क्रॉटल फार्माकोलॉजिकल, इमोशनल, और ऑप्टोजेनेटिक स्टिमुली (2013) के जवाब में स्ट्रिपलेट मीडियम स्पाइनी न्यूरॉन सबटिप में डेल्टाफोसबी इंडक्शन

जे Neurosci। 2013 20; 33;):18381-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013.

लोबो एमके, ज़माना एस, डेमेज-वर्नो डीएम, कू JW, बागोट आर.सी., दिनियर जेए, Nugent A, फिंकेल ई, चौधरी डी, चन्द्र आर, रिबेरियो ई, रबकिन जे, मौज़ोन ई, कैचोप आर, चीयर जेएफ, हान एमएच, डाइट्ज़ डीएम, स्व डीडब्ल्यू, हर्ड वाई एल, Vialou वी, नेस्टलर ईजे.

स्रोत

एनाटॉमी और न्यूरोबायोलॉजी विभाग, यूनिवर्सिटी ऑफ मैरीलैंड स्कूल ऑफ मेडिसिन, बाल्टीमोर, मैरीलैंड 21201, फिशबर्ग डिपार्टमेंट ऑफ न्यूरोसाइंस और फ्रेडमैन ब्रेन इंस्टीट्यूट, आइकॉन स्कूल ऑफ मेडिसिन माउंट माउंट सिनाई, न्यूयॉर्क, न्यूयॉर्क 10029, मनोरोग विभाग और फार्माकोलॉजी के सिस्टम चिकित्सा विज्ञान, माउंट सिनाई, न्यूयॉर्क, न्यूयॉर्क 10029, मनोचिकित्सा विभाग, टेक्सास विश्वविद्यालय, साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर, डलास, टेक्सास 75390, फार्माकोलॉजी और विष विज्ञान विभाग और व्यसनों पर अनुसंधान संस्थान, स्टेट यूनिवर्सिटी ऑफ़ न्यूयॉर्क बफ़ेलो, न्यूयॉर्क, न्यूयॉर्क 14214, और इंस्टीट्यूट नेशनल डे ला सेंटे एट डे ला रेचर्चे मेडिकल, यूएक्सएनयूएमएक्स, सेंटर नेशनल डी ला रेचेरचे साइंटिफ़िक, यूनिटे मिक्स डे रीचर्चे एक्सएनयूएमएक्स, यूपीएमसी, पेरिस, एक्सएनयूएमएक्स, फ्रांस।

सार

प्रतिलेखन कारक, ΔFosB, स्ट्रिपटम में कई पुरानी उत्तेजनाओं जैसे कि दुर्व्यवहार, एंटीसाइकोटिक दवाओं, प्राकृतिक पुरस्कार, और तनाव के द्वारा दृढ़ता से और दृढ़ता से प्रेरित है। हालांकि, बहुत कम अध्ययनों ने दो स्ट्राइटल माध्यम स्पाइनी न्यूरॉन (एमएसएन) उपप्रकारों में BFBB प्रेरण की डिग्री की जांच की है। हम फ्लोरोसेंट रिपोर्टर BAC ट्रांसजेनिक चूहों का उपयोग डोपामाइन रिसेप्टर 1 (D1) में osFosB के प्रेरण का मूल्यांकन करने के लिए करते हैं और डोपामाइन रिसेप्टर 2 (D2) वेंट्रल स्ट्रिएटम, न्यूक्लियस एक्सीम्बेंस (NAc) शेल और कोर में कोर के रूप में समृद्ध होता है। ) कोकेन, इथेनॉल, X (9) -tetrahydrocannabinol, और opiates सहित दुरुपयोग की कई दवाओं के जीर्ण जोखिम के बाद; एंटीसाइकोटिक दवा, हेलोपरिडोल; किशोर संवर्धन; सुक्रोज पीने; कैलोरी प्रतिबंध; सेरोटोनिन चयनात्मक reuptake अवरोध करनेवाला अवसादरोधी, फ्लुओक्सेटीन; और सामाजिक हार तनाव। हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि कई उत्तेजनाओं के लिए जीर्ण जोखिम एमएसपी-उपप्रकार चयनात्मक पैटर्न में सभी तीन स्ट्राइटल क्षेत्रों में osFosB को प्रेरित करता है। स्ट्रिएटम में BFosB के सर्किट-मध्यस्थता प्रेरण का पता लगाने के लिए, हम लिम्फिक मस्तिष्क क्षेत्रों में गतिविधि को बढ़ाने के लिए ऑप्टोजेनेटिक्स का उपयोग करते हैं जो एनएके को सिनैप्टिक इनपुट भेजते हैं; इन क्षेत्रों में उदर संबंधी टेक्टेराल क्षेत्र और कई ग्लूटामेटेरिक अभिवाही क्षेत्र शामिल हैं: मेडियल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, एमिग्डाला और वेंट्रल हिप्पोकैम्पस। इन ऑप्टोजेनेटिक स्थितियों में NA कोर और शेल में एमएसएन उपप्रकारों में osFosB प्रेरण के अत्यधिक विशिष्ट पैटर्न होते हैं। साथ में, ये निष्कर्ष पुराने उत्तेजनाओं के जवाब में स्ट्राइटल एमएसएन उपप्रकारों में ΔFosB प्रेरण के चुनिंदा पैटर्न स्थापित करते हैं और स्ट्रिएटम में BFosB प्रेरण के सर्किट-स्तरीय तंत्र में उपन्यास अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं।

परिचय

क्रोनिक उत्तेजना, जिसमें दुर्व्यवहार, एंटीसाइकोटिक ड्रग्स, तनाव और प्राकृतिक पुरस्कार शामिल हैं, aFosB के स्थिर संचय का कारण बनते हैं, एक छोटा उत्पाद FosB जीन, स्ट्रिएटम में (जैसे, होप एट अल।, 1994; हिरोई और ग्रेबिल, एक्सएनयूएमएक्स; हिरोई एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; मोरतल्ला एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स, 2008; मुलर और अनटेरवल्ड, एक्सएनयूएमएक्स; मैकडैड एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; टीगार्डन और बेल, एक्सएनयूएमएक्स; वालेस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; सोलिनास एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; Vialou et al।, 2010, 2011; कपलान एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। यह संचय इस मस्तिष्क क्षेत्र में inFosB द्वारा कई जीनों के द्विदिशीय विनियमन की ओर जाता है (मैकक्लब और नेस्लर, एक्सएनयूएमएक्स; रेंटाल एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स, 2009; Vialou et al।, 2010; रॉबिसन और नेस्लर, 2011)। स्ट्रिएटम को मुख्य रूप से गैबर्जिक प्रोजेक्शन मीडियम स्पाइनी न्यूरॉन्स (एमएसएन) का (N95%) बनाया गया है, जिसे डोपिन रिसेप्टर 1 (D1) या डोपामाइन रिसेप्टर 2 (D2) सहित कई जीनों के उनके संवर्धन के आधार पर दो उपप्रकारों में अलग किया जाता है।गेरफेन, एक्सएनयूएमएक्स; ग्रेबिल, एक्सएनयूएमएक्स; लोबो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; हीमैन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स) और अलग-अलग उप-संरचनाओं के लिए उनके अंतर आउटपुट द्वारा (एल्बिन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; गेरफेन, एक्सएनयूएमएक्स; कलिवस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ग्रेबिल, एक्सएनयूएमएक्स; निकोला, एक्सएनयूएमएक्स; स्मिथ एट अल।, 2013)। हाल ही में, वेंट्रिकल स्ट्रैटम (नाभिक accumbens [NAc]) और पृष्ठीय स्ट्रिपटम (dStr) में मध्यस्थता प्रेरक और मोटर व्यवहारों में इन एमएसएन उपप्रकारों के अलग-अलग आणविक और कार्यात्मक भूमिकाओं का प्रदर्शन करने वाली रिपोर्टों की बहुतायत रही है।लोबो और नेस्लर, 2011; Gittis और Kreitzer, 2012).

