HUOMAUTUKSET: Periaatteena on, että riippuvuudet kaappaavat palkkiopiirin jakamat parisitoutumismekanismit. Porno-riippuvuus vaikuttaa siis todennäköisesti aivojemme parisidosmekanismeihin.
Amphetamine Reward Monogamous Prairie Vole
Neurosci Lett. Kirjailijan käsikirjoitus; saatavana julkaisuissa PMC Jul 10, 2009.
Julkaistu lopullisessa muokatussa muodossa:
Neurosci Lett. Toukokuu 17, 2007; 418 (2): 190 – 194.
Julkaistu verkossa Mar 14, 2007. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
Kustantajan lopullinen muokattu versio tästä artikkelista on saatavana osoitteessa Neurosci Lett
Katso muut PMC: n artikkelit siteerata julkaistu artikkeli.
Abstrakti
Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että parien sitoutumisen neuraalinen säätely monogaamisessa preeriamuodossa (Microtus ochrogaster) on samanlainen kuin perinteisissä laboratoriojyrsijöissä tapahtuva lääkehaku. Siksi sosiaalisen käyttäytymisen ja huumeiden palkitsemisen välillä voidaan odottaa vahvaa vuorovaikutusta. Täällä perustimme preerian volen malliksi huumeiden tutkimukselle osoittamalla vahvat amfetamiinin aiheuttamat ilmastoidut paikkanapaukset tällä lajeilla. Sekä miehillä että naisilla amfetamiinin vaikutukset olivat annoksesta riippuvaisia, naisten ollessa herkempiä huumehoitoon. Tämä tutkimus edustaa ensimmäistä näyttöä lääkepalkkioista tässä lajeissa. Tulevissa tutkimuksissa tarkastellaan sosiaalisen käyttäytymisen vaikutuksia lääkepalkkioihin ja tällaisen vuorovaikutuksen taustalla olevaa neurobiologiaa.
Huumeiden väärinkäyttöön vaikuttaa monia tekijöitä. Näihin kuuluvat muun muassa geneettinen taipumus ja lääkkeiden saatavuus, muuttujat, jotka on mallinnettu hyvin perinteisten laboratoriojyrsijöiden kanssa ja joiden on osoitettu vaikuttavan suuresti lääkkeiden etsimiskäyttäytymiseen [1, 18, 22, 59]. On kuitenkin muitakin monimutkaisuuksia, joiden tiedetään vaikuttavan huumeiden käyttöön ihmisissä, kuten sosiaalinen ympäristö [31]. Tätä muuttujaa on vaikeampi tutkia laboratoriossa, koska perinteisillä jyrsijöillä ei ole sosiaalista organisaatiota, joka olisi samanlainen kuin ihmisen osoittama [4]. Kädellisillä kädellisillä tehdyt tutkimukset osoittavat sosiaalisen hierarkian merkityksen huumeiden käytössä [39]. Kädellisten kokeet eivät kuitenkaan ole käytännöllisiä useimmissa laboratorioissa, ja siksi sosiaalisen käyttäytymisen ja huumeiden väärinkäytön välisten vuorovaikutusten neurobiologian ymmärtäminen helpottaisi huomattavasti, jos sitä tutkittaisiin jyrsijämalleilla. Olemme täällä ottaneet ensimmäisen askeleen kohti tätä päämäärää perustamalla erittäin sosiaalisen jyrsijälajin, monogaamisen preeriavoiman (Microtus ochrogaster), lääketutkimuksiin.
