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- वैज्ञानिक व्याख्या - तनाव लचीलेपन के लिए, DeltaFosB को धन्यवाद दें
Nat Neurosci। 2010 जून; 13(6): 745-752. ऑनलाइन 2010 मई 16 प्रकाशित। डोई: 10.1038 / nn.2551
विंसेंट वियालू,1 अल्फ्रेड जे. रॉबिसन,1, * क्विंसी सी. लाप्लांट,1, * हर्ब ई. कोविंगटन, III,1 डेविड एम। डिट्ज़,1 योशिनोरी एन. ओहनिशी,1 एजेकेल मौज़ोन,1 ऑगस्टस जे. रश, III,2 एमिली एल वाट्स,1 डीनना एल वालेस,2,§ सर्जियो डी. इनिग्वेज़,3 योको एच. ओहनिशी,1 मिशेल ए स्टेनर,4 ब्रैंडन वॉरेन,3 वैष्णव कृष्णन,2 राचेल एल. नेवे,5 सुब्रतो घोष,2 ओलिवियर बर्टन,2,§ कैरोल ए टैमिंगा,2 और एरिक जे। नेस्लर1
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सार
मस्तिष्क पर तनाव के प्रभाव पर विशाल साहित्य के विपरीत, लचीलेपन के आणविक तंत्र, कुछ व्यक्तियों की तनाव के हानिकारक प्रभावों से बचने की क्षमता के बारे में अपेक्षाकृत कम जानकारी है। एचयहां हम दिखाते हैं कि प्रतिलेखन कारक, ΔFosB, चूहों में लचीलेपन के एक आवश्यक तंत्र की मध्यस्थता करता है। दीर्घकालिक सामाजिक पराजय तनाव के जवाब में, मस्तिष्क के एक प्रमुख पुरस्कार क्षेत्र, न्यूक्लियस एक्बुम्बेंस में ΔFosB का प्रेरण लचीलापन के लिए आवश्यक और पर्याप्त दोनों है। सामाजिक हार से प्रेरित व्यवहार संबंधी विकृति को उलटने के लिए मानक एंटीडिप्रेसेंट, फ्लुओक्सेटीन की क्षमता के लिए ΔFosB प्रेरण भी आवश्यक है। ΔFosB इन प्रभावों को ग्लूआर2 एएमपीए ग्लूटामेट रिसेप्टर सबयूनिट के प्रेरण के माध्यम से उत्पन्न करता है, जो न्यूक्लियस की प्रतिक्रिया को कम करता है, ग्लूटामेट के लिए न्यूरॉन्स को जमा करता है, और अन्य सिनैप्टिक प्रोटीन के माध्यम से. साथ में, ये निष्कर्ष लचीलापन और अवसादरोधी कार्रवाई दोनों में अंतर्निहित एक उपन्यास आणविक मार्ग स्थापित करते हैं।
परिचय
गंभीर तनाव से पीड़ित लोग व्यापक रूप से भिन्न-भिन्न प्रतिक्रियाएँ प्रदर्शित करते हैं, जिनमें से कुछ संकट से उबरने में सक्षम होते हैं जबकि अन्य में अवसाद या अभिघातजन्य तनाव विकार (पीटीएसडी) जैसी गंभीर मनोविकृति विकसित हो जाती है। तनावपूर्ण स्थितियों से निपटने की क्षमता, यानी लचीलापन, दीर्घकालिक तनाव के लिए पर्याप्त व्यवहारिक और मनोवैज्ञानिक अनुकूलन के विकास पर निर्भर करती है।1,2. लचीलेपन को बढ़ावा देने वाली मनोवैज्ञानिक संरचनाओं में प्रतिबद्धता, धैर्य, आशावाद और आत्म-सम्मान के साथ-साथ भावनाओं को नियंत्रित करने और अनुकूली सामाजिक व्यवहार विकसित करने की क्षमता शामिल है। ये लक्षण मस्तिष्क के रिवार्ड सर्किटरी को दर्शाते हैं, जो पैथोलॉजिकल बनाम लचीले फेनोटाइप के उद्भव के लिए एक महत्वपूर्ण निर्धारक प्रतीत होता है।3,4. मनुष्यों में तनाव के प्रति संवेदनशीलता या प्रतिरोध के न्यूरोबायोलॉजिकल सहसंबंधों की पहचान की गई है, लेकिन वे किस हद तक संवेदनशीलता का कारण या परिणाम हैं यह अज्ञात है।5.
अवसाद और पीटीएसडी के वर्तमान कृंतक मॉडल के बीच, दीर्घकालिक सामाजिक पराजय तनाव एक नैतिक रूप से मान्य दृष्टिकोण है, जो दीर्घकालिक शारीरिक को प्रेरित करता है6-8 और व्यवहार9-11 परिवर्तन, जिसमें सामाजिक परहेज, एन्हेडोनिया और चिंता जैसे लक्षण शामिल हैं, जिसमें कई तंत्रिका सर्किट और न्यूरोकेमिकल प्रणालियों का सक्रियण शामिल है12-15. क्रोनिक, लेकिन तीव्र नहीं, एंटीडिप्रेसेंट उपचार द्वारा सामाजिक बचाव का सामान्यीकरण इसे मनुष्यों में अवसाद और पीटीएसडी के पहलुओं की जांच के लिए एक मूल्यवान मॉडल बनाता है।11,16. लंबे समय तक पराजित चूहों का एक महत्वपूर्ण अनुपात (~30%) हार के अधिकांश नकारात्मक व्यवहारिक अनुक्रम से बचता है10, जिससे लचीलेपन की प्रायोगिक जांच की अनुमति मिलती है। जबकि मस्तिष्क के एक प्रमुख पुरस्कार क्षेत्र, न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस (एनएसी) के भीतर कई प्रोटीनों का समावेश, हार के बाद अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहार की अभिव्यक्ति के लिए महत्वपूर्ण दिखाया गया है।10,11,17,18, इस मस्तिष्क क्षेत्र द्वारा मध्यस्थ लचीलेपन के आणविक आधार के बारे में बहुत कम जानकारी है। यहां, हमने ΔFosB पर ध्यान केंद्रित करके इस प्रश्न को संबोधित किया है, जो दुरुपयोग की दवाओं, प्राकृतिक पुरस्कारों और कई प्रकार के तनावों द्वारा NAc में प्रेरित एक Fos परिवार प्रतिलेखन कारक है।19-21.
