टिप्पणियाँ: तनाव प्रेरित डेल्टाफॉस्ब इंडक्शन और डेल्टाफॉस्ब इंडक्शन के बीच अंतर बताते हैं जो न्यूक्लियर एंबुलेस को सेंसिटिव करता है
बायोल मनोरोग। 2012 जनवरी 1; 71 (1): 44-50। doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011। एपब एक्सएनयूएमएक्स सेप एक्सएनयूएमएक्स.
मस्कैम्प JW, नेमेथ सी.एल., रॉबिसन ए जे, नेस्टलर ईजे, कार्लेज़ोन WA जूनियर.
स्रोत
मनोचिकित्सा विभाग, हार्वर्ड मेडिकल स्कूल, मैकलीन अस्पताल, 115 मिल स्ट्रीट, बेलमॉन्ट, MA 02478, संयुक्त राज्य अमेरिका।
सार
पृष्ठभूमि
प्रतिलेखन कारक FosB की उन्नत अभिव्यक्ति दुर्व्यवहार की दवाओं के साथ बार-बार संपर्क में आती है, विशेष रूप से इनाम और प्रेरणा से जुड़े मस्तिष्क क्षेत्रों में (जैसे, नाभिक accumbens [NAc])। टारगेट जीन पर onFosB के लगातार प्रभाव व्यसन की विशेषता वाले व्यवहार अनुकूलन के विकास और अभिव्यक्ति में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं। यह अध्ययन इस बात की जांच करता है कि osFosB मस्तिष्क इनाम प्रणाली की जवाबदेही को पुरस्कृत करने और प्रतिकूल दवाओं को कैसे प्रभावित करता है।
तरीके
हमने इंट्राकैरेनियल सेल्फ-स्टिमुलेशन (ICSS) प्रतिमान का इस्तेमाल स्ट्राइटल क्षेत्रों (andc और dalal striatum सहित) में BFosB के inducible overexpression के साथ ट्रांसजेनिक चूहों में कोकीन के प्रभावों का आकलन करने के लिए किया। बाद के हाइपोथैलेमिक उत्तेजक इलेक्ट्रोड के साथ प्रत्यारोपित चूहे को आईसीएसएस के लिए 'दर-आवृत्ति' प्रक्रिया का उपयोग करके प्रशिक्षित किया गया था ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि किस आवृत्ति पर उत्तेजना फायदेमंद होती है।
परिणाम
कोकीन के प्रभावों के एक खुराक-प्रभाव विश्लेषण से पता चला कि चूहों ने ओवर-एक्सप्रेसिंग BFosB शो में लिटामेट कंट्रोल की तुलना में दवा के पुरस्कृत (थ्रेशोल्ड-लोअरिंग) प्रभाव के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाई। दिलचस्प बात यह है कि चूहों के अति-व्यक्त ΔFosB भी समर्थक के अवसादग्रस्तता (थ्रेशोल्ड-ऊंचाई) के प्रति कम संवेदनशील थे U50488, एक कप्पा-ओपिओइड एगोनिस्ट जिसे डिस्फोरिया और तनाव जैसे प्रभावों को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है।
निष्कर्ष
इन आंकड़ों से पता चलता है कि स्ट्राइटल क्षेत्रों में osFosB को शामिल करने के दो महत्वपूर्ण व्यवहार परिणाम हैं- ड्रग रिवॉर्ड के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि और एवियेशन के प्रति संवेदनशीलता में कमी - एक जटिल फेनोटाइप का निर्माण जो तनाव के साथ-साथ नशे की लत के लिए भेद्यता के संकेत दिखाता है।
कीवर्ड: प्रतिलेखन कारक, नाभिक accumbens, मस्तिष्क उत्तेजना इनाम, लत, लचीलापन, तनाव, मॉडल, माउस
परिचय
दुरुपयोग की दवाओं के लिए एक्सपोजर की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है FOS नाभिक accumbens (NAc) के न्यूरॉन्स में परिवार प्रतिलेखन कारक; 1), दवा-चाहने और अन्य प्रेरित व्यवहारों में निहित एक संरचना (2-5)। जबकि अधिकांश फॉस-फैमिली प्रोटीन को दवा एक्सपोज़र के बाद क्षणिक रूप से व्यक्त किया जाता है और यह प्रभाव पुरानी खुराक, aFosB, एक स्प्लिस वेरिएंट के साथ होता है। fosB जीन, गिरावट के लिए प्रतिरोधी है और बार-बार दवा जोखिम के साथ जमा होता है (6, 7). वहाँ अब काफी सबूत है कि dynorphin / पदार्थ के भीतर osFosB की अभिव्यक्ति में लगातार ऊँचाई NAc की पी-पॉजिटिव माध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स एक न्यूरोडैप्टेशन है जो व्यवहार की लत के लिए दुर्व्यवहार और भेद्यता की दवाओं के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि करता है जो लत की विशेषता विकसित करता है। (8, 9)। वास्तव में, कोकेन नियंत्रण चूहों की तुलना में इन न्यूरॉन्स में osFosB की सेल विशिष्ट overexpression के साथ ट्रांसजेनिक चूहों में कम खुराक पर वातानुकूलित जगह वरीयताओं को स्थापित करता है (10)। इसके अतिरिक्त, ,FosB-overexpressing चूहों कम खुराक पर अंतःशिरा कोकीन स्व-प्रशासन का अधिग्रहण करते हैं और सुदृढीकरण के प्रगतिशील अनुपात अनुसूचियों में कोकीन के संक्रमण के लिए अधिक से अधिक प्रयास (यानी उच्चतर 'ब्रेकप्वाइंट') खर्च करते हैं (11)। साथ में, इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि NAC में ऊंचा osFosB कोकीन के पुरस्कृत प्रभावों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाता है।
पुराने तनाव के कई रूप, जिनमें बार-बार शारीरिक संयम तनाव या सामाजिक पराजय तनाव भी शामिल हैं, NAC और कई अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों में chronicFosB को प्रेरित करते हैं (12-14)। इस तरह के प्रेरण को लगभग dynorphin / पदार्थ P- और एन्केफेलिन-व्यक्त माध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स में समान रूप से देखा जाता है। क्योंकि NAC में BecauseFosB का उच्च स्तर भी प्राकृतिक पुरस्कारों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाता है (15-17), ये डेटा एक प्रतिपूरक प्रतिक्रिया को प्रतिबिंबित कर सकते हैं जो क्रोनिक तनाव के कुछ प्रतिकूल (डिस्फोरिक) प्रभावों को ऑफसेट कर सकते हैं। इस संभावना को प्रयोगों द्वारा समर्थित किया गया है जिसमें क्रोनिक सोशल हार स्ट्रेस के अधीन वाइल्डाइप चूहों को NAC में NAFosB के स्तर के बीच एक मजबूत नकारात्मक सहसंबंध दिखाया गया है और जिस डिग्री पर चूहों ने तनाव के लिए व्यवहार संबंधी प्रतिक्रियाओं को दिखाया है। इन आंकड़ों को प्रयोगों द्वारा पूरक किया जाता है जिसमें BFosB-overexpressing चूहों की समान रेखा जो कोकेन के लिए बढ़े हुए जवाबदेही को दर्शाती है, जो पुरानी सामाजिक हार के तनाव के लिए कम संवेदनशीलता दिखाती है (14)। जैसे, NAC में osFosB की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति तनाव ('लचीलापन') के लिए प्रतिरोध प्रस्तुत करती है।
इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि ब्रेन कप्पा-ओपिओइड रिसेप्टर (KOR) सिस्टम तनाव के प्रेरक पहलुओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। KOR एगोनिस्ट का प्रशासन मनुष्यों में डिस्फोरिया पैदा करता है (18, 19) और कृन्तकों में अवसादग्रस्तता जैसे प्रभावों की एक विस्तृत विविधता (20-24)। महत्वपूर्ण रूप से, KOR एगोनिस्ट तनाव के कुछ पहलुओं की नकल कर सकते हैं (25-28)। एक तंत्र जिसके द्वारा यह हो सकता है तनाव पेप्टाइड कॉर्टिकोट्रोपिन रिलीजिंग फैक्टर (CRF) और डायनोर्फिन के बीच बातचीत के माध्यम से होता है, KORs के लिए अंतर्जात लिगैंड (29): तनाव के प्रतिकूल प्रभाव सीआरएफ रिसेप्टर की मध्यस्थता के कारण डायनोर्फिन रिलीज की उत्तेजना और KORs की उत्तेजना के कारण दिखाई देते हैं (30, 31)। इस तंत्र के समर्थन में, KOR विरोधी तनाव के प्रभावों को रोकते हैं (20, 25, 32-35)। सामूहिक रूप से, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि KOR एगोनिस्ट के अध्ययन से कृन्तकों में तनाव प्रतिक्रिया के मस्तिष्क तंत्र पर काफी जानकारी मिल सकती है।
वर्तमान अध्ययनों को और अधिक गहन रूप से मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया था कि BFosB की उन्नत अभिव्यक्ति एक एकल व्यवहार परख का उपयोग करके पुरस्कृत और प्रतिकूल उत्तेजनाओं के प्रति संवेदनशीलता को कैसे प्रभावित करती है जो दोनों के लिए अत्यधिक संवेदनशील है: इंट्राक्रानियल आत्म-उत्तेजना (आईसीएसएस) प्रतिमान। इस परीक्षण में, चूहों ने हाइपोथेलेमस में प्रत्यारोपित इलेक्ट्रोड के माध्यम से विद्युत उत्तेजना को पुरस्कृत किया। दुरुपयोग की मात्रा कम हो जाती है उत्तेजना है कि निरंतर प्रतिक्रिया ("थ्रेसहोल्ड"), जबकि उपचार जो लोगों में एनाडोनिया या डिस्फोरिया उत्पन्न करते हैं (जैसे, दवा वापसी, एंटीसाइकोटिक एजेंट, एंटी-मैनीक एजेंट, कप्पा-ओपिडिड रिसेप्टर [KOR] एगोनिस्ट, तनाव) आईसीएसएस थ्रेसहोल्ड को ऊंचा करना, यह दर्शाता है कि उपचार के परिणाम के रूप में पहले की गई प्रतिक्रिया के दौरान उत्तेजना की मात्रा अब प्रभावी नहीं है (समीक्षा के लिए, देखें) 36)। जैसे, ICSS उन जोड़तोड़ के लिए संवेदनशील है जो इनाम बढ़ाते हैं, इनाम कम करते हैं, या बढ़ाते हैं। पुरस्कृत और अविकसित उत्तेजनाओं के प्रति संवेदनशीलता का मूल्यांकन करने के लिए एकल व्यवहार परख का उपयोग ट्रांसजेनिक चूहों में विशेष रूप से फायदेमंद है क्योंकि यह परीक्षण की स्थिति और मापदंडों का एक मानकीकृत सेट सक्षम करता है, प्रतिक्रिया आवश्यकताओं और उपचार के इतिहास में बीच परख परिवर्तनशीलता को कम करता है जो डेटा व्याख्या को जटिल कर सकता है। हमने पाया कि डायनोर्फिन / पदार्थ पी expressFosB की उच्च अभिव्यक्ति वाले चूहों में NAc और पृष्ठीय स्ट्रिएटम के पी-व्यक्त माध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स हैं और कोक एगोनिस्ट के तनाव-जैसे (प्रतिवर्ती) प्रभावों के प्रति कोकीन के पुरस्कृत प्रभाव के लिए संवेदनशीलता बढ़ गई है। U50488, एक फेनोटाइप का उत्पादन, जो लत के लिए उच्च भेद्यता की पहचान दिखाता है, लेकिन तनाव में लचीलापन बढ़ जाता है।
सामग्री और तरीके
जानवरों
एक टेट्रासाइक्लिन-विनियमित जीन अभिव्यक्ति प्रणाली (का उपयोग करके XFosB (23A लाइन) को व्यक्त करने वाले 11 inducible, बिट्रांसजेनिक पुरुष चूहों को उत्पन्न किया गया था)37)। NSE-tTA और TetOP-osFosB ट्रांसजेन को ले जाने वाले नर चूहों को डॉक्सीसाइक्लिन (DOX, 100 /g / ml; सिग्मा, सेंट लुइस MO) युक्त पानी पर उठाया गया था। DOX से 13 चूहों को हटाने के आठ सप्ताह बाद प्रयोग शुरू हुआ, जिसमें स्ट्रिपम (orFosB-ON) के डायनोर्फिन पॉजिटिव न्यूरॉन्स के भीतर TetOp-मध्यस्थता osFosB ट्रांसजेन अभिव्यक्ति में स्थिर 7- गुना वृद्धि की अनुमति दी गई; 10, 37, 38)। ग्यारह चूहों प्रयोगों की अवधि के लिए DOX पर बने रहे और एक नियंत्रण समूह (नियंत्रण) का गठन किया। चूहे कूड़े के पात्र थे जिन्हें कम से कम 57 पीढ़ियों के लिए C6BL / 12 पृष्ठभूमि पर बैकक्रॉस किया गया था, और व्यक्तिगत रूप से उनके साथ रखे गए थे बिना तैयारी के 12 h प्रकाश पर भोजन और पानी तक पहुंच (7: 00 AM to 7: 00 PM) चक्र। इसके अलावा, NSE-tTA ट्रांसजीन को ले जाने वाले 9 चूहों को केवल दूसरे नियंत्रण समूह के रूप में इस्तेमाल किया गया था; उन्हें DOX पर उठाया गया, फिर आगे के प्रयोग (OFF-DOX) से पहले ~ 8 सप्ताह के लिए DOX से हटा दिया गया। 1996 नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (NIH) के अनुसार प्रक्रियाएं आयोजित की गईं लेबोरेटरी पशुओं की देखभाल और प्रयोग के लिए मार्गदर्शक और मैकलीन अस्पताल में संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति के अनुमोदन के साथ।
इम्युनोहिस्टोकैमिस्ट्री
FosB के लिए इम्युनुओहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा ट्रांसजेन ओवरएक्प्रेशन की पुष्टि की गई थी (अंजीर 1)। बिट्रेंसजेनिक चूहों को 0.1 M फॉस्फेट-बफर सलाइन और 4% पैराफॉर्मलडिहाइड के साथ त्रैमासिक रूप से बलिदान किया गया। पहले बताए अनुसार दिमागों को हटा दिया गया, पश्चगामी और क्रायोप्रोटेक्ट किया गया (14, 38)। ऊतक को कोरोनल प्लेन पर 30 mm सेक्शन में स्लाइस किया गया था, और FosB एंटीबॉडी (SC-48, सांता क्रूज़ बायोटेक्नोलॉजी, सांता क्रूज़, CA) का उपयोग करके इम्यूनोस्टैस्ट किया गया। Diaminobenzidine धुंधलापन FosB सकारात्मक कोशिकाओं की कल्पना करने के लिए इस्तेमाल किया गया था। छवियाँ एक Zeiss Imager 1 छवि विपरीत माइक्रोस्कोप और डिजिटल रूप से कैप्चर किए गए Axiovison सॉफ़्टवेयर (कार्ल Zeiss यूएसए, पीबॉडी, एमए) का उपयोग करके हासिल की गई थीं।
बिट्रोजेनिक चूहों से प्रतिनिधि माइक्रोग्रैफ्स osFosB के overexpression दिखा रहे हैं। डॉक्ससाइक्लिन (बाएं पैनल) पर बनाए गए नियंत्रण चूहों में एफओएसबी के लिए परमाणु लेबलिंग उन लोगों की तुलना में कम है जो डॉक्सीसाइक्लिन (दाएं) नहीं दिए गए हैं। एसी = पूर्वकाल कमिंग; एनएसी ...
