen ja neurologinen tutkimus. Lääkeseulat tehtiin PET-tutkimusten päivinä psykoaktiivisten lääkkeiden käytön estämiseksi. Koehenkilöitä kehotettiin lopettamaan kaikki käsikauppalääkkeet 2 viikkoa ennen PET-skannausta, ja verrokkeja kehotettiin pidättymään alkoholin käytöstä viikkoa ennen PET-skannausta. Ruoka ja juomat (paitsi vesi) lopetettiin vähintään 4 tuntia ennen ja savukkeet lopetettiin vähintään 2 tunniksi ennen tutkimusta. Brookhavenin kansallisen laboratorion instituutioiden arviointilautakunta hyväksyi tämän tutkimuksen, ja kaikilta tutkimushenkilöiltä saatiin kirjallinen tietoon perustuva suostumus.

Näytä tämä taulukko: 

Taulukko 1. 

Kontrollien ja alkoholijuomien demografiset ja kliiniset ominaisuudet

Käyttäytymistä ja sydäntoimintaa koskevat toimenpiteet.

Subjektiiviset arviot (1 – 10) lääkevaikutuksista rekisteröitiin ennen plasebo- tai MP-annosta ja 27 min.Wang et ai., 1997). Näiden lääkevaikutusten itseraporttien on osoitettu olevan luotettavia ja johdonmukaisia ​​kaikissa tutkimuksissa (Fischman ja Foltin, 1991). Sykettä ja verenpainetta tarkkailtiin ennen plasebo- tai MP-annosta ja määräajoin sen jälkeen.

Tarkistuksia.

PET-tutkimukset tehtiin Siemens (Iselin, NJ) HR +-tomografilla (resoluutio, 4.5 × 4.5 x 4.5 mm täysleveä puolikkaan maksimimäärä) kolmiulotteisessa tilassa. Kaikki koehenkilöt suorittivat kaksi skannausta, jotka tehtiin [11C] raclopridi, ja kontrollien 19 ja alkoholistien 19 suorittivat kolmannen skannauksen, joka tehtiin FDG: llä. Skannaukset saatiin päätökseen 2 d -jaksolla, ja järjestys satunnaistettiin. Menetelmät on julkaistu [11C] raslopridi (Volkow et ai., 1993a) ja FDG: lle (Wang et ai., 1993). Varten [11C] raclopride-skannaukset, toinen kahdesta skannauksesta tehtiin laskimonsisäisen lumelääkkeen (suolaliuoksen 3 cc) jälkeen, ja toinen tehtiin laskimonsisäisen MP: n (0.5 mg / kg) jälkeen, joille annettiin 1 min ennen [11C] raclopride-injektio. Tutkimus oli yhden sokean ristikkosuunnittelu. Dynaamiset skannaukset aloitettiin heti sen jälkeen, kun 4 – 10 mCi oli injektoitu [11C] raclopridi (spesifinen aktiivisuus, 0.5 – 1.5 Ci / μm pommituksen lopussa) ja niitä saatiin yhteensä 54 min. Valtimoverta saatiin koko menettelyn ajan muuttumattoman pitoisuuden mittaamiseksi [11C] raslopridi plasmassa, kuten aiemmin on kuvattu (Volkow et ai., 1993a). FDG: n kohdalla toimenpiteet tehtiin lähtötilanteissa (ei stimulaatiota), ja 20 minuutin päästöskannaus aloitettiin 35 minuuttia FDG: n 4–6 mCi: n injektion jälkeen, ja valtimoverta käytettiin FDG: n mittaamiseen plasmassa. Vastaanottojakson aikana kohteet pysyivät makuuasennossa silmät auki pimeässä valaistussa huoneessa, ja melu pidettiin minimissä. Aineenvaihduntasuhteet laskettiin Sokoloffin mallin laajennuksella (Phelps et ai., 1979).

Kuvan analyysi.

Varten [11C] raclopride-kuvat, mielenkiintoiset alueet (ROI) saatiin suoraan [11C] raclopride-kuvat kuten aiemmin on kuvattu (Volkow et ai., 1994a). Lyhyesti sanottuna, valitsimme ROI summatuille kuville (dynaamiset kuvat, jotka on otettu 10: stä 54 min: iin), jotka on siirretty kommutaarien välistä tasoa pitkin, josta valitsimme alueet caudate (CDT), putamen (PUT), ventriaalinen striatum (VS) ja pikkuaivo . Nämä alueet projisoitiin sitten dynaamisiin skannauksiin C-11-pitoisuuksien aikaansaamiseksi ajan suhteen, joita käytettiin laskemaan K1 (kuljetusvakio plasmasta kudokseen) ja jakautumistilavuus (DV), joka vastaa kudoskonsentraation ja plasmakonsentraation suhteen tasapainomittausta CDT: ssä, PUT: ssa ja VS: ssä käyttämällä graafista analyysimenetelmää palautuville järjestelmille (Logan et ai., 1990). Straiatumin DV: n suhde pikkuaivoihin, mikä vastaa Bmax'/Kd′ + 1 (Kd′ Ja Bmax′ Ovat tehokkaita in vivo vakioita endogeenisen välittäjän läsnäollessa ja epäspesifisen sitoutumisen yhteydessä), käytettiin D2/D3 reseptorien saatavuus (Logan et ai., 1990). MP: n vaikutukset [11C] raclopridi-sitoutuminen kvantitatiivisesti ilmaistu prosentuaalisena muutoksena Bmax'/Kd′ Lumelääkkeestä (riippuvainen muuttuja).

