नशा: सीखने और स्मृति का एक रोग (2005)

नकारात्मक परिणामों के बावजूद नशे को अनिवार्य नशीली दवाओं के उपयोग के रूप में परिभाषित किया गया है। आदी व्यक्ति के लक्ष्य जीवन की भूमिकाओं में असफलता, चिकित्सा बीमारी, अतिक्रमण के जोखिम और अन्य समस्याओं के बावजूद ड्रग्स से प्राप्त करना, उपयोग करना और पुनर्प्राप्त करने के लिए संकुचित हो जाते हैं। नशे की एक महत्वपूर्ण विशेषता इसकी जिद्दी दृढ़ता है (1, 2)। हालांकि कुछ व्यक्ति अपने आप ही तम्बाकू, शराब, या अवैध दवाओं के अनिवार्य उपयोग को रोक सकते हैं, बड़ी संख्या में ऐसे व्यक्तियों के लिए जो आनुवांशिक और गैर-आनुवांशिक दोनों कारकों से असुरक्षित हैं। (3-5), नशा एक पुनरावर्ती, पुरानी और relapsing स्थिति साबित होती है (2)। नशे के उपचार में केंद्रीय समस्या यह है कि लंबे समय तक नशीली दवाओं से मुक्त रहने के बाद भी, अंतिम लक्षण को वापस लेने के बाद, अक्सर दवा से जुड़े संकेतों से राहत का जोखिम बहुत अधिक रहता है। (6, 7)। यह मामला नहीं था, उपचार बस एक सुरक्षात्मक वातावरण में दूर आदी लोगों को बंद कर सकता है जब तक कि वापसी के लक्षण आराम से उनके पीछे नहीं थे, भविष्य के व्यवहार के बारे में कड़ी चेतावनी जारी करते हुए, और इसके साथ किया।

मेमोरी विकारों को अक्सर मेमोरी लॉस से जुड़ी स्थितियों के रूप में समझा जाता है, लेकिन क्या होगा अगर मस्तिष्क बहुत याद रखता है या बहुत शक्तिशाली रूप से रोग संबंधी संघों को रिकॉर्ड करता है? पिछले दशक के दौरान, इनाम-संबंधी सीखने में डोपामाइन की भूमिका को समझने में प्रगति (8) नशे की लत के "पैथोलॉजिकल लर्निंग" मॉडल के लिए एक सम्मोहक मामला बनाया गया है जो नशे की लत के लोगों के व्यवहार के बारे में लंबे समय से टिप्पणियों के अनुरूप है (6)। यह काम, डोपामाइन कार्रवाई के अधिक हाल के कम्प्यूटेशनल विश्लेषणों के साथ (9, 10), ने उन तंत्रों का सुझाव दिया है जिनके द्वारा दवाओं और दवा-संबंधी उत्तेजनाओं को उनकी प्रेरक शक्ति प्राप्त हो सकती है। एक ही समय में, सेलुलर और आणविक जांच ने नशे की दवाओं और सीखने के सामान्य रूपों और स्मृति के कार्यों के बीच समानताएं प्रकट की हैं (11-14), इस चेतावनी के साथ कि स्मृति कैसे एन्कोडेड है के हमारे वर्तमान ज्ञान (15) और यह कैसे बनी रहती है (15, 16) किसी भी स्तनधारी स्मृति प्रणाली के लिए पूरी तरह से दूर है। यहाँ मैं तर्क देता हूँ कि व्यसन सीखने और स्मृति के तंत्रिका तंत्र के एक रोग संबंधी विकृति का प्रतिनिधित्व करता है जो सामान्य परिस्थितियों में पुरस्कारों की खोज से संबंधित उत्तरजीविता व्यवहार को आकार देने और उनकी भविष्यवाणी करने वाले संकेतों से संबंधित है। (11, 17-20).

पुरस्कारों के उद्देश्य से संबंधित तंत्रिका प्रणालियों का अपहरण

व्यक्तिगत और प्रजातियों के अस्तित्व की मांग है कि जीव आवश्यक संसाधनों (जैसे, भोजन और आश्रय) को पाते हैं और लागत और जोखिम के बावजूद संभोग के अवसर प्राप्त करते हैं। इस तरह के उत्तरजीविता-संबंधी प्राकृतिक लक्ष्य "पुरस्कार" के रूप में कार्य करते हैं, अर्थात, वे इस प्रत्याशा के साथ आगे बढ़ते हैं कि उनका उपभोग (या उपभोग) वांछित परिणाम उत्पन्न करेगा (यानी, "चीजों को बेहतर बनाएगा")। पुरस्कृत लक्ष्यों के साथ व्यवहार एक निष्कर्ष के लिए दृढ़ता से जारी रहता है और समय के साथ बढ़ता है (यानी, वे सकारात्मक रूप से मजबूत कर रहे हैं) (21)। आंतरिक प्रेरक अवस्थाएं, जैसे कि भूख, प्यास और यौन उत्तेजना, लक्ष्य से संबंधित संकेतों के प्रोत्साहन मूल्य को बढ़ाते हैं और स्वयं लक्ष्य वस्तुओं का उपभोग करते हैं और उपभोग की खुशी भी बढ़ाते हैं (जैसे, भूख लगने पर भोजन का स्वाद बेहतर होता है) (22)। पुरस्कार से संबंधित बाहरी संकेत (प्रोत्साहन उत्तेजना), जैसे कि भोजन की दृष्टि या गंध या एक प्रतिष्ठित महिला की गंध, प्रेरक अवस्थाओं को शुरू या मजबूत कर सकती है, जिससे संभावना बढ़ जाती है कि जटिल और अक्सर कठिन व्यवहारिक अनुक्रम, जैसे कि उकसाना या शिकार करना। भोजन, एक सफल निष्कर्ष पर लाया जाएगा, यहां तक ​​कि बाधाओं के सामने भी। वांछित पुरस्कार प्राप्त करने में शामिल व्यवहार अनुक्रम (जैसे, शिकार या फोरेजिंग में शामिल अनुक्रम) अतिरंजित हो जाते हैं। नतीजतन, जटिल एक्शन दृश्यों को आसानी से और कुशलता से किया जा सकता है, जितना कि एक एथलीट इस बिंदु पर दिनचर्या सीखता है कि वे स्वचालित हैं लेकिन फिर भी कई आकस्मिकताओं का जवाब देने के लिए पर्याप्त लचीला हैं। इस तरह के अनमोल, स्वचालित व्यवहार प्रदर्शनों को इनाम के भविष्यवाणियों द्वारा भी सक्रिय किया जा सकता है (19, 23).

नशे की लत ड्रग्स व्यवहार के एलीट पैटर्न प्राकृतिक पुरस्कारों से प्राप्त लोगों की याद दिलाते हैं, हालांकि ड्रग्स से जुड़े व्यवहार के पैटर्न लगभग सभी अन्य लक्ष्यों को दबाने के लिए उनकी शक्ति द्वारा प्रतिष्ठित हैं। प्राकृतिक पुरस्कारों की तरह, दवाओं को सकारात्मक परिणामों (हानिकारक वास्तविकता के बावजूद) की प्रत्याशा में मांगा जाता है, लेकिन जैसे-जैसे व्यक्ति नशे की लत में पड़ते हैं, नशीली दवाओं की लत ऐसी शक्ति पर हावी हो जाती है कि यह माता-पिता को बच्चों की उपेक्षा करने के लिए प्रेरित कर सकती है, पहले कानून का पालन करने वाले व्यक्तियों को अपराध करने के लिए , और पीने और धूम्रपान रखने के लिए दर्दनाक शराब- या तम्बाकू से संबंधित बीमारियों वाले व्यक्ति (24)। दोहराव के साथ दवा लेने से होमोस्टैटिक अनुकूलन होता है जो निर्भरता पैदा करता है, जो शराब और ओपिओइड के मामले में दवा की समाप्ति के साथ परेशान सिंड्रोम्स को जन्म दे सकता है। वापसी, विशेष रूप से भावात्मक घटक, एक प्रेरक राज्य का गठन करने के लिए माना जा सकता है (25) और इस प्रकार भूख या प्यास के लिए अनुरूपित किया जा सकता है। हालाँकि, प्रत्याहार लक्षणों से बचाव या समाप्ति दवाओं को प्राप्त करने के लिए प्रोत्साहन को बढ़ाता है (26), निर्भरता और निकासी की लत की व्याख्या नहीं करते हैं (7, 19)। पशु मॉडल में, ड्रग सेशन के बाद ड्रग सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशन की बहाली अधिक प्रभावी रूप से ड्रग से वापस लेने के लिए प्रेरित है (27)। शायद अधिक महत्वपूर्ण रूप से, निर्भरता और वापसी विषहरण के बाद लंबे समय तक रिस्कैप जोखिम की विशेषता दृढ़ता की व्याख्या नहीं कर सकती है (6, 7, 19).

