एक सामान्य मध्यस्थ (2013) के रूप में asFosB के साथ सामान्य तंत्रिका प्लास्टिसिटी तंत्र पर प्राकृतिक और ड्रग रिवार्ड अधिनियम

इस अध्ययन ने DeltaFosB पर यौन इनाम के प्रभाव और यौन व्यवहार और पुरस्कार पर DeltaFosB के प्रभावों की जांच की। नशीली दवाओं की लत के साथ होने वाले मानक आणविक परिवर्तनों को सेक्स के साथ होने वाले समान पाया गया। दूसरे शब्दों में, DeltaFosB यौन उत्तेजनाओं के लिए विकसित हुआ, फिर भी ड्रग्स इसी तंत्र को हाइजैक कर लेते हैं। यह इस बारे में बहस को समाप्त करता है कि नशीली दवाओं के व्यसनों को व्यवहार के व्यसनों से अलग कैसे किया जाता है, और व्यवहार के व्यसनों को बस मजबूरियां (जो भी मतलब हो)। एक ही सर्किट, एक ही तंत्र, एक ही सेलुलर परिवर्तन, एक ही जुड़े व्यवहार-मामूली अंतर के साथ।

जे Neurosci। 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

पूरी पढ़ाई

पिचर्स के.के., Vialou वी, नेस्टलर ईजे, Laviolette एसआर, लेहमन एम.एन., कूल एलएम.

स्रोत

डिपार्टमेंट ऑफ एनाटॉमी एंड सेल बायोलॉजी, स्कुलिच स्कूल ऑफ मेडिसिन एंड डेंटिस्ट्री, यूनिवर्सिटी ऑफ वेस्टर्न ओन्टेरियो, लंदन, ओन्टेरियो N6A 3K7, कनाडा, डिपार्टमेंट ऑफ मॉलिक्यूलर एंड इंटीग्रेटिव फिजियोलॉजी, यूनिवर्सिटी ऑफ मिशिगन, एन आर्बर, मिशिगन 48109, फिशबर्ग डिपार्टमेंट ऑफ न्यूरोसाइंस एंड फ्रीडमैनन ब्रेन इंस्टीट्यूट, माउंट सिनाई स्कूल ऑफ मेडिसिन, न्यूयॉर्क, न्यूयॉर्क 10029, और विभागों और तंत्रिका विज्ञान और शारीरिक विज्ञान और शरीर विज्ञान और जीवविज्ञान, मिसिसिपी मेडिकल सेंटर, जैक्सन, मिसिसिपी 39216 के विश्वविद्यालय।

सार

दुरुपयोग के ड्रग्स प्राकृतिक इनाम मार्ग में न्यूरोप्लास्टिक को प्रेरित करते हैं, विशेष रूप से नाभिक accumbens (NAc), जिससे विकास और व्यसनी व्यवहार की अभिव्यक्ति होती है। हाल के साक्ष्य से पता चलता है कि प्राकृतिक पुरस्कार NAc में समान बदलाव ला सकते हैं, यह सुझाव देते हुए कि दवाएं प्राकृतिक पुरस्कारों के साथ साझा किए गए प्लास्टिसिटी के तंत्र को सक्रिय कर सकती हैं, और प्राकृतिक और ड्रग पुरस्कारों के बीच अद्वितीय परस्पर क्रिया की अनुमति देती हैं.

इस अध्ययन में, हम पुरुष चूहों में उस यौन अनुभव को प्रदर्शित करते हैं, जिसके बाद कम या लंबे समय तक सेक्स के प्रतिफल की अवधि बढ़ जाती है, जो एम्फ़ैटेमिन इनाम को बढ़ाता है, जो कम खुराक (0.5 मिलीग्राम / किग्रा / एम्फ़ैटेमिन) के लिए संवेदीकृत स्थान की वरीयता के कारण होता है। इसके अलावा, शुरुआत, लेकिन लंबी अवधि की अभिव्यक्ति नहीं, एन्हांस्ड एम्फ़ैटेमिन इनाम एनएसी में डेंड्राइटिक स्पाइन में क्षणिक वृद्धि के साथ सहसंबद्ध थी। इसके बाद, सेक्स अनुभव से प्रेरित एम्फ़ैटेमिन इनाम में प्रतिलेखन कारक BFosB के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका और NAc न्यूरॉन्स पर डेंड्राइटिक स्पाइन में संबंधित वृद्धि प्रमुख-नकारात्मक बाइंडिंग पार्टनर ΔJunD के वायरल वेक्टर जीन हस्तांतरण का उपयोग करके स्थापित की गई थी। इसके अलावा, यह प्रदर्शित किया गया था कि यौन अनुभव-प्रेरित बढ़ाया दवा इनाम, BFosB, और स्पिनोजेनेसिस NAc में संभोग प्रेरित डोपामाइन D1 रिसेप्टर सक्रियण पर निर्भर हैं। D1 रिसेप्टर की फार्माकोलॉजिकल नाकाबंदी, लेकिन D2 रिसेप्टर नहीं, यौन व्यवहार के दौरान NAC में BFosB इंडक्शन को बढ़ाया और बढ़ी हुई स्पिनोजेनेसिस और संवेदीकृत एम्फ़ैटेमिन इनाम को रोका।

Tओगेदर, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि दुर्व्यवहार और प्राकृतिक इनाम व्यवहार की दवाएं नशीली दवाओं की लत के लिए सामान्य आणविक और सेलुलर तंत्र पर कार्य करती हैं, जो नशीली दवाओं की लत के लिए भेद्यता को नियंत्रित करती हैं, और यह कि इस बढ़ी हुई भेद्यता को osFosB और इसके डाउनस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शनल लक्ष्यों द्वारा मध्यस्थता दी जाती है।

परिचय

प्राकृतिक इनाम व्यवहार और नशीली दवाओं का इनाम एक सामान्य तंत्रिका मार्ग, मेसोलेम्बिक डोपामाइन (डीए) प्रणाली पर आधारित होता है, जिसमें नाभिक accumbens (NAc) एक केंद्रीय भूमिका निभाता है (NAकेली, एक्सएनयूएमएक्स)। दुर्व्यवहार की दवाएं मेसोलेम्बिक सिस्टम में न्यूरोप्लास्टिक को प्रेरित करती हैं, जो नशीली दवाओं के उपयोग से नशा करने में संक्रमण में एक भूमिका निभाता है (हाइमन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; कौएर और मलेंका, एक्सएनयूएमएक्स; कालीवास, एक्सएनयूएमएक्स; चेन एट अल।, 2010; कोब और वोल्को, एक्सएनयूएमएक्स; भेड़िया, 2010a; ममेली और लुशर, एक्सएनयूएमएक्स). यह परिकल्पित किया गया है कि ड्रग्स और प्राकृतिक पुरस्कार मेसोलेम्बिक सिस्टम में समान न्यूरॉन्स को सक्रिय नहीं करते हैं, और इस प्रकार ड्रग्स विशिष्ट रूप से सक्रिय करते हैं और इस सर्किट को बदलते हैं। (कैमरन और केरीली, एक्सएनयूएमएक्स). हालांकि, यह स्पष्ट रूप से स्पष्ट हो गया है कि प्राकृतिक और नशीली दवाओं के पुरस्कार, दोनों समान और अलग-अलग तरीकों से मेसोलेम्बिक प्रणाली को प्रभावित करते हैं, जो प्राकृतिक इनाम के बीच परस्पर क्रिया की अनुमति देते हैं, विशेष रूप से सेक्स इनाम, और दुरुपयोग की दवाओं का प्रभाव (फ्रॉहमडर एट अल।, एक्सएनएमएक्सएक्सए; पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का; ऑलसेन, एक्सएनयूएमएक्स).

यौन व्यवहार अत्यधिक फायदेमंद है (टेनक एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स),

इन निष्कर्षों से पता चलता है कि प्राकृतिक और नशीली दवाओं के इनाम के अनुभव तंत्रिका प्लास्टिसिटी के सामान्य तंत्रों को साझा करते हैं, जो बदले में मादक द्रव्यों के सेवन के लिए भेद्यता को प्रभावित करते हैं।

वर्तमान अध्ययन का लक्ष्य सेक्स अनुभव-प्रेरित प्लास्टिसिटी की मध्यस्थता करने वाले सेलुलर तंत्र को निर्धारित करना था, जो बदले में ड्रग इनाम को बढ़ाता है। विशेष रूप से, प्रतिलेखन कारक BFosB की भूमिका की जांच की गई क्योंकि यह प्राकृतिक और नशीली दवाओं के पुरस्कार दोनों के प्रभावों में शामिल है (नेस्लर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; वर्म एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ओल्सन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; वालेस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; हेजेज एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी). इसके अलावा, यौन अनुभव-प्रेरित तंत्रिका प्लास्टिसिटी के लिए डोपामाइन D1 रिसेप्टर्स (D1R) की भूमिका की जांच की गई थी, क्योंकि D1R युक्त न्यूरॉन्स में साइकोस्टिमुलेंट एडमिनिस्ट्रेशन व्यक्त किए जाने के बाद NA osFosB प्रेरण और रीढ़ की घनत्व में वृद्धि हुई है (ली एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; किम एट अल।, 2009) और D1R सक्रियण पर निर्भर (झांग एट अल।, 2002).

यहां, हमने परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए usedFosB, डाइऑलिस्टिक लेबलिंग, और औषधीय जोड़-तोड़ के लिए एक प्रमुख-नकारात्मक बाध्यकारी भागीदार की वायरल वेक्टर-मध्यस्थता वाली अभिव्यक्ति का उपयोग किया, जो यौन अनुभव के क्रॉस-सेंसिटिव प्रभाव का पालन करते हैं, जो कि बढ़ी हुई एम्फ़ इनाम पर संयम का पालन करते हैं। D1R- एनएसी में UMFosB की निर्भरता और एनएसी रीढ़ की घनत्व में बाद में वृद्धि। साथ में, निष्कर्ष यह सबूत प्रदान करते हैं कि प्राकृतिक और नशीली दवाओं के पुरस्कार तंत्रिका तंत्र के सामान्य तंत्र को साझा करते हैं, एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ के रूप में BFosB के साथ।

सामग्री और तरीके

जानवरों।

वयस्क पुरुष (225-250 g आगमन पर) और मादा (210 – 220 g) स्प्रैग डावले चूहों (चार्ल्स रिवर लेबोरेटरीज) को एक ही सेक्स जोड़े में Plexiglas पिंजरों में रखा गया था, जो तापमान और आर्द्रता विनियमन के तहत और 12 / 12 h पर प्रयोग किया जाता था। भोजन और पानी के साथ प्रकाश / अंधेरे चक्र स्वतंत्र रूप से उपलब्ध है। संभोग सत्र के लिए महिला भागीदारों को ovariectomized किया गया था और 5% एस्ट्राडियोल बेंजोएट (सिग्मा-एल्ड्रिच) और प्रोजेस्टेरोन के 500 μg (तिल के तेल के xmlUMX एमएल में; सिग्मा-एल्ड्रिच) 0.1 एच के इंजेक्शन परीक्षण से पहले प्राप्त किए गए थे। सभी प्रक्रियाओं को पश्चिमी ओंटारियो विश्वविद्यालय और मिशिगन विश्वविद्यालय के पशु देखभाल और उपयोग समितियों द्वारा अनुमोदित किया गया था और अनुसंधान में कशेरुक जानवरों को शामिल करने वाले पशु देखभाल और राष्ट्रीय स्वास्थ्य दिशानिर्देशों पर कनाडाई परिषद के अनुरूप था।