पिछले अध्ययनों से पता चला है कि osFosB मुख्य रूप से D1-एमएसएन में कोकीन या क्रोनिक व्हील रनिंग के साथ पुराने उपचार द्वारा प्रेरित है, प्राकृतिक इनाम का एक रूप है (मोरतल्ला एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; वर्म एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ली एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), जबकि पुराने संयम तनाव दोनों एमएसएन उपप्रकारों में BFosB को प्रेरित करता है (पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसके अलावा, सेल प्रकार-विशिष्ट ट्रांसजेनिक लाइनों या वायरल-मध्यस्थता जीन स्थानांतरण से साक्ष्य मजबूर करता है कि D1-एमएसएन में inFosB प्रेरण कोकेन के लिए व्यवहारिक और संरचनात्मक प्लास्टिसिटी बढ़ाता है, मॉर्फिन के लिए व्यवहारिक प्रतिक्रियाएं, व्हील रनिंग, फूड रिवार्ड और क्रॉनिक सोशल हार के प्रति लचीलापन। तनाव, जबकि D2-MSN में ,FosB प्रेरण पहिया चलाने के लिए व्यवहारिक प्रतिक्रियाओं को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है (केलज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; वर्म एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; कोल्बी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ओल्सन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; Zachariou et al।, 2006; Vialou et al।, 2010; ग्रुटर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; रॉबिसन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स).

D1-MSNs बनाम D2-MSNs में अलग-अलग प्रभावों के साथ, इन पुरानी प्रेरक उत्तेजनाओं को विनियमित करने में BFosB के लिए महत्वपूर्ण भूमिका को देखते हुए, हम यहाँ कई पुरानी उत्तेजनाओं द्वारा एमएसएन उपप्रकारों में ΔFosBion की तर्ज पर एक व्यापक अध्ययन करते हैं, जिसमें दवाओं के लिए जीर्ण जोखिम भी शामिल है। दुर्व्यवहार, एक एंटीसाइकोटिक दवा के साथ पुराना उपचार, परिवर्तित पर्यावरण और भूख उत्तेजक के लिए पुराना जोखिम, पुरानी सामाजिक हार तनाव, और एक अवसादरोधी के साथ पुराना उपचार। कई अभिवाही अंग मस्तिष्क क्षेत्रों द्वारा स्ट्रिएटम में osFosB प्रेरण को नियंत्रित करने वाले सर्किट तंत्र को समझने के लिए, हम बार-बार डोपामिनर्जिक या ग्लूटामेटेरिक अभिवाही मस्तिष्क क्षेत्रों में सेल निकायों को सक्रिय करने के लिए ऑप्टोजेनेटिक तकनीकों का उपयोग करते हैं और एमएसएन उपप्रकारों में परिणामी ΔFosB प्रेरण की जांच करते हैं। हमारे परिणाम पुरानी उत्तेजनाओं द्वारा स्ट्राइटल D1-एमएसएनएस और डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएन में striFosB के प्रेरण में उपन्यास अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं और पहली बार, स्ट्रिएटम में ΔFosB के सर्किट-मध्यस्थता प्रेरण और चयनात्मक एमएसएन उपप्रकारों के भीतर प्रदर्शित करते हैं।

सामग्री और तरीके

जानवरों।

D1-GFP or D2-GFP हेमीज़िगोटे चूहों (गोंग एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स) एक C57BL / 6 पृष्ठभूमि के साथ एक 12 h प्रकाश अंधेरे चक्र पर बनाए रखा गया था बिना तैयारी के भोजन और पानी। सभी अध्ययन माउंट सिनाई में मैरीलैंड स्कूल ऑफ मेडिसिन और आइकॉन स्कूल ऑफ मेडिसिन विश्वविद्यालय में संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समितियों द्वारा निर्धारित दिशानिर्देशों के अनुसार किए गए थे। सभी प्रयोगों के लिए नर चूहों (आयु 8 सप्ताह) का उपयोग किया गया था। सभी चूहों को सुगंधित किया गया था, और प्रकाश चक्र की दोपहर के दौरान दिमाग एकत्र किया गया था। Hemizygote D1-GFP और D2-GFP एक C57BL / 6 या FVB / N पृष्ठभूमि पर चूहों को व्यवहार, D1-एमएसएन और डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएन के शरीर विज्ञान, और एमएसएन के विकास के संबंध में जंगली प्रकार के चूहों के बराबर दिखाया गया है।लोबो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; चान एट अल।, 2012; नेल्सन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसके अलावा, इस अध्ययन में देखे गए ΔFBB इंडक्शन के समग्र पैटर्न गैर-सेल प्रकार-चयनात्मक उपकरण (जैसे, जैसे जंगली-प्रकार के जानवरों में देखे जाने वाले लोगों के साथ तुलनीय हैं। पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स, 2008).

कोकीन उपचार।

D1-GFP (n = 4 प्रति उपचार) और D2-GFP (n = 4 प्रति उपचार) चूहों को कोकेन (7 mg / kg) के 20 दैनिक इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन या घर के पिंजरे में 0.9% खारा मिला। 1 या 3 d कोकीन (20 mg / kg) इंजेक्शन के लिए, चूहों को 6 या 4 d 0.9% सलाइन इंजेक्शन प्राप्त हुए, जिसके बाद क्रमशः 1 या 3 d कोकीन के इंजेक्शन मिले। सभी चूहों को अंतिम इंजेक्शन के बाद 24 ज का इत्र दिया गया। कोकीन की इस खुराक को पिछले अध्ययनों (जैसे, भूलभुलैया एट अल।, 2010).

हेलोपरिडोल उपचार।

D1-GFP (n = 3 या 4 प्रति उपचार) और D2-GFP (n = प्रति उपचार 4) चूहों को पीने के पानी में पीएच (2 mg / kg) पीएच 6.0 (नारायण एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), या नियमित रूप से पीने का पानी, पीएच 6.0, 3 सप्ताह (21 d) के लिए। 22 के दिन चूहे का छिड़काव किया गया।

मॉर्फिन उपचार।

D2-GFP चूहे (n = 4 या 5 प्रति उपचार) आइसोफ्लुरेन के साथ संक्षेप में एनेस्थेटाइज किया गया था और पहले वर्णित के अनुसार एक्सएनयूएमएक्स और दिन एक्सएनयूएमएक्स पर मॉर्फिन (एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम) या शाम के छर्रों के उपचर्म प्रत्यारोपण प्राप्त हुए थे (माज़ी-रोबिसन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। 5 के दिन चूहे का छिड़काव किया गया।

इथेनॉल उपचार।

D2-GFP चूहे (n = 4 या 5 प्रति उपचार) 10% इथेनॉल (EtOH) के संपर्क में थे, एक खुराक जिसे C57BL / 6 को दिखाया गया है (Yoneyama एट अल।, 2008)। चूहे को 10% EtOH (बोतल ए) और पानी (बोतल बी) के लिए दो बोतल पसंद परीक्षण दिया गया, जबकि D2-GFP 10 d के लिए दोनों बोतलों (बोतल ए और बी) में पानी को नियंत्रित करता है। EtOH की बोतलें प्राप्त करने वाले सभी चूहों ने EtOH के लिए (100 × बोतल ए मात्रा / [बोतल ए मात्रा + बोतल बी मात्रा]) की गणना के अनुसार वरीयता प्रदर्शित की। चूहे जो 10% EtOH की बोतल प्राप्त करते हैं, पानी की तुलना में काफी अधिक EtOH खाते हैं, जबकि दोनों बोतलों में पानी प्राप्त करने वाले चूहों ने तरल खपत में कोई अंतर नहीं दिखाया है। 10 की शाम को, सभी चूहों को सामान्य पीने का पानी दिया जाता था और दिन 11 पर छिड़काव किया जाता था।

Δ (9) -tetrahydrocannabinol (N (9) -THC) उपचार।

D2-GFP (n = 3 प्रति उपचार) चूहों को X (9) -THC (10 मिलीग्राम / किग्रा) या वाहन का इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन (0.9% खारा) 0.3% ट्विन के साथ दिन में दो बार प्राप्त हुआ।पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। अंतिम इंजेक्शन के बाद चूहे को 24 h का छिड़काव किया गया।

