लत: कमी आई रिवॉर्ड सेंसिटिविटी और बढ़ी हुई एक्सपेक्टेशन सेंसिटिविटी कॉनसपायर टू ओवरवेलम द ब्रेन्स कंट्रोल सर्किट (2010)

परिचय

पिछले 25 वर्षों के तंत्रिका विज्ञान अनुसंधान ने सबूत पेश किए हैं कि नशे की लत मस्तिष्क की एक बीमारी है, जो व्यसनी व्यक्ति को चिकित्सा देखभाल के समान मानकों को बनाए रखने के लिए एक शक्तिशाली तर्क प्रदान करती है, जो एक प्रमुख सार्वजनिक प्रभाव के साथ अन्य बीमारियों के लिए सामान्य हैं, जैसे मधुमेह। वास्तव में, लत पर अनुसंधान ने घटनाओं और लंबे समय तक चलने वाले सीक्वेले के अनुक्रम को उजागर करना शुरू कर दिया है जो एक नशे की लत पदार्थ के लगातार दुरुपयोग से उत्पन्न हो सकता है। इन अध्ययनों से पता चला है कि कैसे दोहराया दवा का उपयोग प्रमुख अणुओं और मस्तिष्क सर्किटों को लक्षित कर सकता है, और अंततः भावनाओं, अनुभूति और व्यवहार को कम करने वाली उच्च आदेश प्रक्रियाओं को बाधित करता है। हमें पता चला है कि नशे की लत मस्तिष्क में शिथिलता के विस्तार चक्र की विशेषता है। हानि आम तौर पर मस्तिष्क के क्रमिक रूप से अधिक आदिम क्षेत्रों में शुरू होती है जो इनाम की प्रक्रिया करती है, और फिर अधिक जटिल संज्ञानात्मक कार्यों के लिए जिम्मेदार अन्य क्षेत्रों में आगे बढ़ती है। इस प्रकार, इनाम के अलावा, व्यसनी व्यक्ति सीखने (स्मृति, कंडीशनिंग, वास), कार्यकारी कार्य (आवेग अवरोधन, निर्णय लेने में देरी, संतुष्टि में देरी), संज्ञानात्मक जागरूकता (अंतरविरोध) और यहां तक ​​कि भावनात्मक (मनोदशा और तनाव प्रतिक्रिया) में गंभीर व्यवधान का अनुभव कर सकते हैं। कार्य करता है।

बड़े पैमाने पर मस्तिष्क इमेजिंग अध्ययनों के परिणामों से जो कि पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी) का उपयोग करते हैं, हम उन प्रमुख मस्तिष्क सर्किटों का परिचय देते हैं जो दवाओं के पुराने दुरुपयोग से प्रभावित होते हैं और फिर एक सुसंगत मॉडल पेश करते हैं, जिसके अनुसार नशे का शुद्ध परिणाम निकलता है। इन सर्किटों में और उनके बीच असंतुलित सूचना प्रसंस्करण। इन क्रमिक अनुकूली (न्यूरोप्लास्टिक) मस्तिष्क प्रक्रियाओं की पूरी समझ, और जैविक और पर्यावरण भेद्यता कारक जो उनकी संभावना को प्रभावित करते हैं, नशे की लत से निपटने के लिए अधिक प्रभावी रोकथाम और उपचार के दृष्टिकोण के विकास के लिए महत्वपूर्ण है।

नशे के लिए डोपामाइन के उच्च, लेकिन संक्षिप्त, फटने की आवश्यकता होती है

लत है, सबसे पहले और सबसे महत्वपूर्ण, मस्तिष्क की इनाम प्रणाली की एक बीमारी। यह प्रणाली सूचना को रिले करने के लिए अपनी प्रमुख मुद्रा के रूप में न्यूरोट्रांसमीटर डोपामाइन (DA) का उपयोग करती है। सलामी के बारे में जानकारी के प्रसंस्करण में ब्रेन डीए की अहम भूमिका है [1, 2], जो इनाम को विनियमित करने या प्रभावित करने की अपनी क्षमता के दिल में है [3, 4], इनाम की उम्मीद [5], प्रेरणा, भावनाएं, और खुशी की भावनाएं। मस्तिष्क के उदर स्ट्रेटम में DA का क्षणिक विमोचन एक आवश्यक है, यद्यपि पर्याप्त नहीं, जटिल प्रक्रियाओं में घटना जो इनाम की सनसनी को बढ़ाती है: DA में वृद्धि सकारात्मक रूप से "उच्च" की तीव्रता से संबंधित प्रतीत होती है जो कि अनुभव है। ड्रग्स या नशीली दवाओं से जुड़े संकेतों के जवाब में, जब डीए को बार-बार इन तेज, क्षणिक, उभार के रूप में जारी किया जाता है, तो वातानुकूलित प्रतिक्रियाएं प्राप्त होती हैं।