यौन व्यवहार।

मेटिंग सत्र प्रारंभिक लाल अवस्था में (डार्क काल की शुरुआत के बाद 2 और 6 h के बीच) मंद लाल रोशनी के तहत, स्वच्छ परीक्षण पिंजरों (60 × 45 × 50 सेमी) के दौरान हुए। नर चूहों 4 या 5 दैनिक संभोग सत्र के दौरान स्खलन के लिए। पांच सत्र चुने गए क्योंकि हमने पहले दिखाया है कि यह प्रतिमान यौन व्यवहार की दीर्घकालिक सुविधा का कारण बनता है (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी), एम्फ़ लोकोमोटर गतिविधि के लिए क्रॉस-सेंसिटाइजेशन (पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का), और इनाम (पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का)। स्खलन को प्रत्येक संभोग सत्र के समापन बिंदु के रूप में चुना गया था क्योंकि हमने पहले इसे एम्फ लोकोमोटर संवेदीकरण पर सेक्स अनुभव के प्रभावों के लिए आवश्यक दिखाया था (पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का), जो तब नहीं होता था जब जानवरों को स्खलन के प्रदर्शन के बिना मादा के साथ संभोग करने की अनुमति होती थी। यौन व्यवहार मापदंडों (यानी, पहले माउंट करने के लिए विलंबता, इंट्रोक्शन और स्खलन, और माउंट और इंट्रोमीशन की संख्या) पहले वर्णित के रूप में दर्ज किए गए थे (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। सभी प्रयोगों के लिए, यौन व्यवहार के लिए यौन अनुभवी समूहों का मिलान किया गया (प्रत्येक संभोग सत्र के दौरान स्खलन की कुल संख्या और स्खलन के लिए विलंबता)। पांचवें संभोग सत्र के बाद, पुरुषों को समान यौन साझेदारों के साथ रखा गया था और उन्हें 1, 7, या 28 d के सेक्स संयम अवधि के दौरान संभोग करने की अनुमति नहीं थी। जो जानवर यौन भोले बने रहते थे, उन्हें संभाला जाता था और उन्हीं कमरों में यौन रूप से अनुभवी पुरुषों को रखा जाता था। इसके अलावा, 5 के दौरान एक घंटे के लिए स्वच्छ परीक्षण के पिंजरों में भोले नियंत्रण रखा गया था, एक ग्रहणशील महिला तक पहुंच के बिना।

Δफोसबी अभिव्यक्ति।

जानवरों को गहराई से संवेदनाहारी (सोडियम पेंटोबार्बिटल; 390 मिलीग्राम / किग्रा; आईपी) और 50% खारा के 0.9 मिलीलीटर के साथ सुगंधित intracardially, 500% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) के 4 मिलीलीटर के साथ 0.1 मीटर फॉस्फेट बफर के लिए उपयोग किया जाता है। बिंदु और DR प्रतिपक्षी प्रयोग। एक ही फिक्सेटर में कमरे के तापमान पर 1 h के लिए दिमाग को हटा दिया गया था और बाद में 4 पर संग्रहीत किया गया था, 20 में 0.01 डिग्री सेल्सियस और सुन्नर में 0.1% सोडियम एज़ाइड जमा हुआ था। डीआर प्रतिपक्षी प्रयोगों के लिए, दिमाग को हटा दिया गया और धनु अक्ष के साथ आधा कर दिया गया। एक आधा PB में संग्रहित किया गया था और DiOlistics के लिए उपयोग किया गया था, और दूसरे को storedFosB के लिए संसाधित किया गया था। कोरोनल सेक्शन (35 μm) क्रायोप्रोटेक्टेंट सॉल्यूशन (400% सुक्रोज और 30 एथिलीन ग्लाइकोल इन 30 m PB) में चार समानांतर श्रृंखला में एकत्र किए गए एक फ्रीजिंग माइक्रोटॉम (माइक्रोम H0.1R) के साथ काट दिए गए थे और −20 ° C पर संग्रहीत थे। ऊष्मायन के बीच 0.1 m PBS, pH 7.35 के साथ मुक्त-फ्लोटिंग वर्गों को बड़े पैमाने पर धोया गया था, और सभी कदम कमरे के तापमान पर थे। अनुभाग 1% H के संपर्क में थे2O2 (10 मिनट) और ऊष्मायन समाधान (1 h; पीबीएस जिसमें 0.1% BSA, फिशर, और 0.4% ट्राइटन X-100, सिग्मा-एल्डरिच)। पहले पैन-FosB खरगोश पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी (1: 5K; sc-48 सांता क्रूज़ जैव प्रौद्योगिकी) में अनुभागों को रातोंरात ऊष्मायन किया गया था;पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स, 2008; पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। पैन-FosB एंटीबॉडी को FosB और FFosB द्वारा साझा किए गए एक आंतरिक क्षेत्र के खिलाफ उठाया गया था, और पहले इस अध्ययन में इस्तेमाल किए गए समय बिंदुओं पर ΔFosB कोशिकाओं की विशेष रूप से कल्पना करने की विशेषता थी (उत्तेजना के बाद> 1 डी)पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स, 2008; पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। इसके बाद, वर्गों को बायोटिन-संयुग्मित बकरी विरोधी खरगोश आईजीजी (एक्सएनयूएमएक्सएक्स; एक्सएनयूएमएक्स: एक्सएनयूएमएक्स इन पीबीएस +; वेक्टर लेबोरेटरीज), एविडिन-बायोटिन-हॉर्सडैडिश पेरोक्सीडेज (एक्सएनयूएमएक्स एच; एबीसी कुलीन; एक्सएनयूएमएक्स): एक्सएनयूएमएक्स: पीबीएस वेक्टर में देखा गया। , और 1% 1 X-diaminobenzidine tetrahydrochloride (500 मिनट; सिग्मा-एल्ड्रिच) 1% निकेल सल्फेट के साथ 1 m PB में हाइड्रोजनऑक्साइड (1000%) के साथ। सुपरफ्रोस्ट प्लस ग्लास स्लाइड्स (फिशर) पर सेक्शन लगाए गए थे और डिब्यूटाइल फोथलेट xylene से कवर किया गया था।

OfFosB-IR कोशिकाओं की संख्या पहले वर्णित के अनुसार विश्लेषण के मानक क्षेत्रों (400 × 600 )m) के भीतर NA खोल और कोर में गिना गया था (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। प्रति पशु प्रति औसतन दो वर्गों को एनएसी सबग्रेशन में गिना गया था। समय बिंदु प्रयोग में, timeFosB-IR कोशिकाओं की संख्या को उपयुक्त समय बिंदु पर भोले नियंत्रण समूह के एक गुना परिवर्तन के रूप में व्यक्त किया गया था और प्रत्येक अलग-अलग समय बिंदु पर प्रत्येक अलग समय बिंदु पर अप्रकाशित का उपयोग करते हुए अनुभवी और भोले समूहों के बीच तुलना की गई थी। t के एक महत्व स्तर के साथ परीक्षण p <0.05। Agonजुनडी-एएवी और डीआर प्रतिपक्षी प्रयोगों में, क्रमशः दो-तरफा या एक-तरफ़ा एनोवा, और होल्म-सिडक पद्धति का उपयोग किया गया था। इसके अलावा, additionFosB-IR कोशिकाओं को पृष्ठीय स्ट्रैटम (विश्लेषण का क्षेत्र: 200 × 600 माइक्रोन) में गिना गया, तुरंत NAc को पृष्ठीय और पार्श्व वेंट्रिकल से सटे, सभी जानवरों में DR प्रतिपक्षी प्रयोग में। वन-वे एनोवा और t समूहों के बीच तुलना करने के लिए परीक्षणों का उपयोग किया गया था।

DiOlistics।

समय बिंदु और unJunD वायरल वेक्टर प्रयोग के लिए, चूहों को 50 मिलीलीटर खारा (0.9%) के साथ अंतःसंचालित किया गया था, इसके बाद 500% Paraalaldehyde के 2 मिलीलीटर 0.1 m PB में थे। 100 डिग्री सेल्सियस पर 0.1% सोडियम azide के साथ 0.01 m PB में संग्रहीत वाइब्रेट (Microm) और वर्गों का उपयोग करके दिमागों को (4 माइक्रोन कोरोनल) सेक्शन किया गया था। टंगस्टन कणों (1.3 μm व्यास, बायो-रेड) का लेपोफिलिक कार्बोसायनिन डाई DiI (1,1′-dioctadecyl-3,3,3′3′-tetramethylindocarocyanine perchlorate; Invitrogen) के रूप में वर्णन किया गया था।फोर्लानो और वूले, एक्सएनयूएमएक्स)। DiN- लेपित टंगस्टन कणों को 160-180 psi में 3.0 μm ताकना आकार (BD Biosciences) के साथ फिल्टर के माध्यम से Helios Gene Gun system (Bio-Rad) का उपयोग करके ऊतक में वितरित किया गया था और 0.1 m PB में न्यूरोनल झिल्ली के माध्यम से फैलने की अनुमति दी गई 24 ° C पर 4 h प्रकाश-सुरक्षित रहते हुए। इसके बाद, कमरे के तापमान पर 4 h के लिए PB में 3% paraformaldehyde में स्लाइस को पोस्टफेड किया गया, PB में धोया गया, और जेवराटोल के साथ फ्रेम-सीलबंद कक्षों (बायो-रेड) में रखा गया जिसमें एंटी-फेडिंग एजेंट 1,4-diazabicyclo (2,2) ऑक्टेन ( 50 mg / ml, सिग्मा-एल्ड्रिच) (लेनेट, एक्सएनयूएमएक्स).