आइ सी एस एस
चूहे (25-28 छ) एक ketamine-xylazine मिश्रण (80-10 मिलीग्राम / किग्रा; सिग्मा) के इंट्रापेरिटोनियल (आईपी) इंजेक्शन के साथ एनेस्थेटीज़ किया गया था और मोनोपॉल उत्तेजक उत्तेजक इलेक्ट्रोड के साथ प्रत्यारोपित किया गया था जो औसत दर्जे का अग्र बंडल बंडल (MFB) से प्रेरित था। ब्रैग्मा, एपी: N1.9, ML: UM0.8, DV: UM4.8 ड्यूरा के नीचे, पैक्सिनो और फ्रैंकलिन, एक्सएनयूएमएक्स के एटलस के अनुसारnd ed।, 2001)। एक सप्ताह की वसूली अवधि के बाद, चूहों को दैनिक एक घंटे के सत्रों के दौरान मस्तिष्क की उत्तेजना के लिए प्रतिक्रिया करने के लिए प्रशिक्षित किया गया था (39)। उत्तेजना वर्तमान को सबसे कम मूल्य के लिए समायोजित किया गया था जो 60 लगातार दिनों के लिए स्थिर प्रतिक्रिया (6 ± 3 प्रतिक्रियाओं / मिनट) का समर्थन करेगा। इस मान को "न्यूनतम वर्तमान" माना जाता था, और इस दृष्टिकोण का उपयोग उत्तेजना के पुरस्कृत प्रभावों के लिए बेसल संवेदनशीलता में उत्परिवर्तन-प्रेरित अंतर की पहचान करने के लिए पहले किया गया है (40)। प्रत्येक माउस के लिए न्यूनतम वर्तमान मापा जाने के बाद, इसे स्थिर रखा गया था। चूहे को तब 15 उत्तेजना आवृत्तियों में से एक का जवाब देने की अनुमति दी गई थी जो अवरोही क्रम में प्रस्तुत की गई थी (0.05 लॉग10 इकाई चरण) पंद्रह 50 सेकंड परीक्षणों के दौरान। परीक्षण एक एक्सएनयूएमएक्स सेकंड प्राइम से पहले हुए थे, जहां गैर-आकस्मिक उत्तेजना दी गई थी, उसके बाद एक्सएनयूएमएक्स सेकंड टाइम-आउट जिसमें प्रतिक्रिया प्रबलित नहीं है। 5 परीक्षणों (या "पास ') के प्रत्येक सेट को प्रस्तुत किया गया था, और प्रत्येक 5 सेकंड परीक्षण के दौरान प्रतिक्रिया दर्ज की गई थी। प्रशिक्षण के 15-50 सप्ताह के दौरान, उपयोग की जाने वाली आवृत्तियों की सीमा को समायोजित किया गया था, ताकि 3 पास (प्रशिक्षण के 4 मिनट) पर चूहों ने उच्चतम 6-7 आवृत्तियों के माध्यम से प्रतिक्रिया दी। सबसे कम आवृत्ति जो प्रतिक्रिया का समर्थन करती है (ICSS दहलीज, या 'थीटा-शून्य') की गणना सबसे उपयुक्त फिट विश्लेषण () के कम से कम वर्गों का उपयोग करके की गई थी (36, 41)। जब जानवरों को स्थिर औसत ICSS थ्रेसहोल्ड (observed 10% 5 पर लगातार दिन) देखा गया था, तो ICSS थ्रेशोल्ड पर दवा उपचार के प्रभाव को मापा गया था।
औषधि परीक्षण
कोकीन HCl और (aine) -ट्रांस-U50488 मिथेनसल्फानोएट (सिग्मा) को एक्सएनयूएमएक्स% खारा में भंग कर दिया गया और एक्सएनयूएमएक्स एमएल / किग्रा की मात्रा में आईपी इंजेक्ट किया गया। दवा के उपचार से पहले 0.9 पास के माध्यम से चूहे ने जवाब दिया और दूसरे और तीसरे पास से थ्रेसहोल्ड बेसलाइन (थ्रेशोल्ड और मैक्सिमम रिस्पॉन्स रेट) मापदंडों को प्राप्त करने के लिए औसतन। प्रत्येक माउस को तब दवा या वाहन का एक इंजेक्शन मिला और इंजेक्शन के तुरंत बाद 10 मिनट के लिए परीक्षण किया गया। Bitransgenic चूहों को कोकीन (3 – 15 mg / kg) या की खुराक दी गई U50488 (0.03-5.5 mg / kg) आरोही क्रम में। OFF-DOX चूहों को कोकीन ही मिली। प्रत्येक दवा उपचार ने पूर्ववर्ती दिन वाहन के साथ एक परीक्षण का पालन किया ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि माउस पूर्व उपचार से ठीक हो गया था और नशीली दवाओं के प्रभाव को कम करने के लिए। कोकीन और के बीच दो सप्ताह का अंतराल दिया गया था U50488 प्रयोगों। ऊपर, स्थिर बेसलाइन प्रतिक्रिया दिखाने में विफल रहने वाले जानवरों को बाहर रखा गया था। समूह अंतर का उपयोग करके विश्लेषण किया गया t-टेस्ट (न्यूनतम वर्तमान उपाय), एनोवा (थ्रेशोल्ड और अधिकतम दर पर दवा उपचार के प्रभाव); महत्वपूर्ण प्रभावों का विश्लेषण करके आगे का उपयोग किया गया पोस्ट अस्थायी परीक्षण (डननेट का परीक्षण)। प्रत्येक मामले में, तुलना परिकल्पना के आधार पर की गई थी, जिसका अर्थ है कि दवा-उपचार स्थितियों में इसका मतलब वाहन-उपचार की स्थिति में माध्य से भिन्न नहीं होगा। क्योंकि कोकीन को ICSS में इनाम की सीमा कम करने के लिए जाना जाता है (42), वाहन की तुलना परिकल्पना के आधार पर की गई थी कि कोकीन इनाम की दहलीज को कम करती है। इसके विपरीत, क्योंकि kappa एगोनिस्ट को ICSS में इनाम की सीमा को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है (23), तुलना परिकल्पना के आधार पर वाहन से की गई थी U50488 इसी तरह इनाम की दहलीज को ऊंचा करेगा। ऊतक विज्ञान द्वारा इलेक्ट्रोड प्लेसमेंट की पुष्टि की गई (अंजीर 2).
प्रतिनिधि micrograph आईसीएसएस (तीर) के लिए इलेक्ट्रोड प्लेसमेंट उत्तेजक को दर्शाया गया है। LHA = पार्श्व हाइपोथैलेमिक क्षेत्र; fx = fornix। स्केल बार = 250 Nm।
परिणामों
.FosB overexpression और न्यूनतम वर्तमान उपाय
सभी चूहों ने तेजी से आईसीएसएस व्यवहार का अधिग्रहण किया और एमएफबी उत्तेजना के लिए उच्च दरों पर प्रतिक्रिया दी। स्ट्रैटम और NAc (-FosB-ON) में चूहों overexpressing BFosB और DOX (नियंत्रण) पर बनाए रखने वालों के बीच न्यूनतम सीमा में कोई समूह अंतर नहीं थे; t(22)= 0.26, महत्वपूर्ण नहीं [ns]) (अंजीर 3) यह इंगित करता है कि आनुवंशिक हेरफेर का आधारभूत स्थितियों के तहत पार्श्व हाइपोथैलेमिक उत्तेजना के पुरस्कृत प्रभाव की संवेदनशीलता पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है।
Inducible osFosB overexpression ICSS का समर्थन करने के लिए आवश्यक न्यूनतम वर्तमान पर कोई प्रभाव नहीं है। स्कैटरप्लॉट का अर्थ है कि व्यक्तिगत चूहों (भरे हुए घेरे) में मजबूत ICSS व्यवहार (60 N 6 प्रतिक्रियाओं / मिनट) का समर्थन करने के लिए आवश्यक न्यूनतम करंट (बार) ...