Preeria-myyrä on tehokas malli sosiaalisen kiintymyksen tutkimukselle [13, 23]. Tämän lajin uroksilla ja naarailla suositaan parittelua yhden kumppanin kanssa [20], osoittavat korkeaa vanhempien käyttäytymistä [36-38, 43], ja muodostavat kestäviä parisidoksia, jotka ylläpidetään, vaikka parin yksi jäsen katosi [57]. Parissidoksen muodostumista tutkitaan rutiininomaisesti laboratoriossa käyttämällä kumppanipreferenssikoetta [60, 61] ja tällaiset tutkimukset ovat antaneet erinomaisen kuvan parisitoutumisen hermosäännöistä [62]. Erityisesti äskettäiset tutkimukset ovat osoittaneet, että parissidosten muodostuminen ja ylläpito riippuvat kriittisesti aivojen palkitsemispiirin avainkomponenteista, mukaan lukien ytimen kerrostumat ja ventraali pallidiumi [2, 3, 24, 33-35]. Nämä aivoalueet ovat kriittisiä tietojen käsittelemiseksi muista luonnollisista eduista, kuten ruuasta ja seksistä [9, 29, 46, 47], ja tämä piiristö on kaikkien väärinkäyttäjien ensisijainen kohde [42].
Koska parisitomisessa ja lääkkeiden palkitsemisessa käytetään samoja hermojärjestelmiä, sosiaalisen käyttäytymisen ja huumeiden etsimisen välillä on todennäköisesti merkittävä vuorovaikutus. Näiden vuorovaikutusten tutkimuksen helpottamiseksi olemme perustaneet preerian mahan toimivaksi malliksi huumeiden tutkimukselle luomalla amfetamiinin (AMPH) indusoimat ehdolliset paikka-asetukset (CPP) tälle lajille. Tietojemme mukaan AMPH indusoi CPP: tä sekä miehillä että naisilla ja että naiset ovat herkempiä lääkehoitoon. Nämä havainnot tarjoavat perustan tuleville tutkimuksille, joissa keskitytään parien sitoutumisen ja lääkepalkkioiden vuorovaikutukseen.
Materiaalit ja menetelmät
Eläimet
Koehenkilöt olivat seksuaalisesti naiiveja urospuolisia (n = 37) ja naispuolisia (n = 36) preeriaroottia laboratoriokasvatuspesäkkeestä. 21-päivien ikäisinä koehenkilöt vieroitettiin ja pidettiin saman sukupuolen sisaruspareissa muovisissa häkeissä (12cm korkea x 28cm pitkä × 16cm leveä). Vettä ja ruokaa annettiin ad libitum, 14: 10 vaalea-pimeä sykli ylläpidettiin ja lämpötila oli suunnilleen 20 ° C. Kaikki koehenkilöt olivat 80 – 120 päivän ikäisiä testattaessa ja punnittiin välillä 35 – 50g. Koemenettelyt hyväksyttiin Floridan osavaltion yliopiston eläintenhoito- ja käyttökomiteassa, ja ne suoritettiin laboratorioeläinten hoitoa ja käyttöä koskevan kansallisen terveysinstituutin oppaan (NIH-julkaisut nro 80-23) mukaisesti.
Ehdollinen paikka
Koehenkilöt testattiin alun perin 2-kammioisella paikkaloitelaitteella 30 min. Tämä laite koostui mustasta muovikorista (20 × 25 × 45 cm), jossa on kiinteä metalli- kansi, ja muuten identtisestä valkoisesta muovikorista (20 × 25 × 45 cm), jossa oli metalliverkkokansi. Metalliverkkokansi päästi enemmän valoa valkoisiin häkeihin verrattuna mustien häkkien kiinteisiin metallikansiin, jotka loivat tummemman ympäristön. Esikokeen alussa puolet koehenkilöistä laitettiin alun perin valkoiseen häkkiin, toinen puoli alun perin asetettiin mustaan häkkiin (tätä samaa menettelyä käytettiin CPP-testin alussa). Häkit yhdistettiin muoviputkella (7.5 × 16 cm), joka antoi eläimelle mahdollisuuden liikkua vapaasti kahden kammion välillä. Häkkiristit ja kussakin häkissä käytetty aika mitattiin valonsäteen katkoilla veturin analysointiohjelmalla (Ross Henderson, FSU). Esikokeen tavoitteena oli selvittää onko mustalle tai valkoiselle häkille luontaisesti suositeltavaa. Yllättäen miehillä tehdyt pilottikokeet ehdottivat, että tämä laji piti parempana valkoista häkkiä. Siksi yritimme kääntää tämän mieltymyksen pariksi musta häkkiympäristö AMPH: n kanssa; eli puolueellinen testi.