DiI लेबल न्यूरॉन्स का उपयोग कर imaged थे जीस LSM 510 मी कन्फोकल माइक्रोस्कोप (कार्ल जीस) और हीलियम / नियॉन 543 एनएम लेजर। प्रत्येक जानवर के लिए, subJunD-AAV और DR प्रतिपक्षी प्रयोगों में ricJunD-AAV और DR प्रतिपक्षी प्रयोगों सहित, प्रत्येक NAc उप-भाग में 2-5 न्यूरॉन्स, या शेल में (स्थान के आधार पर स्थान के आधार पर पार्श्व वेंट्रिकल और पूर्वकाल कमिश्रण) का उपयोग किया गया था। रीढ़ की मात्रा के ठहराव के लिए एक दूसरे आदेश dendrite पर ब्याज। प्रत्येक न्यूरॉन के लिए, 2-4 dendrites का विश्लेषण 40-100 μm की कुल डेंड्रिटिक लंबाई को निर्धारित करने के लिए किया गया था। साथ-साथ 40 μm अंतराल पर 0.25 × जल-विसर्जन उद्देश्य का उपयोग करके वृक्ष के समान खंडों पर कब्जा कर लिया गया था z-axis, और एक 3D छवि का पुनर्निर्माण किया गया था (जीस) और सॉफ्टवेयर के रूप में अनुशंसित अनुकूली (अंधा) और सैद्धांतिक पीएसएफ सेटिंग का उपयोग करके विघटनकारी (ऑटोकंट एक्स, मीडिया साइबरनेटिक्स) से गुजरना पड़ा। इमरिस सॉफ्टवेयर पैकेज (संस्करण 7.0, बिटप्लेन) के फिलामेंट मॉड्यूल का उपयोग करके रीढ़ की घनत्व निर्धारित किया गया था। डेंड्राइटिक स्पाइन की संख्या प्रति 10 μm प्रति व्यक्त की गई, प्रत्येक न्यूरॉन के लिए औसतन और फिर प्रत्येक जानवर के लिए। सांख्यिकीय अंतर प्रत्येक समय बिंदु पर यौन भोले और अनुभवी जानवरों के बीच समय श्रृंखला प्रयोग में दो-तरफ़ा एनोवा का उपयोग करके निर्धारित किया गया था (कारक: यौन अनुभव और एनएसी सबग्रेशन) और Δजून प्रयोग (कारक: यौन अनुभव और वायरल वेक्टर) में, और एक डीआर प्रतिपक्षी प्रयोग में-एनोवा। समूह की तुलना होल्म-सिदक पद्धति के साथ की गई थी जिसमें एक महत्व स्तर था p <एक्सएनयूएमएक्स।

वातानुकूलित स्थान वरीयता।

सीपीपी प्रयोगात्मक डिजाइन समान था जैसा कि पहले बताया गया है (पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का), एक निष्पक्ष तीन-डिब्बे तंत्र (मेड एसोसिएट्स), और निष्पक्ष डिजाइन का उपयोग करते हुए, डी-एम्फ सल्फेट (एम्फ; सिग्मा-एल्ड्रिच; एकल आधार के आधार पर एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / एमएल / किग्रा स्कैड) के एकल युग्मन कंडीशनिंग परीक्षण के साथ; वैकल्पिक दिनों के दौरान अप्रकाशित कक्ष में युग्मित कक्ष और खारा, और प्रकाश चरण के पहले छमाही के दौरान प्रदर्शन किया। नियंत्रण जानवरों को दोनों कक्षों में खारा प्राप्त हुआ।

सीपीपी स्कोर की गणना प्रत्येक परीक्षण के लिए समय (सेकंड में) के रूप में जोड़ी के चैम्बर में की गई थी, जो परीक्षा के बाद के माइनस प्रीटेस्ट में होता है। समय बिंदु प्रयोगों में समूहों की तुलना करने के लिए एक-तरफ़ा एनोवा और होलम-सिडक पद्धति का उपयोग किया गया था। unpaired t महत्व पर सेट के साथ परीक्षण p <0.05 का उपयोग समय बिंदु प्रयोग में प्रत्येक समय बिंदु के भीतर, और DJunD प्रयोग में प्रत्येक वायरल वेक्टर उपचार के भीतर Naive-Sal और Naive Amph की तुलना करने के लिए किया गया था। समय प्रयोग में, एक-तरफ़ा एनोवा और होल्म-सिडक पद्धति का उपयोग यौन अनुभवी समूहों (एक्सप-सल, 7 डी ऍक्स्प एम्फ़ और 28 डी ऍफ़ ऍम्फ़) की तुलना करने के लिए किया गया था, और अप्रकाशित t 2 भोले समूहों की तुलना करने के लिए परीक्षण का उपयोग किया गया था। डीआर प्रतिपक्षी प्रयोग में सभी समूहों की तुलना करने के लिए दो-तरफा एनोवा और होल्म-सिडक विधि का उपयोग किया गया था। दो अयोग्य t प्रत्येक वायरल वेक्टर उपचार स्थिति (GFP या ,JunD) के साथ Naive-Sal और Naive Amph समूहों की तुलना करने के लिए परीक्षण का उपयोग किया गया था, क्योंकि ANOVA विश्लेषण की अनुमति देने के लिए डेटा unJunD समूहों में बहुत अधिक परिवर्तनशील थे। सभी महत्व स्तर निर्धारित किए गए थे p <एक्सएनयूएमएक्स।

वायरल वेक्टर प्रयोग।

नर चूहों को केटामाइन (87 mg / ml / kg; ip) और xylazine (13 mg / ml / kg ip) के साथ एनेस्थेटाइज़ किया गया था, जो एक स्टीरियोटैक्ज़िक तंत्र (Kopf Instruments) में रखा गया था, और पुनः संयोजक एडिनो-जुड़े वायरल वैक्टर एन्कोडिंग के द्विपक्षीय माइक्रोइन्जेक्ट प्राप्त हुए। 1.5 की मात्रा में, केवल GFP (हरा फ्लोरोसेंट प्रोटीन), या (JunD (ΔFosB का प्रमुख-नकारात्मक बाध्यकारी भागीदार) और GFP, NAc में (निर्देशांक: AP + 1.2, ML reg 7.6 with bregma; DV −1.5); एक हेमिल्टन सिरिंज (हार्वर्ड उपकरण) का उपयोग कर 7 मिनट पर μl / गोलार्द्ध। ΔJunD sesFosB के साथ प्रतिस्पर्धात्मक रूप से विधर्मीकरण करके ΔFosB- मध्यस्थता प्रतिलेखन को कम करता है और इसलिए genFosB के AP-1 क्षेत्र को लक्ष्य जीनों के प्रवर्तक क्षेत्रों के भीतर बांधने से रोकता है (विन्स्टनले एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। भले ही toJunD ΔFosB के लिए उच्च आत्मीयता के साथ बांधता है, यह संभव है कि unJunD के कुछ देखे गए प्रभावों को अन्य AP-1 प्रोटीनों के विरोधी द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है। हालांकि, ऐसा प्रतीत होता है कि osFosB परीक्षण स्थितियों के तहत व्यक्त प्रमुख AP-1 प्रोटीन है (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। 3 और 4 हफ्तों के बीच, जानवरों ने 4 लगातार संभोग सत्रों के दौरान यौन अनुभव प्राप्त किया या 4 समूह बनाने के लिए भोले बने रहे: यौन रूप से अनुभवहीन GFP, यौन रूप से अनुभवी GFP, यौन रूप से अनुभवहीन ΔJunD, और यौन रूप से अनुभवी ΔJunD। यौन अनुभव में 4 लगातार दैनिक संभोग सत्र शामिल था। जानवरों का CPP और diOlistics के लिए परीक्षण किया गया था। इंजेक्शन साइटों का सत्यापन पहले वर्णित के रूप में किया गया था (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। NA अनुभाग (कोरोनल; 100 माइक्रोन) GFP (1: NNUMX; खरगोश विरोधी GFP एंटीबॉडी; इंविट्रोजन) के लिए प्रतिरक्षा-संसाधित थे। वायरस का प्रसार मुख्य रूप से NAc के शेल भाग तक सीमित था, जिसमें कोर में अतिरिक्त प्रसार था।

D1R / D2R प्रतिपक्षी।

नर चूहों को केटामाइन (0.1 mg / ml) और xylazine (87 mg / ml) के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन (13 एमएल / किग्रा) के साथ एनेस्थेटाइज किया गया था, और एक स्टीरियोटैक्सिक उपकरण (Kopf Instruments) में रखा गया था। द्विपक्षीय 21- गेज गाइड के डिब्बे (प्लास्टिक एक) को AP + 1.7 पर NAc की ओर उतारा गया, ML ma 1.2 को ब्रेग्मा से; −6.4 DV खोपड़ी से और दंत एक्रिलिक के साथ सुरक्षित, खोपड़ी में सेट तीन शिकंजा का पालन किया। एक 2 सप्ताह की वसूली अवधि के दौरान आसव प्रक्रियाओं के लिए जानवरों को प्रतिदिन संभाला जाता था। 4 दैनिक संभोग सत्रों में से प्रत्येक के शुरू होने से पंद्रह मिनट पहले ग्रहणशील महिला को पेश करके, पुरुष चूहों ने D1R प्रतिपक्षी आर (+) SCH-23390 हाइड्रोक्लोराइड (सिग्मा-एल्ड्रिच), D2 रिसेप्टर (D2R) प्रतिपक्षी के द्विपक्षीय microinjections प्राप्त किए। -) eticlopride हाइड्रोक्लोराइड (सिग्मा-एल्ड्रिच) बाँझ खारा (0.9%) में भंग किया गया था; प्रत्येक 10 μg प्रति हेमिस्फेयर में 1 μg पर; 0.9% खारा में भंग), या खारा (1.0 μl प्रति गोलार्ध के प्रवाह की दर से); एक 1.0 मिनट के अंतराल पर μl / मिनट 1 न्यूनतम इंजेक्शन विचलन के साथ इंजेक्शन प्रवेशनी के साथ मिनट के बाद। इस इंजेक्शन की मात्रा कोर और शेल दोनों को संक्रमित करेगी, क्योंकि 1 μl के infusions शेल या कोर उपखंडों तक सीमित हैं (Laviolette et al।, 2008)। खुराक पिछले अध्ययनों पर आधारित थे जो दिखाते थे कि ये या निम्न खुराक प्रभावित दवा या प्राकृतिक इनाम व्यवहार (Laviolette et al।, 2008; रॉबर्ट्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। 4 दैनिक हैंडलिंग सत्रों के दौरान खाली परीक्षण केज में प्लेसमेंट से पहले नियंत्रण पुरुषों ने यौन रूप से भोले बने रहे, लेकिन इंट्रा-एनएसी खारा प्राप्त किया। अंतिम संभोग या हैंडलिंग सत्र के एक सप्ताह बाद, पुरुषों को एम्फ़ सीपीपी और रीढ़ और ΔFosB विश्लेषण के लिए परीक्षण किया गया था। अन्य प्रयोगों की तरह पांच सत्रों के बजाय, चार सत्रों का उपयोग, बार-बार होने वाले संक्रमणों के कारण NAc को होने वाली अत्यधिक क्षति को समाप्त करने के लिए चुना गया था और इस प्रकार रीढ़ और osFosB विश्लेषण के लिए अनुमति देता है। वास्तव में, क्षति स्पष्ट नहीं थी, और खारा-संक्रमित जानवरों के एनएसी में रीढ़ और osFosB के विश्लेषण ने पिछले प्रयोगों में गैर-संक्रमित समूहों के समान डेटा दिखाया। दो-तरफ़ा एनोवा और होल्म-सिदक पद्धति जिसका महत्व है p <५.०५ का उपयोग यौन अनुभव से प्रेरित यौन व्यवहार की सुविधा निर्धारित करने के लिए किया गया था।