परिणामों
NAc में ΔFosB सामाजिक पराजय तनाव के प्रति लचीलेपन को बढ़ावा देता है
C57BL/6J नर चूहों को लगातार दस दिनों तक सामाजिक हार का सामना करना पड़ा10,11, और फिर सामाजिक परहेज के माप के आधार पर अतिसंवेदनशील और लचीली आबादी में विभाजित किया गया (अंजीर। 1a), जो कई अन्य अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहारों से संबंधित है10. हमने पुरानी सामाजिक हार के बाद NAc में इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा मापे गए ΔFosB में वृद्धि पाई (अंजीर। 1b, सी), लचीले चूहों ने कोर और शेल NAc उपक्षेत्रों दोनों में ΔFosB का सबसे बड़ा प्रेरण दिखाया (अंजीर। 1b, सी). इसके अलावा, हमने ΔFosB के स्तर और सामाजिक संपर्क (r = 0.01, NAc शेल; r = 0.80, NAc कोर; r = 0.85, संपूर्ण NAc) के बीच एक मजबूत (p<0.86) सहसंबंध देखा, जो सुझाव देता है कि ΔFosB प्रेरण की डिग्री एनएसी इस बात का महत्वपूर्ण निर्धारक हो सकता है कि कोई जानवर अतिसंवेदनशील बनाम लचीला फेनोटाइप दिखाता है या नहीं। कोर और शेल उपक्षेत्रों वाले एनएसी विच्छेदन के पश्चिमी धब्बा विश्लेषण ने केवल लचीले चूहों में ΔFosB प्रेरण की पुष्टि की (देखें) अनुपूरक चित्र).
सामाजिक पराजय द्वारा NAc में ΔFosB का समावेश लचीलेपन में मध्यस्थता करता है
ΔFosB प्रेरण के कार्यात्मक परिणामों का परीक्षण करने के लिए, हमने बाइट्रांसजेनिक चूहों का उपयोग किया जो विशेष रूप से वयस्क NAc और पृष्ठीय स्ट्रेटम में ΔFosB को अत्यधिक अभिव्यक्त करते हैं।22. इन चूहों में चार या दस दिनों की सामाजिक हार के बाद सामाजिक परहेज विकसित करने की प्रवृत्ति कम हो गई (अंजीर। 1d), जिससे यह पता चलता है कि ΔFosB सामाजिक तनाव के खिलाफ एक सुरक्षात्मक कार्रवाई करता है। इसके विपरीत, हमने बाइट्रांसजेनिक चूहों का उपयोग किया जो प्रेरक रूप से ΔcJun को ओवरएक्सप्रेस करते हैं, एक ट्रांसक्रिप्शनल रूप से निष्क्रिय ट्रंकित cJun उत्परिवर्ती जो ΔFosB गतिविधि को रोकता है23,24. ΔFosB को अत्यधिक अभिव्यक्त करने वाले चूहों के विपरीत, ΔcJun को अधिक अभिव्यक्त करने वाले चूहे नियंत्रण साथी की तुलना में दीर्घकालिक सामाजिक हार के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं और हार के 4 दिनों के बाद अधिकतम परिहार व्यवहार दिखाते हैं (अंजीर। 1e). ΔcJun चूहों ने एक दिन के जबरन तैरने के परीक्षण में बढ़ी हुई गतिहीनता का प्रदर्शन किया, साथ ही सुक्रोज वरीयता को भी कम किया, दोनों की व्याख्या अवसाद जैसे व्यवहार में वृद्धि के रूप में की गई (अनुपूरक चित्र। 2a, बी). हालाँकि, ΔFosB या ΔcJun ओवरएक्प्रेशन ने लोकोमोटर गतिविधि या चिंता जैसे व्यवहार के कई आधारभूत उपायों को नहीं बदला (अनुपूरक चित्र. 2सी-एफ). साथ में, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि NAc और पृष्ठीय स्ट्रिएटम में ΔFosB गतिविधि कम होने से सकारात्मक, अनुकूली प्रतिक्रियाएं कम हो जाती हैं, जिसका अनुमान "मुकाबला" के रूप में लगाया जाता है।7”, क्रोनिक तनाव के लिए।
NAc में ΔFosB कम होने से तनाव की संवेदनशीलता को बढ़ावा मिलता है
दीर्घकालिक तनाव के बाद ΔFosB की व्यवहारिक क्रियाओं के बारे में अधिक जानकारी प्राप्त करने के लिए, हमने वयस्कता के दौरान सामाजिक अलगाव की लंबी अवधि का उपयोग किया, जो चूहों में अवसाद जैसी असामान्यताओं को प्रेरित करता है।25 और नैदानिक अवसाद के लिए एक प्रमुख जोखिम कारक है। हमने सामाजिक रूप से पृथक चूहों के NAc में ΔFosB स्तर में कमी देखी (अंजीर। 2a, बी). हमने यह भी पाया कि अलगाव चूहों को सामाजिक हार के प्रति नाटकीय रूप से अधिक संवेदनशील बना देता है, और यह अलगाव-प्रेरित भेद्यता वायरल रूप से NAc में चुनिंदा रूप से ΔFosB को अतिव्यक्त करके पूरी तरह उलट गई थी (अंजीर। 2c). इसके विपरीत, समूह-नियंत्रित नियंत्रण चूहों में ΔJunD के वायरल ओवरएक्प्रेशन द्वारा NAc में ΔFosB फ़ंक्शन की नाकाबंदी ने सामाजिक हार की संवेदनशीलता को बढ़ावा दिया (अंजीर। 2c). ΔJunD, ΔcJun की तरह, एक एन-टर्मिनल काट दिया गया उत्परिवर्ती है जो ΔFosB के प्रमुख-नकारात्मक विरोधी के रूप में कार्य करता है (अनुपूरक चित्र)23. ये निष्कर्ष सीधे तनाव भेद्यता में NAc में ΔFosB के बेसल स्तर को दर्शाते हैं।
ΔFosB पर सामाजिक अलगाव का प्रभाव और सामाजिक पराजय की संवेदनशीलता पर
इन निष्कर्षों की नैदानिक प्रासंगिकता का अध्ययन करने के लिए, अवसादग्रस्त रोगियों से प्राप्त पोस्टमॉर्टम मानव एनएसी नमूनों और बड़े पैमाने पर मिलान किए गए नियंत्रणों में ΔFosB स्तर मापा गया। हमने अवसादग्रस्त रोगियों में ΔFosB स्तर में ~50% की कमी पाई (अंजीर। 2d), मानव अवसाद में ΔFosB की भूमिका का समर्थन करना। जिन अवसादग्रस्त मनुष्यों का विश्लेषण किया गया उनमें मृत्यु के समय या तो अवसादरोधी दवाएं लेने वाले या बंद करने वाले व्यक्ति शामिल थे (अनुपूरक तालिका 1), और हमें ΔFosB स्तर और अवसादरोधी जोखिम के बीच कोई संबंध नहीं मिला। हमारे अवलोकन के प्रकाश में कि एंटीडिप्रेसेंट उपचार माउस एनएसी में ΔFosB स्तर को बढ़ाता है (नीचे देखें), इन निष्कर्षों से पता चलता है कि एनएसी में ΔFosB को प्रेरित करने में विफलता मनुष्यों में एंटीडिप्रेसेंट प्रतिक्रियाओं की कमी के लिए एक महत्वपूर्ण निर्धारक हो सकती है।
NAc में ΔFosB अवसादरोधी क्रिया में मध्यस्थता करता है
क्रोनिक एंटीडिप्रेसेंट उपचार अतिसंवेदनशील चूहों में देखी गई हार-प्रेरित सामाजिक परहेज़ को उलट देता है11. इसलिए हमने जांच की कि क्या NAc में ΔFosB प्रेरण न केवल लचीलेपन के लिए बल्कि अवसादरोधी कार्रवाई के लिए भी एक तंत्र हो सकता है। गैर-पराजित नियंत्रण चूहों को 20 दिनों तक फ्लुओक्सेटीन के साथ इलाज करने पर सामाजिक व्यवहार में कोई बदलाव नहीं आया, लेकिन एनएसी शेल में ΔFosB का संचय प्रदर्शित हुआ (अंजीर। 3a, बी) और कोर (अनुपूरक चित्र). अतिसंवेदनशील चूहों के फ्लुओक्सेटीन उपचार ने उनके सामाजिक परहेज को उलट दिया (अंजीर। 3a), जैसा कि पहले बताया गया है, और NAc में ΔFosB स्तर को और बढ़ाया गया है (अंजीर। 3b, अनुपूरक चित्र).