EffectsFosB overexpression और कोकीन के प्रभाव
कोकेन का मतलब है चूहों के सभी समूहों में ICSS थ्रेसहोल्ड, जिसके कारण ICSS दर-आवृत्ति कार्यों में बाईं ओर बदलाव होता है (अंजीर। 4A, बी)। ΔFosB-ON चूहों कोकेन के पुरस्कृत प्रभावों के प्रति अधिक संवेदनशील थे: एक 2-way दोहराया-उपाय ANOVA पर ICSS थ्रेसहोल्ड ने कोकीन की खुराक के मुख्य प्रभाव का खुलासा किया (F(5,65)= 11.20, P<0.01), और DOX उपचार (F(1,13)= 6.23, P<0.05), लेकिन कोई खुराक × DOX इंटरैक्शन (F(5,65)= 0.87, एनएस)। प्रत्येक समूह के भीतर खारा वाहन उपचार के साथ पूर्व-नियोजित विरोधाभास (डननेट के परीक्षण) से पता चला कि osFosB-ON चूहों (n= 8) ने ICSS थ्रेसहोल्ड में खुराक में महत्वपूर्ण कमी को दिखाया N1.25 mg / kg, जबकि 10 mg / kg की एक खुराक को नियंत्रण (ON-DOX) चूहों में महत्वपूर्ण प्रभाव उत्पन्न करने की आवश्यकता थीअंजीर। 4C)। अधिकतम प्रतिक्रिया दरों पर एनोवा ने 2- तरह से दोहराया उपायों से कोकीन की खुराक का एक महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव सामने आया (F(5,65)= 3.89, P<0.05)। प्रत्येक समूह के भीतर खारा वाहन उपचार के साथ पूर्व नियोजित विरोधाभासों से पता चला कि कोकेन ने /FosB-ON चूहों में खुराक kg5 मिलीग्राम / किग्रा पर दर-वृद्धि के प्रभाव का उत्पादन किया, नियंत्रण चूहों में किसी भी खुराक पर कोई प्रभाव नहीं (अंजीर। 4D)। DOX उपचार का कोई मुख्य प्रभाव नहीं था (F(1,13)= 1.56, ns), और न ही एक खुराक × DOX इंटरैक्शन (था)F(5,65)= 0.43, एनएस)। अकेले DOX उपचार का कोकीन परीक्षण (10 मिलीग्राम / किग्रा) की खुराक पर प्रतिक्रिया करने का कोई प्रभाव नहीं था क्योंकि नियंत्रण और ऑफ-डॉक्स समूहों ने इनाम थ्रेसहोल्ड में कोई अंतर नहीं दिखाया (अंजीर। 4C, इनसेट; t(14)= 0.27, ns), या प्रतिक्रिया की अधिकतम दर (अंजीर। 4D, इनसेट; t(14)= 0.34, एनएस)।
Inducible osFosB overexpression कोकीन के पुरस्कृत प्रभावों के प्रति संवेदनशीलता को बढ़ाता है. (ए, बी) प्रत्येक समूह में व्यक्तिगत प्रतिनिधि चूहों के लिए दर-आवृत्ति कार्य दोनों समूहों में वाम-पारियों को प्रदर्शित करता है जो osFosB- ऑन में बड़े होते हैं ...
ΔFosB overexpression और U50488 प्रभाव
द कोर एगोनिस्ट U50488 नियंत्रण चूहों में बढ़े हुए ICSS थ्रेसहोल्ड, इस समूह की दर-आवृत्ति कार्य में सही बदलाव का कारण बनते हैं, जबकि ONFosB-ON चूहों दवा के प्रति असंवेदनशील थे (अंजीर। 5A, बी)। एक 2 तरह से दोहराया उपायों एनोवा पर ICSS थ्रेसहोल्ड ने दवा की खुराक के मुख्य प्रभावों का प्रदर्शन किया ()F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX उपचार (F(1,10)= 18.73, P<0.01), और एक महत्वपूर्ण खुराक × DOX इंटरैक्शन (F(6,60)= 2.95, P पोस्ट हॉक परीक्षण (डननेट परीक्षण) से पता चला है कि, खारे वाहन की तुलना में, U50488 (5.5 मिलीग्राम / किग्रा) नियंत्रण चूहों में ICSS थ्रेसहोल्ड के महत्वपूर्ण उन्नयन का उत्पादन किया (n= 4) लेकिन BFosB-ON चूहों में कोई प्रभाव नहीं था (अंजीर। 5C)। इसके अलावा, इस खुराक पर समूहों के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर था। अधिकतम प्रतिक्रिया दरों पर एक एक्सएनएक्सएक्स-वे दोहराया-दोहराया एनोवा को खुराक का कोई मुख्य प्रभाव नहीं मिला ()F(6,60)= 1.95, ns) या DOX उपचार (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), और ना ही कोई डोज़ × DOX इंटरेक्शन था (F(6,60)= एक्सएनयूएमएक्स, एनएस) (अंजीर। 5D)। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि U50488 परीक्षण की गई शर्तों के तहत प्रतिक्रिया को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं करता है।
Inducible osFosB ओवरएक्सिप्रेशन, के एनाहाइडोनिक प्रभाव को रोकता है U50488. (ए, बी) प्रत्येक समूह में व्यक्तिगत प्रतिनिधि चूहों के लिए दर-आवृत्ति कार्य सही प्रदर्शित करता है ...
चर्चा
हम बताते हैं कि NAC और अन्य हड़ताली क्षेत्रों में BFosB के प्रेरक अवक्षेपण वाले चूहे कोकेन के पुरस्कृत प्रभावों के प्रति अधिक संवेदनशील हैं और KOR एगोनिस्ट के सहज प्रभाव के प्रति कम संवेदनशील हैं U50488 सामान्य चूहों की तुलना में.
ये डेटा ड्रग इनाम और तनाव में BFosB की भूमिका पर मौजूदा साहित्य के अनुरूप हैं, और इसे कई महत्वपूर्ण तरीकों से बढ़ाते हैं। ड्रग रिवॉर्ड पर ΔFosB overexpression के प्रभाव के साथ पिछला काम जगह इस्तेमाल किया कंडीशनिंग या ड्रग स्व-प्रशासन प्रतिमान (10, 11)। ICSS प्रयोगों के डेटा मस्तिष्क इनाम सर्किट्री की संवेदनशीलता पर दवाओं के प्रभाव का एक 'वास्तविक समय' सूचकांक प्रदान करके इस काम को पूरक करते हैं। जंगली-प्रकार के चूहों में अध्ययन से पता चला है कि औषधीय जोड़-तोड़ बढ़ सकते हैं (जैसे, कोकीन) या कमी (जैसे, U50488) एमएफबी उत्तेजना का पुरस्कृत प्रभाव (24); इस प्रकार ICSS हेजोनिक अवस्था को निर्धारित करने की एक विधि प्रदान करता है जबकि एक जानवर एक दवा उपचार के प्रभाव में होता है। क्योंकि जिन दवाओं को मनुष्यों में पुरस्कृत या प्रतिकूल माना जाता है, वे कृंतक आईसीएसएस में विपरीत (यानी कम और उच्च थ्रेसहोल्ड) क्रमशः उत्पादन करते हैं, प्रतिमान इन राज्यों को आत्म-प्रशासन की तुलना में अधिक मज़बूती से अलग कर सकते हैं, जहां कम स्व-प्रशासन दर हो सकती हैं या तो तृप्ति का संकेत दें या प्रभावित प्रभावों का उदय (36)। इसके अतिरिक्त, ICSS संभावित भ्रम से बचता है कि दवा उपचार शास्त्रीय कंडीशनिंग प्रतिमानों में सीखा प्रतिक्रियाओं के विकास और अभिव्यक्ति पर जोर दे सकता है जो अक्सर दवा इनाम (यानी, स्थान कंडीशनिंग) का अध्ययन करने के लिए उपयोग किया जाता है।
हमारे ICSS थ्रेशोल्ड डेटा से स्पष्ट रूप से संकेत मिलता है कि BFosB का प्रेरण कोकेन के पुरस्कृत प्रभावों को बढ़ाता है, क्योंकि दवा आईसीएसएस थ्रेसहोल्ड में महत्वपूर्ण मात्रा में कम मात्रा में कूड़े के पानी के नियंत्रण की तुलना में अधिक उत्पादन करती है जिसमें ओवरएक्प्रेशन प्रेरित नहीं हुआ था। तथ्य यह है कि osFosB-ON चूहों ने कोकीन की उच्च खुराक पर प्रतिक्रिया देने की अधिकतम दरों में भी वृद्धि देखी है, इस संभावना को बढ़ाता है कि ICSS थ्रेसहोल्ड पर ressionFosB ओवरएक्प्रेशन का प्रभाव एलिवेटेड लोकेटर गतिविधि या प्रतिक्रिया क्षमताओं की एक विरूपण साक्ष्य है (43)। यह कई कारणों से संभावना नहीं है। सबसे पहले, थीटा-एक्सएनयूएमएक्स को मापने के लिए विश्लेषण की हमारी विधि उस आवृत्ति का अनुमान लगाने के लिए सबसे उपयुक्त फिट की कम से कम चौकोर रेखा का उपयोग करती है जिस पर उत्तेजना पुरस्कृत होती है। क्योंकि प्रतिगमन एल्गोरिथ्म चरम मूल्यों को छूट देता है, यह प्रतिक्रिया क्षमताओं में उपचार-प्रेरित परिवर्तनों के लिए न्यूनतम संवेदनशील है; इसके विपरीत, अकेले प्रतिक्रिया क्षमताओं में परिवर्तन एम-एक्सएनयूएमएक्स का उपयोग करते समय थ्रेसहोल्ड में कृत्रिम शिफ्टिंग का कारण बन सकता है, एक उपाय जो फार्माकोलॉजी में ईडी-एक्सएनयूएमएक्स के अनुरूप है (देखें 36, 41, 44, 45)। दूसरा, आधारभूत मूल्यों के ऊपर अधिकतम प्रतिक्रिया दरों में वृद्धि कोकीन की उच्चतम खुराक पर ही स्पष्ट होती है, दो गुना से अधिक जिन पर BFosB-ON जानवरों के ICSS थ्रेशोल्ड नियंत्रण की तुलना में काफी कम हैं। अंत में, यदि ICSS थ्रेसहोल्ड पर ΔFosB का प्रभाव उत्परिवर्तन के गैर-विशिष्ट सक्रियण प्रभावों के कारण होता है, तो चूहों को भी MFB उत्तेजना के प्रभावों के प्रति अधिक संवेदनशीलता दिखाने की उम्मीद की जा सकती है, जो कि समर्थन दर के न्यूनतम न्यूनतम प्रवाह के रूप में प्रकट होती हैं। 60 N 6 प्रतिक्रियाओं / मिनट, या वाहन के साथ उपचार के बाद आधारभूत अधिकतम प्रतिक्रिया दरों में वृद्धि से। हमें इन प्रभावों में से कोई भी सबूत नहीं मिला। साथ में, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि osFosB ओवरएक्प्रेशन से कोकीन के प्रभाव के लिए पुरस्कृत (कम-से-उच्च खुराक पर) और उत्तेजक (उच्च खुराक पर) दोनों के लिए उच्च संवेदनशीलता होती है। प्रभाव का एक समान पैटर्न पहले एक उत्परिवर्तन के साथ चूहों में सूचित किया गया है जो उन्माद जैसे संकेत पैदा करता है (40).