Metabolisten kuvien suhteen otimme ROI: n käyttämällä automatisoitua uuttomenetelmää, kuten aiemmin on kuvattu, ja otettiin näytteistä (1) etukäteen yksilöityistä etupään alueista [orbitofrontaalisesta aivokuoresta (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontaalista], koska prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ne säätelevät DA: n vapautumista; (2) striaatiaalialueet (CDT, PUT, VS), koska nämä ovat DA-päätteiden pääkohteita; (3) limbiset alueet (amygdala, hippokampus, insula), koska ne ovat myös DA-terminaalien kohteita; ja (4) talamialaiset, ajalliset, parietaaliset, niskakyhmyt ja aivo-osa-alueet, joita käsitelimme kontrollialueina (Volkow et ai., 2006). Lyhyesti sanottuna kartoitimme ensin aineenvaihduntakuvat MNI: n (Montreal Neurological Institute) vakio-aivotilaan eliminoimaan yksilöiden aivojen vaihtelut. ROI-laskelmien suorittamiseksi tuotimme kartan, joka peitti kaikki vastaavat vokselit tietylle alueelle Talairach Daemon -ohjelmiston koordinaattien mukaisesti (Collins et ai., 1995; Lancaster et ai., 2000) FDG PET -kuvaan.

Tilastollinen analyysi.

MP: n vaikutukset K1 ja D: ssä2/D3 reseptorien saatavuus (Bmax'/Kd′) Ja ryhmien väliset erot lähtötilanteessa ja vasteena MP: lle arvioitiin ANOVA: lla yhdellä koehenkilön välisellä tekijällä (kontrolli vs. alkoholikot) ja yhdellä potilaan sisällä olevalla tekijällä (lumelääke vs. MP). Post hoc t testejä käytettiin määrittämään, mitkä olosuhteet eroavat toisistaan. Arvioida MP: n aiheuttamien muutosten välistä yhteyttä Bmax'/Kd′ (Riippuvainen muuttuja) CDT: n, PUT: n ja VS: n sekä alueellisessa aivojen aineenvaihdunnassa, suoritimme Pearson-tuotteen hetken korrelaatioanalyysin metaboliamittareista. Tutkimuksen kolmen pääasiallisen hypoteesin (1) testaamiseksi, että kontrolleissa, mutta ei alkoholistien aineenvaihdunnassa prefrontaalialueilla [CG, OFC ja dorsolateraalinen prefrontaalinen aivokuori (DLPFC)] liittyvät MP: n aiheuttamiin muutoksiin Bmax'/Kd′ (Riippuvainen muuttuja) (2), jonka MP indusoi muutokset Bmax'/Kd'Olisi alkoholisteissa pienempi kuin kontrolleissa, ja (3), joka muuttuu Bmax'/Kd′ VS: ssä liitettäisiin MP: n palkitseviin vaikutuksiin ja siten ”huumeiden mieltymyksen” ja “korkean” arvosanat olisivat alkoholisteissa alhaisemmat kuin vertailukohteissa, asetamme merkitsevyystason p <0.05. Tutkimusanalyysille, jotta voidaan arvioida korrelaatiota vuoden XNUMX muutoksissa Bmax'/Kd′ (Riippuvainen muuttuja) ja aineenvaihdunta 11-ROI-alueilla, joita ei ole määritelty etukäteen, asetamme merkityksen p <0.005. Vahvistaaksemme, että korrelaatiot heijastivat alueellista aktiivisuutta pikemminkin kuin absoluuttinen metabolinen aktiivisuus, arvioimme myös korrelaatiot normalisoiduista alueellisista metabolisista toimenpiteistä (alueellinen aineenvaihdunta / koko aivojen absoluuttinen aineenvaihdunta). Ryhmien välisten korrelaatioiden erot testattiin käyttämällä regressioiden sattumien yleistä testiä.

Koska aiemmissa tutkimuksissa olemme nähneet korrelaation D: n perustasojen välillä2/D3 reseptorien saatavuus ja eturauhasen metabolia kokaiinin ja metamfetamiinin väärinkäyttäjissä (Volkow et ai., 1993b, 2001), arvioimme myös näitä korrelaatioita sen määrittämiseksi, esiintyikö samanlainen yhteys alkoholisilla (merkitsevyys asetettiin p <0.05).

tulokset

MP: n plasmapitoisuudet

Plasmakonsentraatiot (nanogrammoina millimetriä kohti) eivät eronneet kontrollien ja alkoholialueiden välillä 10 min (vastaavasti 116 ± 26 vs. 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs. 76 ± 12) tai 45 min (65 ± 15) suhteen. vs. 59 ± 11). Plasman MP-konsentraatio ei korreloinut MP: n aiheuttamien muutosten kanssa Bmax'/Kd'.

Käyttäjäkäyttäytymisen vastaukset MP: lle

Molemmissa ryhmissä MP merkittävästi (p <0.005) lisääntyneet pisteet itseraporteissa huumeiden tunteesta, korkeasta, levottomuudesta, stimuloidusta, huumeiden hyvästä, huumeiden mieltymyksestä, huumeiden inhoamisesta, alkoholin halusta ja halusta tupakkaan (Taulukko 2). Vuorovaikutusvaikutus oli merkittävä useimmissa lääkevaikutusten itseraporteissa (lukuun ottamatta levottomuutta ja alkoholin halua) (Taulukko 2). Post hoc t testit paljastivat, että MP-vaikutukset olivat huomattavasti suuremmat kontrolleissa kuin alkoholisteissa korkean (p <0.003), stimuloitu (p <0.003), huumeiden tunne (p <0.004), huumeiden hyvä (p <0.04) ja huumeiden mieltymys (p <0.04) ja olivat suurempia alkoholisteilla, jotka halusivat tupakkaa (p <0.002) ja huumeiden vastainen (p <0.05).

Näytä tämä taulukko: 

Taulukko 2. 

Laskimonsisäisen MP: n käyttäytymisvaikutukset kontrolleilla ja alkoholisilla ja F arvot toistuvalle faktoriaaliselle ANOVA: lle ryhmä-, lääke- ja vuorovaikutusvaikutuksille

MP lisäsi sykettä ja systolista ja diastolista verenpainetta, ja nämä vaikutukset eivät eronneet ryhmien välillä (tietoja ei esitetty).