परिणाम

सेक्स अनुभवी-प्रेरित osFosB अपचयन लंबे समय तक चलने वाला है

सबसे पहले, osFosB अभिव्यक्ति में यौन अनुभव-प्रेरित बदलाव, NAc में डेंड्राइटिक स्पाइन और एम्फ़-सीपीपी के बीच अस्थायी संबंध, विशेष रूप से यौन इनाम (एक्सएनयूएमएक्स या एक्सएनयूएमएक्स डी) पर संयम की छोटी और लंबी अवधि के बाद निर्धारित किए गए थे। पहले, यह प्रदर्शित किया गया था कि 7 दैनिक संभोग सत्रों के यौन अनुभव ने मेसोकिंबिक प्रणाली में osFosB का संचय किया, विशेष रूप से NAc () मेंवालेस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। इन पिछले अध्ययनों में, andFosB का स्तर यौन व्यवहार के बाद 1 d के भीतर मापा गया था, और यह ज्ञात नहीं था कि क्या whetherFosB संचय लंबे समय तक इनाम संयम के बाद बना रहता है। यौन रूप से अनुभवी पुरुषों को 1, 7, या 28 d को 5 दैनिक संभोग सत्रों के फाइनल के बाद परफेक्ट किया गया, जिसके दौरान पुरुषों ने एक स्खलन किया। 5 दैनिक हैंडलिंग सत्रों के फाइनल के बाद एक ही समय बिंदु पर यौन रूप से भोले नियंत्रण का उपयोग किया गया। NAC शेल और कोर में ofFosB-IR कोशिकाओं की संख्या सभी समय बिंदुओं पर यौन अनुभवहीन नियंत्रण से काफी अधिक थी (अंजीर 1A, खोल; 1 d, p = एक्सएनयूएमएक्स; 0.022 d, p = 0.015; अंजीर 1B: कोर; 1 d, p = एक्सएनयूएमएक्स; 0.024 d, p <0.001; 28 डी, p <0.001), 28 डी संयम के बाद NAc शेल को छोड़कर (p = 0.280)। इस प्रकार, कम से कम 28 डी की अवधि के लिए यौन अनुभव के बाद duringFosB अपगति संयम के दौरान बनी रहती है।

चित्रा 1।     

यौन अनुभव SexualFosB-IR कोशिकाओं की संख्या में तत्काल और लगातार वृद्धि का कारण बना। NA खोल में ΔFosB-IR कोशिकाओं की संख्या का गुना परिवर्तन (A) और कोर (B) यौन रूप से अनुभवी (काले) जानवरों के साथ तुलना में यौन अनुभवहीन (सफेद) नियंत्रण (n = 4 प्रत्येक समूह)। डेटा समूह मतलब ± SEM हैं। *p <0.05, भोले नियंत्रण के साथ तुलना में महत्वपूर्ण अंतर। Naive 1 d की छवियों का प्रतिनिधि (C), एक्सप 1 d (D), एक्सप 7 d (E), और एक्सप 28 d (F)। एसी, पूर्वकाल हंगामा। स्केल बार, 100 μm।

डेंड्राइट स्पाइन में सेक्स से प्रेरित अनुभव क्षणिक होता है

पिचर्स एट अल। (2010a) पहले गॉल्गी संसेचन तकनीकों का उपयोग करके रिपोर्ट किया गया था कि यौन अनुभव के बाद एक्सएनयूएमएक्स डी, लेकिन एक्सएनयूएमएक्स डी नहीं, इनाम संयम की वजह से नाभिक खोल और कोर न्यूरॉन्स पर डेंड्रिटिक स्पाइनिंग और डेंड्राइटिक रीढ़ की संख्या में वृद्धि हुईपिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का)। यहां, अंतिम संभोग सत्र के बाद यौन रूप से भोले और अनुभवी पुरुषों में स्पिनोजेनेसिस की जांच 7 d या 28 d की गई। एक DiOlistics लेबलिंग विधि का उपयोग करके वर्तमान निष्कर्षों ने पुष्टि की कि 7 d सेक्स संयम अवधि के बाद यौन अनुभव ने डेंड्राइट स्पाइन की संख्या में वृद्धि की (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; अंजीर 2एसी)। विशेष रूप से, NAC खोल और कोर में वृक्ष के समान रीढ़ की संख्या में काफी वृद्धि हुई थी (अंजीर 2A: खोल, p = एक्सएनयूएमएक्स; कोर, p = 0.044)। हालाँकि, यह बढ़े हुए रीढ़ की घनत्व क्षणिक था और अब लंबे समय तक एक्सएनयूएमएक्स डी में लंबे समय तक सेक्स संयम की अवधि के बाद पता नहीं चला।अंजीर 2B).

चित्रा 2।    

यौन अनुभव के कारण NAC और संवेदीकृत एम्फ़ इनाम में डेंड्राइटिक रीढ़ की संख्या में वृद्धि हुई. A, B, NAN खोल और 7 d के मूल में डेंड्राइटिक स्पाइन की संख्या (A) या 28 d (यौन भोले [सफेद] और अनुभवी [काले] जानवरों की DB; n = 4 या 5)। डेटा समूह मतलब ± SEM हैं। #p <0.05, भोले नियंत्रण के साथ तुलना में महत्वपूर्ण अंतर। C, Nive 7 d और Exp 7 d समूहों के प्रतिनिधि डेंड्रिटिक सेगमेंट्स का उपयोग रीढ़ की घनत्व को निर्धारित करने के लिए किया जाता है। स्केल बार, 3 μm। D, पोस्ट-टेस्ट के दौरान युग्मित कक्ष (Amph या खारा) में बिताए समय की राशि, यौन रूप से भोले (सफेद) या अनुभवी (काले) जानवरों के लिए सबसे छोटा (CPP स्कोर) है या तो अंतिम संभोग के बाद 7 d या XXUMX d परीक्षण किया हैंडलिंग सत्र: Naive-Sal (28 d हैंडलिंग के बाद; n = 8), Naive Amph (7 d हैंडलिंग के बाद; n = 9), एक्स-सैल (जानवरों के संयुक्त समूहों ने संभोग के बाद या तो 7 d या 28 d का परीक्षण किया; n = 7), 7 d Exp Amph (संभोग के बाद 7 d); n = 9), और 28 d Exp Amph (संभोग के बाद 28 d); n = 11)। सैल ग्रुप्स ने सैल को दोनों चैंबरों के साथ जोड़ा। *p <0.05, यौन अनुभवी खारा नियंत्रण के साथ तुलना में महत्वपूर्ण अंतर।

सेक्स अनुभवी-प्रेरित संवेदी एमफ इनाम लंबे समय तक चलने वाला है

हमने पहले दिखाया था कि 7-10 d के संयम के बाद यौन अनुभव के कारण Amph इनाम बढ़ा है (पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का)। विशेष रूप से, यौन रूप से अनुभवी जानवरों ने एम्फ़ (एक्सएनयूएमएक्स या एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / किग्रा) की कम खुराक के लिए एक महत्वपूर्ण वातानुकूलित स्थान वरीयता (सीपीपी) का गठन किया, जो यौन रूप से भोले नियंत्रण में सीपीपी को प्रेरित नहीं करता था। वर्तमान अध्ययन ने 0.5 d के साथ-साथ 1.0 d सेक्स संयम अवधि (दोनों के बाद यौन रूप से अनुभवी जानवरों में बढ़े हुए एम्फ इनाम का प्रदर्शन करके इन पिछले परिणामों की पुष्टि की और बढ़ाया)अंजीर 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016)। विशेष रूप से, 7 या 28 d संयम की अवधि के साथ यौन रूप से अनुभवी जानवरों ने यौन रूप से अनुभवी नकारात्मक नियंत्रणों की तुलना में बाद में परीक्षण के दौरान एम्फ-युग्मित कक्ष में काफी अधिक समय बिताया, जो दोनों कक्षों में खारा प्राप्त हुआ (अंजीर 2D: एक्स-साल बनाम एक्सएनयूएमएक्स डी एक्सप एएमपीएच, p = एक्सएनयूएमएक्स; बनाम एक्सएनयूएमएक्स डी एक्सप एएमपीएच, p = 0.021)। पिछले निष्कर्षों की पुष्टि करते हुए, यौन रूप से भोले जानवरों ने परीक्षण के दौरान एम्फ़-युग्मित कक्ष में अधिक समय नहीं बिताया और यौन रूप से भोले खारा नियंत्रण समूह से वरीयता में भिन्न नहीं थे (अंजीर 2D) (पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का).

-फोसबी गतिविधि सेक्स अनुभव-प्रेरित संवेदनशीलता एम्फ इनाम के लिए महत्वपूर्ण है

इस प्रकार के परिणामों से पता चलता है कि यौन अनुभव लंबे समय तक चलने के कारण NAC न्यूरॉन्स में ΔFosB का संचय होता है जो एमो रिवार्ड के साथ सहसंबद्ध है।। यह निर्धारित करने के लिए कि क्या बढ़ी हुई osFosB गतिविधि बढ़ी हुई एम्फ़ इनाम के लिए महत्वपूर्ण है, DJunD, partnerFosB का एक प्रमुख-नकारात्मक बाध्यकारी साथी जो osFosB-मध्यस्थता प्रतिलेखन को दबाता है (विन्स्टनले एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), एनएसी में वायरल वेक्टर-मध्यस्थता जीन स्थानांतरण के माध्यम से अतिरंजित था (अंजीर 3A,B)। एम्फ सीपीपी परीक्षणों के परिणामों से पता चला है कि एनएसीसी में unJunD को व्यक्त करके osFosB गतिविधि के क्षीणन ने यौन अनुभव और 7 डी सेक्स इनाम संयम के प्रभाव को बढ़ाया एम्फ़ इनाम पर रोक दिया। यौन रूप से अनुभवी Dजून जानवरों ने एम्फ़ के लिए एक महत्वपूर्ण सीपीपी नहीं बनाया और यौन भोले जानवरों से अलग नहीं थे (अंजीर 3B)। इसके विपरीत, यौन रूप से अनुभवी GFP नियंत्रण जानवरों ने Amph के लिए CPP का गठन किया, जैसा कि यौन रूप से भोले GFP नियंत्रणों की तुलना में काफी अधिक CPP स्कोर द्वारा इंगित किया गया है (अंजीर 3B, p = 0.018).