Yksi päivä esikokeen jälkeen puolet koehenkilöistä sai suolaliuoksen injektioita vatsaontelonsisäisesti (IP) ja laitettiin valkoiseen häkkiin, jossa oli metalliverkkokansi kahdeksi tunniksi. Jäljelle jääville koehenkilöille annettiin suolaliuosta joko 0.1, 0.5, 1.0 tai 3.0 mg / kg d-amfetamiinisulfaattia ja laitettiin mustaan häkkiin, jossa oli kiinteä metallikansi, myös kahdeksi tunniksi. Hoitoistunnot peräkkäin vuorotellen 8-päivinä, jolloin saatiin aikaan 4-assosiatiivisia pareja suolaliuokselle ja AMPH: lle. Vakioinnin viimeistä päivää välittömästi seuraavana päivänä lääkkeettömässä tilassa olleille koehenkilöille annettiin pääsy paikkasuosituslaitteeseen 30 min. Esikokeet, ilmastointiistunnot ja ilmastoidut paikkatoivomuskokeet suoritettiin kaikki valovaiheen aikana; välillä 10: 00 ja 14: 00h.
Tietojen analysointi
CPP määritettiin muutoksella, joka kestää aika, joka vietettiin AMPH-parilla varustetussa häkissä ennen käsittelyä ja sen jälkeen [5]. Tässä esitetään tiedot prosentuaalisena muutoksena esikatselusta sekä AMPH- että suolaliuoskäsittelyssä: Kokonaisaika, joka vietettiin AMPH (tai suolaliuos) häkissä käsittelyn jälkeen jaettuna kokonaisajalla, joka vietettiin AMPH (tai suolaliuos) häkissä ennen käsittelemistä (ts. esikoe), kerrottuna 100: llä. Parillisten näytteiden t-testit suoritettiin sen määrittämiseksi, oliko AMPH-pariksi tarkoitetussa häkissä viettämisessä merkittäviä eroja ennen käsittelyä ja sen jälkeen. Koska AMPH-pariliitoksen odotettiin lisääntyvän, p-arvojen määrittämiseen käytettiin yksisuuntaisia testejä.
tulokset
Pilottitestauksemme (katso menetelmät) mukaisesti miehillä oli huomattavasti enemmän aikaa valkoisessa häkissä (16.7 ± 1.2 min) verrattuna mustaan häkkiin (11.7 ± 1.1 min) kontrollilääkityksen jälkeen suolaliuoksella (t = 4.29; p < 0.05) (Kuva 1a). Siten ei-edullinen häkki toimi AMPH-paritettuna ympäristöön myöhemmissä kokeissa yrittäessään kääntää tämän mieltymyksen. Pieni AMPH-annos (0.1 mg / kg) ei johtanut kummankaan ympäristön suosimiseen (t = 0.78; p> 0.2) (Kuva 1a). Hoito suuremmilla AMPH-annoksilla (0.5--3.0 mg / kg) miehillä johti kuitenkin vankkoihin mieltymyksiin lääkeaineparilla muodostuneelle ympäristölle (t = 2.49, 2.11 ja 4.95; p <0.05) (Kuva 1a).
Naaraspuolisilla preerialehdillä ei ollut luonnostaan etusijaa kummallekin kammioon, koska kumpaakaan kammioon ei ollut etusijaa kontrolliliuoksella suolaliuoksella (t = 0.52; p> 0.3) (Kuva 1b). AMPH: n pieniannoksinen anto (0.1 mg / kg) johti suuntaukseen kohti parempana pidettyä lääkeaineparia (t = 1.60; p = 0.07), kun taas 0.5 mg / kg aiheutti vahvan CPP: n (t = 4.07; p <0.05) ) (Kuva 1b). Toisin kuin miehillä, suuremmat AMPH-annokset (1.0 ja 3.0 mg / kg) eivät indusoineet CPP: tä (t = 1.25 ja 0.59; p> 0.1) (Kuva 1b).