दिलचस्प बात यह है कि BFosB ओवरएक्प्रेशन ने थ्रेशोल्ड-एलिवेटिंग, प्रो-डिप्रेसिव इफेक्ट्स को खत्म कर दिया U50488. मैंKOR एगोनिस्ट उपचार के रूप में nasmuch तनाव के कुछ प्रभावों की नकल कर सकता है (25-28), यह खोज लचीलापन की एक सांकेतिक संकेत है; वास्तव में, ,FosB overexpression को सुक्रोज वरीयता और सामाजिक संपर्क पर पुरानी सामाजिक हार के तनाव के अवसादग्रस्तता जैसे प्रभावों के साथ लचीलापन से जोड़ा गया है (14, 46).
तनाव dynorphin की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है (47, 48), और KOR प्रतिपक्षी, अवसाद रोधी और तनाव विरोधी प्रभाव पैदा करते हैं (20, 32, 47, 49)। इसके अलावा, हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी-अधिवृक्क अक्ष सक्रियण के तनाव के साथ घटक, जो तनाव के साथ होता है, को डायनॉर्फिन द्वारा मध्यस्थता दी जाती है, क्योंकि तैरने वाले तनाव या कॉर्टिकोट्रॉफ़िन रिले फैक्टर से जुड़े संकेतों के लिए वातानुकूलित अवसंरचना KOR प्रतिपक्षी या डायनोर्फिन जीन नॉकआउट द्वारा अवरुद्ध होती है। (30). इन प्रयोगों में उपयोग किए जाने वाले चूहे स्ट्रेटम के डाइनोर्फिन न्यूरॉन्स में चयनात्मक usedFosB overexpression दिखाते हैं। यह बदले में इन न्यूरॉन्स में dynorphin अभिव्यक्ति को कम करता है (38), एक प्रभाव जिसे मस्तिष्क KOR प्रणालियों के आधारभूत कार्य को कम करने के लिए प्रत्याशित किया जा सकता है। इसके अतिरिक्त, क्योंकि KOR सक्रियण डोपामाइन (DA) की रिहाई को दर्शाता है; 22, 50), एक ट्रांसमीटर जिसे ICSS के समर्थन में एक अभिन्न भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है (51-53), इस आशय को भी समझा सकता है कि BFosB ओवरएक्सप्रेसिंग चूहों ने कोकीन के प्रति संवेदनशीलता क्यों बढ़ाई है। तथ्य यह है कि इन चूहों ने डायनोर्फिन टोन को एक साथ संवेदनशीलता के साथ देखा है जो बहिर्जात केओआर एगोनिस्ट के निपुणता-जैसे प्रभावों के साथ होता है, इस संभावना को बढ़ाता है कि उत्परिवर्तन मस्तिष्क में 'एंटी-रिवॉर्ड' सिस्टम को ऑफसेट करने में सक्षम न्यूरोडेप्टैटैट का अधिक व्यापक सेट पैदा करता है। (54).
भले ही दुर्व्यवहार की दवाओं या तनाव से क्रोनिक एक्सपोज़र से प्रेरित हो, BFosB और डायनॉर्फिन के प्रेरण को न्यूरोडैप्टेशन के विरोध के रूप में देखा जा सकता है। AFosB औषधीय और प्राकृतिक पुरस्कारों की एक किस्म के प्रति संवेदनशीलता को सकारात्मक रूप से प्रभावित करता है (10, 11, 15)। हालांकि, डायोर्फिन-कोआर प्रणाली, गम्भीरता वाले राज्यों को प्रेरित करने के लिए प्रकट होती है, जिसमें एनीडोनिया, डिस्फ़ोरिया और मानव और प्रयोगशाला जानवरों में फैलाव के तत्व शामिल होते हैं। (19, 21, 35, 55).
नॉनपैथोलॉजिकल स्थितियों के तहत, ये अनुकूलन एक-दूसरे को ऑफसेट कर सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप होमोस्टैटिक जैसी प्रतिक्रिया होती है जो हेडोनिक टोन पर बाहरी प्रभावों की भरपाई करती है। सबूतों के प्रकाश में कि NAc मध्यम स्पाइन न्यूरॉन्स की उत्कृष्टता मूड स्थिति के साथ भिन्न होती है (14, 56, 57), ,FosB GluR2 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के माध्यम से इन कोशिकाओं की अस्थिरता को कम करके डिस्फोरिया-उत्प्रेरण तनावों के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभाव डाल सकता है। (10), जो GluR2 युक्त, कैल्शियम-अभेद्य AMPA रिसेप्टर्स (समीक्षा में) के गठन का पक्षधर है 58).
इसके विपरीत, डाइनोर्फिन या KOR एगोनिस्ट डीए के ऊंचे स्तर को बढ़ा सकते हैं जो दुरुपयोग की दवाओं के संपर्क में आते हैं। (59). मनुष्यों में व्यसन और अवसाद अक्सर तनावपूर्ण और जीवन तनाव से उपजी होती है (60-62)। इसके विपरीत, osFosB ओवरएक्सप्रेसिंग चूहों का फेनोटाइप दवा की मांग को बढ़ाने वाली दवाओं में से एक है, लेकिन तनाव के अवसादग्रस्तता प्रभावों के लिए लचीलापन है। इस पृथक्करण को अंतर्निहित करने वाले तंत्र अस्पष्ट हैं, लेकिन यह इन चूहों द्वारा प्रदर्शित thisFosB ओवरएक्प्रेशन के प्रतिबंधित पैटर्न के कारण हो सकता है। डाइनोर्फिन में उन्नत स्ट्रैटल ΔFosB और उसके बाद घटता है कई दो neuroadaptations कि दवा जोखिम और तनाव के साथ हैं (63, 64)। जैसे, वे पूरी तरह से परिवर्तन के सेट को पुन: पेश करने की संभावना नहीं रखते हैं, जिसके परिणामस्वरूप नशे और अवसाद के लक्षण दिखाई देते हैं। यह जोर देना भी महत्वपूर्ण है कि ये अध्ययन केवल BFosB के प्रभावों को संबोधित करते हैं, और यह कि सामान्य परिस्थितियों में दुरुपयोग और तनाव की दवाओं के संपर्क में आने से यहां अध्ययन नहीं किए जाने वाले अन्य Fos परिवार के प्रोटीन की अभिव्यक्ति में अधिक क्षणिक वृद्धि होती है, जिसमें पूर्ण-लंबाई वाले FBB (बी) भी शामिल हैं।9).