कोकीन स्व-प्रशासन।

D2-GFP चूहे (n = 4 या 5 प्रति उपचार) शुरू में 20 मिलीग्राम सुक्रोज छर्रों के लिए एक निश्चित अनुपात 1 (FR1) सुदृढीकरण अनुसूची पर प्रेस करने के लिए प्रशिक्षित किया गया था जब तक कि 30 लगातार परीक्षण दिनों के लिए उपभोग किए गए 3 सुक्रोज छर्रों का अधिग्रहण मानदंड मानक प्रक्रियाओं (मानक प्रक्रियाओं) के अनुसार पहुंच गया था।लार्सन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। चूहे जो लीवर प्रेस करना सीख गए थे, उन्हें बाद में कोकेन अंतःशिरा प्रशासन के लिए अनुमति देने के लिए एक अंतःशिरा जुगुलर कैथेटर के साथ शल्य चिकित्सा प्रत्यारोपित किया गया था। सर्जरी के एक सप्ताह बाद, चूहों को सुदृढीकरण के एक FR2 अनुसूची पर 1 एच दैनिक सत्रों के दौरान स्व-प्रशासन प्रतिमान में पेश किया गया था। स्व-प्रशासन उपकरण (मेड एसोसिएट्स) को इस तरह से क्रमादेशित किया गया था कि सक्रिय लीवर पर प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप कोकीन की डिलीवरी (2.5 s) (0.5 मिलीग्राम / किग्रा / सही लीवर प्रेस में जलसेक) हुई, जबकि निष्क्रिय लीवर पर प्रतिक्रिया कोई क्रमादेशित परिणाम नहीं था। 1 सप्ताह के लिए, प्रतिदिन 2 h सत्र, 5 d प्रति सप्ताह FR3 शेड्यूल पर चूहे स्व-प्रशासित कोकेन। D2-GFP बराबर समय अवधि में 0.9% खारा इंजेक्शन प्राप्त करने वाले चूहों को नियंत्रण के रूप में इस्तेमाल किया गया था। अंतिम कोकेन या खारा प्रशासन के बाद चूहे 24 h को सुगंधित किया गया।

हेरोइन स्व-प्रशासन।

हेरोइन स्व-प्रशासन से पहले, D2-GFP चूहे (n = 4 प्रति उपचार) को सात 1 h दैनिक सत्रों में चॉकलेट छर्रों (BioServ, Dustless परिशुद्धता छर्रों) के लिए लीवर प्रेस करने के लिए प्रशिक्षित किया गया था। चूहे जो लीवर प्रेस करना सीख गए थे, उन्हें बाद में हेरोइन अंतःशिरा प्रशासन के लिए अनुमति देने के लिए एक अंतःशिरा जुगल कैथेटर के साथ शल्य चिकित्सा प्रत्यारोपित किया गया था। सर्जरी के एक सप्ताह बाद, मानक प्रक्रियाओं के अनुसार सुदृढीकरण के FR3 अनुसूची पर 1 ज दैनिक सत्र के दौरान स्व-प्रशासन प्रतिमान में चूहों को पेश किया गया था (नवारो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। स्व-प्रशासन उपकरण (मेड एसोसिएट्स) को इस तरह से क्रमादेशित किया गया था कि सक्रिय लीवर पर प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप हेरोइन (5 μg / kg / injection; NIDA ड्रग सप्लाई प्रोग्राम) की डिलीवरी (ओवर NNUMX s) हुई, जबकि निष्क्रिय पर एक प्रतिक्रिया; लीवर का कोई प्रोग्राम नहीं था। जानवरों को एक्सएनयूएमएक्स डी के लिए हेरोइन स्व-प्रशासित प्रक्रिया तक पहुंच दी गई थी। D2-GFP बराबर समय अवधि में 0.9% खारा इंजेक्शन प्राप्त करने वाले चूहों को नियंत्रण के रूप में इस्तेमाल किया गया था। अंतिम हेरोइन या खारा प्रशासन के बाद चूहे 24 एच को सुगंधित किया गया।

किशोर पर्यावरण संवर्धन।

D2-GFP (n = प्रति समूह 4) चूहों चूहों से अनुकूलित एक प्रतिमान का उपयोग कर प्रसव के दिन 21 (P21) में एक समृद्ध वातावरण या सामान्य आवास की स्थिति में उतारा गया था (ग्रीन एट अल।, 2010)। समृद्ध वातावरण में समृद्ध ओ-कोब बेड (एंडरसन लेबोरेटरी बेड) के साथ एक बड़ा हम्सटर पिंजरा शामिल था जो कि समृद्ध उपकरणों से भरा था जिसमें माउस सुरंग, गुंबद और पहिये, क्रॉल बॉल्स, हट्स (बायो सर्व), और अन्य खिलौने शामिल थे। P4 तक 50 सप्ताह के लिए चूहे आवास की स्थिति में बने रहे और फिर उन्हें सुगंधित किया गया।

सुक्रोज का इलाज।

D2-GFP चूहे (n = 4 या 5 प्रति उपचार) पिछले अध्ययन के समान 10% सुक्रोज के लिए दो बोतल पसंद परीक्षण दिया गया था (वालेस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। चूहे को 10% सुक्रोज (बोतल ए) और पानी (बोतल बी) दिया गया, जबकि D2-GFP 10 d के लिए दोनों बोतलों में नियंत्रण प्राप्त पानी। सुक्रोज की बोतलें प्राप्त करने वाले सभी चूहों ने सुक्रोज (100 × बोतल ए मात्रा / बोतल ए मात्रा + बोतल बी मात्रा) की गणना के अनुसार वरीयता प्राप्त की। चूहे जो 10% सुक्रोज बोतल प्राप्त करते हैं, पानी की तुलना में काफी अधिक सुक्रोज का सेवन करते हैं, जबकि दोनों बोतलों में पानी प्राप्त करने वाले चूहों ने तरल खपत में कोई अंतर नहीं दिखाया। 10 की शाम को, सभी चूहों को सामान्य पीने का पानी दिया जाता था और दिन 11 पर छिड़काव किया जाता था।

कैलोरी प्रतिबंध।

D2-GFP चूहे (n = 4 प्रति जीनोटाइप) एक कैलोरी प्रतिबंध प्रोटोकॉल के माध्यम से चला गया, जिसमें उन्हें 60% प्राप्त हुआ बिना तैयारी के कैलोरी प्रतिदिन (Vialou et al।, 2011) 10 d के लिए। D2-GFP नियंत्रण चूहों को चाउ के लिए पूर्ण पहुंच प्राप्त हुई। 10 की शाम को, सभी चूहों को चाउ के लिए पूर्ण पहुंच प्राप्त हुई और उन्हें 11 के दिन का उपयोग किया गया।

सामाजिक हार तनाव।

D2-GFP चूहे (n = 4 या 5 प्रति समूह) सामाजिक हार तनाव के 10 घ के रूप में पहले वर्णित (बर्टन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; कृष्णन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। चूहे एक बड़े हम्सटर पिंजरे में 1 मिनट के लिए आक्रामक CD5 सेवानिवृत्त प्रजनकों के संपर्क में थे। तब संवेदना संपर्क बनाए रखने के लिए एक छिद्रित विभक्त के दूसरी ओर उसी पिंजरे में 24 h के लिए चूहे रखे गए थे। अगले दिन चूहों को एक ही स्थिति और आवास के तहत एक नए CD1 माउस से अवगत कराया गया। यह प्रत्येक दिन एक नए CD10 के साथ 1 d के लिए दोहराया गया था। नियंत्रण चूहों को हार के तनाव के बिना समान परिस्थितियों में रखा गया था। 11 के दिन सामाजिक संपर्क के लिए चूहे का परीक्षण किया गया था। चूहे को पहली बार किसी अन्य माउस उपस्थित (कोई लक्ष्य) के बिना एक खुले क्षेत्र बॉक्स में एक उपन्यास कक्ष के साथ बातचीत करने में बिताए गए समय के लिए परीक्षण किया गया था और फिर बाद में एक उपन्यास CD1 माउस (लक्ष्य) के साथ बातचीत में बिताए गए समय के लिए परीक्षण किया गया था जो कक्ष के पीछे निहित था (बर्टन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; कृष्णन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। पूर्व में वर्णित मापदंडों के आधार पर चूहे को अतिसंवेदनशील या लचीला समूहों में अलग किया गया था (कृष्णन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसमें उपन्यास माउस और इंटरेक्शन अनुपात के साथ बिताए गए समग्र समय शामिल थे: (लक्ष्य के साथ बिताया गया समय / बिना किसी लक्ष्य के साथ बिताया गया समय) × 100। इस उपाय को अतिसंवेदनशील और लचीला समूहों की मज़बूती से पहचान करने के लिए दिखाया गया है और अन्य व्यवहार संबंधी मतभेदों के साथ अत्यधिक सहसंबद्ध है (कृष्णन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। सभी चूहों को सामाजिक अंतःक्रिया परीक्षण के बाद 24 h (अंतिम सामाजिक हार प्रकरण के बाद 48 h) का उपयोग किया गया।