दिलचस्प है, प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से, सभी नशे की लत ड्रग्स अतिरंजित ट्रिगर करके काम करते हैं लेकिन इनाम (लिम्बिक) प्रणाली के एक प्रमुख क्षेत्र में बाह्य डीए में क्षणिक वृद्धि होती है [6, 7], विशेष रूप से, वेंट्रिकल स्ट्रैटम में स्थित नाभिक accumbens (Nac) में। इस तरह के डीए सर्ज मिलते-जुलते हैं, और कुछ उदाहरणों में बहुत अधिक हो जाते हैं, शारीरिक रूप से बढ़ जाती है स्वाभाविक रूप से सुखद उत्तेजनाओं (आमतौर पर प्राकृतिक पुष्टाहार या पुरस्कार के रूप में संदर्भित)। जैसा कि हम उम्मीद करेंगे, पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी) का उपयोग करके मानव मस्तिष्क इमेजिंग अध्ययनों ने स्पष्ट रूप से दिखाया है कि डीए दवाओं के विभिन्न वर्गों से प्रेरित है (जैसे। उत्तेजक (अंजीर। 1A), [8, 9], निकोटीन [10], और शराब [11]) वेंट्रिकल स्ट्रिएटम के भीतर, नशे के दौरान (या उच्च) व्यंजना के व्यक्तिपरक अनुभव से जुड़े होते हैं [12, 13, 14]। चूंकि पीईटी अध्ययन मानव विषयों को जागृत करने में किया जा सकता है, इसलिए दवा के प्रभावों की व्यक्तिपरक रिपोर्ट और डीए के स्तर में सापेक्ष परिवर्तन के बीच संबंध को भी समझना संभव है। अधिकांश अध्ययनों ने बताया है कि ड्रग एक्सपोज़र [एम्फ़ैटेमिन, निकोटीन, अल्कोहल, मेथिलफेनिडेट (एमपीएच)] के बाद सबसे बड़ा डीए प्रदर्शित करने वाले भी सबसे तीव्र उच्च या उत्साह की रिपोर्ट करते हैं (अंजीर। 1B).

पशु और मानव अध्ययनों ने प्रदर्शित किया है कि जिस गति से एक दवा प्रवेश करती है, वह कार्य करती है और मस्तिष्क को छोड़ देती है (यानी इसके फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल) इसके मजबूत प्रभावों को निर्धारित करने में एक मौलिक भूमिका निभाता है। वास्तव में, दुरुपयोग की हर दवा जिसका मस्तिष्क फार्माकोकाइनेटिक्स पीईटी (कोकेन, एमपीएच, मेथामफेटामाइन और निकोटीन) के साथ मापा गया है, जब प्रशासन अंतःशिरा में एक ही प्रोफ़ाइल प्रदर्शित करता है, यानी, मानव मस्तिष्क में चरम स्तर 10 मिनट के भीतर पहुँच जाते हैं (अंजीर। 2A) और यह तेज उठाव "उच्च" के साथ जुड़ा हुआ है (अंजीर। 2B)। इस संघ के आधार पर, यह सुनिश्चित करता है कि एक नशे की लत दवा धीरे-धीरे मस्तिष्क में प्रवेश करती है, इसकी प्रबलता को कम करने का एक प्रभावी तरीका होना चाहिए, इसलिए इसका दुरुपयोग दायित्व है। हमने उत्तेजक दवा एमपीएच के साथ इस परिकल्पना को ठीक से जांचने के लिए एक प्रयोग किया है, जो कोकीन की तरह, अपने परिवहन को प्रीसिनैप्टिक न्यूरॉन में धीमा करके DA को बढ़ाता है (यानी डीए ट्रांसपोर्टर्स को अवरुद्ध करके), इस प्रकार डीए सिग्नल को बढ़ाना। वास्तव में, हमने पाया है कि, जबकि MPH का अंतःशिरा प्रशासन प्रायः उदासीन होता है, मौखिक रूप से प्रशासित MPH, जो स्ट्रेटम में DA को बढ़ाता है [15], लेकिन 6 के साथ- 12- गुना धीमी फार्माकोकाइनेटिक्स के लिए, आमतौर पर माना नहीं जाता है [16, 17]। इस प्रकार, मौखिक MPH की विफलता - या एम्फ़ैटेमिन [18] उस मामले के लिए - एक उच्च को प्रेरित करने की संभावना है कि मस्तिष्क में उनकी धीमी गति से वृद्धि हो सकती है []19]। इसलिए, दर के बीच एक घनिष्ठ सहसंबंध के अस्तित्व का प्रस्ताव करना उचित है, जिस पर दुरुपयोग की एक दवा मस्तिष्क में प्रवेश करती है, जो निर्धारित करती है कि जिस गति से डीए वेंट्रल स्ट्रिएटम में बढ़ता है, और इसके सुदृढ़ीकरण प्रभाव [20, 21, 22]। दूसरे शब्दों में, किसी दवा के प्रभाव को मजबूत करने के लिए उसे DA को अचानक बढ़ाना पड़ता है। यह ऐसा क्यों होना चाहिए?