DA D: n mitat2/D3 reseptorien saatavuus lähtötasolla (lumelääke)

Perustasolla ei ollut eroja K1 pikkuaivojen, CDT: n, PUT: n tai VS: n (Taulukko 3). Sitä vastoin D2/D3 reseptorien saatavuus (Bmax'/Kd′) Osoitti merkittävää ryhmävaikutusta VS: ssä (p <0.007), mutta ei eroja CDT: ssä ja PUT: ssa. Post hoc t testi osoitti, että VS D2/D3 reseptoreiden saatavuus oli merkittävästi alhaisempi alkoholisteissa (p <0.05) (Taulukko 3).

Näytä tämä taulukko: 

Taulukko 3. 

Toimenpiteet K1 ja Bmax'/Kd' varten [11C] raslopridikuvat kontrollien ja alkoholijuomien kohdalla plasebo (PL) - ja MP-olosuhteissa, sekä p ANOVA-tulosten arvot ryhmä-, lääke- ja vuorovaikutusvaikutuksille

DA D: n mitat2/D3 reseptorien saatavuus MP: n jälkeen (DA muutokset)

ANOVA päällä K1 mittaukset paljastivat, ettei lääkkeellä eikä vuorovaikutusvaikutuksilla ollut merkitystä CDT: ssä, PUT: ssa, VS: ssä tai pikkuaivoissa, mikä osoittaa, että MP ei muuttanut radiotekijätoimitusta ja että ryhmien välillä ei ollut eroja (Taulukko 3).

MP väheni Bmax'/Kd′, Ja ANOVA paljasti merkittävän lääkevaikutuksen CDT: ssä (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) ja VS (F = 41; p <0.001), mikä osoittaa sen Bmax'/Kd'Vähensi merkittävästi MP molemmissa ryhmissä (ks Kuvio 2, Taulukko 3). Vuorovaikutusvaikutus oli merkittävä PUT: lle (F = 5.5; p <0.03) ja VS (F = 13; p <0.001), mikä osoittaa, että vastaukset näillä alueilla poikkesivat ryhmistä. post hoc t testi paljasti, että pelkistykset MP: llä olivat merkitsevästi pienempiä PUT-alkoholisteissa (kontrollit, 21% vs. alkoholikot, 11%; p <0.03) ja VS (kontrollit, 27% vs. alkoholistit, 8%; p <0.002) (Kuvio 1, Taulukko 3).

Kuva 1. 

Keskimääräinen DV-suhteessa (DVR) kuvat [11C] raslopridi kontrolleille (n = 20) ja alkoholisteja (n = 20) striatumin tasolla lumelääkkeen ja MP: n jälkeen. Huomaa, että spesifisen sitoutumisen (DV-suhteet) väheneminen MP: n kanssa ja heikentynyt vaste MP: lle alkoholisilla koehenkilöihin verrattuna kontrolleihin.

Arvioida, ovatko pienemmät muutokset Bmax'/Kd′ (PUT ja VS) alkoholisteissa kuin kontrolleissa heijastivat heidän suurempaa tupakoitsijoiden määrää, vertailimme tupakoimattomien tupakoitsijoita erikseen kullekin ryhmälle ja osoitimme seuraavaa: (1) kontrollit, jotka tupakoivat (n = 3) tapahtui samanlaisia ​​muutoksia kuin niillä, jotka eivät (n = 17) PUT: ssa (vastaavasti 20 vs. 21%) ja VS: ssä (vastaavasti 35 vs. 26%); ja (2) alkoholisteja, jotka tupakoivat (n = 16) tapahtui samanlaisia ​​muutoksia kuin niillä, jotka eivät (n = 4) PUT: ssa (vastaavasti 11 vs. 12%) ja VS: ssä (vastaavasti 8 vs. 6%).

Vaikka näytteet ovat liian pieniä ratkaisevien tulosten tuottamiseksi, mikään näistä vertailuista ei aiheuttanut muutoksia Bmax'/Kd'Pienempi tupakoitsijoissa, mikä viittaa siihen, että alkoholistien pienemmät muutokset eivät johdu vain tupakoinnista.

Aivojen alueellinen glukoosimetabolia ja korrelaatio MP: n aiheuttamista muutoksista Bmax'/Kd′ Ja D: n perustasolla2 reseptorien saatavuus

Koko aivo (kontrollit, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alkoholistit, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) eikä alueellinen aineenvaihdunta eivät erottuneet ryhmien välillä (tietoja ei esitetty).

Kontrolleissa MP: n aiheuttamat muutokset Bmax'/Kd′ VS: ssä korreloivat negatiivisesti metaboliaan OFC: ssä [Brodmannin alue (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) ja insula (r = 0.63; p <0.005). (Kuvio 2). Bmax'/Kd'Muutokset CDT: ssä ja PUT: ssa korreloivat vain metabolian kanssa CG: ssä (r > 0.51; p <0.03). Alkoholistissa korrelaatio MP: n aiheuttamien muutosten välillä Bmax'/Kd′ Ja alueellinen aineenvaihdunta eivät olleet merkitseviä (Kuvio 2). Ryhmien välisten regressiorinteiden vertailu paljasti, että korrelaatiot poikkesivat merkittävästi OFC: stä (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) ja insula (z = 2.6; p <0.01).

Kuva 2. 

%: N muutosprosentti välillä Bmax'/Kd'(Riippuvainen muuttuja) VS: ssä ja absoluuttinen alueellinen aivojen metabolinen aktiivisuus OFC: ssä (BA 11), edessä olevassa CG: ssä (BA 32) ja DLPFC: ssä (BA 9) kontrolleissa (täytetyt ympyrät) ja alkoholisteissa (avoimet ympyrät). Huomaa, että prosenttiosuus laskee spesifisen sitoutumisen [11C] raslopridi (Bmax'/Kd′) Heijastavat suhteellisia DA-lisäyksiä ja siten regressio välittää negatiivisen korrelaation: mitä alempi aineenvaihdunta, sitä suurempi DA kasvaa.