फ्लुओक्सेटीन उपचार।

D2-GFP चूहे (n = 3 या 4 प्रति समूह) फ्लुओसेटिन (14 mg / kg) या वाहन (20% साइक्लोडेक्स्ट्रिन) के साथ 0.9 दैनिक इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन प्राप्त किया (बर्टन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। अंतिम इंजेक्शन के बाद चूहे को 24 h का छिड़काव किया गया।

Stereotaxic surgery।

D2-GFP चूहों को केटामाइन (100 mg / kg) / xylazine (10 mg / kg) के साथ एनेस्थेटाइज़ किया गया था, जो एक छोटे-से जानवरों के स्टीरियोटैक्सिक उपकरण में रखा गया था, और उनकी खोपड़ी की सतह को उजागर किया गया था। तैंतीस गेज सिरिंज सुइयों का उपयोग एकतरफा बेसनटल क्षेत्र (वीटीए), मध्ययुगीन प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (एमपीएफसी), एमिग्डाला, या वेंट्रल हिप्पोकैम्पस में वायरस के द्विपक्षीय रूप से प्रति मिनट 0.5 μl की दर से एकतरफा 1-0.1 μl को संक्रमित करने के लिए किया गया था। vHippo)। AAV [एडेनो-जुड़े वायरस] -SSyn-ChR2 [चैनलरोडॉप्सिन 2] -EYFP या AAV-hSyn-EYFP को VTA में संक्रमित किया गया था D2-GFP चूहे (n = 5 प्रति समूह) स्टीरियोटैक्सिक निर्देशांक (पूर्वकाल-पश्च, N3.3 मिमी; पार्श्व-मध्य, 0.5 मिमी; पृष्ठीय-उदर, −4.4 मिमी, 0 ° कोण) पर। इसके बाद द्विपक्षीय प्रवेशनी (26-गेज), 3.9 मिमी की लंबाई के साथ, VTA (पूर्वकाल-पश्च, ,3.3 मिमी; पार्श्व-मध्य, 0.5 मिमी; पृष्ठीय-उदर, −3.7 मिमी) पर आरोपण किया गया;कू एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; चौधरी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। AAV-CaMKII-ChR2-mCherry या AAV-CaMKII-mCherry को mPFC में इंजेक्ट किया गया (n = 4 या 5 प्रति समूह), अमिगडाला (n = 3 या 4 प्रति समूह), या vHippo (n = 3 या 4 प्रति समूह) का D2-GFP 105 माइक्रोन क्रोनिक इम्प्लांटेबल ऑप्टिक फाइबर (स्पार्टा एट अल।, 2011) के आरोपण के बाद चूहों। निर्देशांक इस प्रकार थे: mPFC (infralimbic को लक्षित किया गया था, लेकिन हमने वायरस के प्रसार को प्रीलिम्बिक क्षेत्रों में देखा: पूर्वकाल-पश्च, 1.7 मिमी; पार्श्व-मध्यक, 0.75 मिमी; पृष्ठीय-वेंट्रल, −2.5 मिमी, 15 ° कोण) और ऑप्टिक फाइबर। (पृष्ठीय-उदर, N2.1 मिमी); amygdala (बेसोलैटल amygdala को लक्षित किया गया था, लेकिन हमने amygdala के केंद्रीय नाभिक में वायरस का फैलाव देखा; पूर्वकाल-पीछे, ,1.6 मिमी; पार्श्व-मध्यक, 3.1 मिमी; पृष्ठीय-उदर, vent4.9 मिमी, 0 कोण) फाइबर (पृष्ठीय-वेंट्रल, d4.9 मिमी); vHippo (वेंट्रल सब-कमिट को लक्षित किया गया था, लेकिन हमने वायरस के स्पिलओवर को वेंट्रल हॉकोकैम्पस के अन्य क्षेत्रों में देखा; पूर्वकाल-पश्च, −3.9 मिमी; पार्श्व-मध्य, 3.0 मिमी; पृष्ठीय-वेंट्रल, −5.0 मिमी, 0 ° कोण) और ऑप्टिक फाइबर। (पृष्ठीय-उदर, N4.6 मिमी)।

ऑप्टोजेनेटिक स्थितियां।

के लिए vivo में वीटीए न्यूरोनल फायरिंग के ऑप्टिकल नियंत्रण, एक 200 μm कोर ऑप्टिक फाइबर पैच कॉर्ड को प्रवेशनी के लिए अनुलग्नक के लिए संशोधित किया गया था। जब फाइबर को कैन्यूला में सुरक्षित किया गया था, तो फाइबर की नोक को कैन्युला से परे UM0.5 मिमी बढ़ाया गया (लोबो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; चौधरी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। के लिये vivo में mPFC, amygdala और vHippo न्यूरोनल फायरिंग का ऑप्टिकल नियंत्रण, एक 62.5 μm स्प्लिट फाइबर पैच कॉर्ड इंप्लांटेबल हेड माउंट फाइबर (स्पार्टा एट अल।, 2011) से जुड़ा था। ऑप्टिक फाइबर एक FCN / PC अडैप्टर के माध्यम से एक 473 एनएम ब्लू लेजर डायोड (क्रिस्टल लेज़र, BCL-473-050-M) से जुड़े थे, और एक उत्तेजक (Agentent, 33220A) के माध्यम से प्रकाश दालों का उत्पादन किया गया था। वीटीए के लिए, नीली बत्ती (एक्सएनयूएमएक्स एनएम) चरणबद्ध दालें, एक्सएनएक्सएक्स हर्ट्ज के लिए एक्सएनएक्सएक्स हर्ट्ज (चौधरी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), 10 मिनट के लिए एक दिन 5 पर वितरित किया गया। MPFC के लिए, amygdala, और vHippo, नीली बत्ती (473 एनएम) दालों के लिए, 20 के लिए 30 हर्ट्ज, 10 मिनट के लिए 5 मिनट के लिए एक दिन में वितरित किए गए। घर के पिंजरे में प्रकाश वितरण हुआ, और सभी चूहों को अंतिम प्रकाश उत्तेजना के बाद 24 ज का उपयोग किया गया।

इन विट्रो पैच-क्लैंप इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी में।