न्यूरोनल फायरिंग की भयावहता और अवधि के आधार पर, डीए सिग्नलिंग दो मूल रूपों में से एक ले सकता है: फेसिक या टॉनिक। फासिक सिगनलिंग की विशेषता उच्च आयाम और शॉर्ट बर्स्ट फायरिंग से होती है, जबकि टॉनिक सिग्नलिंग में आमतौर पर कम आयाम और अधिक फैला हुआ या निरंतर समय पाठ्यक्रम होता है। भेद महत्वपूर्ण है क्योंकि यह पता चलता है कि फासिक डीए सिग्नलिंग "वातानुकूलित प्रतिक्रियाओं" को प्रेरित करने के लिए दुरुपयोग की दवाओं के लिए आवश्यक है, जो प्रारंभिक न्यूरोडैप्टेशन में से एक है जो उत्तेजक (एक दवा सहित) प्रबल करने के लिए जोखिम का पालन करता है। कंडीशनिंग के साथ चरणबद्ध संकेतन को जोड़ने वाले विशिष्ट पहलुओं में से एक D2R और ग्लूटामेट की भागीदारी है n-methyl-d-सपेरिक एसिड (NMDA) रिसेप्टर्स [23]। दूसरी ओर, टॉनिक डीए सिग्नलिंग कार्यशील मेमोरी और अन्य कार्यकारी प्रक्रियाओं के मॉड्यूलेशन में एक भूमिका निभाता है। फ़ेसिक प्रकार से सिग्नलिंग के इस मोड को अलग करने वाली कुछ विशेषताएं हैं, जो अधिकतर कम आत्मीयता डीए रिसेप्टर्स (डीए डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर्स) के माध्यम से संचालित होती हैं। हालांकि, और इसमें शामिल विभिन्न तंत्रों के बावजूद, ड्रग एक्सपोज़र (और इन रिसेप्टर्स के माध्यम से टॉनिक डीए सिग्नलिंग में परिवर्तन) को भी न्यूरोप्लास्टिक परिवर्तनों में फंसाया गया है जो अंततः कंडीशनिंग में परिणाम करता है [25] एनएमडीए और और अल्फा-एमिनो-एक्सएनयूएमएक्स-हाइड्रॉक्सिल-एक्सएनयूएमएक्स-मिथाइल-एक्सएनयूएमएक्स-आइसोक्साजोन-प्रोपियोनेट (एएमपीए) ग्लूटामेट रिसेप्टर्स के संशोधन के माध्यम से [24].

साक्ष्य इंगित करता है कि डीए मिमिक फासिक डीए सेल फायरिंग में अचानक दवा प्रेरित बढ़ जाती है। यह समझाने में मदद करता है कि एक नशे की लत पदार्थ का पुराना उपयोग दवा के लिए शक्तिशाली शक्तिशाली प्रतिक्रियाओं को कैसे बढ़ा सकता है, इसकी अपेक्षा, और इसके उपयोग से जुड़े असंख्य संकेत (लोग, चीजें और स्थान)। हालाँकि, दुर्व्यवहार की दवाओं के तीव्र सुदृढ़ीकरण के प्रभाव जो इस तरह के तेज डीए वृद्धि पर निर्भर करते हैं, संभावित रूप से नशे के विकास के लिए "आवश्यक" हैं, वे स्पष्ट रूप से "पर्याप्त" नहीं हैं। बार-बार नशीली दवाओं के संपर्क से डीए मस्तिष्क समारोह में परिवर्तन होते हैं जो समय लेते हैं। विकसित करें क्योंकि वे अन्य न्यूरोट्रांसमीटर सिस्टम में माध्यमिक न्यूरोडैप्टेशन से उत्पन्न होते हैं (जैसे ग्लूटामेट [26] और शायद and-aminobutyiric acid (GABA)) भी, अंततः, DA द्वारा संशोधित अतिरिक्त ब्रेन सर्किट को प्रभावित करते हैं। ये सर्किट अगले खंडों का फोकस हैं।

पुरानी दवा का दुरुपयोग डोपामाइन रिसेप्टर्स और डोपामाइन उत्पादन को कम कर देता है: "उच्च" विस्फोटित होता है

तथ्य यह है कि नशीली दवाओं के उपयोग से क्रोनिक हो जाना चाहिए लत लगने से पहले रूट एक स्पष्ट संकेत है कि बीमारी की भविष्यवाणी की जाती है, कमजोर व्यक्तियों में, इनाम प्रणाली के बार-बार गड़बड़ी पर। ये गड़बड़ी अंततः कई अन्य सर्किट (प्रेरणा / ड्राइव, निरोधात्मक नियंत्रण / कार्यकारी समारोह, और मेमोरी / कंडीशनिंग) में न्यूरोडैप्टेशन का कारण बन सकती है जो डीए द्वारा भी संशोधित होती है।27]। आदी विषयों में लगातार रिपोर्ट किए जाने वाले न्यूरो-अनुकूलन में डीएक्सएनयूएमएक्सआर (उच्च आत्मीयता) रिसेप्टर्स के स्तर और डीए कोशिकाओं द्वारा जारी डीए की मात्रा में महत्वपूर्ण कटौती है [28] (अंजीर 3)। महत्वपूर्ण रूप से, ये घाटे प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (PFC) के क्षेत्रों में निम्न क्षेत्रीय चयापचय गतिविधि से जुड़े हैं जो उचित कार्यकारी प्रदर्शन के लिए महत्वपूर्ण हैं (यानी पूर्वकाल सिंगुलेट गाइरस (सीजी) और ऑर्बिटोफ्रंटल कॉर्टेक्स (ओएफसी)) (अंजीर। 4A)। इस अवलोकन ने हमें यह बताने के लिए प्रेरित किया कि यह एक ऐसे तंत्र में से एक हो सकता है जो दवा में व्यवधान-प्रेरित व्यवधान को डीए सिग्नलिंग में अनिवार्य दवा प्रशासन से जोड़ता है और नशीली दवाओं के सेवन पर नियंत्रण की कमी को दर्शाता है [29]। इसके अलावा, परिणामस्वरूप हाइपोडोपामिनर्जिक राज्य एक आदी व्यक्ति की प्राकृतिक संवेदनशीलता (जैसे भोजन, लिंग, आदि) के प्रति संवेदनशीलता में कमी और नशीली दवाओं के उपयोग को इस घाटे की अस्थायी रूप से क्षतिपूर्ति करने के साधन के रूप में समझाएगा।30]। इस ज्ञान का एक महत्वपूर्ण लक्ष्य यह है कि इन घाटे को संबोधित करते हुए (स्ट्राइटल D2R के स्तर को बढ़ाकर और स्ट्रेटम और प्रीफ्रंटल क्षेत्रों में DA रिलीज को बढ़ाकर) नशे की लत के प्रभाव को दूर करने के लिए एक नैदानिक ​​रणनीति की पेशकश कर सकता है [31]। क्या कोई सबूत है कि हाइपोडोपामिनर्जिक राज्य को उलटने से पदार्थ-दुरुपयोग-संबंधी व्यवहारों पर सकारात्मक प्रभाव पड़ सकता है? इसका जवाब है हाँ। हमारे अध्ययनों से पता चलता है कि कोकीन के इनाम प्रणाली के अंदर डीएक्सएनयूएमएक्सआर के अतिप्रयोग को मजबूर करके, या शराब-अनुभवी चूहों को, हम कोकीन के स्व-प्रशासन को कम कर सकते हैं [31] या शराब [32], क्रमशः। इसके अलावा, कृन्तकों में, साथ ही साथ मानव मेथामफेटामाइन एबर्स [33], D2R का एक कम स्ट्राइटल स्तर भी आवेग के साथ जुड़ा हुआ है, और कृन्तकों में यह ड्रग स्व-प्रशासन के अनिवार्य पैटर्न की भविष्यवाणी करता है (नीचे देखें)।