Koska suuremmat AMPH-annokset (1.0 ja 3.0mg / kg) indusoivat CPP: tä miehillä, mutta eivät naisilla, ja pienin AMPH-annos (0.1mg / kg) näytti olevan tehokkaampi naisilla, näyttää siltä, että naiset ovat herkempiä lääkkeille. hoito miehiin verrattuna. Nämä erot eivät johdu aktiivisuustasojen eroista, koska miesten ja naisten välillä ei ollut eroa CPP-laitteessa olevien häkkien lukumäärässä (urokset 22.2 ± 1.4; naaraat 20.1 ± 1.3; keskiarvo ± vakiovirhe). Edelleen, liikkumisen aktiivisuus ei muuttunut ennen miehien tai naisten hoitamista ennen ja jälkeen (Taulukko 1).
Keskustelu
Tämä tutkimus edustaa ensimmäistä kertaa huumeiden palkitsemista monogaamisessa preeriamuodossa. Samoin kuin muut jyrsijälajit, AMPH: n indusoima CPP preerian voleissa on annoksesta riippuvaista [5, 58]. Suurin osa AMPH-indusoidun CPP: n tutkimuksista on tehty urosrotilla, ja nämä tutkimukset osoittavat, että tehokkaimmat AMPH-annokset ovat välillä 0.3 ja 3.0 mg / kg [25, 55], vaihteluväli, joka vastaa miesten preeria-voulien nykyisiä tuloksia. Miehillä suurin käytetty annos (3.0mg / kg) näyttää olevan vähemmän tehokas kuin mediaaniannos (0.5 ja 1.0mg / kg). Tämä on johdonmukaista tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että suuremmat AMPH-annokset ovat vähemmän tehokkaita tai itse asiassa vastenmielisiä [11].
Naisilla annosvaste siirtyi vasemmalle, alhaisimmalla käytetyllä annoksella (0.1mg / kg), joka osoitti suuntausta kohti CPP: tä ja suuremmilla annoksilla, jotka olivat tehokkaita miehillä (1.0 ja 3.0mg / kg), eivätkä indusoineet CPP: tä. Tämä on johdonmukaista aiempien muiden lajien tutkimusten kanssa, jotka osoittivat, että naaraat olivat herkempiä psykostimulantteille [7, 49]. Samanlaiset siirtymät vasemmalle AMPH-indusoidulle CPP: lle naarashiirillä [16, 32] ja kokaiinin aiheuttama CPP naarasrotilla [51]. AMPH ja kokaiini aiheuttavat myös suuremman käyttäytymisherkistyksen samoin kuin lisääntyneiden dopamiinin vapautumisten lisääntymisen naarasrottien striatumissa ja ytimenkeräyksissä [6]. Siksi tutkimuksemme tarjoaa lisätodisteita siitä, että naiset ovat yleensä herkempiä lääkevaikutuksille kuin miehet [50].
Tärkein vaikuttaja sukupuolieroihin psykostimulanttiherkkyydessä rotilla on seerumin estrogeenitasot [12]. Naaraat ovat herkimpiä estroosin aikana, ja eksogeeninen estrogeeni lisää myös AMPH: n aiheuttamaa käyttäytymistä ja AMPH: n indusoimaa dopamiinin vapautumista ytimessä kerätyssä ytimessä [7, 8]. Preeriamyrkyt kuitenkin indusoivat ovulaattoreita [14, 27] ja seerumin ja aivojen estradiolin perustasot ovat alhaiset [53]. Alhainen estradioli voi selittää miksi sukupuolierot eivät ole selkeämpiä, koska se on yhdenmukainen rotilla tehdyissä tutkimuksissa, jotka osoittavat, että vaikka munasarjat poistetut naaraat ovat edelleen herkempiä AMPH: lle kuin urokset, mutta erot ovat vähemmän vahvat kuin ehjillä. estrus-syklit [8].