ऊपर उल्लिखित वायरस से संक्रमित चूहों से तीव्र मस्तिष्क स्लाइस में वीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्स या mPFC ग्लूटामेटरिक न्यूरॉन्स से पूरे सेल रिकॉर्डिंग प्राप्त किए गए थे। चूहों पर स्लाइस रिकॉर्डिंग नहीं के साथ प्रदर्शन किया गया vivo में उत्तेजना, लेकिन स्लाइस उत्तेजना के 1 d (1 d) या 4 d के साथ vivo में उत्तेजना और टुकड़ा उत्तेजना के 1 डी (5 डी)। तनाव को कम करने और स्वस्थ स्लाइस प्राप्त करने के लिए, इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी क्षेत्र में लाए जाने के तुरंत बाद चूहों को एनेस्थेटाइज किया गया और 40-60 s के लिए आइस-कोल्ड ACSF के साथ परफ्यूम किया गया, जिसमें 128 mm KCl, 3 mm KCl, 1.25 mm NaH शामिल थे2PO4, 10 मिमी d-ग्लूकोज, 24 मिमी NaHCO3, 2 मिमी CaCl2और 2 मिमी MgCl2 (95% O के साथ ऑक्सीजन युक्त है2 और 5% सीओ2, पीएच 7.4, 295-305 mOsm)। MPFC या VTA युक्त एक्यूट ब्रेन स्लाइस को कोल्ड सुक्रोज-एसीएसएफ में एक माइक्रोसिरर (टेड पेला) का उपयोग करके काटा गया था, जो कि 254 मिमी सुक्रोज के साथ NaCl को पूरी तरह से बदलकर 95% O पर संतृप्त किया गया था2 और 5% सीओ2। 1 ° C पर 37 h के लिए ACSF के साथ एक होल्डिंग चेंबर में स्लाइस बनाए हुए थे। पैच-पिपेट (3 – 5 M,), पूरे-सेल करंट के लिए, आंतरिक समाधान से भरा था जिसमें निम्नलिखित शामिल थे: 115 मिमी पोटेशियम ग्लूकोनेट, 20 मिमी KCl, 1.5 मिमी GgCl2, 10 मिमी फॉस्फोसिटाइन, 10 मिमी HEPES, 2 मिमी मैग्नीशियम एटीपी, और 0.5 मिमी GTP (पीएच 7.2, 285 mOsm)। 34 ° C (प्रवाह दर = 2.5 ml / मिनट) पर aCSF का उपयोग करके पूरे सेल रिकॉर्डिंग का प्रदर्शन किया गया। ब्लू लाइट ट्रेनें (एमएनएफसी के लिए एक्सएनएक्सएक्स हर्ट्ज और वीटीए के लिए एक्सएनयूएमएक्स हर्ट्ज, एक्सएनयूएमएनएक्स एमएस वीटीए के लिए) एफसी / पीसी एडेप्टर के माध्यम से एक एक्सएनयूएमएक्स एनएमए ब्लू डायोड डायोड (ओईएम) से जुड़े एक उत्तेजक द्वारा उत्पन्न किए गए थे और एक एक्सएनएक्सएक्स के माध्यम से एमपीएफसी और वीटीए स्लाइस को वितरित किए गए थे। μm ऑप्टिकल फाइबर। मल्टी-क्लैंप 20B एम्पलीफायर का उपयोग करके वर्तमान-क्लैंप प्रयोग किए गए थे, और डेटा अधिग्रहण pClamp 20 (आणविक उपकरण) में किया गया था। प्रयोगों के दौरान श्रृंखला प्रतिरोध की निगरानी की गई थी, और 40 kHz (बेसेन फ़िल्टर) पर झिल्ली धाराओं और वोल्टेज को फ़िल्टर किया गया था।

इम्युनोहिस्टोकैमिस्ट्री।

चूहे को क्लोरल हाइड्रेट के साथ एनेस्थेटाइज किया गया और 0.1 m PBS के साथ परफ्यूम किया गया और इसके बाद PBS में 4% paraformaldehyde पाया गया। रातोंरात 4% पैराफॉर्मलडिहाइड में दिमागों को पोस्टफेड किया गया और फिर 30% सूक्रोज में साइबरस्प्रेस्ड किया गया। दिमाग 35% सोडियम एज़ाइड के साथ पीबीएस में 0.1 μm पर क्रायोस्टेट (Leica) पर लगाए गए थे। Immunohistochemistry के लिए, कमरे के तापमान पर शेखर पर 3 ज के लिए पीबीएस में 0.01% ट्राइटन-एक्स के साथ 1% सामान्य गधा सीरम में वर्गों को अवरुद्ध किया गया था। तब कमरे के तापमान पर शेकर पर रात भर ब्लॉक में प्राथमिक एंटीबॉडी में ऊष्मायन किया जाता था। उपयोग की जाने वाली एंटीबॉडी निम्न थीं: खरगोश विरोधी FosB (1: 2000, कैटलॉग # sc-48, सांता क्रूज़ जैव प्रौद्योगिकी), माउस एंटी-न्यूरॉन (1: 1000, कैटलॉग #MAB377, Millipore), चिकन विरोधी GFP (1: 5000) , कैटलॉग # 10-20, Aves), और खरगोश एंटी-सीआरबी (cAMP तत्व बाइंडिंग प्रोटीन; 1: 1000, कैटलॉग # 06-863, Millipore)। अगले दिन, पीबीएस में खंडों को 1 h ऊष्मायन के बाद माध्यमिक एंटीबॉडी में जोड़ा गया: गधा एंटी-खरगोश Cy3, गधा एंटी-माउस Cy5, और गधा एंटी-डायटाइट-488 या एलेक्सा-एक्सएनयूएमएक्स (जैक्सन इम्यूनोकॉर्पोरेटरी लेबोरेटरीज)। MCherry और tyrosine hydroxylase immunohistochemistry के लिए, प्रयोगों का वर्णन पहले किया गया था (लोबो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; माज़ी-रोबिसन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। पीबीएस में खंडों को स्लाइड्स पर लगाया गया था, और कवरस्लिप्ड किया गया था।

इमेजिंग और सेल गिनती।

इम्यूनोफ्लोरेसेंस को ज़ीस एक्सीस्कोप या ओलिंप बीएक्सएक्सएनयूएमएक्स कन्फोकल माइक्रोस्कोप पर अंकित किया गया था। ImageJ सॉफ्टवेयर के साथ सेल काउंटिंग की गई। एनएआरसी (कोर और शेल) और पृष्ठीय स्ट्रैटम के नमूने ब्रिगमा 61-1.42 1.1 या 2 मस्तिष्क वर्गों / जानवरों से लिए गए थे (देखें) अंजीर 1A)। 400-500 कोशिकाओं की कुल संख्या को 250 μm × 250 μm छवियों का उपयोग करके प्रति माउस मस्तिष्क क्षेत्र में गिना जाता था। कोशिकाओं को पिछले अध्ययन के समान ImageJ सॉफ्टवेयर का उपयोग करके गिना गया था (लोबो एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। लगभग 400-500 कुल न्यूरन कोशिकाओं को प्रति माउस मस्तिष्क क्षेत्र में गिना जाता था, और फिर GFP की संख्या+, GFP+: ΔFosB+, GFP-, और GFP-: ΔFosB+ प्रत्येक क्षेत्र में कोशिकाओं की गणना की गई। डेटा को निम्नानुसार मात्रा निर्धारित किया गया था: (GFP+: ΔFosB+ न्यूरॉन्स × 100%) / (कुल GFP+ न्यूरॉन्स) और (GFP)-: ΔFosB+ न्यूरॉन्स × 100%) / (कुल GFP- न्यूरॉन्स)। ग्राफपैड प्रिज्म सॉफ्टवेयर का उपयोग करके सांख्यिकीय विश्लेषण किए गए थे। बोनफरोनी पोस्ट परीक्षणों के बाद दो-तरफा एएनओएवी का उपयोग सभी सेल गिनती विश्लेषण के लिए किया गया था।

चित्रा 1।  

क्रोनिक कोकीन चुनिंदा रूप से स्ट्राइटल क्षेत्रों में D1-MSN में cFosB को प्रेरित करता है। A, ब्रेग्मा + 1.42 से + 1.10 तक स्ट्राइटल सेक्शंस का इस्तेमाल सेल काउंटिंग के लिए किया जाता था। की छवि D2-GFP स्ट्राइटल सेक्शन में तीन स्ट्रेटटल क्षेत्रों का अध्ययन किया गया है: NA कोर, ...

परिणाम

UMFosB, कोकेन बनाम हेलोपरिडोल के बार-बार संपर्क में आने के बाद D1-MSN और D2-एमएसएनएस में आंशिक रूप से प्रेरित है।