सारांश में, हमने ट्रांसजेनिक चूहों में ICSS का इस्तेमाल ingFosB को दिखाते हुए किया कि यह आनुवांशिक हेरफेर कोकेन के पुरस्कृत प्रभावों को बढ़ाता है। हमने यह भी पाया कि यह KOR सक्रियण के प्रेरक प्रभावों के लिए प्रतिरोध करता है U50588। चूँकि dynorphin-KOR प्रणाली तनाव के भावात्मक परिणामों की एक प्रमुख मध्यस्थ है, ये आंकड़े इस परिकल्पना के अनुरूप हैं कि osFosB तनाव के प्रति जवाबदेही को कम करने के साथ-साथ इनाम संवेदनशीलता को बढ़ाता है। जैसे, कुछ परिस्थितियों में osFosB अभिव्यक्ति को बढ़ाना लचीलापन को बढ़ावा दे सकता है।
आभार
इस अध्ययन को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन ड्रग एब्यूज और नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ मेंटल हेल्थ (DA026250 to JWM, MH51399 और DA008227 से EJN, और MH063266 से WAC) ने समर्थन दिया था।
फुटनोट
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संदर्भ
1। होप बी, कोसोफस्की बी, हाइमन एसई, नेस्लर ईजे। चूहे के नाभिक में तत्काल प्रारंभिक जीन अभिव्यक्ति और AP-1 बाइंडिंग का नियमन क्रॉनिक कोकीन द्वारा होता है। प्रोक नेटल एकेड साइंस यूएस ए। एक्सएनयूएमएक्स; एक्सएनयूएमएनएक्स: एक्सएनयूएमएक्स- एक्सएनयूएमएक्स। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
2। मोगेंसन जीजे, जोन्स डीएल, यिम CY। प्रेरणा से कार्रवाई तक: लिम्बिक सिस्टम और मोटर सिस्टम के बीच कार्यात्मक इंटरफ़ेस। प्रोग न्यूरोबायोल। 1980; 14: 69-97। [PubMed के]
3। कार्लेज़ोन WA, जूनियर, थॉमस एमजे। इनाम और प्रतिफल के जैविक सब्सट्रेट: एक नाभिक गतिविधि परिकल्पना को बढ़ाता है। Neuropharmacology। 2009; 56 Suppl 1: 122-132। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
4। पेनेर्ट्ज सीएम, ग्रोएनवेजेन एचजे, लोप्स दा सिल्वा एफएच। नाभिक कार्यात्मक रूप से अलग न्यूरोनल एनसेंबल के एक परिसर के रूप में जमा होता है: व्यवहार, इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल और शारीरिक डेटा का एकीकरण। ProgNeurobiol। 1994; 42: 719-761। [PubMed के]
5। पियर्स आरसी, वांडर्सचुरेन एलजे। आदत को मारना: कोकीन की लत में उलझे हुए व्यवहार का तंत्रिका आधार। न्यूरोसाइसी बायोबाव रेव। 2010; 35: 212-219। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
6। बीटी, एनआईई एचई, केल्ज एमबी, सेल्फ डीडब्ल्यू, इदराला एमजे, नाकबेप्पु वाई, एट अल। क्रोनिक कोकीन और अन्य पुराने उपचारों द्वारा मस्तिष्क में परिवर्तित फोस जैसी प्रोटीन से बना एक लंबे समय तक चलने वाले एपी-एक्सएनयूएमएक्स कॉम्प्लेक्स की प्रेरण। न्यूरॉन। 1; 1994: 13-1235। [PubMed के]
7। चेन जे, नी हे, केल्ज़ एमबी, हिरोई एन, नाकबेप्पु वाई, होप बीटी, एट अल। Electroconvulsive जब्ती और कोकीन उपचार द्वारा डेल्टा FosB और FosB जैसे प्रोटीन का विनियमन। मोल फार्माकोल। 1995; 48: 880-889। [PubMed के]
8। मैक्कलंग सीए, उलेरी पीजी, पेरोट्टी एलआई, ज़ाचरियो वी, बर्टन ओ, नेस्लर ईजे। ΔFosB: मस्तिष्क में दीर्घकालिक अनुकूलन के लिए एक आणविक स्विच। आणविक मस्तिष्क अनुसंधान। 2004; 132: 146-154। [PubMed के]
9। नेस्टलर ईजे। लत के ट्रांसक्रिप्शनल तंत्र: BFosB की भूमिका। रॉयल सोसाइटी बी के दार्शनिक लेन-देन: जैविक विज्ञान। 2008; 363: 3245-3255। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
10। केलज़ एमबी, चेन जे, कार्लेज़ोन डब्ल्यूए, जूनियर, व्हिस्लर के, गिल्डेन एल, बेकमैन एएम, एट अल। मस्तिष्क में प्रतिलेखन कारक डेल्टा एफएसओबी की अभिव्यक्ति कोकीन के प्रति संवेदनशीलता को नियंत्रित करती है। प्रकृति। 1999; 401: 272-276। [PubMed के]
11। कोल्बी सीआर, व्हिस्लर के, स्टीफन सी, नेस्लर ईजे, सेल्फ डीडब्ल्यू। DeltaFosB के स्ट्राइटल सेल टाइप-विशिष्ट overexpression कोकीन के लिए प्रोत्साहन बढ़ाता है। जे न्यूरोसि। 2003; 23: 2488-2493। [PubMed के]
12। पेरोट्टी एलआई, हदीशी वाई, उलेरी पीजी, बरोट एम, मोंटेगिया एल, डूमन आरएस, एट अल। पुरानी तनाव के बाद इनाम से संबंधित मस्तिष्क संरचनाओं में डेल्टाफ़ॉसबी की प्रेरण। जे न्यूरोसि। 2004; 24: 10594-10602। [PubMed के]
13। निकुलिना ईएम, अरिल्लगा-रोमानी I, मिज़ेक केए, हैमर आरपी।, चूहों में बार-बार सामाजिक हार तनाव के बाद मेसोकोर्टिकोलिम्बिक संरचनाओं में जूनियर लंबे समय तक चलने वाला परिवर्तन: म्यू-ओपिओइड रिसेप्टर mRNA और FosB / DeltaFosB इम्युनिटीऑक्टिविटी का समय कोर्स। यूर जे न्यूरोसी। 2008; 27: 2272-2284। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
14। Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al। मस्तिष्क इनाम सर्किट में resFosB तनाव और अवसादरोधी प्रतिक्रियाओं के लिए लचीलापन की मध्यस्थता करता है। प्रकृति तंत्रिका विज्ञान। 2010; 13: 745-752। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
15। वालेस डीएल, वायलौ वी, रियोस एल, कार्ले-फ्लोरेंस टीएल, चक्रवर्ती एस, कुमार ए, एट अल। न्यूक्लियस में FosB का प्रभाव प्राकृतिक इनाम-संबंधित व्यवहार पर निर्भर करता है। न्यूरोसाइंस जर्नल। 2008; 28: 10272-10277। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
16। हेजेज वीएल, चक्रवर्ती एस, नेस्लर ईजे, मीसेल आरएल। नाभिक accumbens में डेल्टा FosB overexpression महिला सीरियाई हैम्स्टर्स में यौन इनाम बढ़ाता है। जीन ब्रेन बिहाव। 2009; 8: 442-449। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
17। पिचर्स केके, फ्रॉहमडर केएस, वायलौ वी, मौज़ोन ई, नेस्लर ईजे, लेहमैन एमएन, एट अल। नाभिक accumbens में DeltaFosB यौन इनाम के प्रभाव को मजबूत करने के लिए महत्वपूर्ण है। जीन ब्रेन बिहाव। 2010; 9: 831-840। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
18। फैफीफर ए, ब्रेंटल वी, हर्ज़ ए, एमरिक एचएम। कप्पा ओपियेट रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता किए गए साइकोटोमिसिस। विज्ञान। 1986; 233: 774-776। [PubMed के]