NAc में ΔFosB प्रेरण फ्लुओक्सेटीन के अवसादरोधी प्रभाव की मध्यस्थता करता है
फ्लुओक्सेटीन के व्यवहारिक प्रभावों में ऐसे ΔFosB प्रेरण की भागीदारी का सीधे परीक्षण करने के लिए, हमने पहले से पराजित चूहों के NAc में अकेले (नियंत्रण के रूप में) ΔJunD या GFP को वायरल रूप से अतिरंजित किया। प्रत्येक समूह के आधे चूहों का फ़्लुओक्सेटीन या वाहन के साथ तीन अतिरिक्त सप्ताह तक इलाज किया गया। जैसा कि अपेक्षित था, एनएसी में जीएफपी को अधिक व्यक्त करने वाले चूहों के फ्लुओक्सेटीन उपचार ने पुरानी सामाजिक हार से प्रेरित सामाजिक परिहार में उलटफेर दिखाया। इसके विपरीत, ΔJunD की अधिक अभिव्यक्ति ने फ्लुओक्सेटीन के इस चिकित्सीय प्रभाव को अवरुद्ध कर दिया (अंजीर। 3c), इस परिकल्पना का समर्थन करते हुए कि अवसादरोधी कार्रवाई के लिए NAc में ΔFosB प्रेरण आवश्यक है। इसके अलावा, चूहे NAc में ΔFosB की वायरल-मध्यस्थता अतिअभिव्यक्ति ने एक महत्वपूर्ण एंटीडिप्रेसेंट जैसा प्रभाव उत्पन्न किया, जैसा कि जबरन तैराकी परीक्षण के दूसरे दिन गतिहीनता के समय में कमी से मापा गया (अनुपूरक चित्र। 5a). इस परीक्षण के दौरान व्यवहार के आगे के विश्लेषण से पता चला कि तैराकी और चढ़ाई दोनों में ΔFosB-प्रेरित वृद्धि हुई है (अनुपूरक चित्र 5बी-डी), सेरोटोनर्जिक और नॉरएड्रेनर्जिक तंत्र में परिवर्तन से संबंधित विशेषताएं26. दिलचस्प बात यह है कि चूहों ने एनएसी में ΔFosB को अधिक व्यक्त किया, जिससे परीक्षण के पहले दिन भी गतिहीनता का समय कम हो गया, इसे एक प्रेरक प्रभाव के रूप में समझा गया (देखें) ऑनलाइन तरीके और अनुपूरक चित्र. 5e-h).
एनएसी में एएमपीए रिसेप्टर विनियमन लचीलेपन में मध्यस्थता करता है
ΔFosB NAc में कई जीनों के प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है24,27. एक स्थापित लक्ष्य जीन एएमपीए ग्लूटामेट रिसेप्टर सबयूनिट ग्लूआर2 है: एनएसी में ΔFosB को अधिक व्यक्त करने वाले चूहों में ग्लूआर2 का स्तर ऊंचा होता है, जिसका अन्य ग्लूटामेट रिसेप्टर सबयूनिट पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है।22. एनएसी में ग्लूआर2 के इस चयनात्मक अपग्रेडेशन को दवा और प्राकृतिक इनाम में वृद्धि से जोड़ा गया है22,28. इस संभावना को संबोधित करने के लिए कि ग्लूआर2 का मॉड्यूलेशन ΔFosB की प्रो-लचीलापन कार्रवाई में भी योगदान देता है, हमने पुरानी सामाजिक हार के बाद एनएसी में ग्लूआर2 अभिव्यक्ति का अध्ययन किया। नियंत्रण की तुलना में संवेदनशील चूहों ने इस मस्तिष्क क्षेत्र में ग्लूआर2 के स्तर में उल्लेखनीय कमी देखी, जबकि लचीले चूहों ने ग्लूआर2 के स्तर में वृद्धि देखी (अंजीर। 4a). जबकि अतिसंवेदनशील चूहों में ग्लूआर2 अभिव्यक्ति के दमन के अंतर्निहित तंत्र अज्ञात बने हुए हैं, लचीले चूहों में देखा गया ग्लूआर2 का प्रेरण ग्लूआर2 जीन पर ΔFosB के प्रत्यक्ष प्रभाव को दर्शाता है, क्योंकि हमने ग्लूआर2 प्रमोटर के उपयोग से ΔFosB की बढ़ी हुई बाइंडिंग पाई है। क्रोमेटिन इम्युनोप्रेसिपिटेशन (चिप) (अंजीर। 4b), और मात्रात्मक पीसीआर (क्यूपीसीआर) ने लचीले चूहों के एनएसी में ग्लूआर2 एमआरएनए स्तरों के निरंतर प्रेरण का खुलासा किया (अंजीर। 4c), जो ΔFosB के निरंतर प्रेरण के समानांतर है। दिलचस्प बात यह है कि सामाजिक हार के बाद ग्लूआर1 को विपरीत तरीके से नियंत्रित किया गया था: हमने अतिसंवेदनशील चूहों में अभिव्यक्ति में वृद्धि देखी और लचीले चूहों में अभिव्यक्ति में कमी देखी (अंजीर। 4a). हालाँकि, ग्लूआर1 एमआरएनए अभिव्यक्ति में कोई संगत परिवर्तन नहीं देखा गया, जो पोस्ट-ट्रांसलेशनल तंत्र का सुझाव देता है। इसके अलावा, गैर-पराजित चूहों के क्रोनिक फ्लुओक्सेटीन उपचार ने एनएसी में ग्लूआर2 के स्तर को बढ़ा दिया (अंजीर। 4d), और अवसादग्रस्त रोगियों के मानव पोस्टमॉर्टम एनएसी ऊतक के विश्लेषण से पता चला कि नियंत्रण की तुलना में ग्लूआर2 स्तर में कमी आई है (अंजीर। 4e). ग्लूआर1 स्तर में कोई परिवर्तन नहीं पाया गया (अंजीर। 4e).