इमेजिंग अध्ययनों से यह भी पता चला है कि, मनुष्यों में, व्यसन वेंट्रिकल स्ट्रेटम और स्ट्रेटम के अन्य क्षेत्रों में डीए रिलीज़ में कमी के साथ जुड़ा हुआ है, और सक्रिय और डिटॉक्सिफाइड अन्य उपयोगकर्ताओं में दवा के लिए आनंददायक आनंददायक प्रतिक्रियाओं मेंअंजीर 5) [34]। यह एक अप्रत्याशित खोज थी क्योंकि इसकी परिकल्पना की गई थी कि नशे की लत ने ड्रग्स के लिए पुरस्कृत (और इसलिए डोपामिनर्जिक) प्रतिक्रियाओं के प्रति संवेदनशीलता को बढ़ाया था। ड्रग एब्यूजर्स में, डीए रिलीज़ में कमी इनाम सर्किट्री के भीतर या तो बाधित न्यूरॉफ़िज़ियोलॉजी को प्रतिबिंबित कर सकती है (यानी डीए न्यूरॉन्स में जो स्ट्रेटम में डीए जारी करते हैं) या, वैकल्पिक रूप से, प्रीफ्रंटल (कार्यकारी नियंत्रण) या एमिग्डलार (भावनात्मक) रास्ते (प्रीफ्रंटल-स्ट्राइटल, एमिग्डालारस्ट्रीटल ग्लूटामेटेरिक पाथवे) द्वारा रिवार्ड सर्किट का बाधित प्रतिक्रिया विनियमन। चूंकि स्ट्रेटम में एक शुद्ध डोपामिनर्जिक शिथिलता, जैसा कि क्रोनिक ड्रग एब्यूसर में देखा गया है, नशे की लत व्यवहारों, चरित्रहीनता और ड्रग संकेतों के कारण ट्रिगर होने वाले लक्षणों के लिए जिम्मेदार नहीं है, ड्रग संकेतों के कारण ट्रिगर हुआ, यह बहुत संभावना है कि प्रीफ्रंटल क्षेत्र (जैसे) साथ ही साथ अम्गडाला) भी यहां शामिल हैं, क्योंकि उनका व्यवधान इन व्यवहार लक्षणों को कम करने या कम करने में सक्षम होगा।

निम्न डोपामाइन रिसेप्टर (DR2) का स्तर प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स द्वारा आवेग को नियंत्रित करता है

इसकी परिकल्पना की गई है कि अनिवार्य नशीली दवाओं के व्यवहार पर बिगड़ा हुआ नियंत्रण जो लत की विशेषता है, मस्तिष्क के ललाट क्षेत्रों में विशिष्ट शिथिलता के कारण हो सकता है [35]। पशु अध्ययनों से शुरू होने वाले इस धारणा का समर्थन करने वाले सबूतों की एक महत्वपूर्ण मात्रा अब है, जो D2R और व्यवहार नियंत्रण के बीच संबंध का पता लगाते हैं। चूहों के साथ प्रयोग स्पष्ट रूप से कम D2R और आवेग के बीच एक संबंध दर्शाता है [36], और impulsivity और ड्रग स्व प्रशासन के बीच [37]। लेकिन कनेक्शन क्या है? जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, ड्रग एब्यूजर्स में, कम स्ट्रिपेटल D2R पीएफसी के प्रमुख क्षेत्रों में कम मस्तिष्क ग्लूकोज चयापचय के साथ सहसंबंधित होता है, जैसे कि ओएफसी (सॉलिड एट्रिब्यूशन और जिनके अनिवार्य व्यवहार में व्यवधान उत्पन्न होता है) और सीजी में (निरोधात्मक नियंत्रण के साथ शामिल) और त्रुटि की निगरानी और जिसके व्यवधान के कारण आवेग में)अंजीर। 4B) [38, 39]। इसके अलावा, एक अध्ययन में हमने व्यक्तियों में प्रदर्शन किया (मतलब SD X उम्र, 24 a 3 वर्ष) शराब का पारिवारिक इतिहास, लेकिन जो स्वयं शराबियों के साथ नहीं थे, हमने ललाट डीएक्सएएनएक्सएक्सआर और ललाट क्षेत्रों में चयापचय के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध को भी उजागर किया (सीजी) OFC, और dorsolateral PFC) और पूर्वकाल इंसुला में भी (अंतःविषय, आत्म-जागरूकता और ड्रग क्रेविंग में शामिल) []40] (अंजीर 6)। दिलचस्प बात यह है कि इन व्यक्तियों में अल्कोहलवाद के कोई पारिवारिक इतिहास के साथ मिलान नियंत्रण की तुलना में अधिक घातक डीएक्सएनयूएमएक्सआर नहीं था, हालांकि वे ललाट चयापचय में भिन्न नहीं थे। इसके अलावा, नियंत्रण में, स्ट्राइटल D2R ललाट चयापचय के साथ संबद्ध नहीं था। इससे हमें यह अनुमान लगाया गया कि शराब के लिए एक उच्च आनुवंशिक जोखिम वाले विषयों में सामान्य स्ट्राइटल D2R की तुलना में अधिक है, जो कि प्रीफ्रंटल क्षेत्रों में गतिविधि को मजबूत करके भाग में शराब के खिलाफ उनकी रक्षा करता है। संयुक्त होने पर, ये आंकड़े बताते हैं कि स्ट्रेटम में D2R का उच्च स्तर नशीली दवाओं के दुरुपयोग और लत से बचा सकता है। यानी, व्यवहार प्रतिक्रियाओं को बाधित करने और भावनाओं को नियंत्रित करने में शामिल सर्किट को विनियमित करके।