हमने पहले एमएसएन उपप्रकारों में osFosB प्रेरण की जांच की D1-GFP और D2-GFP पुरानी कोकीन की स्थिति का उपयोग करने वाले चूहों को पहले D1-एमएसएन में अधिमानतः osFosB प्रोटीन को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया था (मोरतल्ला एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). D1-GFP और D2-GFP बीएसी ट्रांसजेनिक चूहों, जो डीएक्सएनयूएमएक्स या डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर जीन के तहत हरे फ्लोरोसेंट प्रोटीन को बढ़ाते हैं (अंजीर 1A), कोकेन (20 मिलीग्राम / किग्रा) के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन या 7 डी के लिए खारा प्राप्त किया, और अंतिम इंजेक्शन के बाद दिमाग 24 एच एकत्र किए गए थे (अंजीर 1B)। हमने तब न्यूरॉन, जीएफपी, या एफओएसबी के खिलाफ एंटीबॉडी का उपयोग करते हुए मस्तिष्क वर्गों पर इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का प्रदर्शन किया और एनएके कोर, एनएसी शेल, और डीएसटीआर में कोशिकाओं की नकल और गणना की (अंजीर 1A,C)। जबकि FOSB एंटी-फ़ॉबॉडी फुल-लेंथ FosB और BFosB को पहचानता है, पश्चिमी सोख्ता या इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का उपयोग करने वाले कई अध्ययनों ने पुष्टि की है कि osFosB 24 h निकासी समय बिंदु पर मौजूद एकमात्र खोजी प्रजाति है (जैसे, पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसलिए हमने इस अध्ययन में सभी परिस्थितियों के बाद दिमाग को इकट्ठा करने के लिए 24 h या उससे अधिक समय का उपयोग किया ताकि हम केवल onlyFosB का पता लगा सकें। क्योंकि स्ट्रिपटल एमएसएन में स्ट्रिएटम में सभी न्यूरॉन्स का N95% शामिल होता है, हमने GFP की पहचान करने के लिए न्यूरॉन इम्यूनोलेबलिंग का उपयोग किया- न्यूरॉन्स, जो विपरीत एमएसएन उपप्रकार (यानी, D2-MSNs) में समृद्ध हैं D1-GFP चूहों और D1-MSN में D2-GFP चूहों)। हमने पाया कि D1-GFP कोकीन के साथ इलाज किए गए चूहों ने GFP में BFosB का एक महत्वपूर्ण प्रेरण प्रदर्शित किया+/ NeuN+ न्यूरॉन्स (D1-MSNs) एनएसी कोर, एनएसी शेल, और डीएसटीआर में, जबकि जीएफपी-/ NeuN+ कोशिकाओं (D2-MSNs) ने सभी स्ट्राइटल क्षेत्रों में BFosB का कोई महत्वपूर्ण समावेश नहीं दिखाया (अंजीर 1D): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: दवा × सेल प्रकार F(1,12) = 16.41, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; NAC खोल: दवा × सेल प्रकार F(1,12) = 12.41, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001; dStr: दवा × सेल प्रकार F(1,12) = 12.07, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01। इन निष्कर्षों के अनुरूप, हमने अवलोकन किया D2-GFP चूहों GFP में ΔFosB का कोई महत्वपूर्ण प्रेरण+/ NeuN+ न्यूरॉन्स (D2-MSNs) लेकिन GFP में BFosB का एक महत्वपूर्ण प्रेरण-/ NeuN+ (D1-MSNs) कोकेन उपचार के बाद सभी स्ट्राइटल क्षेत्रों में (अंजीर 1D): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: दवा × सेल प्रकार F(1,12) = 15.76, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.0001; NAC खोल: दवा × सेल प्रकार: F(1,12) = 20.33, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; dStr: दवा × सेल प्रकार: F(1,12) = 35.96, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001। हमने 1, 3, या 7 डी कोकीन (20 मिलीग्राम / किग्रा, आईपी) इंजेक्शन के बाद एमएसएन में ΔFosB प्रेरण के कैनेटीक्स की जांच की। हमने डी 1-एमएसएन में BFosB का एक महत्वपूर्ण प्रेरण देखा और सभी स्ट्राइटल क्षेत्रों में खारा इलाज के साथ तुलना में कोकेन उपचार के 3 या 7 डी के साथ (अंजीर 1F): प्रतिनिधि ग्राफ dStr से; दो-तरफ़ा एनोवा, सेल टाइप × दिन F(2,13) = 17.87, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01, p <0.001। यह वेस्टर्न ब्लॉटिंग द्वारा पहले देखे गए स्ट्रैटम में consistentFosB संचय के समय के अनुरूप है (होप एट अल।, 1994) और कोकेन एक्सपोज़र के दौरान संपूर्ण D1-MSN में confirFosB के सिलेक्टिव इंडक्शन की पुष्टि करता है।

हम अगले पड़ताल nextFosB एमएसएन उपप्रकार में immunohistochemistry द्वारा शामिल करने के लिए पुरानी संपर्क के बाद haloperidol (अंजीर 2)। पूर्व कार्य ने परोक्ष रूप से सुझाव दिया है कि क्रोनिक हेलोपरिडोल D2-एमएसएनएल में अधिमानतः BFosB को प्रेरित कर सकता है।हिरोई और ग्रेबिल, एक्सएनयूएमएक्स; एटकिंस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), हालांकि इस में हेटोफोर की सीधे जांच नहीं की गई है। D1-GFP और D2-GFP चूहों ने पीने के पानी, पीएच एक्सएनयूएमएक्स में हेल्परिडोल (एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / किग्रा) प्राप्त किया, जबकि D1-GFP और D2-GFP नियंत्रण चूहों को नियमित पीने का पानी प्राप्त हुआ, 6.0 d (21 सप्ताह) के लिए पीएच 3, और दिन 22 (दिमाग) एकत्र किए गएअंजीर 2A)। कोकीन के साथ के रूप में, हम जानते हैं कि इस समय स्ट्रिएटम में सभी FosB की तरह प्रतिरक्षात्मकता inFosB का प्रतिनिधित्व करती है, न कि पूर्ण-लंबाई FosB (A)एटकिंस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। हमने पाया कि D1-GFP हेलोपरिडोल प्राप्त करने वाले चूहों ने GFP में BFosB का कोई महत्वपूर्ण समावेश नहीं दिखाया+/ NeuN+ न्यूरॉन्स (D1-एमएसएन) एनएसी कोर, एनएसी शेल, या डीस्ट्र्र में; हालांकि, GFP में osFosB की उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई-/ NeuN+ सभी स्ट्राइटल क्षेत्रों में न्यूरॉन्स (D2-MSN)अंजीर 2B,C): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: दवा × सेल प्रकार: F(1,10) = 23.29, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; NAC खोल: दवा: दवा × सेल प्रकार: F(1,10) = 30.14, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; dStr: दवा × सेल प्रकार: F(1,10) = 37.63, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.0001। की जांच से इसकी पुष्टि हुई D2-GFP चूहों: हमने GFP में weFosB का एक महत्वपूर्ण प्रेरण देखा+/ NeuN+ तीनों स्ट्राइटल क्षेत्रों में न्यूरॉन्स (D2-MSN), लेकिन GFP में osFosB में कोई महत्वपूर्ण बदलाव नहीं-/ NeuN+ (D1-MSNs) हेलोपरिडोल उपचार के बाद (अंजीर 2B,C): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: दवा × सेल प्रकार: F(1,12) = 24.30, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.05; NAC खोल: दवा × सेल प्रकार: F(1,12) = 26.07, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001; dStr: दवा × सेल प्रकार: F(1,12) = 21.36, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01। यह देखते हुए कि हम दोनों में दोहराया कोकीन जोखिम द्वारा डी 1-एमएसएनएस में thatFosB प्रेरण के एक समान पैटर्न का अवलोकन किया D1-GFP (GFP+/ NeuN+) और D2-GFP (GFP-/ NeuN+) चूहों, और D2-MSN में बार-बार haloperidol द्वारा D1-GFP (GFP-/ NeuN+) और D2-GFP (GFP+/ NeuN+) चूहों, हमारे प्रयोग के शेष D2-GFP चूहों D1-MSNs (GFP में toFosB प्रेरण की जांच करने के लिए-/ NeuN+) और डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएन (जीएफपी)+/ NeuN+) अन्य पुरानी उत्तेजनाओं के बाद।

चित्रा 2।  

क्रोनिक हैलोपेरिडोल चुनिंदा रूप से स्ट्राइटल क्षेत्रों में D2-MSN में olFosB को प्रेरित करता है। A, 21 d के समय के पाठ्यक्रम में हालोपेरिडोल (2 mg / kg, पीने के पानी में) या पानी का उपचार। B, एनएसी शेल के इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री D1-GFP और D2-GFP हेलोपरिडोल के बाद चूहे ...

एक नियंत्रण के रूप में, हमने कोकीन और हेलोपरिडोल स्थितियों में CREB अभिव्यक्ति के स्तरों की जांच की ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि क्या हमारे निष्कर्षों को अन्य प्रतिलेखन कारकों के लिए सामान्यीकृत किया जा सकता है (अंजीर 3)। हमने नियंत्रण और दवा-उपचार चूहों के बीच CREB अभिव्यक्ति में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं देखा। इसके अलावा, हमने D2-MSN और D1-MSNs के बीच CREB स्तरों में कोई अंतर नहीं देखा (अंजीर 3B,C).