Korrelaatiot normalisoitujen aineenvaihdunnan toimenpiteiden kanssa (alue / koko aivojen aineenvaihdunta) olivat merkittäviä vain välillä tapahtuville muutoksille Bmax'/Kd′ VS: ssä ja OFC: ssä (r = 0.62; p <0.006) verrokeissa, mutta ei alkoholisteissa (Kuvio 3). Tämä korrelaatio poikkesi merkittävästi ryhmien välillä (z = 2.1; p <0.05).

Korrelaatiot perustasoon Bmax'/Kd'(D2 reseptorien saatavuus) ja alueellinen aineenvaihdunta olivat merkittäviä alkoholisteille, mutta eivät kontrolleille CG: ssä (CDT: r = 0.57, p <0.02; LAITTAA: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) ja DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; LAITTAA: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Korrelaatio MP: n aiheuttamien muutosten välillä Bmax'/Kd′ Ja sen käyttäytymisvaikutukset sekä juominen ja tupakointi

Vaihtuu Bmax'/Kd′ VS: ssä korreloi korkean (r = 0.40; p <0.01), huumeiden hyvä (r = 0.33; p <0.05), onnellinen (r = 0.33; p <0.05), levottomuus (r = 0.38; p <0.02) ja stimuloitiin (r = 0.45; p <0.005); PUT-tilassa korkealla (r = 0.32; p <0.05), huumeiden hyvä (r = 0.34; p <0.05) ja stimuloitiin (r = 0.46; p <0.005); ja CDT: ssä stimuloidun (r = 0.32; p <0.05).

Kuva 3. 

%: N muutosprosentti välillä Bmax'/Kd'(Riippuvainen muuttuja) VS: ssä ja normalisoitu metabolinen aktiivisuus OFC: ssä (koko aivo) kontrolleissa (täynnä ympyröitä) ja alkoholisteissa (avoimet ympyrät).

Alkoholi tai tupakointitavat eivät korreloineet muutosten kanssa Bmax'/Kd'Kun kaikki alkoholistit olivat mukana. Kuitenkin, kun analysoitiin vain alkoholistit, jotka tupakoivat, pitoisuuden muutosten välillä oli merkittävä korrelaatio Bmax'/Kd′ Ja tupakointivuosia (PUT: r = 0.73, p <0.002) ja ikä tupakoinnin aloittamisen yhteydessä (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Keskustelu

MP: n indusoimien DA-muutosten prefrontaalinen säätely kontrolloissa mutta ei alkoholisteissa

Kontrolleissa osoitamme negatiivisen assosiaation absoluuttisen metabolisen aktiivisuuden välillä edessä olevilla alueilla (OFC, CG, DLPFC) ja MP: n indusoimien muutosten välillä Bmax'/Kd′ (Arvio DA-muutoksista) VS: ssä ja PUT: ssa. Lisäksi tämä korrelaatio pysyi OFC: ssä normalisoituneena koko aivojen metabolisen aktiivisuuden suhteen, mikä osoittaa, että ainakin OFC: ssä se on alueellisesti spesifinen. Tämä havainto on johdonmukainen prekliinisten tutkimusten kanssa, jotka dokumentoivat DA-solujen prefrontaalista säätelyä VTA: ssa ja DA: n vapautumista NAc: ssä (Gariano and Groves, 1988; Murase et ai., 1993).

Päinvastoin kuin alkoholisteissa, prefrontaalialueiden aineenvaihdunta ei korreloinut DA - muutosten kanssa (arvioituna muutoksilla Bmax'/Kd'). Tämä viittaa siihen, että alkoholisteissa DA-soluaktiivisuuden säätely prefrontaalisten efferenttien avulla on häiriintynyt ja että heikentynyt DA-soluaktiivisuus voi edustaa DA-mesolimbisten reittien prefrontaalisen säätelyn menetystä. Yksi tärkeimmistä tuloista DA-soluihin VTA: ssa on glutamatergisia efektoreita prefrontaalisesta aivokuoresta (Carr ja Sesack, 2000), ja on yhä enemmän todisteita siitä, että heillä on tärkeä tehtävä riippuvuudessa (Kalivas ja Volkow, 2005). Prekliiniset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että eturauhasen kuoren vaikutus käyttäytymisen säätelyyn vähenee kroonisen lääkityksen antamisen myötä aiheuttaen hallinnan menetyksen riippuvuudessa (Homayoun ja Moghaddam, 2006). Lisäksi OFC: n (alueen, johon liittyy houkuttelevuutta, jonka häiriö liittyy pakonomaiseen käyttäytymiseen) ja CG: n (alueen, jolla on estovalvonta, jonka hajoamiseen liittyy impulsiivisuutta) häiritsemistä pidetään keskeisenä aiheena riippuvuusprosessissa (Volkow et ai., 2003).

Tutkimusanalyysi paljasti, että kontrolleissa DA: n muutokset VS: ssä korreloivat myös metabolian kanssa eristeessä. Insula on yksi aivokuoren alueista, joilla on tihein DA-sisustus (Gaspar et ai., 1989), ja tuore tutkimus, jonka mukaan oikean erulan vaurioituminen liittyi äkilliseen tupakoinnin lopettamiseen, korostaa sen merkitystä riippuvuudessa (Naqvi et ai., 2007).