चित्रा 3।    

NAc में tenFosB गतिविधि को रोकना कामुक AMPH इनाम और यौन अनुभवी जानवरों में NAc रीढ़ की संख्या में वृद्धि को अवरुद्ध करता है. A, तीन जानवरों में GFP अभिव्यक्ति की प्रतिनिधि छवियां नाभिक accumbens, छोटे (बाएं), मध्यवर्ती (मध्य), और बड़े (दाएं) इंजेक्शन साइटों को दर्शाते हुए पुनः संयोजक एडीनो-जुड़े वायरल-theJunD का इंजेक्शन प्राप्त करती हैं। एसी, पूर्वकाल हंगामा; एल.वी., पार्श्व वेंट्रिकल। स्केल बार, 250 μm। B, वायरस के प्रसार के सबसे प्रमुख स्थानों और पैटर्न के योजनाबद्ध चित्रण। सभी जानवरों में, GFP शेल में पता लगाया गया था, लेकिन कोर में फैल चर था। C, परीक्षण के दौरान एंफ-युग्मित कक्ष में बिताए समय की राशि यौन रूप से भोले (सफेद) और अनुभवी (काले) जानवरों के लिए सबसे छोटा (सीपीपी स्कोर) है जो या तो जीएफपी नियंत्रण वेक्टर (Naive) का एक इंजेक्शन प्राप्त करते हैं। n = एक्सएनयूएमएक्स; ऍक्स्प, n = 10) या unJunD वेक्टर (Naive, n = एक्सएनयूएमएक्स; ऍक्स्प, n = 9). D, यौन रूप से अनुभवी GFP और usedJunD से वृक्ष के समान खंडों के प्रतिनिधि छवियों का उपयोग रीढ़ की घनत्व को निर्धारित करने के लिए किया जाता है। स्केल बार, 3 μm। E, यौन भोले (सफेद) और अनुभवी (काले) जानवरों के NAc में डेंड्राइटिक स्पाइन की संख्या जो या तो GFP नियंत्रण वेक्टर या unJunD वेक्टर का एक इंजेक्शन प्राप्त किया। डेटा समूह मतलब ± SEM हैं। *p <0.05, भोले नियंत्रण के साथ तुलना में महत्वपूर्ण अंतर। #p <0.05, GFP अनुभवी नियंत्रण से महत्वपूर्ण अंतर।

UnJunD overexpression के क्षीणन प्रभाव यौन अनुभव के अधिग्रहण के दौरान यौन व्यवहार में व्यवधान का परिणाम नहीं थे। NAC में ressionJunD की अभिव्यक्ति पहले यौन अनुभव के बाद यौन व्यवहार की सुविधा को रोकने के लिए दिखाई गई है (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। दरअसल, वर्तमान प्रयोग में इसकी पुष्टि की गई थी। संभोग के पहले दिन की तुलना में संभोग परीक्षणों के चौथे लगातार दिन के दौरान GFP नियंत्रण जानवरों ने माउंट, इंट्रोमिशन और स्खलन, और कम आरोह और घुसपैठ के लिए कम विलंबता प्रदर्शित की (टेबल 1)। इसके विपरीत, contrastJunD- इंजेक्ट किए गए जानवरों ने पहले की तुलना में संभोग के चौथे दिन माउंट या इंट्रोमिशन या माउंट की कम संख्या के लिए काफी कम विलंबता प्रदर्शित नहीं की। इस प्रकार, NAC में ,JunD के उल्लंघन ने यौन अनुभव के प्रभावों को ध्यान में रखा। हालाँकि, किसी भी संभोग परीक्षण के दौरान GFP नियंत्रण और wereJunD-infused समूहों के बीच संभोग मापदंडों में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, यह दर्शाता है कि Amph CPP के सेक्स अनुभव-प्रेरित संवेदीकरण पर unJunD infusions के प्रभाव मतभेद का परिणाम नहीं हैं। प्रति अनुभव संभोग (टेबल 1).

इस तालिका को देखें:     

टेबल 1.    

GFP- या ingJunD- व्यक्त वायरल वैक्टरों के NAc infusions प्राप्त समूहों में यौन अनुभव के अधिग्रहण के दौरान यौन व्यवहार के पैरामीटरa

IncreaseFosB NAC डेंड्राइट स्पाइन में सेक्स अनुभव-प्रेरित वृद्धि के लिए महत्वपूर्ण है

सेक्स अनुभव के बाद NAN न्यूरॉन्स की बढ़ी हुई रीढ़ की घनत्व और 7 d सेक्स इनाम संयम के लिए ΔFBB गतिविधि भी आवश्यक थी (अंजीर 3C,D)। CPP के लिए ऊपर वर्णित जानवरों के NAc में रीढ़ के विश्लेषण के लिए, दो-तरफ़ा ANOVA ने दोनों यौन अनुभव के महत्वपूर्ण प्रभाव दिखाए (F(1,34) = 31.768, p <0.001) और वायरल वेक्टर उपचार (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), साथ ही एक बातचीत (F(1,34) = 10.651, p = 0.005)। विशेष रूप से, यौन रूप से अनुभवी GFP नियंत्रण जानवरों में यौन रूप से भोले GFP नियंत्रण के साथ तुलना में NAc रीढ़ की एक बड़ी संख्या थी (अंजीर 3D: p <0.001), हमारी पिछली खोज की पुष्टि (पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का)। इसके विपरीत, यौन रूप से अनुभवी DJunD जानवर यौन रूप से भोले unJunD समूहों से काफी अलग नहीं थे, और यौन रूप से अनुभवी GFP नियंत्रण जानवरों की तुलना में काफी कम थे (अंजीर 3D: p <0.001)। इस प्रकार, NAC में ,JunD की अभिव्यक्ति ने NAc स्पिनोजेनेसिस पर यौन अनुभव और इनाम संयम के प्रभाव को अवरुद्ध कर दिया।

D1R प्रतिपक्षी सेक्स अनुभव-प्रेरित BFosB अपचयन को रोकता है

यह निर्धारित करने के लिए कि संभोग के दौरान NAC में D1R या D2R सक्रियण सेक्स अनुभव-प्रेरित regFosB अपग्रेडेशन और संवेदीकृत Amph CPP के लिए आवश्यक है, जानवरों को NAX 1P से पहले प्रत्येक DXXUMXR या D2R प्रतिपक्षी (या खारा) के स्थानीय संक्रमण प्राप्त हुए। दैनिक लगातार संभोग सत्र। महत्वपूर्ण रूप से, न तो किसी भी संभोग सत्र के दौरान NAN प्रभावित दीक्षा या यौन व्यवहार की अभिव्यक्ति में D15R और न ही D4R प्रतिपक्षी संक्रमण (अंजीर 4डी-एफ)। इसी तरह, D1R या D2R प्रतिपक्षी ने संभोग पर यौन अनुभव के सुविधाजनक प्रभावों को नहीं रोका, क्योंकि सभी समूहों ने यौन व्यवहार की सुविधा का प्रदर्शन किया था, दिन 4 की तुलना में दिन में छोटे स्खलन के विलंब से, 1 (अंजीर 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; साल, p = एक्सएनयूएमएक्स; D0.004R चींटी, p = एक्सएनयूएमएक्स; D0.007R चींटी, p < 0.001).

चित्रा 4।    

डोपामाइन रिसेप्टर प्रतिपक्षी एनएसी में संचारित यौन व्यवहार को प्रभावित नहीं करता था। कोरोनल NAC सेक्शन (A, + एक्सएनयूएमएक्स; B, + एक्सएनयूएमएक्स; C, Bregma से + 1.2) सभी जानवरों के लिए इंट्रा-एनएके इंजेक्शन साइटों का संकेत। कैनालेस द्विपक्षीय थे, लेकिन सभी जानवरों की प्रस्तुति में आसानी के लिए एकतरफा प्रतिनिधित्व किया जाता है (Naive-Sal, white,) n = एक्सएनयूएमएक्स; ऍक्स्प-नमकीन; अंधेरे भूरा, n = एक्सएनयूएमएक्स; EXP D9R चींटी, हल्के भूरे रंग, n = एक्सएनयूएमएक्स; EXP D9R चींटी, काला, n = 8)। एसी, पूर्वकाल हंगामा; एल.वी., पार्श्व वेंट्रिकल; सीपीयू, पुलाव-पुटामेन। माउंट विलंबता (D), इंट्रोमिशन लेटेंसी (E), और स्खलन विलंबता (F) सभी यौन अनुभवी समूहों के लिए (सलाइन, सफेद; D1R चींटी, ग्रे; D2R चींटी, काला)। डेटा का मतलब है ± SEM। *p <0.05, उपचार के भीतर दिन 1 और दिन 4 के बीच महत्वपूर्ण अंतर।

अंतिम NAc जलसेक और संभोग या हैंडलिंग सत्र के बाद NA 7 d में BFosB-IR कोशिकाओं की संख्या का विश्लेषण दोनों NAc शेल में समूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर का पता चला (F(3,29) = 18.070, p <0.001) और कोर (F(3,29) = 10.017, p <0.001)। सबसे पहले, खारा-संक्रमित नियंत्रणों में यौन अनुभव ने यौन भोले नियंत्रणों की तुलना में BFosB के एक महत्वपूर्ण अपचयन का कारण बना (अंजीर 5A, खोल p <0.001; अंजीर 5B: कोर, p <0.001), उपरोक्त परिणामों की पुष्टि करता है। डी 1 आर का विरोधाभास, लेकिन डी 2 आर नहीं, रोका या ΔFosB के इस अपघटन को रोक दिया। NAC शेल में, D1R प्रतिपक्षी ने यौन अनुभवी पुरुषों का इलाज किया, comparedFosB-IR कोशिकाओं में यौन अनुभवहीन नियंत्रण की तुलना में कोई वृद्धि नहीं हुई (अंजीर 5A: p = 0.110), और ineFosB अभिव्यक्ति यौन अनुभवी खारा पुरुषों की तुलना में काफी कम थी ()अंजीर 5A: p = 0.002)। NAc कोर में, D1R प्रतिपक्षी का आंशिक प्रभाव था: BFosB में भोले खारा नियंत्रणों की तुलना में D1R प्रतिपक्षी-उपचारित पुरुषों में काफी वृद्धि हुई थी (अंजीर 5B: p = एक्सएनयूएमएक्स), लेकिन यौन रूप से अनुभवी खारा इलाज वाले पुरुषों की तुलना में यह अपग्रेड काफी कम था (अंजीर 5B: p = 0.012)। D2R प्रतिपक्षी उपचार ने inductFosB प्रेरण को प्रभावित नहीं किया क्योंकि यौन अनुभव वाले पुरुषों ने प्राप्त किया कि D2R प्रतिपक्षी के पास भोले खारा नियंत्रणों की तुलना में काफी अधिक संख्या में IRFosB-IR कोशिकाएं थीं (अंजीर 5A: खोल, p <0.001; अंजीर 5B: कोर, p <0.001) और D1R प्रतिपक्षी-उपचारित पुरुष (अंजीर 5A: खोल, p <0.001; अंजीर 5B: कोर, p = 0.013), और यौन अनुभवी खारा पुरुषों से अलग नहीं था।

चित्रा 5।     

एनएसी में डीएक्सएनयूएमएक्सआर को अवरुद्ध करना यौन अनुभवी जानवरों के एनएके में NFosB-IR कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि को दर्शाता है। NAC शेल में osFosB-IR कोशिकाओं की संख्या का गुना परिवर्तन (A) और कोर (Bयौन रूप से अनुभवहीन (काले) जानवरों में यौन अनुभवहीन (सफेद) नियंत्रण (Naive-Sal) की तुलना में n = एक्सएनयूएमएक्स; ऍक्स्प-नमकीन, n = एक्सएनयूएमएक्स; EXP D7R चींटी, n = एक्सएनयूएमएक्स; EXP D9R चींटी, n = 8)। डेटा समूह मतलब ± SEM हैं। *p <0.05, भोले नियंत्रण के साथ तुलना में महत्वपूर्ण अंतर। #p <0.05, खारा और D2R चींटी अनुभवी जानवरों के साथ तुलना में महत्वपूर्ण अंतर। Naive Sal की छवियों का प्रतिनिधि (C), एक्सप साल (D), D1R चींटी (E), और ऍक्स्प D2R चींटी (F)। एसी, पूर्वकाल हंगामा। स्केल बार, 100 μm।