चित्रा 3।  

क्रोनिक कोकेन या हेलोपरिडोल एमएसएन उपप्रकारों में सीआरईबी को प्रेरित नहीं करता है। A, सीआरटीबी और स्ट्रिपम में जीएफपी के लिए इम्यूनॉस्टिंग D2-GFP क्रोनिक कोकीन या क्रोनिक हैल्पेरिडोल के बाद के चूहे (अंजीर 1 और and22 दवा उपचार के लिए किंवदंतियों)। स्केल बार, 50 μm। ...

एमएसएन के DistFosB इंडक्शन का डिस्टि्रक्ट पैटर्न, दुरुपयोग की दवाओं द्वारा उपप्रकार

क्योंकि पिछले अध्ययनों से पता चला है कि दुरुपयोग की अन्य दवाएं स्ट्राइटल सबग्रेशन में thatFosB को संभावित रूप से प्रेरित कर सकती हैं (पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), हमने opiates, EtOH, या UM (9) -THC के क्रोनिक एक्सपोजर के बाद एमएसएन उपप्रकारों में ΔFosB की जांच की। हमने पहले जांच की कि क्या क्रोनिक मॉर्फिन एक्सपोजर स्ट्रिपेटल क्षेत्रों में विशिष्ट एमएसएन उपप्रकारों में BFosB को प्रेरित करता है। D2-GFP 25 और 1 के दिनों में चूहों को एक शम या मॉर्फिन (3 mg) गोली के दो उपचर्म प्रत्यारोपण प्राप्त हुए, और दिन 5 (दिमाग) एकत्र किए गएअंजीर 4A) जब whenFosB, लेकिन FosB नहीं, तो प्रेरित किया जाता है (Zachariou et al।, 2006)। कोकीन के विपरीत हड़ताली में, दोनों एमएसएन उपप्रकारों ने NAc कोर, NAC शेल में NAFosB में एक महत्वपूर्ण (और लगभग तुलनीय) वृद्धि प्रदर्शित की, और शरम नियंत्रणों की तुलना में मॉर्फिन समूह में dStr, सभी स्ट्रिपटल में ΔFosB के अंतर सेल उपप्रकार प्रेरण के साथ देखा। क्षेत्र (अंजीर 4A): दो-तरफ़ा एनोवा; NAc कोर: दवा F(1,14) = 75.01, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (डी 1-एमएसएन); NAC खोल: दवा F(1,14) = 62.87, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (डी 1-एमएसएन); dStr: दवा F(1,14) = 60.11, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (डी 1-एमएसएन)।

चित्रा 4।  

दुर्व्यवहार के ड्रग्स एमएसएन उप-क्षेत्रों में esFosB को प्रेरित करते हैं। A, क्रोनिक मॉर्फिन उपचार (25 और 1 पर 3 मिलीग्राम छर्रों) D2-GFP चूहों ypFosB की महत्वपूर्ण प्रेरण में दोनों परिणाम एमएस कोर में एनएसी कोर, एनएसी शेल, और डीएसटीआर ...

हमने अगली बार MSN में afterFosB के इंडक्शन के पैटर्न की जाँच की, जो कि EtOH के क्रोनिक एक्सपोज़र के बाद सबटाइप करता है। D2-GFP चूहों को 10% EtOH (बोतल ए) और पानी (बोतल बी) के लिए दो बोतल पसंद परीक्षण दिया गया, जबकि D2-GFP 10 d और दिमाग दोनों दिन 11 (अंजीर 4B)। चूहे जो 10% EtOH की बोतल प्राप्त करते हैं, पानी की तुलना में काफी अधिक EtOH खाते हैं, जबकि दोनों बोतलों में पानी प्राप्त करने वाले चूहों ने तरल खपत में कोई अंतर नहीं दिखाया (अंजीर 4B): बोतल के लिए वरीयता एक जल समूह: 50.00% 4.551%, EtOH समूह: 84.44 8.511 XNUMX%; विद्यार्थी का t परीक्षण p <0.05। क्रोनिक EtOH प्रशासन ने D1-MSNs (कोई परिवर्तन नहीं) के साथ NA2 कोर, NAC शेल, और dStr में DXNUMX-MSN में चुनिंदा BFosB का एक महत्वपूर्ण प्रेरण के परिणामस्वरूपअंजीर 4B): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: दवा × सेल प्रकार: F(1,14) = 24.58, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.05; NAC खोल: दवा × सेल प्रकार: F(1,14) = 36.51, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; dStr: दवा × सेल प्रकार: F(1,14) = 29.03, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <एक्सएनयूएमएक्स।

D2-GFP 9 d के लिए चूहों का Δ (10) -THC (7 mg / kg, ip) के साथ प्रतिदिन दो बार व्यवहार किया गया और अंतिम इंजेक्शन के बाद दिमाग को 24 h एकत्र किया गया। कोकेन और EtOH की स्थिति के समान, हमने पुराने Δ (1) -THC प्राप्त चूहों में सभी स्ट्राइटल क्षेत्रों में D9-MSN में चुनिंदा रूप से osFosB में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई।अंजीर 3E): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: दवा × सेल प्रकार F(1,8) = 26.37, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; NAC खोल: दवा × सेल प्रकार: F(1,8) = 44.49, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001; dStr: दवा × सेल प्रकार F(1,8) = 29.30, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <एक्सएनयूएमएक्स।

हमने अगली जांच की कि क्या कोकीन या अन्वेषकों के अन्वेषक प्रशासन द्वारा एमएसएन उपप्रकार में ΔFosB प्रेरण के देखे गए पैटर्न आकस्मिक प्रतिमानों में होते हैं जिसमें चूहों ने दवा को स्व-प्रशासन किया है। प्रथम, D2-GFP 0.5 सप्ताह के लिए 1 हा दिन के लिए FR2 समय पर चूहों को स्व-प्रशासन कोकीन (3 मिलीग्राम / किग्रा / जलसेक) के लिए प्रशिक्षित किया गया था और अंतिम संलयन के बाद दिमाग 24 एच एकत्र किए गए थेअंजीर 4D), जब BFosB, लेकिन FosB नहीं, को प्रेरित माना जाता है (लार्सन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। चूहे ने सक्रिय बनाम निष्क्रिय लीवर को दबाने में काफी अधिक समय बिताया (अंजीर 4D; विद्यार्थी का t परीक्षण p <0.01)। कोकीन की औसत दैनिक खुराक 19.1 मिलीग्राम / किग्रा अंतःशिरा थी (अंजीर 4D), ऊपर इस्तेमाल किए गए एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / किग्रा इंट्रापेरिटोनियल खुराक के समान (अंजीर 1)। के रूप में गैर-कोकीन जोखिम के साथ (अंजीर 1), हमने पाया कि कोकीन के स्व-प्रशासन ने खारा एक्सपोज़र की तुलना में सभी स्ट्राइटल क्षेत्रों में केवल D1-MSN में ΔFosB का एक महत्वपूर्ण इंडक्शन किया (अंजीर 4D): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: दवा × सेल प्रकार F(1,14) = 21.75, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; NAC खोल: दवा × सेल प्रकार: F(1,14) = 26.52, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; dStr: दवा × सेल प्रकार F(1,14) = 33.68, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001। इसी तरह, नॉन-ऑइंटिंग ऑपियंट (मॉर्फिन) एक्सपोज़र के समानअंजीर 4A), हमने पाया कि D2-GFP चूहों कि स्वयं प्रशासित हेरोइन (30 μg / किग्रा प्रति जलसेक), एक FR1 अनुसूची 3 हा दिन के लिए 2 सप्ताह के लिए अंतिम दवा एक्सपोज़र के बाद 24 घंटे की जांच की, सभी D2-MSN और D1-MSN में सभी स्ट्राइक में ΔFosB इंडक्शन प्रदर्शित किया। क्षेत्र (अंजीर 4E): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: दवा F(1,12) = 68.88, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (डी 1-एमएसएन); NAC खोल: दवा F(1,12) = 80.08, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (डी 1-एमएसएन); dStr: दवा F(1,12) = 63.36, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p < 0.05 (D2-एमएसएन), p <0.05 (डी 1-एमएसएन)। हेरोइन के लिए औसत दैनिक खुराक 0.459 मिलीग्राम / किग्रा था, और चूहों ने सक्रिय बनाम निष्क्रिय लीवर (छात्र के) को दबाने में काफी अधिक समय बिताया t परीक्षण p <0.05) (अंजीर 4E).