विषहरण के बाद छूट अक्सर cues द्वारा अवक्षेपित होती है, जैसे कि लोग, स्थान, पैराफर्नलिया, या पूर्व दवा के उपयोग से जुड़ी शारीरिक भावनाएं। (6, 7) और तनाव से भी (28)। तनाव और तनाव हार्मोन जैसे कोर्टिसोल इनाम मार्गों पर शारीरिक प्रभाव डालते हैं, लेकिन यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि तनाव नशे की दवाओं के साथ डोपामाइन की रिहाई को गति प्रदान करने की क्षमता रखता है। (28) और उदर क्षिप्रा क्षेत्र में डोपामाइन न्यूरॉन्स पर उत्तेजक synapses की ताकत बढ़ाने के लिए (29)। Cs दवा को सक्रिय करना चाहते हैं (11, 30), दवा की मांग (19, 31), और दवा की खपत। नशीली दवाओं से जुड़े संकेतों द्वारा सक्रिय किए गए ड्रग-डिमांडिंग / फोर्जिंग रिपर्टोर्स को वास्तविक दुनिया में सफल होने के लिए पर्याप्त लचीला होना चाहिए, लेकिन साथ ही, उन्हें कुशल होने के लिए पर्याप्त रूप से अतिव्यापी और स्वचालित गुणवत्ता वाला होना चाहिए। (19, 23, 31)। वास्तव में स्वचालित दवा की मांग पर निर्भर निर्भरता की सक्रियता ने परिकल्पना में एक प्रमुख भूमिका निभाई है (18, 19, 23).

सब्जेक्टिव ड्रग क्रेविंग दवा चाहने वालों का सचेत प्रतिनिधित्व है; व्यक्तिपरक आग्रह केवल तभी उपस्थित हो सकते हैं या दृढ़ता से अनुभव कर सकते हैं यदि ड्रग्स आसानी से उपलब्ध नहीं हैं या यदि आदी व्यक्ति उपयोग को सीमित करने के लिए प्रयास कर रहा है (19, 23, 31)। यह एक खुला सवाल है कि क्या व्यक्तिपरक दवा लालसा, उत्तेजना-बाध्य, बड़े पैमाने पर स्वचालित प्रक्रियाओं के विपरीत, दवा की मांग और दवा लेने में एक केंद्रीय कारण भूमिका निभाता है (32)। वास्तव में, व्यक्ति चाहकर भी स्व-दवाओं का सेवन कर सकते हैं, जबकि सचेत रूप से ऐसा फिर कभी नहीं करने का संकल्प लेते हैं।

प्रयोगशाला सेटिंग्स में, दवा प्रशासन (33, 34) और दवा से जुड़े संकेत (35-37) सहानुभूति तंत्रिका तंत्र की सक्रियता जैसे दवा के आग्रह और शारीरिक प्रतिक्रियाओं का उत्पादन करने के लिए दिखाया गया है। हालांकि एक पूर्ण सहमति अभी तक उभरने के लिए है, कार्यात्मक न्यूरोइमेजिंग अध्ययनों ने आम तौर पर एमीगडाला, पूर्वकाल सिंगुलेट, ऑर्बिटल प्रीफ्रंटल और डॉर्सोलेटल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, और न्यूक्लियस एंबुएंस में दवा के संकेतों के जवाब में सक्रियता की सूचना दी है।

डोपामाइन परिकल्पना

फार्माकोलॉजिकल, घाव, ट्रांसजेनिक और माइक्रोडायलिसिस अध्ययन सहित काम का एक बड़ा शरीर, ने स्थापित किया है कि नशे की लत दवाओं के पुरस्कृत गुण नाभिक accumbens पर midbrain वेंट्रल टेपरेंटल क्षेत्र न्यूरॉन्स द्वारा किए गए synapses में डोपामाइन को बढ़ाने की उनकी क्षमता पर निर्भर करते हैं। (38-40), जो वेंट्रिकल स्ट्रिएटम पर कब्जा कर लेता है, विशेष रूप से नाभिक के भीतर खोल क्षेत्र (41)। पूर्ववर्ती प्रांतस्था और अमिगडाला जैसे अन्य पूर्वाभास क्षेत्रों के लिए वेंट्रल टेक्टल क्षेत्र डोपामाइन अनुमान भी ड्रग लेने वाले व्यवहार को आकार देने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं (42).

नशीली दवाओं के विभिन्न रासायनिक परिवारों का प्रतिनिधित्व करते हैं, विभिन्न प्रारंभिक आणविक लक्ष्यों को उत्तेजित या अवरुद्ध करते हैं, और वेंट्रल टेक्टल क्षेत्र / नाभिक के बाहर सर्किट के बाहर कई असंबंधित क्रियाएं होती हैं, लेकिन विभिन्न तंत्रों के माध्यम से (जैसे, संदर्भ देखें 43, 44), वे सभी नाभिक accumbens के भीतर अंत में synaptic डोपामाइन में वृद्धि। अपनी केंद्रीय भूमिका के बावजूद, डोपामाइन सभी नशीली दवाओं, विशेष रूप से ओपिओइड के लिए पूरी कहानी नहीं है। डोपामाइन रिलीज के कारण के अलावा, opioids नाभिक accumbens में सीधे अभिनय कर सकते हैं इनाम का उत्पादन करने के लिए, और norepinephrine opioids के पुरस्कृत प्रभाव में भी एक भूमिका निभा सकते हैं (45).

व्यवहारिक, शारीरिक, कम्प्यूटेशनल और आणविक स्तरों पर हाल के कामों ने तंत्र को अलग करना शुरू कर दिया है, जिसके द्वारा नाभिक एंबुलेस, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और अन्य फोरब्रेन संरचनाओं में डोपामाइन की कार्रवाई दवा के लिए प्रोत्साहन को बढ़ा सकती है, जिस पर दवा लेने पर नियंत्रण होता है। खो गया। इस शोध की समीक्षा करने में दो महत्वपूर्ण चेतावनी यह है कि सामान्य प्रयोगशाला जानवरों से जटिल मानव स्थितियों जैसे कि नशे की लत के बारे में हम जो सीखते हैं उसका विस्तार करना हमेशा विश्वासघाती होता है और लत का कोई भी पशु मॉडल मानव सिंड्रोम को पूरी तरह से पुन: पेश नहीं करता है। उस ने कहा, पिछले कई वर्षों से नशे की विकृति की जांच में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है।