एनएसी में ग्लूआर2 का प्रो-लचीलापन, अवसादरोधी प्रभाव
ग्लूआर2 की उपस्थिति का एएमपीए रिसेप्टर्स पर गहरा प्रभाव पड़ता है: ग्लूआर2 की कमी वाले एएमपीए रिसेप्टर्स सीए हैं2+-पारगम्य, और ग्लूआर2-युक्त रिसेप्टर्स की तुलना में अधिक रिसेप्टर चालन और मजबूत आंतरिक सुधार धाराएं प्रदर्शित करता है29. हमारे जैव रासायनिक परिणामों को पूरक करने के लिए, हमने गैर-पराजित चूहों के एनएसी में और लचीले और अतिसंवेदनशील दोनों जानवरों में सामाजिक हार के बाद मध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स की पूरी-सेल वोल्टेज-क्लैंप रिकॉर्डिंग की। एएमपीए-मध्यस्थता से उत्पन्न उत्तेजक पोस्टसिनेप्टिक धाराओं (ईपीएससी) के वर्तमान-वोल्टेज संबंधों ने अतिसंवेदनशील चूहों में काफी अधिक आवक सुधार का खुलासा किया (अंजीर। 5a-c) नियंत्रणों की तुलना में, इन परिस्थितियों में देखे गए ग्लूआर1:ग्लूआर2 के बढ़े हुए अनुपात के अनुरूप। यद्यपि अतिसंवेदनशील चूहों से दर्ज की गई कोशिकाओं में सुधार की डिग्री परिवर्तनशील थी, हमने नियंत्रण और लचीले समूहों दोनों की तुलना में सुधार में अत्यधिक महत्वपूर्ण परिवर्तन देखा। इस खोज की स्थिरता इस तथ्य से संकेतित होती है कि अतिसंवेदनशील चूहों से सभी कोशिकाओं के सुधार की डिग्री नियंत्रण कोशिकाओं के लिए देखे गए औसत मूल्य से अधिक हो गई है। इसके अलावा, हमने पाया कि सुधार का स्तर अप्रत्यक्ष रूप से सामाजिक परहेज से संबंधित था (अंजीर। 5d), यह सुझाव देते हुए कि ग्लूआर1:ग्लूआर2 अनुपात में परिवर्तन आंशिक रूप से इस व्यवहार को प्रेरित कर सकता है। अतिसंवेदनशील चूहों में ग्लूआर2 की कमी वाले रिसेप्टर्स के अधिक प्रसार की पुष्टि करने के लिए, हमने नियंत्रण और अतिसंवेदनशील चूहों के स्लाइस को 1-नैफ्थाइलैसिटाइलस्पेरिमाइन (एनएएसपीएम) के साथ इनक्यूबेट किया, जो ग्लूआर2 की कमी वाले एएमपीए रिसेप्टर्स का एक चयनात्मक अवरोधक है। अतिसंवेदनशील चूहों से रिकॉर्ड किए गए न्यूरॉन्स में विकसित ईपीएससी (अंजीर। 5e-f) को एनएएसपीएम द्वारा काफी कम कर दिया गया, जिससे पता चला कि ग्लूआर2 की कमी वाले एएमपीए रिसेप्टर्स नियंत्रण की तुलना में अतिसंवेदनशील चूहों में ग्लूटामेटेरिक ट्रांसमिशन में महत्वपूर्ण रूप से अधिक योगदान करते हैं। ध्यान दें, सुधार में देखे गए बड़े बदलाव को देखते हुए अतिसंवेदनशील चूहों में एनएएसपीएम का प्रभाव अनुमान से कम था। हालाँकि, यह विचलन अभूतपूर्व नहीं है30 और यह पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों या ग्लूआर2 (चर्चा देखें) से जुड़े प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन या बस एनएएसपीएम एक्सपोज़र की सीमा के परिणामस्वरूप हो सकता है। अतिसंवेदनशील चूहों में देखी गई आंतरिक सुधार में तनाव-प्रेरित वृद्धि लचीले चूहों में अनुपस्थित थी (अंजीर। 5a-d), इन परिस्थितियों में ग्लूआर1 में देखी गई कमी और ग्लूआर2 में वृद्धि के अनुरूप है। हालाँकि, हमने नियंत्रण की तुलना में लचीले चूहों में आवक सुधार में कमी नहीं देखी (चर्चा देखें)।
एएमपीए रिसेप्टर संरचना को अतिसंवेदनशील और लचीले चूहों में अलग-अलग नियंत्रित किया जाता है
एनएसी में एएमपीए रिसेप्टर नाकाबंदी के एंटीडिप्रेसेंट जैसे प्रभाव
इन आंकड़ों से पता चलता है कि अतिसंवेदनशील चूहों के एनएसी में एएमपीए रिसेप्टर फ़ंक्शन में वृद्धि (ग्लूआर 1: ग्लूआर 2 अनुपात में वृद्धि) सामाजिक परहेज को बढ़ावा देती है, जबकि एएमपीए फ़ंक्शन में कमी (ग्लूआर 1: ग्लूआर 2 अनुपात में कमी) लचीलेपन में योगदान करती है। इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए, हमने सामाजिक बचाव परीक्षण से तुरंत पहले एएमपीए रिसेप्टर प्रतिपक्षी एनबीक्यूएक्स को सीधे पराजित चूहों के एनएसी में डाला। NBQX ने सामाजिक मेलजोल का समय बढ़ाया (अंजीर। 4f), यह दर्शाता है कि एनएसी में तेजी से उत्तेजक इनपुट की नाकाबंदी पुराने सामाजिक तनाव के इस हानिकारक प्रभाव की अभिव्यक्ति का विरोध करती है। एनबीक्यूएक्स ने सामान्य लोकोमोटर गतिविधि में बदलाव नहीं किया (अनुपूरक चित्र). इसके अलावा, सामाजिक परहेज पर एनबीक्यूएक्स के एक ही अर्क का एंटीडिप्रेसेंट जैसा प्रभाव लंबे समय तक बना रहा क्योंकि एक सप्ताह बाद चूहों पर दोबारा परीक्षण किया गया तो सामाजिक संपर्क में और वृद्धि देखी गई।