इसी तरह, हमने अनुमान लगाया कि प्रीफ्रंटल क्षेत्र भी स्ट्रैटेड डीए रिलीज़ (और सुदृढीकरण) की कमी में शामिल होते हैं क्योंकि वे स्ट्रैटनम में डीए सेल फायरिंग को विनियमित करते हैं और स्ट्रेटम में डीए रिलीज़ को नियंत्रित करते हैं। इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए हमने पीएफसी में बेसलाइन मेटाबॉलिज्म और नियंत्रण में और डिटॉक्सिफाइड अल्कोहल में एमपीएच के अंतःशिरा प्रशासन द्वारा प्रेरित स्ट्रैटल डीए में वृद्धि के बीच संबंध का आकलन किया। परिकल्पना के अनुरूप, शराबियों में हम बेसलाइन प्रीफ्रंटल मेटाबोलिज्म और स्ट्रेटम में डीए रिलीज के बीच सामान्य जुड़ाव का पता लगाने में विफल रहे, यह सुझाव देते हुए कि शराबियों में देखे गए स्ट्रैटम में डीए रिलीज में कमी घटती है, प्रीफ्रंटल मस्तिष्क क्षेत्रों द्वारा मस्तिष्क गतिविधि के आंशिक अनुचित विनियमन को दर्शाती है [34].

इस प्रकार, हमने पीएफसी में कम बेसलाइन गतिविधि और ड्रग-आदी विषयों में स्ट्राइटल डीएक्सएनयूएमएक्सआर के बीच एक जुड़ाव पाया है, और नियंत्रण में बेसलाइन पीएफसी गतिविधि और डीए रिलीज के बीच जो आदी व्यक्तियों में मौजूद नहीं है। ये एसोसिएशन PFC रास्तों में न्यूरोएडेप्टेशन्स के बीच मजबूत संबंध और डीए इनाम और प्रेरक प्रणाली में डाउनस्ट्रीम डिसफंक्शंस को बढ़ाते हैं, जो संभावित रूप से PFC के आवेग और बाध्यकारीता पर प्रभाव के कारण होते हैं। हालांकि, ये अतिरिक्त व्यवहारिक घटनाओं के लिए जिम्मेदार नहीं हैं, जैसे कि ट्रिगर तरस में दवा से जुड़े संकेतों के प्रभाव, जो संभवतः स्मृति और सीखने के सर्किट को फंसा देंगे।

वातानुकूलित यादें और रूढ़िवादी व्यवहार ड्राइवर के रूप में "उच्च" की जगह लेते हैं

उदर स्ट्रेटम में डीए कोशिकाओं की अधिक उत्तेजना अंततः पेशाब को संतुष्ट करने के कार्य के बीच मस्तिष्क में नए कार्यात्मक कनेक्शन स्थापित करती है, और इसके आस-पास स्थितिजन्य घटनाएं (जैसे, पर्यावरण, दवा तैयार करने की दिनचर्या, आदि), नई बिछाने। , शक्तिशाली सीखा संघों कि व्यवहार को गति प्रदान कर सकते हैं। अंत में, दवा की मात्र स्मृति या प्रत्याशा आवेगी व्यवहार को ट्रिगर कर सकती है जो आदी व्यक्तियों की विशेषता है। बार-बार नशीली दवाओं के उपयोग के साथ, स्ट्रैटम में डीए कोशिकाओं की गोलीबारी न्यूरोकैमिस्ट्री अंतर्निहित साहचर्य सीखने को बदलने के लिए शुरू होती है। यह दवा से जुड़े घातक मेमोरी के निशान को मजबूत करने में मदद करता है, जो दवा से जुड़ी उत्तेजनाओं के सभी प्रकार की क्षमता को समझाने में मदद करता है (इन उत्तेजनाओं के संपर्क में आने पर दवा इनाम प्राप्त करने की उम्मीद में)41] डीए कोशिकाओं को आसानी से ट्रिगर करने के लिए। और प्रेरणा में DA की भूमिका के कारण, ये DA इनाम को सुरक्षित करने के लिए आवश्यक प्रेरणा ड्राइव को ट्रिगर करते हैं [42]। दरअसल, जब चूहों को एक तटस्थ उत्तेजना के साथ बार-बार उजागर किया जाता है जिसे दवा (वातानुकूलित) के साथ जोड़ा जाता है, तो यह डीए बढ़ सकता है और दवा स्व-प्रशासन को बहाल कर सकता है।43]। इस तरह की वातानुकूलित प्रतिक्रियाएं पदार्थ-उपयोग के विकारों में चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक हैं, क्योंकि वे एक व्यसनी व्यक्ति की उच्च संभावना के लिए जिम्मेदार हैं, जो कि विषहरण की लंबी अवधि के बाद भी विक्षेपित हो सकते हैं। अब, मस्तिष्क इमेजिंग तकनीकें हमें यह जांचने की अनुमति देती हैं कि क्या दवा से जुड़े संकेतों के लिए मनुष्यों का संपर्क दवा की लालसा को ट्रिगर कर सकता है जैसा कि प्रयोगशाला के जानवरों में दिखाया गया है।