डोपामाइन एक्शन: रिवॉर्ड प्रेडिक्शन-एरर हाइपोथीसिस

वेंट्रिकल टेक्टल क्षेत्र से न्यूक्लियस एक्चुम्बन्स तक डोपामाइन अनुमान मस्तिष्क इनाम सर्किटरी के प्रमुख घटक हैं। यह सर्किटरी मस्तिष्क द्वारा विविध पुरस्कारों के मूल्यांकन के लिए एक सामान्य मुद्रा प्रदान करता है (21, 46)। उदर संबंधी टेक्टेरल क्षेत्र / नाभिक के त्वचीय सर्किट के भीतर, प्राकृतिक उत्तेजनाओं के लिए डोपामाइन की आवश्यकता होती है, जैसे भोजन और संभोग के लिए अवसर, पुरस्कृत होने के लिए; इसी तरह, डोपामाइन को नशे की दवा के लिए इनाम का उत्पादन करने की आवश्यकता होती है (22, 39, 40, 47)। प्राकृतिक लक्ष्य वस्तुओं, जैसे भोजन, और नशे की दवाओं के बीच सबसे स्पष्ट अंतर यह है कि उत्तरार्द्ध में जैविक आवश्यकता की पूर्ति करने की कोई आंतरिक क्षमता नहीं है। हालाँकि, क्योंकि नशीली दवाओं और प्राकृतिक पुरस्कारों दोनों नाभिक accumbens और अन्य पूर्वाभास संरचनाओं में डोपामाइन जारी करते हैं, नशे की लत दवाओं प्राकृतिक पुरस्कार के प्रभाव की नकल करते हैं और इस प्रकार व्यवहार को आकार दे सकते हैं (9, 22, 23)। वास्तव में, यह अनुमान लगाया गया है कि नशे की दवाओं का सबसे अधिक प्राकृतिक उत्तेजनाओं पर एक प्रतिस्पर्धात्मक लाभ है कि वे डोपामाइन रिलीज के अधिक से अधिक स्तर और लंबे समय तक उत्तेजना पैदा कर सकते हैं।

डोपामाइन रिलीज से कौन सी जानकारी एनकोडेड है? डोपामाइन फ़ंक्शन का एक प्रारंभिक दृश्य यह था कि यह एक हेडोनिक संकेत (सिग्नलिंग खुशी) के रूप में कार्य करता था, लेकिन इस दृश्य को फार्माकोलॉजिकल नाकाबंदी, घाव द्वारा कहा गया है (48)और आनुवंशिक अध्ययन (49) जिसमें जानवरों ने डोपामाइन की कमी के बावजूद सुक्रोज जैसे पुरस्कार ("पसंद") जारी रखे। इसके अलावा, निकोटीन की क्रियाएं इस खाते पर हमेशा एक रहस्य बनी हुई हैं, क्योंकि निकोटीन अत्यधिक नशे की लत है और डोपामाइन रिलीज का कारण बनता है, लेकिन अगर कोई भी उत्साह पैदा करता है।

हेडोनिक सिग्नल के रूप में कार्य करने के बजाय, डोपामाइन इनाम-संबंधी शिक्षा को बढ़ावा देने के लिए प्रकट होता है, एक लक्ष्य के हेनेडोनिक गुणों को इच्छा और कार्रवाई के लिए बाध्य करता है, इस प्रकार बाद के इनाम से संबंधित व्यवहार को आकार देता है (48)। प्रयोगों की एक महत्वपूर्ण श्रृंखला में सतर्क बंदरों, शुल्त्स और सहयोगियों से रिकॉर्डिंग शामिल है (8, 50-52) उन परिस्थितियों की जांच की जिनके तहत मिडब्रेन डोपामाइन न्यूरॉन्स पुरस्कार के संबंध में आग लगाते हैं। इन प्रयोगों ने डोपामाइन इनपुट के बारे में महत्वपूर्ण सामान्य जानकारी प्रदान की, लेकिन नाभिक accumbens, पृष्ठीय स्ट्रैटम, एमिग्डाला और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स पर डोपामाइन के विभिन्न कार्यों के बारे में नहीं। शुल्त्स एट अल। डोपामाइन न्यूरॉन्स से रिकॉर्डिंग बनाई गई, जबकि बंदरों ने मीठे रस का सेवन किया, या पुरस्कृत किया। एक दृश्य या श्रवण क्यू के बाद निश्चित समय के बाद बंदरों को रस की उम्मीद करने के लिए प्रशिक्षित किया गया था। जो सामने आया वह डोपामाइन न्यूरॉन्स की फायरिंग का एक बदलता पैटर्न था क्योंकि बंदरों ने उन परिस्थितियों को सीखा जिनके तहत पुरस्कार मिलते हैं। जागृत बंदरों में, डोपामाइन न्यूरॉन्स फायरिंग के अपेक्षाकृत सुसंगत बेसल (टॉनिक) पैटर्न का प्रदर्शन करते हैं; इस बेसल पैटर्न पर सुपरइम्पोज़्ड स्पाइक गतिविधि के संक्षिप्त चरणबद्ध विस्फोट हैं, जिनमें से समय का निर्धारण जानवरों के पूर्व अनुभव द्वारा किया जाता है। विशेष रूप से, एक अप्रत्याशित इनाम (रस का वितरण) फायरिंग में एक क्षणिक वृद्धि पैदा करता है, लेकिन जैसा कि बंदर सीखता है कि कुछ संकेत (एक टोन या प्रकाश) इस इनाम की भविष्यवाणी करते हैं, इस चरणबद्ध गतिविधि का समय बदल जाता है। डोपामाइन न्यूरॉन्स अब रस की डिलीवरी के जवाब में एक फासिक फट का प्रदर्शन नहीं करते हैं, लेकिन वे भविष्यवाणिय प्रोत्साहन के जवाब में ऐसा पहले करते हैं। यदि एक उत्तेजना प्रस्तुत की जाती है जो आम तौर पर एक इनाम के साथ जुड़ी होती है लेकिन इनाम को रोक दिया जाता है, तो उस समय डोपामाइन न्यूरॉन्स की टॉनिक फायरिंग में एक ठहराव होता है कि इनाम की उम्मीद की जाती थी। इसके विपरीत, यदि कोई अप्रत्याशित समय पर इनाम आता है या अपेक्षा से अधिक होता है, तो फायरिंग में एक फासिक फट मनाया जाता है। यह अनुमान लगाया गया है कि ये चरणबद्ध विस्फोट और ठहराव एक भविष्यवाणी-त्रुटि संकेत को कूटबद्ध करते हैं। टॉनिक गतिविधि अपेक्षा से कोई विचलन नहीं होने का संकेत देती है, लेकिन चरणबद्ध फटने से पुरस्कार वितरण के सारांशित इतिहास के आधार पर एक सकारात्मक इनाम भविष्यवाणी की त्रुटि (उम्मीद से बेहतर) का संकेत मिलता है, और नकारात्मक भविष्यवाणी की त्रुटि का संकेत देता है (उम्मीद से बदतर) (9, 53)। यद्यपि कई अन्य टिप्पणियों के अनुरूप, इन मांग प्रयोगों के निष्कर्षों को अन्य प्रयोगशालाओं में पूरी तरह से दोहराया नहीं गया है और न ही उन्हें ड्रग पुरस्कार के लिए प्रदर्शन किया गया है; इस प्रकार, नशे की लत दवाओं के लिए उनका आवेदन ह्यूरिस्टिक रहता है। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि यह काम प्राकृतिक पुरस्कारों पर दवाओं के लिए एक अतिरिक्त लाभ की भविष्यवाणी करेगा। उनके प्रत्यक्ष औषधीय क्रियाओं के कारण, खपत पर डोपामाइन का स्तर बढ़ाने की उनकी क्षमता समय के साथ क्षय नहीं होगी। इस प्रकार, मस्तिष्क को बार-बार संकेत मिलेगा कि ड्रग्स "उम्मीद से बेहतर है।"