इसके बाद हमने अतिसंवेदनशील चूहों के एनएसी में चुनिंदा रूप से ग्लूआर2 को अत्यधिक अभिव्यक्त किया। ग्लूआर2 अभिव्यक्ति ने दीर्घकालिक सामाजिक पराजय से प्रेरित सामाजिक परिहार को पूरी तरह उलट दिया (अंजीर। 4g), इस दृष्टिकोण का समर्थन करते हुए कि एनएसी में ग्लूआर2 अपग्रेडेशन लचीलेपन का एक प्रमुख तंत्र है। दिलचस्प बात यह है कि ग्लूआर2 ओवरएक्प्रेशन का प्रभाव सर्जरी के बाद कम से कम 10 दिनों तक बना रहा (अंजीर। 4g) जब वायरल-मध्यस्थता वाली ग्लूआर2 अभिव्यक्ति पूरी तरह से नष्ट हो गई हो। इसके विपरीत, लचीले चूहों में, ग्लूआर2, ग्लूआर2क्यू के असंपादित संस्करण की अत्यधिक अभिव्यक्ति, जो कार्यात्मक अध्ययनों में ग्लूआर1 से मिलती जुलती है, ने चूहों को सामाजिक हार के प्रति अधिक संवेदनशील बना दिया है (चित्र 4जी), इस दृष्टिकोण का समर्थन करते हुए कि NAc में बढ़ा हुआ AMPA रिसेप्टर फ़ंक्शन संवेदनशीलता में योगदान देता है।
SC1, एक अन्य ΔFosB लक्ष्य, लचीलेपन का मध्यस्थ भी है
लचीलेपन में योगदान देने वाले अतिरिक्त ΔFosB लक्ष्य जीन की पहचान करने के लिए, हमने जीन अभिव्यक्ति सरणी डेटासेट की तुलना की, जो ΔFosB को अधिक व्यक्त करने वाले बाइट्रांसजेनिक चूहों के NAc से और पुरानी सामाजिक हार के 57 घंटे बाद C6Bl/48J चूहों से प्राप्त किए गए थे, जो एक लचीला बनाम अतिसंवेदनशील फेनोटाइप प्रदर्शित करते थे।10,24. अंजीर। 6a ΔFosB और लचीलेपन दोनों द्वारा NAc में प्रेरित जीनों के बीच काफी (>75%) ओवरलैप को दर्शाता है। इन जीनों में (सूचीबद्ध) अनुपूरक तालिका 2), हमने लचीलेपन और ΔFosB ओवरएक्सप्रेशन दोनों में इसके प्रेरण के परिमाण के आधार पर आगे के विश्लेषण के लिए SC1 का चयन किया। SC1, जिसे स्पार्क (स्रावित प्रोटीन, अम्लीय, सिस्टीन से भरपूर)-जैसे 1 या हेविन के रूप में भी जाना जाता है, एक एंटी-चिपकने वाला मैट्रिक्स अणु है जो वयस्क मस्तिष्क में अत्यधिक व्यक्त होता है, जहां यह पोस्टसिनेप्टिक घनत्व में स्थानीयकृत होता है और सिनैप्टिक में शामिल होता है। प्लास्टिसिटी31. लचीलेपन में SC1 की संभावित भूमिका का सीधे आकलन करने के लिए, हमने अतिसंवेदनशील चूहों के NAc में SC1 को वायरल रूप से अतिरंजित किया। SC1 ने दीर्घकालिक सामाजिक पराजय से प्रेरित सामाजिक परिहार को महत्वपूर्ण रूप से उलट दिया (अंजीर। 6b). चूहे के जबरन तैरने के परीक्षण के दूसरे दिन SC1 ओवरएक्प्रेशन ने अवसादरोधी जैसा प्रभाव डाला (अंजीर। 6c और अनुपूरक चित्र। 7a-c), लेकिन बेसल लोकोमोटर गतिविधि और चिंता-संबंधी व्यवहार पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा (अनुपूरक चित्र. 7डी-जी). इसके अलावा, हमने अवसादग्रस्त रोगियों के मानव पोस्टमॉर्टम एनएसी ऊतक में एससी1 के स्तर में कमी की एक मजबूत प्रवृत्ति पाई (अंजीर। 6d).
NAc में SC1 का प्रो-लचीलापन, अवसादरोधी प्रभाव
चर्चा
वर्तमान अध्ययन के नतीजे एनएसी के मध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स में होने वाले आणविक अनुकूलन का पहला सबूत प्रदान करते हैं जो क्रोनिक तनाव के प्रति लचीली प्रतिक्रियाओं को रेखांकित करते हैं और जो क्रोनिक एंटीडिप्रेसेंट उपचार के चिकित्सीय प्रभावों में योगदान करते हैं। हम दिखाते हैं कि NAc में ΔFosB का बेसल स्तर किसी व्यक्ति की सामाजिक पराजय तनाव के प्रति प्रारंभिक भेद्यता को निर्धारित करता है, और क्रोनिक तनाव के जवाब में ΔFosB प्रेरण की डिग्री उस तनाव के प्रति संवेदनशील बनाम लचीली प्रतिक्रियाओं को निर्धारित करती है। हम आगे दिखाते हैं कि क्रोनिक फ्लुओक्सेटीन प्रशासन द्वारा अतिसंवेदनशील जानवरों में प्रेरित व्यवहार संबंधी असामान्यताओं के सफल उलट के लिए इस मस्तिष्क क्षेत्र में दवा के ΔFosB को शामिल करने की आवश्यकता होती है। ये निष्कर्ष दर्शाते हैं कि NAc में ΔFosB प्रेरण लचीलेपन और अवसादरोधी प्रतिक्रियाओं का एक आवश्यक और पर्याप्त तंत्र है। अवसादग्रस्त मनुष्यों के NAc में ΔFosB के निम्न स्तर की खोज, नैदानिक अवसाद के लिए माउस मॉडल में इन टिप्पणियों की प्रासंगिकता का समर्थन करती है। ΔFosB कई लक्ष्य जीनों को प्रेरित या दबाकर NAc फ़ंक्शन को नियंत्रित करता है24,27. हम इसके दो लक्ष्य जीनों, एएमपीए रिसेप्टर सबयूनिट ग्लूआर2 और एससी1, एक बाह्य मैट्रिक्स प्रोटीन की पहचान करते हैं, और उन्हें सीधे सामाजिक पराजय तनाव के प्रति लचीलेपन की मध्यस्थता में शामिल करते हैं।