पृष्ठीय स्ट्रैटम में D1R या D2R प्रतिपक्षी के संभावित प्रसार को नियंत्रित करने के लिए, expressionFosB अभिव्यक्ति को एक क्षेत्र में तुरंत NAc को पृष्ठीय किया गया और मनोवैज्ञानिक वेंटीलेटर द्वारा पृष्ठीय स्ट्रेटम में ofFosB के प्रेरण के रूप में, पार्श्व वेंट्रिकल से सटे। गतिविधि (झांग एट अल।, 2002; मुलर और अनटेरवल्ड, एक्सएनयूएमएक्स)। यौन अनुभव ने खारा इलाज वाले पुरुषों में पृष्ठीय स्ट्रेटम में osFosB-ir कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि की (Naive-Sal: 35.6 N 4.8 बनाम एक्स-सैल: 82.9 ± 5.1; p <0.001), हमारी पिछली रिपोर्ट की पुष्टि (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी)। इसके अलावा, न तो D1R और न ही D2R प्रतिपक्षी संक्रमण में NAc प्रभावित सेक्स अनुभव-प्रेरित inFosB में पृष्ठीय स्ट्रिएटम (Exp-D1R: 82.75 '2.64 ir cells; Exp-D2R: 83.9 ir 4.4 ir cells; p <0.001 Naive-Sal नियंत्रण के साथ तुलना में)। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि प्रतिपक्षी संक्रमण का प्रसार मुख्य रूप से NAc तक सीमित था।

एनएसी ब्लॉकों में डीएक्सएनयूएमएक्सआर प्रतिपक्षी ने एम्फ इनाम को संवेदनशील बनाया

संभोग के दौरान NAC में D1R नाकाबंदी ने भी सेक्स अनुभव-प्रेरित एन्फ इनाम को अवरुद्ध कर दिया, अंतिम NAC जलसेक के बाद 7 d का परीक्षण किया और संभोग परीक्षण (F(3,29) = 2.956, p = 0.049)। संभोग सत्रों के दौरान NAc में खारा प्राप्त करने वाले यौन अनुभवी जानवरों ने यौन रूप से भोले पुरुषों की तुलना में एम्फ-युग्मित कक्ष में काफी अधिक समय बिताया।अंजीर 6A, p = 0.025), उपरोक्त परिणामों की पुष्टि करता है। इसके विपरीत, संभोग के दौरान इंट्रा-एनएके डीएक्सएनयूएमएक्सआर विरोधी प्राप्त करने वाले यौन अनुभवी जानवरों ने एम्फ के लिए सीपीपी नहीं बनाया। वे यौन रूप से भोले नियंत्रण से अलग नहीं थे, और खारा के साथ तुलना में एम्फ-युग्मित कक्ष में काफी कम समय बिताया (अंजीर 6A: p = 0.049) या D2R प्रतिपक्षी (अंजीर 6A: p = 0.038) यौन रूप से अनुभवी पुरुषों को संक्रमित करता है। D2R प्रतिपक्षी संक्रमण ने बढ़े हुए एम्फ इनाम को प्रभावित नहीं किया क्योंकि NAc D2R प्रतिपक्षी infusions के साथ यौन अनुभवी जानवरों ने भोले खारा नियंत्रणों की तुलना में एक महत्वपूर्ण एम्फ-सीपीपी का गठन किया (अंजीर 6A: p = 0.040) और D1R प्रतिपक्षी अनुभवी जानवर (अंजीर 6A: p = 0.038), और यौन अनुभवी खारा पुरुषों से अलग नहीं था।

चित्रा 6।     

एनएसी में डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करने से एमफ इनाम को संवेदनशीलता से समाप्त कर दिया गया और यौन अनुभवी जानवरों में डेंड्राइटिक स्पाइन में वृद्धि हुई। A, टेस्ट के दौरान एम्फ-पेयर किए गए कक्ष में बिताए समय की राशि यौन रूप से भोली (सफेद,) के लिए सबसे छोटा (सीपीपी स्कोर, सेकंड) n = 6) और अनुभवी (काले) जानवर जिन्हें नमकीन मिला (n = 7), D1R प्रतिपक्षी (n = 9), या D2R प्रतिपक्षी (n = 8)। डेटा समूह मतलब ± SEM हैं। *p <0.05, भोले खारा नियंत्रण के साथ तुलना में महत्वपूर्ण अंतर। #p <0.05, डी 1 आर चींटी अनुभवी जानवरों से महत्वपूर्ण अंतर। B, यौन भोले (सफेद,) के लिए डेंड्राइटिक स्पाइन (प्रति 10 माइक्रोन) की संख्या n = 7) और अनुभवी (काले) जानवर जिन्हें नमकीन मिला (n = 8), D1R प्रतिपक्षी (n = 8), या D2R प्रतिपक्षी (n = 8)। डेटा समूह मतलब ± SEM हैं। *p <0.05, भोले खारा नियंत्रण के साथ तुलना में महत्वपूर्ण अंतर। #p <0.05, अनुभवी खारा नियंत्रण से महत्वपूर्ण अंतर।

D1R प्रतिपक्षी उपचार सेक्स अनुभव-प्रेरित NAc स्पिनोजेनेसिस को रोकता है

उन्हीं जानवरों के एनएसी में रीढ़ की घनत्व के विश्लेषण से पता चला है कि संभोग के दौरान डीएक्सएनयूएमएक्सआर सक्रियण यौन अनुभव के बाद एनएके स्पाइन घनत्व में वृद्धि के लिए आवश्यक था और एक्सएनयूएमएक्स डी सेक्स इनाम संयम (अंजीर 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001)। विशेष रूप से, यौन रूप से अनुभवी खारा नियंत्रण और D2R प्रतिपक्षी जानवरों में यौन भोले खारा नियंत्रण के साथ तुलना में काफी अधिक संख्या में रीढ़ थे (अंजीर 6B: p <0.001) हमारे पिछले निष्कर्षों की पुष्टि करता है (पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का) और ऊपर वर्णित GFP नियंत्रण वायरल वैक्टर के साथ निष्कर्ष। इसके विपरीत, यौन रूप से अनुभवी D1R प्रतिपक्षी-संक्रमित जानवरों में यौन रूप से भोले-भाले से अलग नहीं था (अंजीर 6B)। D2R प्रतिपक्षी संक्रमण का एक आंशिक प्रभाव था क्योंकि D2R संक्रमित जानवरों ने यौन रूप से अनुभवी खारा नियंत्रण की तुलना में रीढ़ की हड्डी के घनत्व को काफी कम दिखाया (अंजीर 6B: p = 0.02), लेकिन यौन रूप से भोले खारे नियंत्रण और D1R- उपचारित अनुभवी पुरुषों की तुलना में रीढ़ की काफी अधिक संख्या (p <0.001; अंजीर 6B)। इस प्रकार, संभोग के दौरान NAN में D1R नाकाबंदी ने NAC स्पिनोजेनेसिस पर यौन अनुभव और इनाम संयम के प्रभाव को अवरुद्ध कर दिया।

चर्चा

वर्तमान अध्ययन में, हमने प्राकृतिक और नशीली दवाओं के इनाम के बीच क्रॉस-सेंसिटाइजेशन का प्रदर्शन किया, जब प्राकृतिक इनाम के बाद संयम की अवधि होती है। विशेष रूप से, हमने उस अनुभव को यौन व्यवहार के साथ दिखाया, उसके बाद एक्सएनयूएमएक्स या एक्सएनयूएमएक्स डी संयम का कारण बनता है, जो एम्फ इनाम को बढ़ाता है। इन निष्कर्षों में दवा की लालसा के ऊष्मायन में दुर्व्यवहार की दवाओं से संयम अवधि की स्थापित महत्वपूर्ण भूमिका के साथ समानताएं हैं (लू एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; थॉमस एट अल।, 2008; भेड़िया, 2010b, 2012; एक्सयू एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). इसके अलावा, NAc में प्राकृतिक इनाम-प्रेरित ΔFosB साइकोस्टिमुलेंट इनाम पर प्राकृतिक इनाम संयम के क्रॉस-सेंसिटिव प्रभाव के लिए महत्वपूर्ण है, संभवतः इनाम संयम की अवधि के दौरान NAC में स्पिनोजेनेसिस के माध्यम से। हमने दिखाया कि यौन अनुभव के बाद NAC में accumFosB संचय लंबे समय तक चलने वाला है और संभोग के दौरान NAc D1R गतिविधि पर निर्भर है। बदले में, NAC में इस D1R-मध्यस्थता BFosB अपगमन को एम्फ़ के लिए बढ़ाया इनाम और एनएसी में रीढ़ की घनत्व में वृद्धि के लिए महत्वपूर्ण दिखाया गया था, भले ही यौन अनुभव के ये परिणाम यौन इनाम से परहेज़ की अवधि पर निर्भर हैं। (पिचर्स एट अल।, एक्सनुम्का)। अंत में, हमने दिखाया कि NAc स्पिनोजेनेसिस संवेदीकृत एम्फ़ इनाम की अल्पकालिक अभिव्यक्ति के प्रारंभिक विकास में योगदान कर सकता है, लेकिन बढ़ाया दवा इनाम की निरंतर अभिव्यक्ति के लिए महत्वपूर्ण नहीं है, क्योंकि NAc में रीढ़ की घनत्व में वृद्धि क्षणिक थी और एक एक्सयूएनएक्सएक्स डी के बाद मनाया गया था, लेकिन एक्सएमयूएमएक्स डी नहीं, संयम की अवधि।

यह लंबे समय से ज्ञात है कि डोपामाइन प्राकृतिक इनाम व्यवहार के दौरान NAC में जारी किया जाता है, जिसमें यौन व्यवहार भी शामिल है। एक ग्रहणशील महिला के परिचय पर, NAC में बाह्य डोपामाइन बढ़ जाता है और संभोग के दौरान ऊंचा रहता है (फियोरिनो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). वर्तमान अध्ययन से पता चला है कि संभोग के दौरान एनएपीसी में डोपामाइन रिसेप्टर विरोधी को यौन व्यवहार की दीक्षा या प्रदर्शन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, जो इस धारणा के अनुरूप है कि डोपामाइन प्रति व्यक्ति प्रतिफल व्यवहार की अभिव्यक्ति में शामिल नहीं है, बल्कि लिंग-संबंधी संकेतों के प्रोत्साहन के कारण (बेरिज और रॉबिन्सन, एक्सएनयूएमएक्स)। वास्तव में, संकेत यौन इनाम कारण mesolimbic डोपामाइन इनाम प्रणाली के भीतर न्यूरॉन्स के सक्रियण का कारण बनता है, उदर क्षिप्रा क्षेत्र में डोपामिनर्जिक कोशिकाओं और उनके लक्ष्य सहित, NAc (Balfour et al।, 2004). बार-बार यौन व्यवहार NAC में whichFosB को प्रेरित करता है, जो बदले में यौन व्यवहार के अनुभव-प्रेरित सुदृढीकरण की मध्यस्थता करता है (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी). वर्तमान परिणामों से पता चलता है कि संभोग प्रेरित ΔFosB अपचयन वास्तव में, संभोग के दौरान NAc में D1R सक्रियण पर निर्भर है। यह खोज पिछले अध्ययनों के अनुरूप है जो दोहराते हैं कि बार-बार मनोदैहिक प्रशासन लगातार बढ़ रहा है NFosB में NAc मध्यम रीढ़ के न्यूरॉन्स D1R व्यक्त करते हैं (ली एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; किम एट अल।, 2009) और यह कि andFosB अपघटन D1R सक्रियता पर निर्भर है (झांग एट अल।, 2002). इसके अलावा, संवेदनशील दवा प्रतिक्रियाओं, आम तौर पर एक दवा अनुभवी जानवर में मनाया जाता है, स्ट्रेटम में न्यूरॉन्स व्यक्त D1R में expFosB के overexpression द्वारा पूर्व दवा जोखिम की अनुपस्थिति में उत्पादित किया जा सकता है (केलज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। टीपति, दोनों प्राकृतिक और नशीली दवाओं के पुरस्कार एक व्यवहार व्यवहार संवेदना के लिए D1R- निर्भर तंत्र के माध्यम से NAC में drugFosB बढ़ाते हैं।