बेरिज और रॉबिन्सन (48) दिखाया गया है कि सुक्रोज के सुखदायक (हेडोनिक) गुणों के लिए डोपामाइन की आवश्यकता नहीं होती है, जो कि उनकी जांच में, डोपामाइन की कमी वाले चूहों द्वारा "पसंद" किए जाते रहे। इसके बजाय उन्होंने प्रस्ताव दिया है कि नाभिक डोपामाइन संचरण को "पुरस्कारों और प्रोत्साहन-संबंधी संकेतों" के लिए "प्रोत्साहन की सलामी" प्रदान करता है, जैसे कि ये संकेत बाद में लक्ष्य के लिए "चाहने" वाली स्थिति को ट्रिगर कर सकते हैं "पसंद करने" के लिए। उनके विचार में, एक जानवर अभी भी डोपामाइन संचरण की अनुपस्थिति में कुछ "पसंद" कर सकता है, लेकिन जानवर इस जानकारी का उपयोग इसे प्राप्त करने के लिए आवश्यक व्यवहार को प्रेरित करने के लिए नहीं कर सकता है। कुल मिलाकर, यह निष्कर्ष निकाला जा सकता है कि डोपामाइन रिलीज किसी वस्तु के हेदोनिक गुणों का आंतरिक प्रतिनिधित्व नहीं है; Schultz एट अल द्वारा प्रयोग। इसके बजाय सुझाव है कि डोपामाइन एक भविष्यवाणी-त्रुटि संकेत के रूप में कार्य करता है जो व्यवहार को सबसे कुशलता से पुरस्कार प्राप्त करता है।

डोपामाइन फ़ंक्शन का यह दृश्य सुदृढीकरण सीखने के कम्प्यूटेशनल मॉडल के अनुरूप है (9, 53, 54)। सुदृढीकरण सीखने के मॉडल परिकल्पना पर आधारित होते हैं कि जीव का लक्ष्य इस तरह से कार्य करना सीखना है जैसे कि अधिक से अधिक पुरस्कारों को अधिकतम करना। जब इस तरह के मॉडल को पहले वर्णित शारीरिक आंकड़ों पर लागू किया जाता है, तो डोपामाइन न्यूरॉन्स के ठहराव और फासिक स्पाइक को इनाम भविष्यवाणी त्रुटियों के आंतरिक प्रतिनिधित्व के रूप में माना जा सकता है जिसके द्वारा बंदर ("एजेंट") की योजनाबद्ध या वास्तविक क्रियाओं की "आलोचना" की जाती है। सुदृढीकरण संकेत (यानी, पुरस्कार जो बेहतर, बदतर, या पूर्वानुमान के रूप में निकलते हैं)। डोपामाइन रिलीज इस प्रकार उत्तेजना में सुधार करने के लिए उत्तेजना-इनाम सीखने को आकार दे सकता है, जबकि यह उत्तेजना-कार्रवाई सीखने को भी आकार देता है, अर्थात, इनाम से संबंधित उत्तेजनाओं के लिए व्यवहारिक प्रतिक्रिया। (8, 9)। इस संभावना को देखते हुए कि नशीली दवाओं की विश्वसनीयता, मात्रा, और बढ़ी हुई सिनैप्टिक डोपामाइन स्तरों में प्राकृतिक उत्तेजनाओं से अधिक है, इन परिकल्पनाओं का एक अनुमानित परिणाम दवाओं के वितरण की भविष्यवाणी करने वाले cues के प्रेरक महत्व की गहन अतिव्याप्ति होगी। इसी समय, बहुत अस्पष्ट है। उदाहरण के लिए, शुल्त्स और उनके सहयोगियों द्वारा अध्ययन किए गए बंदरों में, डोपामाइन न्यूरॉन्स की फायरिंग में संक्षिप्त फटने और रुकने के लिए एक भविष्यवाणी-त्रुटि संकेत के रूप में सेवा की जाती है। हालांकि, एम्फ़ैटेमिन जैसे ड्रग्स कई घंटों तक काम कर सकते हैं और इस प्रकार, डोपामाइन रिलीज के सभी सामान्य पैटर्न को बाधित कर सकते हैं, दोनों टॉनिक और फासिक, एक असामान्य रूप से असामान्य डोपामाइन सिग्नल का उत्पादन करने के लिए। ड्रग से संबंधित डोपामाइन कैनेटीक्स के इनाम-संबंधित व्यवहार पर प्रभाव का केवल अध्ययन किया जा रहा है (55).

प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स के लिए एक भूमिका

सामान्य परिस्थितियों में, जीव कई लक्ष्यों को महत्व देते हैं, जिससे उनके बीच चयन करना आवश्यक हो जाता है। नशे का एक महत्वपूर्ण पहलू उन लोगों के लिए लक्ष्य चयन का पैथोलॉजिकल संकीर्णता है जो दवा से संबंधित हैं। लक्ष्यों का प्रतिनिधित्व, उनके लिए मूल्य का असाइनमेंट, और परिणामी मूल्यांकन के आधार पर कार्यों का चयन प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स पर निर्भर करता है (56-59)। लक्ष्य-निर्देशित व्यवहार के सफल समापन, चाहे भोजन के लिए या (आधुनिक समय में, खरीदारी के लिए) या हेरोइन के लिए मजबूर करने के लिए, कार्यों के एक जटिल और विस्तारित अनुक्रम की आवश्यकता होती है जो बाधाओं और विकर्षणों के बावजूद बनाए रखा जाना चाहिए। संज्ञानात्मक नियंत्रण जो लक्ष्य-निर्देशित व्यवहारों को एक सफल निष्कर्ष पर जाने की अनुमति देता है, पूर्ववर्ती प्रांतस्था के भीतर लक्ष्य अभ्यावेदन के सक्रिय रखरखाव पर निर्भर करने के लिए सोचा जाता है। (56, 59)। इसके अलावा, इस बात की परिकल्पना की गई है कि प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स के भीतर सूचना को अपडेट करने की क्षमता ऐसी हो कि नए लक्ष्यों का चयन किया जा सके और जो परहेज किया जाता है, उसे फासिक डोपामाइन रिलीज द्वारा प्राप्त किया जाता है। (8, 60).

यदि फासिक डोपामाइन रिलीज प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में एक गेटिंग सिग्नल प्रदान करता है, तो नशे की दवाएं एक शक्तिशाली लेकिन अत्यधिक विकृत सिग्नल का उत्पादन करेंगी जो प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में सामान्य डोपामाइन-संबंधी सीखने को बाधित करती हैं, साथ ही नाभिक accumbens और पृष्ठीय स्ट्रेटम में भी। (9, 19)। इसके अलावा, एक व्यसनी व्यक्ति में, दोहराव, अत्यधिक डोपामिनर्जिक बमबारी के लिए तंत्रिका अनुकूलन (61) ड्रग्स के साथ तुलना में कमजोर डोपामाइन उत्तेजना को कम करने वाले प्राकृतिक पुरस्कारों या इनाम-संबंधी संकेतों की प्रतिक्रियाओं को कम कर सकते हैं, जो सीधे डैमामाइन रिलीज का कारण बनते हैं; अर्थात्, प्राकृतिक उत्तेजना एक व्यसनी व्यक्ति में हाइपोथिसाइज्ड प्रीफ्रंटल गेटिंग तंत्र को खोलने में विफल हो सकती है और इसलिए चयन को प्रभावित करने में विफल रहती है। इस तरह के परिदृश्य के अपोजिट दुनिया का एक पक्षपाती प्रतिनिधित्व होगा, जो कि दवा से संबंधित संकेतों से दूर और अन्य विकल्पों से दूर होगा, इस प्रकार नशे पर नियंत्रण रखने वाले नशीली दवाओं के उपयोग पर नियंत्रण के नुकसान में योगदान देता है। यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि प्रारंभिक न्यूरोइमेजिंग अध्ययनों ने आदी विषयों में सिंगुलेट कॉर्टेक्स और ऑर्बिटल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में सक्रियता के असामान्य पैटर्न की सूचना दी। (62-64).