क्रोनिक तनाव के संदर्भ में ΔFosB के लिए ऐसी प्रो-लचीलापन भूमिका दिलचस्प है, क्योंकि दुरुपयोग की दवाओं और भोजन, लिंग और व्यायाम जैसे प्राकृतिक पुरस्कारों के प्रति प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने में ΔFosB की भागीदारी के लिए सबूतों का खजाना दिलचस्प है।19. ΔFosB दवा और प्राकृतिक पुरस्कारों द्वारा NAc में प्रेरित होता है, और इन उत्तेजनाओं के प्रति लाभकारी प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है। इस प्रकार इसे नशीली दवाओं की लत के कुछ पहलुओं के मध्यस्थ के रूप में शामिल किया गया है। तनाव मॉडल में वर्तमान निष्कर्ष जटिल भावनात्मक व्यवहार के नियमन में इस प्रोटीन की भूमिका में मौलिक रूप से नई अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं। सामान्य परिस्थितियों में, मस्तिष्क के अन्य सभी क्षेत्रों की तुलना में ΔFosB को NAc में उच्चतम स्तर पर व्यक्त किया जाता है19. हम अनुमान लगाते हैं कि NAc में ΔFosB का स्तर किसी व्यक्ति की प्रेरणा के स्तर को निर्धारित करने और प्रेरित व्यवहारों को प्रमुख पुरस्कृत उत्तेजनाओं की ओर उन्मुख करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। लंबे समय तक अलगाव के दौरान पर्यावरणीय उत्तेजना को हटाने से माउस एनएसी में ΔFosB का बेसल स्तर कम हो जाता है, जिससे उनकी प्रेरणा ख़राब हो जाती है और पुरानी सामाजिक तनाव के प्रति उनकी भेद्यता बढ़ जाती है, जैसा कि हम यहां दिखाते हैं। अवसादग्रस्त रोगियों के पोस्टमॉर्टम एनएसी में ΔFosB के स्तर में देखी गई कमी इस परिकल्पना के अनुरूप है, और अवसाद से पीड़ित कई लोगों में देखी गई बिगड़ा प्रेरणा और इनाम में ΔFosB की भूमिका का सुझाव देती है। इसके विपरीत, क्रोनिक तनाव के जवाब में NAc में ΔFosB को प्रेरित करने की क्षमता एक व्यक्ति को चल रहे तनाव के बावजूद प्रेरणा और प्राकृतिक इनाम बढ़ाने में सक्षम बनाती है, यह मनुष्यों में लचीलेपन के वर्तमान विचारों के अनुरूप एक परिकल्पना है।1,2. हम आगे अनुमान लगाते हैं कि दुरुपयोग की दवाओं के लगातार संपर्क से एनएसी में ΔFosB का समावेश होता है, जो तनाव या प्राकृतिक पुरस्कारों की तुलना में परिमाण में बहुत अधिक है।19, एक तरह से बढ़ी हुई प्रेरणा की पैथोलॉजिकल डिग्री का परिणाम है जो मजबूत दवा उत्तेजना की ओर इनाम सर्किटरी को भ्रष्ट कर देता हैi.
स्पष्ट रूप से, इस परिकल्पना की विशिष्ट विशेषताओं के लिए आगे की जांच की आवश्यकता है। क्रोनिक तनाव या फ्लुओक्सेटीन द्वारा NAc में ΔFosB को शामिल करने से दवा के प्रतिफल में वृद्धि की उम्मीद की जा सकती है। वास्तव में, अवसाद और लत की सह-रुग्णता मनुष्यों में अच्छी तरह से स्थापित है, और कृंतकों में दुरुपयोग और तनाव की दवाओं के बीच क्रॉस-संवेदनशीलता का प्रदर्शन किया गया है।32-34. दूसरी ओर, अवसाद और लत दोनों अत्यधिक जटिल, विषम सिंड्रोम हैं और अवसाद से पीड़ित अधिकांश लोगों को लत नहीं होती है और विपरीतता से. इसके अलावा, फ्लुओक्सेटीन जानवरों में दवा की प्रतिक्रियाओं पर स्पष्ट प्रभाव नहीं डालता है, न ही यह नशे की लत के उन लोगों के लिए एक प्रभावी उपचार है जो अवसादग्रस्त नहीं हैं। इस जटिलता के अनुरूप, हमने पाया है कि सामाजिक पराजय प्रतिमान में संवेदनशील चूहे, न कि लचीले चूहे, दुरुपयोग की दवाओं के प्रति बढ़ी हुई प्रतिक्रिया दिखाते हैं।10. इससे पता चलता है कि दुरुपयोग की दवाओं के प्रति संवेदनशील चूहों की बढ़ी हुई भेद्यता एनएसी और अन्य जगहों पर प्रेरित कई अन्य अनुकूलन के माध्यम से मध्यस्थ होती है, जैसे कि सिर्फ एक उदाहरण, बीडीएनएफ, जो एनएसी में संवेदनशील, लचीले नहीं, चूहों में प्रेरित होता है और दवा इनाम तंत्र को बढ़ाता है।देखना 10.
यह व्याख्या कि ΔFosB लत के पहलुओं को बढ़ावा देता है, जबकि तनाव के प्रति लचीलेपन को बढ़ावा देता है, लत बनाम अवसाद मॉडल में NAc में दिए गए प्रोटीन की भूमिका के बीच देखे गए जटिल संबंधों को देखते हुए आश्चर्य की बात नहीं है। कुछ प्रोटीन (उदाहरण के लिए, बीडीएनएफ) दुरुपयोग और तनाव की दवाओं के प्रति प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देते हैं, जबकि कई अन्य प्रोटीन इन दो स्थितियों के तहत विपरीत प्रभाव डालते हैं: उदाहरण के लिए, एनएसी में सीआरईबी एक प्रो-डिप्रेशन फेनोटाइप का उत्पादन करता है, फिर भी दुरुपयोग की दवाओं के प्रति प्रतिक्रियाओं को कुंद कर देता है। देखना 4,10.
ये निष्कर्ष जटिल भावनात्मक व्यवहार के आणविक आधारों को चित्रित करने में और अधिक शोध की आवश्यकता और ऐसी जांचों में व्यवहार परीक्षणों की व्यापक संभव सीमा को नियोजित करने के महत्व पर जोर देते हैं। परिणाम यह भी संकेत देते हैं कि, जैसा कि अपेक्षित होगा, ΔFosB अकेले अवसाद और लत की पूरी घटना की व्याख्या नहीं कर सकता है, बल्कि, यह एनएसी-निर्भर इनाम तंत्र का एक प्रमुख नियामक है और इस प्रकार दोनों स्थितियों के कुछ पहलुओं की मध्यस्थता में महत्वपूर्ण है।.