बार-बार नशीली दवाओं के उपयोग के साथ, स्ट्रैटम में डीए कोशिकाओं की गोलीबारी न्यूरोकैमिस्ट्री अंतर्निहित साहचर्य सीखने को बदलने के लिए शुरू होती है। यह दवा से जुड़े घातक मेमोरी के निशान को मजबूत करने में मदद करता है, जो दवा से जुड़ी उत्तेजनाओं के सभी प्रकार की क्षमता को समझाने में मदद करता है (इन उत्तेजनाओं के संपर्क में आने पर दवा इनाम प्राप्त करने की उम्मीद में)41] डीए कोशिकाओं को आसानी से ट्रिगर करने के लिए। और प्रेरणा में DA की भूमिका के कारण, ये DA इनाम को सुरक्षित करने के लिए आवश्यक प्रेरणा ड्राइव को ट्रिगर करते हैं [42]। दरअसल, जब चूहों को एक तटस्थ उत्तेजना के साथ बार-बार उजागर किया जाता है जिसे दवा (वातानुकूलित) के साथ जोड़ा जाता है, तो यह डीए बढ़ सकता है और दवा स्व-प्रशासन को बहाल कर सकता है।43]। इस तरह की वातानुकूलित प्रतिक्रियाएं पदार्थ-उपयोग के विकारों में चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक हैं, क्योंकि वे एक व्यसनी व्यक्ति की उच्च संभावना के लिए जिम्मेदार हैं, जो कि विषहरण की लंबी अवधि के बाद भी विक्षेपित हो सकते हैं। अब, मस्तिष्क इमेजिंग तकनीकें हमें यह जांचने की अनुमति देती हैं कि क्या दवा से जुड़े संकेतों के लिए मनुष्यों का संपर्क दवा की लालसा को ट्रिगर कर सकता है जैसा कि प्रयोगशाला के जानवरों में दिखाया गया है।

इस सवाल की जाँच कोकीन के सक्रिय सेवनकर्ताओं में की गई है। पीईटी और [का उपयोग कर¹¹सी] रेसलोप्राइड, दो स्वतंत्र अध्ययनों से पता चला है कि कोकीन-क्यूएस वीडियो के संपर्क में (कोकीन धूम्रपान करने वाले विषयों के लिए) लेकिन एक तटस्थ वीडियो के लिए नहीं (प्रकृति के दृश्यों की) ने कोकीन के आदी मानव विषयों में स्ट्राइटल डीए को बढ़ा दिया (अंजीर 7) और है कि डीए बढ़ जाती है दवा लालसा की व्यक्तिपरक रिपोर्ट के साथ जुड़े थे [44, 45]। कोकेन-क्यूएस वीडियो के संपर्क में आने से डीए बढ़ता है, दवा की लालसा जितनी तीव्र होती है। इसके अलावा, डीए बढ़ जाती है की मात्रा भी लत गंभीरता स्कोर के साथ सहसंबद्ध थी, लत के नैदानिक ​​सिंड्रोम में वातानुकूलित प्रतिक्रियाओं की प्रासंगिकता पर प्रकाश डाला।

हालांकि, इस बात पर जोर देना महत्वपूर्ण है कि इन कुत्सित संघों की प्रकल्पित ताकत के बावजूद, हमने हाल ही में नए सबूत जुटाए हैं जो बताते हैं कि कोकीन का दुरुपयोग करने वालों की उद्देश्यपूर्ण लालसा को रोकने की कुछ क्षमता बरकरार रहती है। इसलिए, फ्रंटो-स्ट्राइटल नियमन को मजबूत करने की रणनीति संभावित चिकित्सीय लाभ प्रदान कर सकती है [46].

सब एक साथ रखना

नशीली दवाओं की लत की सबसे खतरनाक विशेषताओं में से कुछ हैं जो दवाओं को लेने की भारी लालसा है जो संयम के वर्षों के बाद भी पुन: उपयोग कर सकते हैं, और नशे की लत व्यक्तियों की गंभीर रूप से समझौता करने की क्षमता ड्रग को रोकती है, जो एक बार लालसा अच्छी तरह से ज्ञात नकारात्मक परिणामों के बावजूद मिट जाती है।