Vähentynyt DA-vapautuminen alkoholisilla

Alkoholisteissa MP indusoi paljon pienemmät DA-arvon nousut VS: ssä ja PUT: ssa kuin kontrolleissa. MP on DAT-estäjä, ja tietyllä DAT-salpaajan tasolla DA-muutokset heijastavat spontaanin DA-määrän vapautumista (Volkow et ai., 1999). Koska MP: n konsentraatio plasmassa, joka ei eronnut ryhmien välillä, ennustaa DAT-salpauksen tasot (Volkow et ai., 1998, 1999), tylppä vaste MP: lle viittaa siihen, että alkoholisteilla on alhaisempi DA-vapautuminen kuin verrokeilla. Vähennykset korostuivat eniten VS: ssä (70% alhaisempi kuin verrokeilla), mikä vahvistaa aiemmat havainnot vähentyneestä DA: n lisäyksestä VS: ssä amfetamiinin jälkeen alkoholisteissa (50% alhaisempi kuin verrokeilla) (Martinez et ai., 2005). Nämä havainnot ovat myös yhdenmukaisia ​​prekliinisten tutkimusten kanssa, jotka osoittavat DA-solujen ampumisen huomattavaa vähenemistä (Diana et ai., 1993; Bailey et ai., 1998; Shen et ai., 2007) VTA: ssa ja vähentänyt DA: ta NAc: ssä (Weiss et ai., 1996) kroonisen alkoholin vetäytymisen jälkeen. Alkoholistien DA VTA-akumulaattoreiden reaktiivisuuden heikentyminen saattaa asettaa heidät vaaraan kuluttaa suuria määriä alkoholia tämän alijäämän kompensoimiseksi. Itse asiassa akuutti alkoholin antaminen palauttaa VTA DA -solujen aktiivisuuden eläimissä, joita hoidetaan kroonisesti alkoholilla (Diana et ai., 1996; Weiss et ai., 1996).

Alkoholistit osoittivat myös tylsää MP: n indusoimaa DA-lisäystä PUT: ssa (47% alhaisempi kuin kontrolleissa). Tämä heijastaa todennäköisimmin DA-solujen osallistumista olennaiseen nigraan, jotka suuntautuvat PUT: iin ja jotka liittyvät moottorin käyttäytymiseen. DA-alijäämät PUT: lla voisivat selittää alkoholilaisten ekstrapyramidaalisten motoristen oireiden suuremman haavoittuvuuden (Shen, 1984).

Aikaisemmat kokaiinin väärinkäyttäjiä koskevat tutkimukset dokumentoivat myös MP-indusoituneiden DA-arvojen merkittävän vähentymisen (50% alhaisempi kuin verrokeilla) (Volkow et ai., 1997), mikä viittaa siihen, että vähentynyt DA-soluaktiivisuus saattaa heijastaa riippuvuuden yleistä epänormaalisuutta.

Vähentyneet vahvistavat vasteet suonensisäiseen MP: hen alkoholisteissa

Subjektiiviset palkitsevat vasteet MP: lle alkoholisteissa olivat alhaisempia kuin kontrolleissa. Se tosiasia, että nämä MP: n subjektiiviset vaikutukset liittyivät VS: n lisääntymiseen VS: ssä, viittaa siihen, että tylppäneet vahvistusvasteet MP: lle heijastavat vähentynyttä VTA DA -soluaktiivisuutta. Siltä osin kuin VTA DA -solut osallistuvat osittain NAc-projisointiensa kautta muihin kuin huumeiden vahvistajiin kohdistuvien vahvistusvasteiden modulointiin, vähentynyt DA-soluaktiivisuus voisi olla alkoholistien vähentyneen herkkyyden ei-alkoholipitoisuuksille ()Wrase et ai., 2007).

Alkoholin / nikotiinin aiheuttama komorbiditeetti

Tupakoitsijoilla alkoholipotilailla MP: n aiheuttamat DA-muutokset korreloivat heidän tupakointhistoriansa kanssa. Tämä assosiaatio voisi heijastaa yleisiä sopeutumisvasteita alkoholiin ja tupakkaan, koska krooninen nikotiini myös vähentää VTA DA -solujen spontaania aktiivisuutta (Liu ja Jin, 2004). Koska DA-muutokset eivät olleet eroja alkoholipitoisten tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien välillä, samoin kuin kontrolli-tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien välillä, on epätodennäköistä, että DA-vähennykset johtuvat pelkästään tupakoinnista, mutta ne saattavat heijastaa yleisiä haavoittuvuuksia (True et ai., 1999; Bierut et ai., 2004; Le et ai., 2006).

Perustaso DA D2/D3 reseptori toimenpiteet

Perustaso DA D2/D3 reseptorien saatavuus oli alhaisempi alkoholisteissa kuin VS: n kontrolleissa, mikä vahvistaa aiemman kuvantamisen (Heinz et ai., 2004; Shen et ai., 2007) ja postmortem (Tupala et ai., 2001, 2003) opinnot.

Perustaso D2/D3 reseptoreiden saatavuus alkoholisteissa (mutta ei kontrolleissa) liittyi metaboliaan CG: ssä ja DLPFC: ssä. Tämä on johdonmukaista kokaiinin ja metamfetamiinin väärinkäyttäjien sekä henkilöiden, joilla on suuri geneettinen alkoholismiriski alkoholismin suhteen, kanssa, joiden kanssa ilmoitimme myös olevan yhteys striaatti D: n välillä.2/D3 reseptorien saatavuus ja prefrontaalinen metabolia (Volkow et ai., 1993b, 2001, 2006). Se on kuitenkin ristiriidassa prefrontaalisen aineenvaihdunnan ja MP: n aiheuttamien DA-muutosten välisten korrelaatioiden kanssa, jotka olivat merkittäviä kontrolleille, mutta eivät alkoholisteille. Tämä heijastaa todennäköisesti sitä tosiasiaa, että ne vastaavat DA-hermovälityksen välitystä; Vaihtuu Bmax'/Kd'Heijastavat DA: n vapautumista DA-neuroneista, mikä on DA-solujen ampumisen funktio ja jota moduloi prefrontaalinen aktiivisuus, kun taas D2/D3 reseptorien saatavuus heijastaa enimmäkseen reseptoritasoja, joita oletettavasti moduloivat geneettiset ja epigeneettiset tekijät, mutta tietojemme mukaan, ei eturauhasen aktiivisuus. Siten assosiaatio lähtötilanteen D välillä2/D3 reseptorit heijastavat todennäköisesti eturauhasen aivokuoren alueiden dopaminergistä modulaatiota (Oades and Halliday, 1987). Itse asiassa alkoholisteissa D2R: n saatavuuden väheneminen VS: ssä on osoitettu liittyvän alkoholin halun vakavuuteen ja mediaalisen etupuolen aivokuoren ja etummaisen CG: n suurempaan kii-indusoituun aktivoitumiseen funktionaalisen magneettikuvauskuvan avulla (Heinz et ai., 2004).