हालाँकि, इस चर्चा की एक प्रमुख चेतावनी एनएसी में विभिन्न प्रकार की कोशिकाएँ हैं जिनमें तनाव और लत मॉडल में ΔFosB प्रेरित होता है। दुरुपयोग की दवाएं और प्राकृतिक पुरस्कार मुख्य रूप से एनएसी में मध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स के उपवर्ग में ΔFosB को प्रेरित करते हैं जो डी को व्यक्त करते हैं1 डोपामाइन रिसेप्टर्स19,22, जबकि तनाव D के भीतर लगभग समान रूप से ΔFosB को प्रेरित करता है1 और डी2 रिसेप्टर युक्त मध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स20. इस विभेदक प्रेरण के नाटकीय कार्यात्मक परिणाम हो सकते हैं, क्योंकि इनाम बढ़ाने के लिए ΔFosB की क्षमता डी के लिए दिखाई गई है1 केवल वर्ग न्यूरॉन्स19.
ΔFosB के प्रो-लचीलापन प्रभाव की मध्यस्थता में शामिल लक्ष्य जीन के रूप में ग्लूआर 2 की पहचान इन विचारों पर कुछ प्रकाश डालती है। हम दिखाते हैं कि चूहों में संवेदनशीलता, और मानव अवसाद, एनएसी में ग्लूआर1:ग्लूआर2 अनुपात में वृद्धि के साथ जुड़े हुए हैं, जो ग्लूटामेट के जवाब में मध्यम स्पाइनी न्यूरॉन उत्तेजना में वृद्धि का सुझाव देता है।.
एनएसी को कई मस्तिष्क क्षेत्रों से ग्लूटामेटेरिक इनपुट प्राप्त होता है, विशेष रूप से, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, एमिग्डाला और हिप्पोकैम्पस35. इस तरह का ग्लूटामेटेरिक इनपुट पुरस्कृत और प्रतिकूल उत्तेजनाओं की वैधता और सामर्थ्य को नियंत्रित करता है और इस तरह प्रेरित व्यवहार को नियंत्रित करता है।36-38. हाल के अध्ययन हमारी परिकल्पना के अनुरूप हैं कि बढ़ी हुई एनएसी उत्तेजना तनाव भेद्यता को बढ़ावा दे सकती है। जबरन तैरने का तनाव एनएसी में सिनैप्टिक ताकत और एएमपीए रिसेप्टर फ़ंक्शन को बढ़ाता है39, जबकि एनएसी में ग्लूटामेट डालने से ज़बरदस्ती तैराकी परीक्षण में तैराकी व्यवहार कम हो जाता है, जो एक अवसाद-समर्थक प्रभाव है40. आम तौर पर, बढ़ी हुई एनएसी फायरिंग कई पशु मॉडलों में प्रतिकूल स्थिति को कूटबद्ध करती है41. प्रमुख अवसाद वाले रोगियों में एनएसी गतिविधि में बदलाव देखा गया है42 और विशेष बलों में सैनिकों को गंभीर आघात की स्थिति में लचीला होने के लिए पूर्व-चयनित और प्रशिक्षित किया जाता है43. इसी तरह, सबजेनुअल सिंगुलेट कॉर्टेक्स या एनएसी (सबजेनुअल सिंगुलेट कॉर्टेक्स का एक प्रमुख लक्ष्य) की गहरी मस्तिष्क उत्तेजना, उत्तेजित मस्तिष्क क्षेत्र की उत्तेजना को कम करने के लिए एक हस्तक्षेप, उपचार-दुर्दम्य रोगियों में अवसादग्रस्त लक्षणों को कम करता है3,44.
तनाव मॉडल की तरह, एनएसी में बढ़ी हुई ग्लूटामेटेरिक प्रतिक्रिया को भी नशीली दवाओं की लत में शामिल किया गया है30,45-47. इसमें इस मस्तिष्क क्षेत्र में ग्लूआर2-कमी वाले एएमपीए रिसेप्टर्स में वृद्धि शामिल है30,47, जैसा कि हम यहां तनाव की संवेदनशीलता के लिए रिपोर्ट करते हैं। साथ में, ये अवलोकन इस दिलचस्प संभावना को बढ़ाते हैं कि एनएसी में बढ़ा हुआ ग्लूटामेटेरिक ट्रांसमिशन लत और अवसाद दोनों के प्रति संवेदनशीलता को बढ़ावा देता है। विपरीत परिवर्तन, यानी कम ग्लूआर1: ग्लूआर2 अनुपात, जो यहां लचीले चूहों के एनएसी में दिखाया गया है, बताता है कि कम ग्लूटामेटेरिक फ़ंक्शन क्रोनिक तनाव के हानिकारक प्रभावों के खिलाफ सुरक्षात्मक हो सकता है। यह उन अवलोकनों के अनुरूप है जो एनएसी में ग्लूआर2 गतिविधि को बढ़ाते हैं, या ग्लूआर1 गतिविधि को कम करते हैं, इनाम और प्रेरणा को बढ़ाते हैं28,37,48. एनएसी में ग्लूआर2 अभिव्यक्ति को समान रूप से प्रेरित करने के लिए फ्लुओक्सेटीन की क्षमता इस संभावना को बढ़ाती है कि इस मस्तिष्क क्षेत्र में ग्लूटामेट का कम होना भी अवसादरोधी प्रतिक्रियाओं में योगदान कर सकता है। दरअसल, हम यहां दिखाते हैं कि एनएसी के भीतर एएमपीए रिसेप्टर फ़ंक्शन का अवरोध एक शक्तिशाली और लंबे समय तक रहने वाले अवसादरोधी जैसी प्रतिक्रिया पैदा करता है।
जबकि संवेदनशील चूहों के एनएसी में एएमपीए रिसेप्टर अभिव्यक्ति में हम जो परिवर्तन प्रदर्शित करते हैं, वे हमारे इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल अवलोकनों के अनुरूप हैं, लचीलेपन में देखे गए परिवर्तन अधिक जटिल हैं। हमें नियंत्रण की तुलना में लचीले चूहों के एनएसी में ग्लूआर2 की कमी वाले एएमपीए रिसेप्टर्स की कमी के लिए इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल साक्ष्य प्राप्त नहीं हुए। हम परिकल्पना करते हैं कि लचीलेपन में ΔFosB-मध्यस्थता से ग्लूआर2 का प्रेरण एनएसी में होने वाले कई अनुकूलन में से एक है जो ग्लूटामेटेरिक ट्रांसमिशन को प्रभावित करता है और जबकि यह अनुकूलन संवेदनशीलता में देखे गए अत्यधिक एएमपीए रिसेप्टर फ़ंक्शन को उलटने के लिए पर्याप्त है, यह शुद्ध परिवर्तनों को प्रेरित नहीं करता है विपरीत दिशा में। दरअसल, हमारा डेटा क्रोनिक सामाजिक हार तनाव के बाद एनएसी में ग्लूटामेटेरिक ट्रांसमिशन के जटिल विनियमन को प्रकट करता है। संवेदनशीलता बनाम लचीलेपन में इस मस्तिष्क क्षेत्र में ग्लूआर1 अभिव्यक्ति में विपरीत परिवर्तन एमआरएनए स्तर पर नहीं देखे जाते हैं, न ही संवेदनशीलता में ग्लूआर2 के घटे हुए स्तर एमआरएनए स्तर पर देखे जाते हैं। यह पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों के अनुरूप है, जिसमें एएमपीए रिसेप्टर तस्करी में परिवर्तन भी शामिल है, जो एक महत्वपूर्ण भूमिका निभा रहा है, जैसा कि नशीली दवाओं के दुरुपयोग मॉडल में देखा गया है।30,47.