19। वडेनबर्ग एमएल। स्पाइरडोलिन के गुणों की समीक्षा: एक शक्तिशाली और चयनात्मक कप्पा-ओपिओइड रिसेप्टर एगोनिस्ट। CNS ड्रग रेव। 2003; 9: 187-198। [PubMed के]
20। मैगु एसडी। एंटीडिप्रेसेंट-काप्पा-ओपीओइड रिसेप्टर के विरोधी प्रभाव चूहों में जबरन तैरने वाले टेस्ट में विरोधी। औषध विज्ञान और प्रायोगिक चिकित्सा का जर्नल। 2003; 305: 323-330। [PubMed के]
21। टॉडटेनकोफ एमएस, मार्कस जेएफ, पोर्टोघिस पीएस, कार्लेज़न डब्ल्यूए।, चूहों में इंट्राक्रानियल आत्म-उत्तेजना पर कप्पा-ओपिओइड रिसेप्टर लिगेंड्स के जूनियर इफेक्ट्स। साइकोफार्माकोलॉजी (बर्ल) 2004; 172: 463 – 470। [PubMed के]
22। कार्लेज़ोन WA, जूनियर, बेगिन सी, डायनेरी जेए, बॉमन एमएच, रिचर्ड्स एमआर, टोड्टेनकोफ़ एमएस, एट अल। कप्पा-ओपिओइड रिसेप्टर एगोनिस्ट साल्विनोरिन ए के व्यवहार और चूहों में न्यूरोकैमिस्ट्री के अवसादग्रस्तता जैसा प्रभाव। जे फार्माकोल एक्सप। 2006; 316: 440-447। [PubMed के]
23। टॉमासिविकज़ एच, टोड्टेनकोफ़ एम, चार्टऑफ़ ई, कोहेन बी, कार्लेज़ोनज्र डब्ल्यू। काप्पा-ओपियॉइड एगोनिस्ट यूएक्सन्यूएमएक्स ब्लॉक कोकेन-इंडेड एनहांसमेंट ऑफ ब्रेन स्टिमुलेशन रिवार्ड। जैविक मनोरोग। 69,593; 2008: 64-982। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
24। दिनिएरी जेए, नेमेथ सीएल, पार्सेसेशन ए, कार्ले टी, गुरेविच वीवी, गुरेविच ई, एट अल। नाभिक accumbens के भीतर सीएमए प्रतिक्रिया तत्व-बाध्यकारी प्रोटीन समारोह के प्रेरक विघटन के साथ चूहों में पुरस्कृत और अवशिष्ट दवाओं के प्रति संवेदनशीलता में परिवर्तन। जे न्यूरोसि। 2009; 29: 1855-1859। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
25। मैकलॉघलिन जेपी, मार्टन-पोपोविसी एम, च्वकिन सी। कप्पा ओपियोइड रिसेप्टर प्रतिपक्षी और प्रीडिनोरफिन जीन विघटन ब्लॉक तनाव-प्रेरित व्यवहार प्रतिक्रियाएं। जे न्यूरोसि। 2003; 23: 5674-5683। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
26। McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. U50,488 mimics द्वारा kappa opioid रिसेप्टर्स की पूर्व सक्रियता ने प्रबलित तनाव को पोटेंशियल कोकेन स्थान वरीयता कंडीशनिंग में दोहराया। Neuropsychopharmacology। 2006; 31: 787-794। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
27। मैकलॉफ़लिन जेपी, ली एस, वाल्डेज़ जे, चावकिन टीए, चावकिन सी। सामाजिक हार तनाव प्रेरित व्यवहार प्रतिक्रियाएं अंतर्जात कप्पा ओपियोइड सिस्टम द्वारा मध्यस्थ हैं। Neuropsychopharmacology। 2006; 31: 1241-1248। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
28। कैरी एएन, लियोंस एएम, शे सीएफ, डंटन ओ, मैकलॉघलिन जेपी। अंतर्जात कप्पा ओपिओइड सक्रियण सीखने और स्मृति में तनाव-प्रेरित घाटे की मध्यस्थता करता है। जे न्यूरोसि। 2009; 29: 4293-4300। [PubMed के]
29। Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin, kappa opioid receptor का एक विशिष्ट अंतर्जात लिगैंड है। विज्ञान। 1982; 215: 413-415। [PubMed के]
30। भूमि बी.बी., ब्रूचस एमआर, लेमोस जेसी, जू एम, मेलिफ ईजे, च्वकिन सी। तनाव के डिस्फोरिक घटक को डायनॉर्फिन कप्पा-ओपियोइड प्रणाली के सक्रियण द्वारा एन्कोड किया गया है। जे न्यूरोसि। 2008; 28: 407-414। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
31। ब्रूचस एमआर, शिंडलर एजी, शंकर एच, मेसिंगर डीआई, मियाटेक एम, लैंड बीबी, एट अल। सेरोटोनर्जिक न्यूरॉन्स में चयनात्मक p38α MAPK विलोपन अवसाद और लत के मॉडल में तनाव-लचीलापन पैदा करता है। न्यूरॉन। (मुद्रणालय में) [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
32। प्लायकास एएम, कार्लसन आरआर, नेव आरएल, कोनराडी सी, नेस्लर ईजे, कार्लेज़न डब्ल्यू।, कोकेन को जूनियर बदल दिया और न्यूक्लियस accumbens में एएएमपी प्रतिक्रिया तत्व-बाध्यकारी प्रोटीन अभिव्यक्ति के साथ जुड़े मजबूर तैर परीक्षण में गतिहीनता बढ़ गई। जे न्यूरोसि। 2001; 21: 7397-7403। [PubMed के]
33। बीयर्ड्सली पीएम, हॉवर्ड जेएल, शेल्टन केएल, कैरोल एफआई। उपन्यास कोप्पा ओपिओड रिसेप्टर प्रतिपक्षी, जेडडीटीई के विभेदक प्रभाव, कोकिन प्राइमर्स द्वारा कोकेन प्राइम और इसके एंटीडिप्रेसेंट जैसे चूहों में प्रभाव को कोकेन की मांग पर बहाल करना साइकोफार्माकोलॉजी (बर्ल) 2005; 183: 118 – 126। [PubMed के]
34। नोल एटी, मेलोनी ईजी, थॉमस जेबी, कैरोल एफआई, कार्लेज़न डब्ल्यूए। Anxiolytic-ed-Opioid रिसेप्टर विरोधी के प्रभाव जैसे चूहों के मॉडल में अनजाने और सीखा हुआ डर। औषध विज्ञान और प्रायोगिक चिकित्सा का जर्नल। 2007; 323: 838-845। [PubMed के]
35। नोल एटी, कार्लेज़ोन डब्ल्यूए।, जूनियर डायनोर्फिन, तनाव और अवसाद। ब्रेन रेस। 2010; 1314: 56-73। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
36। कार्लेज़ोन WA, चार्टऑफ EH। प्रेरणा के न्यूरोबायोलॉजी का अध्ययन करने के लिए कृन्तकों में इंट्राक्रैनियल स्व-उत्तेजना (आईसीएसएस)। प्रकृति प्रोटोकॉल। 2007; 2: 2987-2995। [PubMed के]
37। चेन जे, केल्ज़ एमबी, ज़ेंग जी, सकाई एन, स्टीफन सी, शॉकेट पीई, एट अल। मस्तिष्क में स्वेच्छापूर्ण, लक्षित जीन अभिव्यक्ति वाले ट्रांसजेनिक जानवर। मोल फार्माकोल। 1998; 54: 495-503। [PubMed के]
38। ज़ाचरियो वी, बोलानोस सीए, सेले डी, थोबाल्ड डी, कैसिडी सांसद, केल्ज़ एमबी, एट अल। न्यूक्लियस में osFosB के लिए एक आवश्यक भूमिका मॉर्फिन एक्शन में होती है। प्रकृति तंत्रिका विज्ञान। 2006; 9: 205-211। [PubMed के]
39। स्विस-वेबस्टर चूहों में गिलिस बीसीएम, पीपर जे, कार्लेज़न डब्ल्यू कोकीन और एसकेएफ-एक्सएनयूएमएक्स पोटेंटिएट मस्तिष्क उत्तेजना इनाम। साइकोफ़ार्मेकोलॉजी। 82958; 2002: 163-238। [PubMed के]
40। रॉयबल के, थेबोल्ड डी, ग्राहम ए, डिनेरी जेए, रूसो एसजे, कृष्णन वी, एट अल। CLOCK के विघटन से प्रेरित उन्माद जैसा व्यवहार। प्रोक नेटल एकेड साइंस यूएस ए। एक्सएनयूएमएक्स; एक्सएनयूएमएनएक्स: एक्सएनयूएमएक्स- एक्सएनयूएमएक्स। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