हालांकि टॉनिक और फासिक डोपामाइन संकेतों के प्रभावों को समझने के लिए और अधिक न्यूरोबायोलॉजिकल जांच की आवश्यकता होती है, जिस तरह से नशे की दवाएं उन्हें बाधित करती हैं, और उस व्यवधान के कार्यात्मक परिणाम, उत्तेजना-इनाम सीखने और उत्तेजना दोनों में डोपामाइन की भूमिका की वर्तमान समझ। -एक्टिव लर्निंग के मादक पदार्थों की लत के विकास के लिए कई महत्वपूर्ण निहितार्थ हैं। नशीली दवाओं की उपलब्धता का अनुमान लगाने वाले संकेत, न्यूक्लियस एक्सीमैंस और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में डोपामाइन क्रियाओं के माध्यम से, बहुत अधिक प्रोत्साहन देने वाले लार पर ले जाएंगे, और ड्रग लेने वाले व्यवहारिक प्रदर्शनों को प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और पृष्ठीय स्ट्रेटम में डोपामाइन क्रियाओं द्वारा शक्तिशाली रूप से मजबूत किया जाएगा। (9, 18, 19, 23, 65).

ड्रग-एसोसिएटेड संकेतों की विशिष्टता के निहितार्थ

स्टिमुलस-रिवार्ड और स्टिमुलस-एक्शन लर्निंग एसोसिएट विशिष्ट संकेत, विशिष्ट संदर्भों के भीतर होता है, विशेष प्रभाव के साथ जैसे "इनाम", इनाम पाने के लिए कार्रवाई करना, और इनाम की खपत। (संदर्भ का एक महत्वपूर्ण पहलू यह है कि क्या पुरस्कार के लिए क्यू कम या ज्यादा अनुमानित है [66]; उदाहरण के लिए, एक प्रयोगशाला में दवा से जुड़े क्यू का अनुभव करना सड़क पर एक ही क्यू का अनुभव करने की तुलना में कार्रवाई के लिए एक अलग प्रभाव है।) क्यू के महत्व को सीखना और उस जानकारी को एक उचित प्रतिक्रिया के साथ जोड़ना सूचना के विशिष्ट पैटर्न के भंडारण की आवश्यकता है। दिमाग में। इस संग्रहीत जानकारी को इनाम से संबंधित उत्तेजना, उसके मूल्यांकन और कार्रवाई दृश्यों की एक श्रृंखला का आंतरिक प्रतिनिधित्व प्रदान करना चाहिए ताकि क्यू एक प्रभावी और कुशल व्यवहार प्रतिक्रिया को ट्रिगर कर सके (19)। खतरे का संकेत देने वाले प्रतिकूल संकेतों के लिए भी यही होना चाहिए।

यदि डोपामाइन कार्रवाई की भविष्यवाणी-त्रुटि की परिकल्पना सही है, तो मस्तिष्क को cues के अनुमानित महत्व को अद्यतन करने के लिए फासिक डोपामाइन की आवश्यकता होती है। यदि प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स फ़ंक्शन की डोपामाइन-गेटिंग परिकल्पना सही है, तो चरणबद्ध डोपामाइन को चयन को अद्यतन करने के लिए आवश्यक है। किसी भी मामले में, हालांकि, डोपामाइन जीव की प्रेरक स्थिति के बारे में सामान्य जानकारी प्रदान करता है; डोपामाइन न्यूरॉन्स इनाम-संबंधी धारणाओं, योजनाओं या कार्यों के बारे में विस्तृत जानकारी निर्दिष्ट नहीं करते हैं। डोपामाइन प्रणाली की वास्तुकला- मिडब्रेन में स्थित कोशिका निकायों की अपेक्षाकृत कम संख्या है जो सामूहिक रूप से आग लगा सकती है और व्यापक रूप से अग्रमस्तिष्क में प्रोजेक्ट कर सकती है, एकल न्यूरॉन्स के साथ कई लक्ष्यों को पार करते हुए — सटीक जानकारी के भंडारण के लिए अनुकूल नहीं है (67)। इसके बजाय, यह "स्प्रेयेल" वास्तुकला कई मस्तिष्क सर्किटों में मुख्य उत्तेजनाओं के लिए प्रतिक्रियाओं के समन्वय के लिए आदर्श है जो संवेदी जानकारी या कार्रवाई दृश्यों के सटीक प्रतिनिधित्व का समर्थन करते हैं। एक उत्तेजना के बारे में सटीक जानकारी और यह क्या भविष्यवाणी करता है (जैसे, कि एक निश्चित गली, एक निश्चित अनुष्ठान, या एक निश्चित गंध - लेकिन निकट से संबंधित गंध नहीं - दवा वितरण की भविष्यवाणी) संवेदी और स्मृति प्रणालियों पर निर्भर है जो अनुभव के विवरण को रिकॉर्ड करते हैं उच्च निष्ठा के साथ। संकेत के बारे में विशिष्ट जानकारी, उनके महत्व का मूल्यांकन, और सीखा मोटर प्रतिक्रियाएं सर्किट पर निर्भर करती हैं जो सटीक बिंदु-से-बिंदु न्यूरोट्रांसमिशन का समर्थन करती हैं और ग्लूटामेट जैसे उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटर का उपयोग करती हैं। इस प्रकार, यह ऐसे कार्यात्मक रूप से विविध संरचनाओं में ग्लूटामेट और डोपामाइन न्यूरॉन्स के बीच परस्पर क्रिया है, जैसे कि नाभिक accumbens, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, एमिग्डाला, और पृष्ठीय स्ट्रेटम (68, 69) जीवों की प्रेरक अवस्था और वातावरण में संकेतों के प्रोत्साहन के बारे में जानकारी के साथ विशिष्ट संवेदी जानकारी या विशिष्ट क्रिया क्रम को एक साथ लाता है। इनाम से संबंधित उत्तेजनाओं और कार्रवाई की प्रतिक्रियाओं के बारे में विस्तृत जानकारी दर्ज करने की कार्यात्मक आवश्यकताएं साहचर्य दीर्घकालिक स्मृति के उन अंतर्निहित अन्य रूपों के समान होने की संभावना है, जिसमें से सीधे इस परिकल्पना का अनुसरण किया जाता है कि लत इनाम से संबंधित स्मृति प्रणालियों के एक रोग अपहरण का प्रतिनिधित्व करती है। (11, 19).