इसके अलावा, वर्तमान निष्कर्षों से पता चलता है कि osFosB प्राकृतिक इनाम अनुभव और साइकोस्टिमुलेंट इनाम के बीच क्रॉस-सेंसिटाइजेशन का एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ है। जैसा कि उल्लेख किया गया है, NAC में notedFosB गतिविधि को पहले से संवेदीकृत दवा प्रतिक्रियाओं में फंसाया गया है, क्योंकि NAC में expFosB ओवरएक्प्रेशन, पूर्व तीव्र या दोहराया प्रशासन के बाद कोकेन के लिए लोकोमोटर सक्रियण को संवेदनशील बनाता है (केलज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), कोकीन और मॉर्फिन CPP के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाता है (केलज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; Zachariou et al।, 2006), और कोकीन की कम खुराक के स्व-प्रशासन का कारण बनता है (कोल्बी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। वर्तमान अध्ययन से पता चलता है कि एमफ इनाम के उन्मत्त सेक्स अनुभव-प्रेरित संवेदीकरण के दौरान NAc में D1R या BFosB गतिविधि की नाकाबंदी है।

वर्तमान अध्ययन से पता चला है कि एम्फ इनाम और NAc स्पिनोजेनेसिस के संवेदीकरण के लिए यौन पुरस्कार से परहेज की अवधि की आवश्यकता होती है। हम अनुमान लगाते हैं कि इस संयम अवधि के दौरान othFosB स्पिनोजेनेसिस शुरू करने और अन्तर्ग्रथनी शक्ति को बदलने के लिए डाउनस्ट्रीम जीन अभिव्यक्ति को बदलकर न्यूरोनल फ़ंक्शन को प्रभावित करता है।. वास्तव में, संभोग के दौरान NAC में ΔFosB को शामिल करने पर रोक लगाने से इनाम संयम के बाद पता चला NAC में रीढ़ की घनत्व में वृद्धि हुई है। इसके अलावा, प्रत्येक संभोग सत्र से पहले NAC में एक D1R प्रतिपक्षी के जलसेक ने inFosB में सेक्स अनुभव-प्रेरित वृद्धि और बाद में बढ़ी हुई रीढ़ घनत्व को रोका।

ΔFosB एक ट्रांसक्रिप्शन कारक है जो लक्ष्य जीन के असंख्य की अभिव्यक्ति को प्रभावित करने के लिए एक ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर या रिप्रेसेंट के रूप में कार्य कर सकता है जो एनएसी में रीढ़ की घनत्व और सिनैप्टिक ताकत को प्रभावित कर सकता है। (नेस्लर, 2008)। अधिक विशेष रूप से, KFosB चक्रीय-निर्भर किनसे-5 को सक्रिय करता है (बिब एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; कुमार एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), परमाणु कारक κ B (NF-κB) (रुसो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी), और ग्लूटामेट AMPA रिसेप्टर के GluA2 सबयूनिट (Vialou et al।, 2010) और आरतत्काल प्रारंभिक जीन सी-फॉस की प्रतिलेखन प्रतिलेख (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी) और हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज़ G9 (भूलभुलैया एट अल।, 2010)। सीyclic- आश्रित किनासे-एक्सएनयूएमएक्स साइटोस्केलेटल प्रोटीन और न्यूराइट के प्रकोप को नियंत्रित करता है (टेलर एट अल।, 2007). इसके अलावा, NF-increasesB को सक्रिय करने से NAc में डेंड्राइटिक स्पाइन की संख्या बढ़ जाती है, जबकि NF-NFB के अवरोध से बेसल डेंड्राइट स्पाइन में कमी आती है और स्पाइन में कोकेन-प्रेरित वृद्धि को रोकता है। (रुसो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्सबी). इसलिए, NAC में यौन इनाम ΔFosB बढ़ जाता है, जो कई लक्ष्यों के माध्यम से NAc रीढ़ की घनत्व को बदल सकता है (अर्थात, चक्रीय-निर्भर किनेसे-एक्सएनयूएमएक्स, एनएफ-)B) और समग्र परिणाम संवेदी दवा इनाम है, जैसा कि परिकल्पना द्वारा किया गया था रूसो एट अल। (2009a) दोहराया कोकीन के कार्यों के लिए।

वर्तमान अध्ययन में एक अप्रत्याशित अवलोकन यह था कि NAc में रीढ़ की घनत्व में वृद्धि क्षणिक थी, और यौन अनुभव के बाद 28 d पर अब इसका पता नहीं चला। इस प्रकार, बढ़े हुए रीढ़ के घनत्व को बढ़ी हुई एम्फ़ इनाम की शुरुआत के साथ सहसंबद्ध किया गया और संवेदीकृत एम्फ़ प्रतिक्रियाओं के प्रारंभिक विकास या अल्पकालिक अभिव्यक्ति में योगदान कर सकता है। हालांकि, लंबे समय तक संयम अवधि के बाद संवेदीकृत एम्फ इनाम की दृढ़ता के लिए रीढ़ की घनत्व में वृद्धि की आवश्यकता नहीं थी। हमने पहले दिखाया है कि यौन अनुभव एक अल्पकालिक (7, लेकिन 28 नहीं, आखिरी संभोग के दिनों के बाद) एनएमसी में NMDA रिसेप्टर सबयूनिट NR-1 की वृद्धि का कारण बनता है, जो कि लंबे समय तक इनाम के संयम के बाद आधारभूत स्तरों पर वापस आ गया है (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). यह वृद्धि हुई NMDA रिसेप्टर अभिव्यक्ति सेक्स अनुभव-प्रेरित मूक सिनेप्स का संकेत होने के लिए परिकल्पित थी (हुआंग एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ब्राउन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), और इस संभावना का संकेत है कि सेक्स अनुभव-प्रेरित रीढ़ की वृद्धि बढ़ी हुई NMDA रिसेप्टर गतिविधि पर निर्भर है (हैमिल्टन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स).

निष्कर्ष में, वर्तमान अध्ययन एक प्राकृतिक इनाम (सेक्स) द्वारा ड्रग रिवॉर्ड के क्रॉस-सेंसिटाइजेशन और एक रिवॉर्ड एबिनेंस पीरियड पर इसकी निर्भरता पर प्रकाश डालता है। इसके अलावा, इस व्यवहारिक प्लास्टिसिटी को NAF में D1R सक्रियण के माध्यम से plasticFosB द्वारा मध्यस्थता दी गई थी। इसलिए, डेटा का सुझाव है कि इनाम के अनुभव के बाद एक प्राकृतिक इनाम का नुकसान व्यक्तियों को नशीली दवाओं की लत के विकास के लिए असुरक्षित बना सकता है और यह कि इस बढ़ी हुई भेद्यता का एक मध्यस्थ ΔFosB और इसके बहाव के प्रतिलेखन लक्ष्य हैं।

फुटनोट

  • अक्टूबर 16, 2012 प्राप्त किया।
  • संशोधन को दिसंबर 12, 2012 प्राप्त हुआ।
  • स्वीकृत दिसंबर 23, 2012।

  • इस काम को कनाडा के इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ रिसर्च (एलएमसी), नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ मेंटल हेल्थ (ईजेएन), और नेचुरल साइंसेज एंड इंजीनियरिंग रिसर्च काउंसिल ऑफ कनाडा (केकेपी और एलएमसी) द्वारा समर्थित किया गया था। हम डॉ। कैथरीन वूली (नॉर्थवेस्टर्न यूनिवर्सिटी) को डॉयलास्टिक लेबलिंग तकनीक की सहायता के लिए धन्यवाद देते हैं।

  • लेखकों ने प्रतिस्पर्धी वित्तीय हितों की अनुपस्थिति की घोषणा की।

  • पत्राचार डॉ। लिक एम। कुलेन, फिजियोलॉजी और बायोफिज़िक्स विभाग, यूनिवर्सिटी ऑफ़ मिसिसिपी मेडिकल सेंटर, 2500 नॉर्थ स्टेट स्ट्रीट, जैक्सन, MS 39216 को संबोधित किया जाना चाहिए। [ईमेल संरक्षित]

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इस लेख का हवाला देते हुए लेख

  • इनामिया, स्मृति और स्तनधारी मस्तिष्क में उनकी शिथिलता के लिए Aplysia में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के एक उपन्यास रूप का संभावित योगदान लर्निंग एंड मेमोरी, 18 सितंबर 2013, 20 (10): 580-591

पूर्ण अध्ययन - निर्णय अनुभाग:

वर्तमान अध्ययन में, हमने प्राकृतिक और नशीली दवाओं के इनाम के बीच क्रॉस-सेंसिटाइजेशन का प्रदर्शन किया, जब प्राकृतिक इनाम के बाद संयम की अवधि होती है। विशेष रूप से, हमने यौन व्यवहार के साथ उस अनुभव को दिखाया, उसके बाद एक्सएनयूएमएक्स या एक्सएनयूएमएक्स डी का संयम, ने एम्फ़ इनाम बढ़ाया।

इन निष्कर्षों में दवा की लालसा के ऊष्मायन में दुर्व्यवहार की दवाओं से संयम अवधि की स्थापित महत्वपूर्ण भूमिका के साथ समानताएं हैं (लू एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; थॉमस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; वुल्फ, एक्सएनएनएक्सएक्स, एक्सएनयूएमएक्स; एक्सयू एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसके अलावा, प्राकृतिक इनाम-प्रेरित; एनओसी में FosB, साइकोस्टिमुलेंट इनाम पर प्राकृतिक इनाम संयम के क्रॉस-सेंसिटिव प्रभाव के लिए महत्वपूर्ण है, संभवतः इनाम संयम की अवधि के दौरान NAC में स्पिनोजेनेसिस के माध्यम से।

हमने यह प्रदर्शित किया कि यौन अनुभव के लंबे समय तक चलने के बाद NAC में FosB का संचय और संभोग पर NAC D1R गतिविधि पर निर्भर है। बदले में, इस D1R की मध्यस्थता? NAc में FosB अपगमन को एम्फ़ के लिए बढ़ाया इनाम के लिए महत्वपूर्ण माना गया और NAc में रीढ़ की घनत्व में वृद्धि हुई, भले ही यौन अनुभव के ये परिणाम यौन इनाम (पिचर्स) से संयम की अवधि पर निर्भर हैं एट अल।, 2010a)। अंत में, हमने दिखाया कि NAc स्पिनोजेनेसिस संवेदीकृत एम्फ़ इनाम की अल्पकालिक अभिव्यक्ति के प्रारंभिक विकास में योगदान कर सकता है, लेकिन बढ़ाया दवा इनाम की निरंतर अभिव्यक्ति के लिए महत्वपूर्ण नहीं है, क्योंकि NAc में रीढ़ की घनत्व में वृद्धि क्षणिक थी और एक एक्सयूएनएक्सएक्स डी के बाद मनाया गया था, लेकिन एक्सएमयूएमएक्स डी नहीं, संयम की अवधि।