41। एमिग्जेसिस ई, रोमैपर पीपी, ड्यूरिवेज ए। एक जंगम इलेक्ट्रोड का उपयोग करके व्यवहार सब्सट्रेट की मैपिंग के लिए साइकोफिजिकल विधि। ब्रेन रेस बुल। 1982; 8: 693-701। [PubMed के]
42। समझदार आरए। नशीली दवाओं और मस्तिष्क उत्तेजना इनाम। अन्नू रेव न्यूरोसि। 1996; 19: 319-340। [PubMed के]
43। लबमन जेएम। इनाम और प्रदर्शन के बीच भेदभाव: इंट्राक्रानियल आत्म-उत्तेजना पद्धति की एक महत्वपूर्ण समीक्षा। न्यूरोसाइसी बायोबाव रेव। 1983; 7: 45-72। [PubMed के]
44। एमगैसिसिस ई, रोमैपर पीपी, लवियोलेट पी, फिलिप एल, कूलोमबे डी। स्व-उत्तेजना में वक्र-पारी प्रतिमान। फिजियोल बिहाव। 1986; 37: 85-91। [PubMed के]
45। रोमप्रे पीपी, समझदार आरए। ब्रेनस्टेम आत्म-उत्तेजना में ओपिओइड-न्यूरोलेप्टिक इंटरैक्शन। ब्रेन रेस। 1989; 477: 144-151। [PubMed के]
46। Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al। सीरम प्रतिक्रिया कारक DeltaFosB के प्रेरण के माध्यम से पुरानी सामाजिक तनाव के लिए लचीलापन को बढ़ावा देता है। जे न्यूरोसि। 2010; 30: 14585-14592। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
47। शिरयामा वाई, ईशिदा एच, इवाता एम, हज़ामा जीआई, कवाहरा आर, डूमन आरएस। तनाव से लिम्बिक मस्तिष्क क्षेत्रों में डायनोर्फिन इम्युनोरैक्टिविटी बढ़ जाती है और डायनॉर्फिन प्रतिपक्षी अवसादरोधी जैसे प्रभाव पैदा करता है। जे न्यूरोकैम। 2004; 90: 1258-1268। [PubMed के]
48। चार्टऑफ ईएच, पापाडोपाउलू एम, मैकडोनाल्ड एमएल, पार्सिजेन ए, पॉटर डी, कोनराडी सी, एट अल। डेसिप्रामाइन एनएएस ऊतक में तनाव-सक्रिय डायनॉर्फिन अभिव्यक्ति और सीआरईबी फॉस्फोराइलेशन को कम करता है। मोल फार्माकोल। 2009; 75: 704-712। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
49। न्यूटन एसएस, थोम जे, वालेस टीएल, शिरयामा वाई, स्लेसिंगर एल, सकाई एन, एट अल। नाभिक accumbens में सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व-बाध्यकारी प्रोटीन या डायनोर्फिन का निषेध एक अवसादरोधी प्रभाव पैदा करता है। जे न्यूरोसि। 2002; 22: 10883-10890। [PubMed के]
50। स्पैनगेल आर, हर्ज़ ए, शिपेनबर्ग टीएस। सक्रिय रूप से सक्रिय अंतर्जात opioid सिस्टम का विरोध करना mesolimbic डोपामिनर्जिक मार्ग को नियंत्रित करता है। प्रोक नेटल एकेड साइंस यूएस ए। एक्सएनयूएमएक्स; एक्सएनयूएमएनएक्स: एक्सएनयूएमएक्स- एक्सएनयूएमएक्स। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
51। हर्नान्देज़ जी, शिज़ाल पी। चूहों में वेंट्रल टेक्टेरल क्षेत्र की आत्म-उत्तेजना के दौरान डोपामाइन टोन में गतिशील परिवर्तन। व्यवहार मस्तिष्क अनुसंधान। 2009; 198: 91-97। [PubMed के]
52। आप ZB, चेन YQ, समझदार आरए। डोपामाइन और ग्लूटामेट का लेटरल हाइपोथैलेमिक स्व-उत्तेजना के बाद चूहे के नाभिक accumbens और उदर tegmental क्षेत्र में जारी करता है। तंत्रिका विज्ञान। 2001; 107: 629-639। [PubMed के]
53। हर्नांडेज़ जी, हैन्स ई, राजाबी एच, स्टीवर्ट जे, अरवनीटोगियानिस ए, शिज़ाल पी। प्रिडिक्टेबल और अप्रत्याशित पुरस्कार डोपामाइन टोन में समान परिवर्तन उत्पन्न करते हैं। व्यवहार तंत्रिका विज्ञान। 2007; 121: 887-895। [PubMed के]
54। Koob GF, Le Moal M. एडिक्शन और ब्रेन एंटीयरवर्ड सिस्टम। अन्नू रेव साइकोल। 2008; 59: 29-53। [PubMed के]
55। वाल्श एसएल, स्ट्रेन ईसी, अब्रू एमई, बिगेलो जीई। एनाडोलिन, एक चयनात्मक कप्पा ओपिओइड एगोनिस्ट: मनुष्यों में बटरोफेनॉल और हाइड्रोमीटर के साथ तुलना। साइकोफार्माकोलॉजी (बर्ल) 2001; 157: 151 – 162। [PubMed के]
56। डोंग वाई, ग्रीन टी, साले डी, मैरी एच, नेव आर, नेस्लर ईजे, एट अल। एसईआरबी नाभिक के एक्सीलेंस को नियंत्रित करता है जिससे न्यूरॉन्स निकलते हैं। नेट न्यूरोसि। 2006; 9: 475-477। [PubMed के]
57। रोइटमैन एमएफ, व्हीलर आरए, टिसिंगा पीएच, रोइटमैन जेडी, करेली आरएम। हेडोनिक और नाभिक एक प्राकृतिक इनाम के लिए तंत्रिका प्रतिक्रियाओं को गति प्रदान करते हैं, जो प्रतिगामी कंडीशनिंग द्वारा नियंत्रित होते हैं। मेम सीखो। 2010; 17: 539-546। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
58। डर्कैच वीए, ओह एमसी, गाइड ईएस, सोडरलिंग टीआर। AMPA रिसेप्टर्स के नियामक तंत्र synaptic प्लास्टिसिटी में। नेट रेव न्यूरोसि। 2007; 8: 101-113। [PubMed के]
59। शिपेनबर्ग टीएस, जैपाटा ए, शेफर VI। डायनोर्फिन और मादक पदार्थों की लत के रोग। फार्माकोल थेरैपी। 2007; 116: 306-321। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
60। जैकबसेन एलके, साउथविक एसएम, कोस्टेन टीआर। पदार्थ पोस्टट्रॉमेटिक स्ट्रेस डिसऑर्डर वाले रोगियों में विकारों का उपयोग करते हैं: साहित्य की समीक्षा। एम जे मनोरोग। 2001; 158: 1184-1190। [PubMed के]
61। स्वेंडसेन जे, कॉनवे केपी, डेगनहार्ट एल, ग्लैंट्ज़ एम, जिन आर, मिकांगस केआर, एट अल। मादक द्रव्यों के सेवन, दुरुपयोग और निर्भरता के जोखिम कारकों के रूप में मानसिक विकार: नेशनल कोमर्बिडिटी सर्वे के एक्सएनयूएमएक्स-वर्ष के अनुवर्ती परिणाम। लत। 10; 2010: 105-1117। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
62। लियू आरटी, मिश्र धातु एलबी। अवसाद में तनाव पीढ़ी: अनुभवजन्य साहित्य की एक व्यवस्थित समीक्षा और भविष्य के अध्ययन के लिए सिफारिशें। क्लिन साइकोल रेव। 2010; 30: 582 – 593। [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed के]
63। हाइमन एसई, मलेंका आरसी, नेस्लर ईजे। लत के तंत्रिका तंत्र: इनाम से संबंधित सीखने और स्मृति की भूमिका। अन्नू रेव न्यूरोसि। 2006; 29: 565-598। [PubMed के]
64। मैकवेन बीएस, गियारोस पीजे। तनाव- और ऑलोस्टैसिस-प्रेरित मस्तिष्क प्लास्टिसिटी। अन्नू रेव मेड। 2011; 62: 431-445। [PubMed के]
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