हमने एक लत का मॉडल प्रस्तावित किया है [47] जो इस बीमारी के बहुआयामी स्वरूप को चार परस्पर संबंधित सर्किटों के एक नेटवर्क के प्रस्ताव के द्वारा स्पष्ट करता है, जिनके संयुक्त रोग-कार्यात्मक उत्पादन नशे की कई स्टीरियोटाइपिक व्यवहार विशेषताओं की व्याख्या कर सकते हैं: (ए) इनाम, विशेष रूप से बेसल गैन्ग्लिया में कई नाभिक सहित। वेंट्रल स्ट्रिएटम, जिसका एनएसी वेंट्रल टेक्टल क्षेत्र से इनपुट प्राप्त करता है और सूचना को वेंट्रल पैलिडम (वीपी) से संबंधित करता है; (बी) प्रेरणा / ड्राइव, ओएफसी में स्थित, सबक्लोसल कॉर्टेक्स, पृष्ठीय स्ट्रेटम और मोटर कॉर्टेक्स; (ग) स्मृति और विद्या, अम्गदाला और हिप्पोकैम्पस में स्थित; और (डी) नियोजन और नियंत्रण, पृष्ठीय प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, पूर्वकाल सीजी और अवर फ्रंटल कॉर्टेक्स में स्थित है। ये चार सर्किट डीए न्यूरॉन्स से प्रत्यक्ष पारी प्राप्त करते हैं, लेकिन प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष अनुमानों (ज्यादातर ग्लूटामेटेरिक) के माध्यम से एक दूसरे से जुड़े होते हैं।

इस मॉडल के चार सर्किट एक साथ काम करते हैं और अनुभव के साथ उनका संचालन बदल जाता है। प्रत्येक क्रमशः एक महत्वपूर्ण अवधारणा से जुड़ा हुआ है: सामर्थ्य (इनाम), आंतरिक स्थिति (प्रेरणा / ड्राइव), सीखा संघ (मेमोरी, कंडीशनिंग), और संघर्ष समाधान (नियंत्रण)। इसके अलावा, ये सर्किट मूड (तनाव प्रतिक्रिया सहित) से जुड़े सर्किट के साथ भी बातचीत करते हैं [48] और अंतरविरोध के साथ (जिसके परिणामस्वरूप दवा की लालसा और मनोदशा के बारे में जागरूकता पैदा होती है) [49]। हमने प्रस्ताव दिया है कि यहां उल्लिखित चार-सर्किट नेटवर्क में गतिविधि का पैटर्न प्रभावित करता है कि कैसे एक सामान्य व्यक्ति प्रतिस्पर्धी विकल्पों के बीच विकल्प बनाता है। इन विकल्पों को इनाम, मेमोरी / कंडीशनिंग, प्रेरणा और नियंत्रण सर्किट द्वारा व्यवस्थित रूप से प्रभावित किया जाता है और बदले में यह उन सर्किटों द्वारा संशोधित किया जाता है जो मनोदशा और जागरूक जागरूकता (अंजीर। 8A).

एक उत्तेजना की प्रतिक्रिया उसके क्षणिक सामर्थ्य अर्थात उसके अपेक्षित प्रतिफल से प्रभावित होती है। बदले में, डीए न्यूरॉन्स द्वारा वेंट्रल स्ट्रिपटम में पेश करने और ओएफसी से ग्लूटामेटेरिक अनुमानों (जो संदर्भ के एक समारोह के रूप में सामन मूल्य प्रदान करता है) और एमिग्लोगाला / हिप्पोकैम्पस (जो सशर्त प्रतिक्रियाओं और स्मृति स्मरणों को मध्यस्थता करता है) द्वारा प्रभावित होने पर इनाम की अपेक्षा की जाती है। उत्तेजना के मूल्य को अन्य वैकल्पिक उत्तेजनाओं के मुकाबले (तुलना में) भारित किया जाता है, लेकिन यह व्यक्ति की आंतरिक आवश्यकताओं के कार्य के रूप में भी बदलता है, जो मनोदशा (तनाव प्रतिक्रिया सहित) और सहज ज्ञान युक्त जागरूकता से संशोधित होता है। विशेष रूप से, तनाव एक्सपोज़र दवाओं के सामर्थ्य मूल्य को बढ़ाता है, जबकि एक ही समय में यह एमाइगला के पूर्ववर्ती विनियमन को कम कर देता है [[50]। इसके अलावा, चूंकि क्रोनिक ड्रग एक्सपोज़र तनाव की प्रतिक्रियाओं के लिए बढ़ी हुई संवेदनशीलता से जुड़ा हुआ है, यह बताता है कि क्यों नैदानिक ​​स्थितियों में तनाव एक दवा रिलेप्स को इतनी बार ट्रिगर कर सकता है। पहले से याद किए गए अनुभवों के आकार वाले हिस्से में उत्तेजना का सामर्थ्य मूल्य जितना मजबूत होता है, प्रेरक सर्किट की सक्रियता और इसे खरीदने के लिए ड्राइव उतना ही मजबूत होता है। उत्तेजना को प्राप्त करने के लिए कार्य (या नहीं) करने का संज्ञानात्मक निर्णय पीएफसी और सीजी द्वारा भाग में संसाधित किया जाता है, जो तत्काल सकारात्मक बनाम विलंबित नकारात्मक परिणामों के बीच और अवर ललाट प्रांतस्था (ब्रॉडवे एरिया एक्सएनयूएमएक्स) द्वारा शेष राशि का वजन करता है। जो कार्य करने के लिए पूर्ववर्ती प्रतिक्रिया को बाधित करने का काम करता है [51].