यह लंबे समय से ज्ञात है कि डोपामाइन प्राकृतिक इनाम व्यवहार के दौरान NAC में जारी किया जाता है, जिसमें यौन व्यवहार भी शामिल है। एक ग्रहणशील महिला के परिचय पर, NAc में बाह्य डोपामाइन बढ़ा दिया जाता है और संभोग के दौरान ऊंचा रहता है (फिओरिनो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। वर्तमान अध्ययन से पता चला है कि संभोग के दौरान एनएपीसी में डोपामाइन रिसेप्टर विरोधी को यौन व्यवहार की दीक्षा या प्रदर्शन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, जो इस धारणा के अनुरूप है कि डोपामाइन प्रति व्यक्ति प्रतिफल व्यवहार की अभिव्यक्ति में शामिल नहीं है, बल्कि लिंग-संबंधी संकेतों के प्रोत्साहन के कारण (बेरिज और रॉबिन्सन, एक्सएनयूएमएक्स)। वास्तव में, संकेत यौन इनाम कारण mesolimbic डोपामाइन इनाम प्रणाली के भीतर न्यूरॉन्स के सक्रियण का कारण बनता है, उदर क्षिप्रा क्षेत्र में डोपामिनर्जिक कोशिकाओं और उनके लक्ष्य, NAc (Balfour एट अल।, 1998) सहित।

बार-बार यौन व्यवहार प्रेरित करता है; NAC में FosB, जो बदले में यौन व्यवहार के अनुभव-प्रेरित सुदृढीकरण की मध्यस्थता करता है। (पिचर्स एट अल।, एक्सनएमएक्सबी)। वर्तमान परिणाम दिखाते हैं कि संभोग प्रेरित है? FosB अपगमन, वास्तव में संभोग के दौरान NAN में D1R सक्रियण पर निर्भर है। यह खोज पिछले अध्ययनों के अनुरूप है जो बार-बार मनोदैहिक प्रशासन को लगातार बढ़ाते हैं। एफएक्सबी ने एनएसी माध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स में डीएक्सएनयूएमएक्सआर व्यक्त किया है। (ली एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; किम एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स) और ऐसा है कि; एफओएसबी अपग्रेडेशन डीएक्सएनयूएमएक्सआर सक्रियण (झांग एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स) पर निर्भर है। इसके अलावा, संवेदीकृत दवा प्रतिक्रियाएं, जो आमतौर पर एक दवा अनुभवी जानवर में देखी जाती हैं, स्ट्रिपेटम (केल्ज़ एट अल, एक्सएनयूएमएनएक्स) में न्यूरॉन्स को व्यक्त करने वाले डीएक्सएनयूएमएक्सआर में एफओएसबी की पूर्व दवा के अभाव में उत्पादन किया जा सकता है। इस प्रकार, दोनों प्राकृतिक और नशीली दवाओं के पुरस्कारों में वृद्धि होती है। पुरस्कार व्यवहार को संवेदनशील बनाने के लिए एक D1R- निर्भर तंत्र के माध्यम से NAC में FosB।

इसके अलावा, वर्तमान निष्कर्षों से पता चलता है कि? FosB प्राकृतिक इनाम अनुभव और साइकोस्टिमुलेंट इनाम के बीच क्रॉस-सेंसिटाइजेशन का एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ है। जैसा कि उल्लेख किया गया है; NA में FosB गतिविधि को पहले से संवेदी दवा प्रतिक्रियाओं में फंसाया गया है, जैसा कि NAc में FosB overexpression पूर्व तीव्र या बार-बार प्रशासन (केल्ट एट अल, एक्सएनयूएमएक्स) के बाद कोकेन को लोकोमोटिव सक्रियण को संवेदनशील बनाता है, कोकीन के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाता है। और मॉर्फिन सीपीपी (केल्ज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ज़ाचरिउ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), और कोकीन की कम खुराक के स्वयं-प्रशासन का कारण बनता है (कोल्बी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। वर्तमान अध्ययन से पता चलता है कि D1R की नाकाबंदी या; संभोग में संभोग के दौरान FosB गतिविधि Amph इनाम की संवेदनशीलता का अनुभव करती है. टीपति, प्राकृतिक और नशीली दवाओं के पुरस्कार न केवल एक ही तंत्रिका मार्ग पर अभिसरण करते हैं, वे एक ही आणविक मध्यस्थों पर भी परिवर्तित होते हैं (Nestler et al।, 2001; वालेस et al।, 2008; हेजेस et al।, 2009; पिचर्स et al।, 2010b)। और NAc में एक ही न्यूरॉन्स में होने की संभावना है (फ्रॉहमडर एट अल।, एक्सन्यूएमएक्स), दोनों प्रकार के पुरस्कारों के प्रोत्साहन की सलामी और "वांछित" को प्रभावित करने के लिए (बेरिज और रॉबिन्सन, एक्सएनयूएमएक्स)।

वर्तमान अध्ययन से पता चला है कि एम्फ इनाम और NAc स्पिनोजेनेसिस के संवेदीकरण के लिए यौन पुरस्कार से परहेज की अवधि की आवश्यकता होती है। हम इस परिकल्पना करते हैं; इस संयम अवधि के दौरान FosB स्पिनोजेनेसिस शुरू करने और अन्तर्ग्रथनी शक्ति को बदलने के लिए डाउनस्ट्रीम जीन अभिव्यक्ति में बदलाव करके न्यूरोनल फ़ंक्शन को प्रभावित करता है। वास्तव में, संभोग के दौरान NAC में FosB के शामिल होने को रोकने से इनाम संयम के बाद पता चला NAC में रीढ़ की घनत्व में वृद्धि हुई है। इसके अलावा, मैंप्रत्येक संभोग सत्र से पहले NAC में एक D1R प्रतिपक्षी की nfusion से सेक्स अनुभव-प्रेरित वृद्धि को रोक दिया गया? FosB और बाद में बढ़ी हुई रीढ़ घनत्व?। ; FosB एक प्रतिलेखन कारक है जो लक्ष्य जीन के असंख्य की अभिव्यक्ति को प्रभावित करने के लिए एक ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर या रिप्रेसर के रूप में कार्य कर सकता है जो NAc (नेस्लेर, 2008) में रीढ़ की घनत्व और सिनैप्टिक ताकत को प्रभावित कर सकता है। अधिक विशेष रूप से; FosB चक्रीय-निर्भर किनसे-5 (BIB एट अल, XNUMUMX; कुमार एट अल।, 2001), परमाणु कारक को सक्रिय करता है। B (NF-? B) (रूसो एट अल।, 2005b), और ग्लूटामेट AMPA रिसेप्टर (Vialou et al।, 2009) का ग्लुअक्नोम्नक्स सबयूनिट और तत्काल प्रारंभिक जीन सी-फॉस (पिचर्स एट अल।) के प्रतिलेखन को फिर से लिखता है। 2b) और हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज़ G2010 (भूलभुलैया एट अल।, 2010)। साइक्लिकडिस्टेन्डेंट किनसे-एक्सएनयूएमएक्स साइटोसैक्लेटल प्रोटीन और न्यूराइट आउटग्रोथ (टेलर एट अल। एक्सएनयूएमएक्स) को नियंत्रित करता है। इसके अलावा, NF- को सक्रिय करने से? B NAC में डेंड्राइटिक स्पाइन की संख्या में वृद्धि करता है, जबकि NF- का? एन बेसिस डेंड्राइट स्पाइन में कमी करता है और स्पाइन में कोकेन-प्रेरित वृद्धि को रोकता है (रूसो एट अल; 9b)। इसलिए, यौन इनाम बढ़ता है; NAC में FosB, जो कई लक्ष्यों के माध्यम से NAc रीढ़ की घनत्व को बदल सकता है (यानी, चक्रीय-निर्भर किनासे-एक्सएनयूएमएक्स, एनएफ-? बी) एएनडी है कि समग्र परिणाम संवेदी दवा इनाम है, जैसा कि रूसो एट अल द्वारा परिकल्पित किया गया था। (2009a) दोहराया कोकीन के कार्यों के लिए

वर्तमान अध्ययन में एक अप्रत्याशित अवलोकन यह था कि NAc में रीढ़ की घनत्व में वृद्धि क्षणिक थी, और यौन अनुभव के बाद 28 d पर अब इसका पता नहीं चला। इस प्रकार, बढ़े हुए रीढ़ के घनत्व को बढ़ी हुई एम्फ़ इनाम की शुरुआत के साथ सहसंबद्ध किया गया और संवेदीकृत एम्फ़ प्रतिक्रियाओं के प्रारंभिक विकास या अल्पकालिक अभिव्यक्ति में योगदान कर सकता है। हालांकि, मैंलंबे समय तक संयम अवधि के बाद संवेदीकृत एम्फ इनाम की दृढ़ता के लिए रीढ़ की हड्डी में घनत्व की आवश्यकता नहीं थी। हमने पहले दिखाया है कि यौन अनुभव एक अल्पकालिक (7, लेकिन 28 नहीं, आखिरी संभोग के दिनों के बाद) एनएमसी में NMDA रिसेप्टर सबयूनिट NR-1 की वृद्धि का कारण बनता है, जो कि लंबे समय तक इनाम के संयम के बाद आधारभूत स्तरों पर वापस आ गया है (पिचर्स एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। यह वृद्धि हुई NMDA रिसेप्टर अभिव्यक्ति सेक्स अनुभवी प्रेरित मूक synapses (हुआंग एट अल।, 2012; ब्राउन एट अल।, 2009; पिचर्स एट अल।, XNXX), और संभावना का सुझाव है कि सेक्स अनुभव प्रेरित है। स्पाइन की वृद्धि बढ़ी हुई NMDA रिसेप्टर गतिविधि (हैमिल्टन एट अल।, 2011) पर निर्भर है।

निष्कर्ष में, वर्तमान अध्ययन एक प्राकृतिक इनाम (सेक्स) द्वारा ड्रग इनाम के क्रॉससेंसिटाइजेशन और एक इनाम संयम अवधि पर इसकी निर्भरता पर प्रकाश डालता है। इसके अलावा, इस व्यवहारिक प्लास्टिसिटी की मध्यस्थता FosB द्वारा NAN में D1R सक्रियण के माध्यम से की गई थी। इसलिए, डेटा का सुझाव है कि इनाम के अनुभव के बाद एक प्राकृतिक इनाम का नुकसान व्यक्तियों को नशीली दवाओं की लत के विकास के लिए असुरक्षित बना सकता है और इस बढ़ी हुई भेद्यता का एक मध्यस्थ है? FosB और इसके अनुप्रवाह लक्ष्यीकरण लक्ष्य।