क्रोनिक तनाव द्वारा NAc में ग्लूटामेटेरिक ट्रांसमिशन के जटिल विनियमन को ΔFosB के लिए एक अन्य लक्ष्य जीन के रूप में SC1 की हमारी खोज से उजागर किया गया है, जो ग्लूआर 2 के प्रेरण की तरह, लचीलेपन में मध्यस्थता करता है। SC1 को सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को विनियमित करने के लिए जाना जाता है31. इसके चिपकने-रोधी गुणों के परिणामस्वरूप, NAc में SC1 के शामिल होने से ग्लूटामेटेरिक सिनैप्स में प्लास्टिसिटी के साथ होने वाले संरचनात्मक परिवर्तनों के लिए अधिक अनुमेय वातावरण हो सकता है जो लचीलेपन के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होते हैं। उदाहरण के लिए, हाल के साक्ष्य से पता चलता है कि बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स को हटाने से एएमपीए रिसेप्टर्स के प्रसार की अनुमति मिलती है और इस तरह सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को बढ़ावा मिलता है49.
संक्षेप में, हमारे परिणाम एक ऐसी योजना का समर्थन करते हैं जिसके तहत NAc में ΔFosB आंशिक रूप से सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के एक रूप को प्रेरित करके पुराने तनाव का सामना करने में लचीलापन प्रदान करता है जो अतिसंवेदनशील चूहों में होने वाली मजबूत नकारात्मक साहचर्य शिक्षा का प्रतिकार करता है। उदाहरण के लिए, एनएसी में ग्लूआर2 की कमी वाले एएमपीए रिसेप्टर्स में वृद्धि, जिसे हम अतिसंवेदनशील चूहों में देखते हैं, कोकीन से जुड़े संकेतों के प्रति प्रतिक्रियाओं को तेज करने के लिए दिखाया गया है जो नशे की लत के मॉडल में लालसा और पुनरावृत्ति को बढ़ावा देता है।30,47. इसके विपरीत, लचीले चूहों में ग्लूटामेटेरिक टोन की कमी, ग्लूआर 2 की वृद्धि और शायद एससी 1 के प्रेरण के माध्यम से, एक प्रमुख उत्तेजना प्रदान कर सकती है, जैसे कि सामाजिक हार प्रतिमान में एक नया माउस, एनएसी न्यूरॉन्स को सक्रिय करने में कम सक्षम है, और इस तरह लक्ष्य को सक्षम करता है -तनाव के बावजूद व्यवहार जारी रखने का निर्देश दिया। हमारे जीन सरणियाँ लचीलेपन में योगदान देने वाले ΔFosB के कई अतिरिक्त लक्ष्यों की संभावित भागीदारी का सुझाव देती हैं। किसी व्यक्ति की दीर्घकालिक तनाव के प्रति सकारात्मक रूप से अनुकूलन करने की क्षमता में ΔFosB और इसके लक्ष्यों द्वारा निभाई गई प्रमुख भूमिका उपन्यास अवसादरोधी उपचारों के विकास के लिए मौलिक रूप से नए रास्ते खोलती है।
विधि
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पूरक सामग्री
आपूर्तिकर्ता
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Acknowledgments
इस कार्य को राष्ट्रीय मानसिक स्वास्थ्य संस्थान के अनुदान और एस्ट्राजेनेका के साथ एक अनुसंधान गठबंधन द्वारा समर्थित किया गया था। हम डॉक्टर्स को धन्यवाद देते हैं। एससी1 सीडीएनए के उदार उपहार के लिए पी. मैकिनॉन और एच. रसेल। हम आई. मेज़, डॉ. को भी धन्यवाद देते हैं। पांडुलिपि पर उपयोगी चर्चा और टिप्पणियों के लिए आर. ओस्टिंग, एस. गौट्रॉन और डी. वियालू।
फुटनोट
लेखक योगदान वीवी और ईजेएन समग्र अध्ययन डिजाइन के लिए जिम्मेदार थे। क्यूएल और वीवी ने आरएनए और चिप प्रयोगों को डिजाइन, संचालन और विश्लेषण किया। ए जे रॉबिसन ने इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल अध्ययनों को डिजाइन, संचालन और विश्लेषण किया। एचईसी और वीवी ने एनबीक्यूएक्स औषधीय प्रयोगों को डिजाइन और संचालित किया। क्यूएल, डीएमडी, ईएलडब्ल्यू और वीवी ने स्टीरियोटैक्सिक सर्जरी की। YNO ने SC1 cDNA को HSV वेक्टर में क्लोन किया। YHO ने AP1 लूसिफ़ेरेज़ परख किया। क्यूएल, डीएमडी, डीडब्ल्यू और वीवी ने सामाजिक अलगाव प्रयोगों को डिजाइन और संचालित किया। वीवी, ईएलडब्ल्यू और एजे रश ने सामाजिक हार परीक्षण और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल मात्रा का ठहराव किया। एसआई, क्यूएल, बीडब्ल्यू और वीवी ने चूहे की सर्जरी और जबरन तैरने का परीक्षण किया और उसका विश्लेषण किया। ईएम और आरएन ने वायरल-ट्रांसजेनेसिस के लिए वायरल वैक्टर प्रदान किए। एमएएस, वीके और ओबी ने वीवी को सामाजिक हार और जैव रासायनिक विश्लेषण में प्रशिक्षित किया और सामाजिक हार डेटा पर गुणवत्ता नियंत्रण प्रदान किया। एसजी और सीएटी ने मानव पोस्टमार्टम मस्तिष्क ऊतक प्रदान किया। वीवी और ईजेएन ने अन्य लेखकों की मदद से पेपर लिखा।
लेखक सूचना पुनर्मुद्रण और अनुमतियों की जानकारी यहां उपलब्ध है www.nature.com/reprints.
अतिरिक्त अनुपूरक जानकारी पेपर के ऑनलाइन संस्करण से जुड़ा हुआ है www.nature.com/natureneuroscience/.
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