Muut hormonijärjestelmät voivat myös vaikuttaa sukupuolieroihin herkkyydessä psykostimulantteihin. Esimerkiksi kortikosteronilla (CORT) on tärkeä rooli lääkepalkkion välittäjänä [48] ja adrenalektomia poistavat sukupuolieroet AMPH: n aiheuttamassa CPP: ssä rotilla [51]. Prairie-myyrillä on erittäin korkea seerumin CORT-taso verrattuna perinteisiin laboratoriojyrsijöihin [56] ja miehet ja naiset eroavat huomattavasti CORT-tason muutoksista vasteena monille hoidoille [19]. Lisäksi miesten ja naisten geneettiset erot [17] voi myös vaikuttaa herkkyyteen huumehoitoon. Tulevia tutkimuksia tarvitaan sukupuolierojen biologian käsittelemiseksi huumehoitoon preerian voleissa.
Preeriavoiman asettaminen lääketutkimuksille tarjoaa perustan tuleville parien sitoutumisen ja lääkepalkkioiden välisten vuorovaikutusten tutkimuksille. Vaikka yli kahden vuosikymmenen ajan on ollut tiedossa, että äidin sitoutuminen riippuu opioidien signaloinnista [44], opiaattien rooli monogaamisissa parisidoksissa on suurelta osin tuntematon [54]. Pari-sidoksen dopamiinin säätelystä on kuitenkin syntynyt yksityiskohtainen käsitys [3] ja on erittäin kiehtovaa, että psykostimulanttien parisitomisella ja itsehallinnolla on samanlaiset hermomekanismit [3, 52]. Tämä on sopusoinnussa sen käsityksen kanssa, että väärinkäytetyt lääkkeet kontrolloivat potentiaalisesti käyttäytymistä, koska ne ansaitsevat aivojen piirin, joka on kehittynyt selviytymään välttämättömästä käyttäytymisestä10, 21, 28, 41], mukaan lukien sosiaaliset siteet [15, 26, 45]. Itse asiassa on ehdotettu, että ihmiset, joilla on köyhtynyt sosiaalinen ympäristö, saattavat todennäköisemmin stimuloida keinotekoisesti näitä hermoreittejä [40, 45] ja että sosiaalinen tuki voi vähentää riippuvuuskipuja [44]. Tätä tukevat tutkimukset, jotka osoittavat, että positiivinen sosiaalinen ympäristö on hyödyllistä toipumiselle huumeriippuvuudesta [30, 31]. Tulevat tutkimukset testaavat suoraan, onko parisitoutuneet myyrät ”suojattu” huumeiden palkitsemiselta, ja toivottavasti parantavat huumeiden väärinkäytön hoitoa ja ehkäisemistä.
Kiitokset
Kirjoittajat haluavat kiittää tohtori Yan Liua käsikirjoituksen kriittisestä lukemisesta. Tätä työtä tukivat National Health Institutes of Health -apurahat MH-67396 BJA: lle ja DA-19627 ja MH-58616 ZXW: lle.
alaviitteet
Julkaisijan vastuuvapauslauseke: Tämä on PDF-tiedosto, jota ei ole muokattu käsikirjoitus, joka on hyväksytty julkaistavaksi. Palveluna asiakkaillemme tarjoamme käsikirjoituksen tämän varhaisen version. Käsikirjoitukseen tehdään kopiointi, kirjoittaminen ja saatujen todisteiden tarkastelu, ennen kuin se julkaistaan sen lopullisessa muodossa. Huomaa, että tuotantoprosessin aikana voidaan havaita virheitä, jotka voivat vaikuttaa sisältöön, ja kaikki oikeudelliset vastuuvapauslausekkeet koskevat.
Viitteet