Aivojen glukoosimetabolian lähtötaso

Tässä tutkimuksessa emme osoittaneet eroja aivojen glukoosimetaboliossa (mukaan lukien frontaalikuori) kontrollien ja alkoholistien välillä. Tämä eroaa aikaisemmista tutkimuksista, joissa alkoholistien frontaalimetabolia on vähentynyt (katsaus, katso Wang et ai., 1998). Koska aivojen aineenvaihdunnan vähenemiset palautuvat kuitenkin merkittävästi 2 – 4 viikkojen kuluessa vieroitushoidosta (etenkin edestä aivokuoressa) (Volkow et ai., 1994b), vähennysten havaitseminen henkilöissämme saattaa heijastaa tosiasiaa, että he olivat vetäytyneet alkoholista ainakin 30 d ennen tutkimusta.

Rajoitukset

Ensinnäkin, koska [18F] FDG, sen puoliintumisaika on 120 min, ei ollut mahdollista tehdä [11C] raclopride-toimenpiteet samana päivänä (injektioiden välillä vaaditaan 10 h). Koska aivojen aineenvaihdunnan alueelliset lähtökohtaiset lähtökohdat ja MP: n aiheuttamat DA-muutokset ovat kuitenkin vakaita, kun koehenkilöitä testataan erillisinä päivinä (Wang et ai., 1999a,b), korrelaatiot ovat todennäköisesti olleet samanlaisia, jos ne olisi ollut mahdollista testata samana päivänä.

Toiseksi korrelaatiot CG: n, DLPFC: n ja insulan kanssa eivät olleet merkitseviä, kun aktiivisuus normalisoitiin koko aivojen aineenvaihduntaan, joten näillä alueilla assosiaatioita tulisi pitää alustavina. Korrelaatiot eivät myöskään välttämättä tarkoita syy-assosiaatioita eivätkä välitä suuntaa-vuutta, joten emme voi sulkea pois mahdollisuutta, että assosiaatio sen sijaan, että heijastaisi DA: n vapautumisen prefrontaalista säätelyä, heijasta prefrontaalisten alueiden DA-modulaatiota.

Kolmanneksi, alempi lähtötaso D2/D3 reseptorin saatavuus mitattuna [11C] raclopridi voi heijastaa joko matalia reseptoritasoja tai lisääntynyttä DA-vapautumista (Gjedde et ai. 2005). Se tosiasia, että alkoholisteilla, kun heille annettiin MP, osoittivat vähentyneen DA: n vapautumisen, osoittaa kuitenkin, että D: n alhaiset lähtötasot2/D3 reseptoreiden saatavuus alkoholisteissa heijastaa, kuten aikaisemmin postmortem-tutkimuksissa (Tupala et ai., 2003), matalat D-tasot2 reseptoreihin.

Lopuksi tupakointi on hämmentävää, mutta koska ∼90% alkoholisteista tupakoi (Batel et ai., 1995), havaintomme ovat kliinisesti merkityksellisiä suurimmalle osalle alkoholisteja.

Yhteenveto

Nämä tulokset ovat sopusoinnussa hypoteesin kanssa DA-soluaktiivisuuden prefrontaalisen modulaation menetyksestä alkoholisteissa ja DA-aktiivisuuden syvällisestä laskusta näillä koehenkilöillä. VS: n häiriintyneen DA-lisäyksen ja MP: lle annettujen palkittujen vastausten välinen suhde viittaa siihen, että DA: n poikkeavuudet voivat olla alkoholistien kokeman anedonian taustalla ja voivat lisätä heidän alkoholin väärinkäytön riskiä mekanismina tämän alijäämän kompensoimiseksi. Nämä havainnot viittaavat siihen, että toimenpiteet prefrontaalisen säätelyn ja DA-alijäämän palauttamiseksi voivat olla terapeuttisesti hyödyllisiä alkoholisteissa.

alaviitteet

  • Vastaanotettu heinäkuussa 25, 2007.
  • Versio vastaanotettu lokakuussa 2, 2007.
  • Hyväksytty lokakuussa 2, 2007.

  • Tätä työtä tukivat osittain Kansallisten terveysinstituuttien - alkoholismista ja alkoholin väärinkäytöksistä koostuvan instituutin intrammuraalinen tutkimusohjelma, energiaosasto (biologisen ja ympäristötutkimuksen toimisto, sopimus DE-AC01-76CH00016) ja kansallinen Mielenterveyslaitoksen apuraha MH66961-02. Kiitämme Donald Warneria PET-toiminnoista; David Schlyer ja Michael Schueller syklotronioperaatioista; David Alexoff ja Paul Vaska PET-toimenpiteiden laadunvalvonnasta; Colleen Shea, Lisa Muench ja Youwen Xu radiotunnistimien synteesiin; Pauline Carter hoitotyöstä; Karen Apelskog protokollan koordinoinnista; ja Linda Thomas toimituksellisesta avusta.