रॉबिन्सन और बेरिज (30, 70) एक वैकल्पिक दृश्य प्रस्तावित किया- नशीले पदार्थों की प्रोत्साहन संवेदी परिकल्पना। इस दृष्टिकोण में, दैनिक दवा प्रशासन कुछ दवा प्रभावों के लिए सहिष्णुता पैदा करता है, लेकिन प्रगतिशील वृद्धि-या दूसरों की संवेदनशीलता (71)। उदाहरण के लिए, चूहों में, कोकीन या एम्फ़ैटेमिन का दैनिक इंजेक्शन लोकोमोटर गतिविधि में एक प्रगतिशील वृद्धि पैदा करता है। संवेदीकरण लत के लिए एक आकर्षक मॉडल है क्योंकि संवेदीकरण लंबे समय तक रहने वाली प्रक्रिया है और क्योंकि संवेदीकरण के कुछ रूपों को संदर्भ-निर्भर तरीके से व्यक्त किया जा सकता है (72)। इस प्रकार, उदाहरण के लिए, यदि चूहों को उनके घर के पिंजरों के बजाय एक परीक्षण पिंजरे में एक दैनिक एम्फ़ैटेमिन इंजेक्शन प्राप्त होता है, तो वे उस परीक्षण पिंजरे में फिर से रखे जाने पर संवेदी लोकोमोटर व्यवहार का प्रदर्शन करते हैं। प्रोत्साहन संवेदीकरण सिद्धांत का मानना ​​है कि जिस तरह लोकोमोटर व्यवहार को संवेदनशील बनाया जा सकता है, बार-बार दवा प्रशासन एक तंत्रिका तंत्र को संवेदनशील करता है जो दवाओं और दवा से संबंधित संकेतों के लिए प्रोत्साहन के रूप में प्रोत्साहन देता है। इस प्रोत्साहन की वजह से दवाओं के तीव्र "चाहने" को बढ़ावा मिलेगा जो दवा से जुड़े संकेतों द्वारा सक्रिय किया जा सकता है (30, 70)। मुख्य में, प्रोत्साहन संवेदीकरण दृश्य उस दृश्य के अनुरूप है जो डोपामाइन एक इनाम भविष्यवाणी-त्रुटि संकेत के रूप में कार्य करता है (9)। यह भी विवादास्पद प्रतीत होगा कि नशे की लत वाले व्यक्तियों में दवा से संबंधित संकेतों का प्रोत्साहन बढ़ा हुआ है। इसके अलावा, इस बात से कोई असहमति नहीं है कि दवा चाहने या नशीली दवाओं को सक्रिय करने के लिए इन संकेतों की क्षमता साहचर्य सीखने के तंत्र पर निर्भर करती है। असहमति की बात यह है कि क्या संवेदना के तंत्रिका तंत्र, जैसा कि वर्तमान में पशु मॉडल से समझा जाता है, मानव की लत में एक आवश्यक भूमिका निभाता है। पशु मॉडल में, संवेदीकृत लोकोमोटर व्यवहार को वेंट्रल टेक्टल क्षेत्र में शुरू किया जाता है और फिर इसे नाभिक वाहिका में व्यक्त किया जाता है (73, 74), संभवतः डोपामाइन प्रतिक्रियाओं की वृद्धि के माध्यम से। नाभिक accumbens या प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और कई न्यूरॉन्स के साथ बातचीत करने के लिए इन अनुमानों की क्षमता के लिए उदर tegmental क्षेत्र के अनुमानों के सापेक्ष समरूपता को देखते हुए, यह व्याख्या करना मुश्किल है कि इस तरह की वृद्धि हुई (संवेदीकृत) डोपामाइन जवाबदेही को विशिष्ट दवा से कैसे जोड़ा जा सकता है- संबंधित स्मृति के तंत्र पर कॉल किए बिना संबंधित संकेत। अभी भी एक भ्रमित प्रयोगात्मक साहित्य के बावजूद, जीन-नॉकआउट चूहों के एक अध्ययन के कार्यात्मक एएमपीए ग्लूटामेट रिसेप्टर्स की कमी के एक हालिया प्रमाण में कोकीन-प्रेरित लोकोमोटर संवेदीकरण (जिसे नॉकआउट चूहों और साहचर्य सीखने में बनाए रखा गया था) के बीच एक विघटन मिला; जब चूहों ने पहले से कोकीन के साथ जुड़े एक संदर्भ में रखा, तो न तो एक वातानुकूलित लोकोमोटर प्रतिक्रिया का प्रदर्शन किया और न ही वे वातानुकूलित स्थान वरीयता दिखाते हैं (75)। कम से कम इन प्रयोगों के एन्कोडिंग के लिए साहचर्य शिक्षण तंत्र की महत्वपूर्ण भूमिका को रेखांकित करता है विशिष्ट दवा cues और इन cues के साथ जोड़ने के लिए विशिष्ट प्रतिक्रियाएं (19, 23)। भले ही मनुष्यों में संवेदीकरण का प्रदर्शन किया जाना था (जो कि निश्चित रूप से नहीं किया गया है), यह स्पष्ट नहीं है कि विशिष्ट संदर्भों में डोपामाइन रिलीज को बढ़ाकर डोपामाइन-निर्भर सीखने के तंत्र को बढ़ाने में इसकी भूमिका क्या होगी। यह अंततः उन शिक्षण तंत्र हैं जो अत्यधिक विशिष्ट, शक्तिशाली रूप से ओवरवॉल्टेड ड्रग संकेतों के प्रतिनिधित्व को एन्कोडिंग के लिए और उन्हें विशिष्ट ड्रग-चाहने वाले व्यवहार और भावनात्मक प्रतिक्रियाओं से जोड़ने के लिए जिम्मेदार हैं।

अंत में, व्यसन की व्याख्या के लिए उसके दृढ़ता के सिद्धांत की आवश्यकता होती है। कई सवाल उन तंत्रों के बारे में बने रहते हैं जिनके द्वारा दीर्घकालिक यादें कई वर्षों तक या जीवन भर बनी रहती हैं (15, 16, 76)। इस दृष्टिकोण से, ड्रग्स और ड्रग के संकेतों के प्रति संवेदनशील डोपामाइन प्रतिक्रियाएं ड्रग से संबंधित साहचर्य यादों के समेकन को बढ़ावा दे सकती हैं, लेकिन नशे की दृढ़ता सिनैप्स और सर्किट की रीमॉडेलिंग के आधार पर प्रतीत होगी जो कि इसकी विशेषता मानी जाती हैं दीर्घकालिक साहचर्य स्मृति (15, 16).

नशे की लत और दीर्घकालिक स्मृति के सेलुलर और आणविक तंत्र

पूर्वगामी चर्चा के अनुसार, व्यवहार और सिस्टम स्तरों पर व्यसन के प्रत्याशी आणविक और सेलुलर तंत्र को अंततः 1) स्पष्ट करना चाहिए कि डोपामाइन के दोहराए जाने वाले एपिसोड दवा-सेवन के व्यवहार को बाध्यकारी उपयोग में कैसे समेकित करते हैं, 2) एक ड्रग से छुटकारा का जोखिम कैसे- मुक्त अवस्था सालों तक बनी रह सकती है, और 3) व्यवहार से नियंत्रण के लिए दवा संबंधी संकेत कैसे आते हैं। इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग तंत्र जो सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी का उत्पादन करते हैं, नशे की लत के लिए आकर्षक उम्मीदवार तंत्र हैं क्योंकि वे दवा-प्रेरित संकेतों को बदल सकते हैं, जैसे कि डोपामाइन रिलीज, तंत्रिका फ़ंक्शन में दीर्घकालिक परिवर्तन और अंत में न्यूरॉन सर्किट के रीमॉडलिंग में। सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी जटिल है, लेकिन इसे यांत्रिक रूप से तंत्र में विभाजित किया जा सकता है जो मौजूदा कनेक्शनों की ताकत या "वजन" को बदल देता है और जो सिनैप्स के गठन या उन्मूलन और डेंड्राइट या एक्सॉन की संरचना के रीमॉडेलिंग का कारण बन सकता है। (15).