इस मॉडल के अनुसार, आदी विषय में (अंजीर। 8B), दुर्व्यवहार की दवा और उससे जुड़े संकेतों के सामर्थ्य मूल्य को अन्य (प्राकृतिक) पुरस्कारों की कीमत पर बढ़ाया जाता है, जिनकी बिक्री में उल्लेखनीय रूप से कमी आई है। यह दवा लेने के लिए बढ़ी हुई प्रेरणा की व्याख्या करेगा। हालांकि, तीव्र दवा जोखिम भी इनाम थ्रेसहोल्ड को फिर से सेट करता है, जिसके परिणामस्वरूप इनाम सर्किट की संवेदनशीलता कम हो जाती है।52], जो व्यसनी व्यक्ति में गैर-दवा पुष्टाहार के घटते मूल्य को समझाने में भी मदद करता है। एक दवा की बढ़ी हुई लार का एक अन्य कारण प्राकृतिक प्रतिफल के लिए मौजूद सामान्य आदत के साथ तुलना में दुर्व्यवहार (सहिष्णुता) की दवाओं के लिए डीए प्रतिक्रियाओं की आदत की कमी है और इसके परिणामस्वरूप तृप्ति होती है [53].

इसके अलावा, वातानुकूलित उत्तेजनाओं के लिए इनाम इनाम की सीमा बढ़ाने के लिए पर्याप्त है [54]; इस प्रकार, हम भविष्यवाणी करेंगे कि व्यसनी व्यक्ति में, वातानुकूलित संकेतों के साथ पर्यावरण के संपर्क में आने से प्राकृतिक पुरस्कारों के प्रति उनकी संवेदनशीलता में कमी आएगी। अन्य प्रबलकों द्वारा प्रतिस्पर्धा के अभाव में, वातानुकूलित अधिगम व्यक्ति के लिए एक मुख्य प्रेरक अभियान के स्तर तक दवा प्राप्त करने को उन्नत करता है। हम इस बात की परिकल्पना करते हैं कि दवा के संकेत (या तनाव) के परिणामस्वरूप डीए में तेजी से डीए बढ़ जाता है उदर स्ट्रेटम में और पृष्ठीय स्ट्रेटम में जो दवा लेने के लिए प्रेरणा को चलाता है और एक खराब पीएफसी द्वारा ठीक से विरोध नहीं किया जा सकता है। इस प्रकार, नशीली दवाओं की खपत और नशा पर डीए संकेतों की वृद्धि प्रेरक / ड्राइव और मेमोरी सर्किट के एक ही ओवरएक्टिवेशन के परिणामस्वरूप होगी, जो पीएफसी को निष्क्रिय कर देती है (प्रीफ्रंटल अवरोधन तीव्र एमिग्डाला सक्रियण के साथ होता है]50], प्रेरक / ड्राइव सर्किट को नियंत्रित करने के लिए पीएफसी की शक्ति को अवरुद्ध करना। इस निरोधात्मक नियंत्रण के बिना, एक सकारात्मक-प्रतिक्रिया लूप स्थापित किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप दवा का सेवन अनिवार्य होता है। क्योंकि सर्किट के बीच बातचीत द्विदिश है, नशा के दौरान नेटवर्क की सक्रियता दवा और कंडीशनिंग से दवा के संकेतों के सामर्थ्य मूल्य को और मजबूत करने का काम करती है।

निष्कर्ष

संक्षेप में, हम एक मॉडल प्रस्तावित करते हैं जो लत के लिए निम्नानुसार है: नशे की लत के दौरान, मेमोरी सर्किट ड्राइव में ड्रग क्यूस का बढ़ा हुआ मूल्य उम्मीद की उम्मीद को बढ़ाता है और दवा का उपभोग करने की प्रेरणा को बढ़ाता है, पहले से ही खराब पीएफसी द्वारा लगाए गए निरोधात्मक नियंत्रण को पार करता है। हालांकि दवा-प्रेरित डीए वृद्धि को ड्रग-एडिक्टेड विषयों में स्पष्ट रूप से शामिल किया गया है, लेकिन ड्रग के औषधीय प्रभाव अपने आप में वातानुकूलित प्रतिक्रिया बन जाते हैं, ड्रग लेने के लिए प्रेरणा को आगे बढ़ाते हैं और एक सकारात्मक-प्रतिक्रिया लूप का पक्ष लेते हैं, क्योंकि वियोग प्रीफ्रंटल कंट्रोल सर्किट। इसी समय, व्यसन की भी संभावना है कि वे सर्किट को फिर से व्यवस्थित करें जो तत्काल मनोदशा और जागरूक जागरूकता (गहरे रंगों के ग्रे द्वारा प्रतिनिधित्व) (अंजीर। 8B) ऐसे तरीकों से, यदि प्रयोगात्मक रूप से पुष्टि की जाती है, तो संतुलन को निरोधात्मक नियंत्रण से दूर और तरस और बाध्यकारी दवा लेने की ओर झुकाव होगा।

हम आसानी से मानते हैं कि यह एक सरलीकृत मॉडल है: हम महसूस करते हैं कि अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों को भी इन सर्किटों में शामिल होना चाहिए, कि एक क्षेत्र कई सर्किटों में योगदान दे सकता है, और यह कि अन्य सर्किट भी लत में शामिल होने की संभावना है। इसके अलावा, हालांकि यह मॉडल डीए पर केंद्रित है, यह प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से स्पष्ट है कि ग्लूटामेटेरिक अनुमानों में संशोधन नशे में देखे गए कई अनुकूलन का मध्यस्थता करते हैं और हमने यहां चर्चा की। यह प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से भी स्पष्ट है कि अन्य न्यूरोट्रांसमीटर कैनबिनोइड्स और ओपियोइड्स सहित दवाओं के मजबूत प्रभावों में शामिल हैं। दुर्भाग्य से, हाल ही में, पीईटी इमेजिंग के लिए रेडियो-ट्रेलरों तक सीमित पहुंच ने ड्रग इनाम में और लत में अन्य न्यूरोट्रांसमीटर की भागीदारी की जांच करने की क्षमता को सीमित कर दिया है।

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