  • Kirjeenvaihto tulee osoittaa tri Nora D. Volkowille, kansalliselle huumausaineiden väärinkäyttöinstituutille, 6001 Executive Boulevard, huone 5274, Bethesda, MD 20892. [sähköposti suojattu]

Viitteet

  1. ↵
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Pikku HJ

    (1998) Krooninen etanolin antaminen muuttaa aktiivisuutta ventraalisilla päälinta-alueen hermosoluissa sen jälkeen kun lopetushyperaktiivisuus on lopetettu. Brain Res 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Alkoholi- ja tupakkariippuvuuksien suhde tupakoivien alkoholistien keskuudessa. Riippuvuus 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. Rice JP,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Yhteisesti PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Alkuperäisen tupakoinnin genomitutkimus alkoholistien perheissä: Yleiset ja spesifiset geneettiset tekijät aineen riippuvuudessa. Am J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Projektiot rotan eturauhasen aivokuoresta ventraaliseen tegmental-alueeseen: kohde-spesifisyys synaptisissa assosiaatioissa mesoaccumbensien ja mesocortical neuronien kanssa. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Automaattinen 3-D-mallipohjainen neuroanatomiset segmentoinnit. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Mesolimbisen dopaminergisen hermostoaktiivisuuden voimakas heikkeneminen etanolin vieroitusoireyhtymän aikana rotilla elektrofysiologisesti ja biokemiallisesti. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbinen dopaminerginen pelkistys ohittaa etanolin vieroitusoireyhtymän: näyttö pitkittyneestä pidätyksestä. Neuroscience 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Subjektiivisten vaikutusten mittausten hyödyllisyys arvioitaessa huumeiden väärinkäytöstä ihmisissä. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Keskiaivojen dopamiinineuroneissa indusoitu purske ampuminen stimuloimalla mediaalista etupinta- ja etupään cingulaattia. Brain Res 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) ihmisen aivokuoren katekoliamiini-innervaatio, joka paljastuu tyrosiinihydroksylaasin ja dopamiini-beeta-hydroksylaasin vertailevalla immunohistokemialla. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Neuroreseptoreiden kartoittaminen työssä: sitoutumispotentiaalien määritteleminen ja tulkinta 20-vuoden edistymisen jälkeen. Int. Rev. Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Hamilton M

    (1959) Ahdistustilojen arviointi luokituksen perusteella. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Hamilton M

    (1960) Masennusluokka. J Neurol Neurosurgin psykiatria 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Wrase J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et ai.

    (2004) Korrelaatio ventraalisessa striatumissa olevien dopamiini D (2) -reseptoreiden ja alkoholijuomien keskittymisen ja himojen välillä. Olen J Psykiatria 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Solujen sopeutumisten eteneminen mediaalisessa etu- ja orbitofrontaalikuoressa vasteena toistuvalle amfetamiinille. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsiteetti, joka johtuu eturauhasen toimintahäiriöstä huumeiden väärinkäytössä: seuraukset palkitsemisesta johtuvien ärsykkeiden käyttäytymisen hallintaan. Psykofarmakologia (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) Glutamaattijärjestelmät kokaiiniriippuvuudessa. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Riippuvuuden hermopohja: motivaation ja valinnan patologia. Olen J Psykiatria 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurocircuitry-kohteet etanolipalkkiossa ja riippuvuudessa. Alkoholi Clin Exp Res 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. Johtaa,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Lisääntynyt haavoittuvuus nikotiinin omatoimiselle antamiselle ja uusiutumiselle alkoholia aiemmin käyttämättömillä rottilla, jotka on selektiivisesti kasvatettu suuren alkoholin saannin vuoksi. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Ventraalisen vaikuttavan alueen dopamiinineuronaalisen aktiivisuuden väheneminen nikotiinia vievillä rotilla. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) [N-11C-metyyli] - (-) - kokaiini-PET-tutkimuksissa käytetyn aika-aktiivisuusmittauksen graafinen analyysi palautettavan radioligandin sitoutumisesta ihmisillä. J-serebin verenvirtausmetabolia 10: 740-747.

  • ↵
    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Alkoholiriippuvuus liittyy tylsään dopamiinin kulkeutumiseen ventraalisessa striatumissa. Biol Psychiatry 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontaalinen aivokuori säätelee purskepolttoa ja lähettimen vapautumista in vivo tutkituilla rotan mesolimbisillä dopamiinineuroneilla. Neurosci Lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Eristeen vaurioituminen häiritsee tupakoinnin riippuvuutta. tiede 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Huumeriippuvuuden molekyylimekanismit. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 24 – 32.

  • ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventral tegmental (A10) -järjestelmä: neurobiologia. 1. Anatomia ja liitettävyys. Brain Res 434: 117-165.

  • ↵
    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Aivojen glukoosin paikallisen aineenvaihdunnan nopeuden tomografinen mittaus ihmisillä (F-18) 2-fluori-2-deoksi-D-glukoosilla: menetelmän validointi. Ann Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbic-striaattiset muistijärjestelmät ja huumeiden väärinkäyttö. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Pitkäaikainen vähentyminen ventraaliperäisen alueellisen dopamiinineuronpopulaation aktiivisuudessa toistuvan stimulantti- tai etanolikäsittelyn jälkeen. Biol Psychiatry 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Extrapyramidaaliset oireet, jotka liittyvät alkoholin lopettamiseen. Biol Psychiatry 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) [14C] deoksiglukoosimenetelmä aivojen paikallisen glukoosinkäytön mittaamiseksi: teoria, menettely ja normaaliarvot tajuissaan ja nukutetussa albiino-rotta. J Neurochem 28: 897-916.