जैसा कि वर्णित किया गया है, नशीली दवाओं के संकेतों और विशिष्ट व्यवहार अनुक्रमों के लिए उनके संबंध की विशिष्टता यह बताती है कि कम से कम कुछ तंत्र में अंतर्निहित लत साहचर्य और synapse विशिष्ट होना चाहिए। सिनैप्टिक ताकत को बदलने के लिए सबसे अच्छी तरह से अभिप्रेरित अभिप्राय तंत्र जो कि सहयोगी और सिनैप्स विशिष्ट दोनों हैं, दीर्घकालिक पोटेंशिएन और दीर्घकालिक अवसाद हैं। इन तंत्रों को अनुभव-निर्भर प्लास्टिसिटी के कई रूपों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए परिकल्पना की गई है, जिसमें सीखने और स्मृति के विभिन्न रूप शामिल हैं (77, 78)। सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के ऐसे तंत्र न्यूरॉन्स में जीन और प्रोटीन की अभिव्यक्ति को बदलकर न्यूरल सर्किटरी के पुनर्गठन के लिए नेतृत्व कर सकते हैं जो दीर्घकालिक पोटेंशिएन या लंबे समय तक अवसाद के परिणामस्वरूप बढ़ाया या मंद सिग्नल प्राप्त कर रहे हैं। दीर्घकालिक पोटेंशिएनेशन और दीर्घकालिक अवसाद इस प्रकार तंत्रिका सर्किट फ़ंक्शन के ड्रग-प्रेरित परिवर्तन के लिए महत्वपूर्ण उम्मीदवार तंत्र बन गए हैं जो लत के साथ उत्पन्न होते हैं (11)। अब अच्छा सबूत है कि दोनों तंत्र नाभिक accumbens और दवा प्रशासन के परिणामस्वरूप मेसोलेम्बिक डोपामाइन न्यूरॉन्स के अन्य लक्ष्यों में होते हैं, और बढ़ते सबूत बताते हैं कि वे लत के विकास में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं। इन निष्कर्षों की एक विस्तृत चर्चा इस समीक्षा के दायरे से अधिक है (उदाहरण के लिए, संदर्भ देखें 11, 79-81)। दीर्घकालिक पोटेंशिएलेशन और दीर्घकालिक अवसाद अंतर्निहित आणविक तंत्रों में प्रमुख प्रोटीनों के फास्फोरिलीकरण राज्य का नियमन शामिल होता है, सिंक पर ग्लूटामेट रिसेप्टर्स की उपलब्धता में परिवर्तन, और जीन अभिव्यक्ति का विनियमन। (78, 82).

स्मृतियाँ कैसे बनी रहती हैं, इसका प्रश्न (15, 16, 76) लत के लिए अत्यधिक प्रासंगिक है और अभी तक संतोषजनक रूप से उत्तर नहीं दिया गया है, लेकिन अंतत: सिनैप्स और सर्किट के भौतिक पुनर्गठन को शामिल करने के लिए दृढ़ता से सोचा जाता है। उत्तेजक प्रारंभिक परिणामों से पता चला है कि एम्फ़ैटेमिन और कोकेन नाभिक accumbens और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स के भीतर डेंड्राइट में रूपात्मक परिवर्तन पैदा कर सकता है। (83, 84).

डेंड्राइट्स, एक्सोन और सिनेप्स की भौतिक रीमॉडेलिंग के लिए एक महत्वपूर्ण उम्मीदवार तंत्र जीन अभिव्यक्ति में या प्रोटीन अनुवाद में दवा-प्रेरित परिवर्तन है। समय के चरम पर, दो प्रकार के जीन विनियमन लंबी अवधि की स्मृति में योगदान कर सकते हैं, जिसमें अंतर्निहित लत की स्मृति प्रक्रियाएं शामिल हैं: 1) एक जीन या प्रोटीन या 2 की अभिव्यक्ति के लंबे समय तक रहने वाले या नीचे-विनियमन। ) जीन अभिव्यक्ति (या प्रोटीन अनुवाद) का एक संक्षिप्त विराम, जो सिनेप्स की भौतिक रीमॉडेलिंग की ओर जाता है (यानी, synaptic ताकत में परिवर्तन के लिए अग्रणी रूपात्मक परिवर्तन, नए synapses की पीढ़ी, या मौजूदा synapses की छंटाई) और, इस प्रकार, पुनर्गठन के लिए सर्किट। डोपामाइन उत्तेजना के जवाब में और कोकीन जैसे नशे की लत दवाओं के लिए जीन अभिव्यक्ति में दोनों प्रकार के परिवर्तन देखे गए हैं (85, 86).

सबसे लंबे समय तक जीवित आणविक परिवर्तन वर्तमान में नाभिक accumbens में विषाक्त दवाओं (और अन्य उत्तेजनाओं) की प्रतिक्रिया में होने के लिए जाना जाता है और पृष्ठीय स्ट्रैटम प्रतिलेखन कारक ΔFosB के स्थिर, उत्तरवर्ती रूप से संशोधित रूपों का विनियमन है (85)। लौकिक स्पेक्ट्रम के दूसरे छोर पर बड़ी संख्या में जीनों की क्षणिक (मिनट से घंटे) अभिव्यक्ति है जो डोपामाइन डी की सक्रियता पर निर्भर करती है।₁ रिसेप्टर्स और प्रतिलेखन कारक CREB, चक्रीय एएमपी-प्रतिक्रिया तत्व बाध्यकारी प्रोटीन (86)। CREB कई प्रोटीन किनेसेस द्वारा सक्रिय होता है, जिसमें चक्रीय एएमपी पर निर्भर प्रोटीन किनेज और कई सीए शामिल हैं²⁺-निर्भर प्रोटीन किनेज जैसे कैल्शियम / शांतोडुलिन पर निर्भर प्रोटीन किनेज प्रकार IV (87, 88)। क्योंकि एसआरबी चक्रीय एएमपी और सीए दोनों का जवाब दे सकता है²⁺ रास्ते और इसलिए एक संयोग डिटेक्टर के रूप में कार्य कर सकते हैं, इसकी सक्रियता को लंबी अवधि के सामंजस्य में और साहचर्य स्मृति में शामिल होने के लिए एक उम्मीदवार के रूप में देखा गया है। वास्तव में, अकशेरूकीय और चूहों दोनों में अनुसंधान का एक बड़ा शरीर लंबी अवधि की स्मृति में सीआरईबी के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का समर्थन करता है (समीक्षाओं के लिए, संदर्भ देखें 87 और 88).

लंबी अवधि की स्मृति के एक रोग के रूप में व्यसन के सिद्धांत को देखते हुए, दीर्घकालिक स्मृति के कई रूपों में CREB के लिए तेजी से अच्छी तरह से स्थापित भूमिका दी गई। (87, 88), और CREB को सक्रिय करने के लिए कोकीन और एम्फ़ैटेमिन की क्षमता को देखते हुए (88-90), इनाम-संबंधी यादों के समेकन में CREB की संभावित भूमिका में बहुत रुचि है (11, 19)। इस तरह की भूमिका के लिए प्रत्यक्ष प्रमाण अभी भी कमी है। हालांकि, डोपामाइन डी के कोकीन और एम्फ़ैटेमिन उत्तेजना को जोड़ने वाले अपेक्षाकृत मजबूत सबूत हैं₁ सहिष्णुता और निर्भरता के लिए रिसेप्टर-CREB मार्ग। सहिष्णुता और निर्भरता में शामिल हो सकने वाली सबसे अच्छी तरह से अध्ययन की गई CREB- विनियमित टारगेट जीन प्रोप्रोर्फिन जीन है (91-93), जो एन्डोजेनस ओपिओइड डायनोर्फिन पेप्टाइड्स को एनकोड करता है जो कप्पा ओपिओइड रिसेप्टर एग्रीस्टिस्ट हैं। कोकेन या एम्फ़ैटेमिन डी की डोपामाइन उत्तेजना की ओर जाता है₁ नाभिक में न्यूरॉन्स पर रिसेप्टर्स एंबुलेस और पृष्ठीय स्ट्रैटम, जिससे क्रोन फॉस्फोराइलेशन और प्रेडिनॉरफिन जीन अभिव्यक्ति की सक्रियता होती है। (93)। परिणामी डाइनोर्फिन पेप्टाइड्स को स्ट्राइटल न्यूरॉन्स के समवर्ती कोटल एक्सोन में ले जाया जाता है, जिससे वे मिडब्रेन डोपामाइन न्यूरॉन्स के टर्मिनलों से डोपामाइन की रिहाई को रोकते हैं, इस प्रकार डोपामाइन सिस्टम की जवाबदेही कम होती है (91, 94)। डी₁ डायनोर्फिन में रिसेप्टर की मध्यस्थता बढ़ जाती है, इस प्रकार न्यूक्लियस एक्चुम्बन्स और पृष्ठीय स्ट्रिपम में लक्ष्य न्यूरॉन्स की अत्यधिक डोपामाइन उत्तेजना के लिए एक होमोस्टैटिक अनुकूलन के रूप में माना जाता है जो आगे डोपामाइन रिलीज को वापस करने के लिए फ़ीड करता है (91)। इस विचार के अनुरूप, एक वायरल वेक्टर द्वारा मध्यस्थता वाले नाभिक में सीआरईबी के overexpression prodynorphin जीन अभिव्यक्ति को बढ़ाता है और कोकीन के पुरस्कृत प्रभाव को कम करता है (95)। कोप्पा रिसेप्टर विरोधी के प्रशासन द्वारा कोकीन के पुरस्कृत प्रभाव को इस मॉडल में बहाल किया जा सकता है (95).