  • ↵
    1. Todellinen WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Yleinen geneettinen haavoittuvuus nikotiini- ja alkoholiriippuvuudelle miehillä. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamiini D (2) / D (3) -reseptori- ja kuljettajatiheydet 1-tyypin ja 2-tyyppisten alkoholistien ytimenkeräyksissä ja amygdalassa. Mol Psykiatria 6: 261-267.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamiini D2 -reseptorit ja kuljettajat tyypin 1 ja 2 alkoholisteissa mitattuna ihmisen koko pallonpuoliskon autoradiografialla. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Toistuvien hiili-11-raslopridi-sitoutumismittausten toistettavuus ihmisen aivoissa. J Nucl Med 34: 609-613.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Dopamiinin D2-reseptorien vähentynyt saatavuus liittyy vähentyneeseen frontaalimetaboliaan kokaiinin väärinkäyttäjillä. Synapse 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Kuvantavan endogeenisen dopamiinikilpailun [11C] raslopridin kanssa ihmisen aivoissa. Synapse 16: 255-262.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Kaiken JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Aivojen glukoosimetabolian palauttaminen vieroitettuihin alkoholisteihin. Olen J Psykiatria 151: 178-183.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Vähentynyt striaatiaalinen dopaminerginen vaste vieroitettuihin kokaiiniriippuvaisiin henkilöihin. luonto 386: 830-833.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Oraalisen metyylifenidaatin terapeuttisilla annoksilla indusoimat dopamiinin kuljettajan varaukset ihmisen aivoissa. Olen J Psykiatria 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Strodaattisten dopamiinin kuljettajien salpaus laskimonsisäisen metyylifenidaatin avulla ei riitä aiheuttamaan itseraportteja "korkeasta". J. Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Aivojen dopamiinin D2-reseptoreiden alhainen taso metamfetamiinin väärinkäyttäjissä: yhteys metaboliaan orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Olen J Psykiatria 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Suun kautta otettavan metyylifenidaatin aiheuttamien dopamiinin kuljettajien saartojen ja solunulkoisen dopamiinin lisääntymisen välinen suhde: terapeuttiset vaikutukset. Synapse 43: 181-187.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Riippuvaiset ihmisen aivot: havainnot kuvantamistutkimuksista. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Saattaa,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Korkeat dopamiini-D2-reseptoritasot alkoholittomien perheiden vaikuttamattomilla jäsenillä: mahdolliset suojatekijät. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Kammion suurenemisen ja aivokuoren atrofian funktionaalinen merkitys terveillä koehenkilöillä ja alkoholisteilla PET: n, MR-kuvantamisen ja neuropsykologisen testin avulla arvioituna. Radiologia 186: 59-65.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Laskimonsisäisen metyylifenidaatin käyttäytymis- ja sydän- ja verisuonivaikutukset normaaleilla koehenkilöillä ja kokaiinin väärinkäyttäjillä. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Alueellinen aivojen aineenvaihdunta kohtalaisen vakavien naispuolisten alkoholistien kohdalla ei eroa kontrolleista. Alkoholi Clin Exp Res 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Loratsepaamin alueellisten aivojen aineenvaihduntavasteiden toistettavuuden mittaaminen tilastollisilla parametrikartoilla. J Nucl Med 40: 715-720.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Toistuvien endogeenisen dopamiinikilpailun toimenpiteiden toistettavuus ihmisen aivoissa [11C] raslopridin kanssa vasteena metyylifenidaattiin. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Itseannostelu etanolilla palauttaa vieroitukseen liittyvät puutteet akumulatiivisen dopamiinin ja 5-hydroksitryptamiinin vapautumisessa riippuvaisilla rotilla. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. Valkoinen FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Kokaiinin tai amfetamiinin toistuva antaminen muuttaa hermosolujen vastauksia glutamaattiin mesoaccumbens-dopamiinijärjestelmässä. J. Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • ↵
    1. Wrase J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Palkkionkäsittelyn toimintahäiriöt korreloivat detoksifioitujen alkoholistien alkoholin halun kanssa. hermoston 35: 787-794.

    • Artikkeleita, joissa viitataan tähän artiklaan

    • Dopamiini D2 / 3-reseptorien saatavuus ja amfetamiinin aiheuttama dopamiinin vapautuminen liikalihavuudessa Journal of Psychopharmacology, 1 syyskuu 2014, 28 (9): 866-873
    • Vähentynyt dopamiinin aivojen reaktiivisuus marihuanan väärinkäyttäjillä liittyy negatiiviseen emotionaalisuuteen ja riippuvuuden vakavuuteen PNAS, 29 heinäkuu 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Palkkipiirin toimintahäiriöiden mekanismit psykiatrisessa sairaudessa: Eturauhasen ja striaatiaaliset vuorovaikutukset Neurotieteilijä, 1 helmikuu 2014, 20 (1): 82-95
    • Krooninen kokaiini vaimentaa dopamiinin signalointia kokaiinin myrkytyksen aikana ja epätasapainoa D1 yli D2-reseptoreiden signaloinnin Journal of Neuroscience, 2 lokakuu 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Aivokuoren paksuuden yksilölliset erot korreloivat d-amfetamiinin indusoiman striatal-dopamiinivasteen kanssa ihmisillä Journal of Neuroscience, 18 syyskuu 2013, 33 (38): 15285-15294
    • D2-reseptorien valta välittää dopamiinin vaikutuksia aivojen aineenvaihdunnassa: alkoholismin vaikutukset Journal of Neuroscience, 6 maaliskuu 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Prognostiset tekijät 2-vuoden tuloksista potilailla, joilla on bipolaarisia bipolaarisia häiriöitä tai masennusta alkoholiriippuvuuden kanssa: varhaisen pidätyksen merkitys Alkoholi ja alkoholismi, 1 Tammikuu 2013, 48 (1): 93-98
    • Sosiaalinen palkkariippuvuus ja aivojen valkoisten aineiden mikrorakenne Aivokuori, 1 marraskuu 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Pysäyttää vai lopettaa? Tiede, 3 helmikuu 2012, 335 (6068): 546-548
    • Alkoholin kulutus indusoi endogeenistä opioidien vapautumista ihmisen orbitofrontaalisessa aivokuoressa ja ydinsummelissa Tieteen käännöslääketiede, 11 tammikuu 2012, 4 (116): 116ra6
    • Riippuvuus: Dopamiinin palkitsemispiirin ulkopuolella PNAS, 13 syyskuun 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Aineen käytön häiriöt skitsofreniassa - komorbiditeetin kliiniset vaikutukset Skitsofreniakatsaus, 1 toukokuu 2009, 35 (3): 469-472