डाइनोर्फिन के प्रेरण के रूप में होमोस्टैटिक अनुकूलन, जो डोपामाइन प्रणालियों की जवाबदेही को कम करता है, निर्भरता और वापसी में एक भूमिका निभाते हुए दिखाई देगा (26, 96)। लत के रोगजनन में निर्भरता की सीमित भूमिका को देखते हुए (6, 11, 19, 27, 40), अन्य अध्ययनों ने संभावित आणविक तंत्र पर ध्यान केंद्रित किया है जो ड्रग रिवॉर्ड को बढ़ाने में योगदान कर सकते हैं (उदाहरण के लिए, संदर्भ देखें 12, 13)। तिथि करने के लिए सबसे अच्छा अध्ययन किया उम्मीदवार प्रतिलेखन कारक BFosB है। एक inducible ट्रांसजेनिक माउस मॉडल में ΔFosB के लंबे समय तक overexpression कोकीन के पुरस्कृत प्रभाव में वृद्धि हुई है, और CREB की overexpression और BFosB की अल्पकालिक अभिव्यक्ति ड्रग इनाम में कमी के विपरीत प्रभाव पड़ा (97)। इसके अलावा, माउस मस्तिष्क में जीन अभिव्यक्ति की एक अलग तरह की प्रोफ़ाइल ,FosB की लंबे समय तक अभिव्यक्ति द्वारा निर्मित की गई थी, ,FosB की सीआरबी या अल्पकालिक अभिव्यक्ति की तुलना में। (97)। इन निष्कर्षों का निहितार्थ यह है कि कम से कम कुछ जीनों ने CREB के बहाव को व्यक्त किया, जैसे कि प्रो-डायनोर्फिन जीन (93), सहिष्णुता और निर्भरता में शामिल हैं और involvedFosB के डाउनस्ट्रीम व्यक्त किए गए जीन पुरस्कार के प्रति प्रतिक्रिया बढ़ाने और पुरस्कार से संबंधित संकेतों के लिए उम्मीदवार हो सकते हैं। विश्लेषण मौजूदा प्रायोगिक प्रौद्योगिकियों द्वारा जटिल है क्योंकि कृत्रिम रूप से overexpress CREB के सभी तंत्र सामान्य परिस्थितियों में CREB फॉस्फोराइलेशन और डिफॉस्फोराइलेशन के सामान्य समय पाठ्यक्रम (मिनट) से अधिक हैं। इस प्रकार, इनाम-संबंधित साहचर्य यादों के समेकन में सीआरईबी के लिए एक भूमिका को मौजूदा सबूतों के आधार पर खारिज नहीं किया जाना चाहिए। नशे के पशु मॉडल विकसित करने के लिए नए प्रयास (98, 99) सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी, सिनैप्टिक रीमॉडेलिंग और प्रासंगिक व्यवहार के लिए ड्रग-इंदुबल जीन एक्सप्रेशन से संबंधित प्रयासों में बेहद उपयोगी साबित हो सकता है।

निष्कर्ष

सार  |  पुरस्कारों के उद्देश्य से संबंधित तंत्रिका प्रणालियों का अपहरण  |  ड्रग-एसोसिएटेड संकेतों की विशिष्टता के निहितार्थ  |  नशे की लत और दीर्घकालिक स्मृति के सेलुलर और आणविक तंत्र  |  निष्कर्ष  |  संदर्भ

दवा की कार्रवाई की डोपामाइन परिकल्पना ने दो दशक पहले मुद्रा कम प्राप्त की (38-40)। उस समय, डोपामाइन को काफी हद तक एक हेडोनिक संकेत के रूप में माना जाता था, और लत को मुख्य रूप से हेडोनिक शब्दों में समझा जाता था, जिसमें निर्भरता और वापसी को अनिवार्य दवा लेने के प्रमुख चालकों के रूप में देखा जाता था। विश्लेषण के विविध स्तरों पर हाल के प्रयासों ने डोपामाइन कार्रवाई की एक अधिक समृद्ध और कहीं अधिक जटिल तस्वीर प्रदान की है और यह कैसे लत पैदा कर सकता है, लेकिन नई जानकारी और नए सैद्धांतिक निर्माणों ने उतने ही सवाल उठाए हैं जितना उन्होंने उत्तर दिया है। इस समीक्षा में मैंने तर्क दिया कि हम आज तक की लत के बारे में जो जानते हैं, उसे इस दृष्टिकोण से सबसे अच्छा माना जाता है कि यह पुरस्कार-संबंधी शिक्षा और स्मृति के तंत्र के एक रोग संबंधी पुनरावृत्ति का प्रतिनिधित्व करता है। हालांकि, यह भी स्पष्ट होना चाहिए कि पहेली के कई टुकड़े गायब हैं, जिनमें कुछ बड़े भी शामिल हैं, जैसे कि सटीक तरीके से अलग-अलग दवाएं अलग-अलग सर्किट में टॉनिक और फासिक डोपामाइन को बाधित करती हैं, उस व्यवधान के कार्यात्मक परिणाम और सेलुलर और आणविक तंत्र जिसके द्वारा नशीली दवाओं का पुन: निर्माण सिनापल्स और सर्किट होता है। इन चुनौतियों के बावजूद, बुनियादी और नैदानिक ​​तंत्रिका विज्ञान ने कुछ साल पहले की तुलना में नशा की कहीं अधिक सटीक और मजबूत तस्वीर तैयार की है।

प्राप्त अगस्त 19, 2004; संशोधन को प्राप्त हुआ। 15, 2004; स्वीकार किए जाते हैं दिसम्बर 3, 2004। न्यूरोबायोलॉजी विभाग, हार्वर्ड मेडिकल स्कूल, बोस्टन से; और प्रोवोस्ट का कार्यालय, हार्वर्ड विश्वविद्यालय। डॉ। हाइमन, प्रोवोस्ट, मैसाचुसेट्स हॉल, हार्वर्ड विश्वविद्यालय, कैम्ब्रिज, एमए 02138 के कार्यालय से पत्राचार और पुनर्मुद्रण अनुरोध; [ईमेल संरक्षित] (ईमेल)।

संदर्भ

सार  |  पुरस्कारों के उद्देश्य से संबंधित तंत्रिका प्रणालियों का अपहरण  |  ड्रग-एसोसिएटेड संकेतों की विशिष्टता के निहितार्थ  |  नशे की लत और दीर्घकालिक स्मृति के सेलुलर और आणविक तंत्र  |  निष्कर्ष  |  संदर्भ