पर्यावरण संवर्धन और भूख उत्तेजक दोनों D1-MSN और D2-MSN में BFosB प्रेरित

क्योंकि पिछले अध्ययनों से पता चला है कि प्राकृतिक पुरस्कार स्ट्राइटल क्षेत्रों में studiesFosB को प्रेरित करते हैं (वर्म एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; टीगार्डन और बेल, एक्सएनयूएमएक्स; वालेस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; सोलिनास एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; Vialou et al।, 2011), D1-MSNs के लिए पहिया चलाने चयनात्मक द्वारा प्रेरण के साथ (वर्म एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), हमने जांच की कि क्या अन्य प्राकृतिक पुरस्कारों द्वारा प्रेरण सेलुलर विशिष्टता का प्रदर्शन करते हैं। हमने पहली बार एक किशोर संवर्धन प्रतिमान का उपयोग किया था D2-GFP चूहों को एक 3 सप्ताह की अवधि के लिए वीनिंग (4 सप्ताह) से समृद्ध वातावरण में रखा गया था (अंजीर 5A)। यह दृष्टिकोण पहले माउस NAc और dStr में wasFosB को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया था (सोलिनास एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; लेहमैन और हर्केनहम, एक्सएनयूएमएक्स)। सामान्य आवास स्थितियों की तुलना में, समृद्ध वातावरण ने सभी हड़ताली क्षेत्रों में BFosB में काफी वृद्धि की, लेकिन एक सेल प्रकार-विशिष्ट तरीके से ऐसा नहीं किया, तुलनात्मक इंडक्शन D1-MSNs और D2-MSN- में देखा गयाअंजीर 5A): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: पर्यावरण F(1,12) = 89.13, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (डी 1-एमएसएन); NAC खोल: पर्यावरण F(1,12) = 80.50, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (डी 1-एमएसएन); dStr: पर्यावरण F(1,12) = 56.42, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.05 (D2-MSN), p <0.05 (डी 1-एमएसएन)।

चित्रा 5।  

पर्यावरण संवर्धन और भूख उत्तेजक दोनों एमएसएन उपप्रकारों में BFosB को प्रेरित करते हैं। A, D2-GFP 21 सप्ताह के लिए P4 पर शुरू होने वाले समृद्ध वातावरण में रखे गए चूहों को सभी स्ट्रिपेटल में एमएसएन उपप्रकारों में ionFosB के इंडक्शन का प्रदर्शन ...

हमने अगली बार एमएसएन उपप्रकार में एमएसएन उपप्रकार की जांच की है जो पुरानी भूख उत्तेजक के बाद होती है। हमने सबसे पहले क्रोनिक सुक्रोज ड्रिंकिंग के प्रभावों का परीक्षण किया, जो पहले चूहे NAC (ofFosB) को प्रेरित करने के लिए प्रदर्शित किया गया था (वालेस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). D2-GFP चूहों को 10% सुक्रोज (बोतल ए) और पानी (बोतल बी) के लिए दो बोतल पसंद परीक्षण दिया गया, जबकि D2-GFP 10 d और दिमाग के लिए दोनों बोतलों (बॉटल A और B) में प्राप्त पानी को नियंत्रित किया गया थाअंजीर 5B)। 10% सुक्रोज प्राप्त करने वाले चूहे ने काफी अधिक सुक्रोज का सेवन किया, जबकि दोनों बोतलों में पानी प्राप्त करने वाले चूहों ने तरल खपत में कोई अंतर नहीं दिखाया (अंजीर 5B): बोतल ए के लिए वरीयता, पानी: 50.00% 4.749%, सुक्रोज: 89.66 4.473 XNUMX%; विद्यार्थी का t परीक्षण p <0.001। हमने पाया कि क्रोनिक सुक्रोज की खपत NAFosB में NAc कोर, NAc शेल और dStr से प्रेरित है और यह एमएसएन सबटाइप्स (अंजीर 5B): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: उपचार F(1,12) = 76.15 p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (डी 1-एमएसएन); NAC खोल: उपचार F(1,12) = 63.35, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (डी 1-एमएसएन); dStr: उपचार F(1,12) = 63.36, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (डी 1-एमएसएन)।

अंत में, हमने एमएसएन उपप्रकारों में कैलोरी प्रतिबंध के बाद osFosB अभिव्यक्ति की जांच की क्योंकि यह स्थिति, जो लोकोमोटर गतिविधि और प्रेरक स्थिति को बढ़ाती है, पहले माउस NAc में ΔFosB स्तर को बढ़ाने के लिए दिखाया गया था (Vialou et al।, 2011). D2-GFP चूहे एक कैलोरी-प्रतिबंधित प्रोटोकॉल से गुज़रे, जिसमें उन्हें 60% प्राप्त हुआ बिना तैयारी के एक्सएनयूएमएक्स डी और दिमाग के लिए दैनिक कैलोरी को एक्सएनयूएमएक्स पर एकत्र किया गया था (अंजीर 5C)। पहले के प्रदर्शन के अनुसार एनएसी कोर और एनएसी शेल में कैलोरी प्रतिबंध increasedFosB का स्तर बढ़ाVialou et al।, 2011) और dStr में BFosB का स्तर भी बढ़ाया। हालाँकि, हमने D1-MSNs बनाम D2-MSNs में कोई अंतर इंडक्शन नहीं देखा।अंजीर 5C): दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: उपचार F(1,12) = 67.94 p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (डी 1-एमएसएन); NAC खोल: उपचार F(1,12) = 67.84, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001 (D2-MSN), p <0.01 (डी 1-एमएसएन); dStr: उपचार F(1,12) = 82.70, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (डी 1-एमएसएन)।

पुरानी सामाजिक हार तनाव और अवसादरोधी उपचार एमएसएन उपप्रकारों में BFosB के अंतर प्रेरण का कारण बनता है

हमने पहले दिखाया था कि पुरानी सामाजिक हार के तनाव के बाद चूहों के NAC में BFosB बढ़ जाता है (Vialou et al।, 2010)। हालांकि इस प्रेरण को दोनों अतिसंवेदनशील चूहों (जो तनाव के निस्तेज दृश्य दिखाते हैं) के साथ-साथ उन चूहों में भी देखा गया था जो कि लचीले होते हैं (जो इन हानिकारक प्रभावों से सबसे अधिक बच जाते हैं), ΔFososion प्रेरण लचीला उपसमूह में अधिक था और सीधे दिखाया गया था लचीलेपन की स्थिति को ध्यान में रखना। वर्तमान अध्ययन में, हमने इन दो फेनोटाइपिक समूहों में BFosB प्रेरण के लिए हड़ताली सेलुलर विशिष्टता पाई। D2-GFP चूहों को सामाजिक हार के तनाव के 10 घ के अधीन किया गया और सामाजिक संपर्क के माप के आधार पर अतिसंवेदनशील और लचीला आबादी में विभाजित किया गया (अंजीर 6A), जो अन्य व्यवहार लक्षणों के साथ अत्यधिक सह-संबंध रखता है (कृष्णन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। सामाजिक हार के तनाव के बाद अतिसंवेदनशील व्यवहार विकसित करने वाले चूहे ने एनएसी कोर, एनएसी शेल में डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएनएस में developedFosB का एक महत्वपूर्ण प्रेरण प्रदर्शित किया, और नियंत्रण और लचीला चूहों की तुलना में डीएक्सआर, डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएन में स्पष्ट रूप से स्पष्ट नहीं है। स्ट्राइकिंग कंट्रास्ट में, रेजिलिएंट चूहों ने D2-MSN में महत्वपूर्ण osFosB इंडक्शन को अतिसंवेदनशील और कंट्रोल चूहों के साथ तुलना में सभी DXatal क्षेत्रों में प्रदर्शित किया, जिसमें D1-MSN में कोई इंडक्शन स्पष्ट नहीं है (अंजीर 6A; दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: समूह × सेल प्रकार F(1,20) = 20.11, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: डी २-एमएसएन / अतिसंवेदनशील p <0.05, डी 1-एमएसएन / लचीला p <0.05; NAC खोल: समूह × सेल प्रकार F(1,20) = 27.79, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: डी २-एमएसएन / अतिसंवेदनशील p <0.001, डी 1-एमएसएन / लचीला p <0.01; dStr: समूह × सेल प्रकार F(1,20) = 19.76, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: डी २-एमएसएन / अतिसंवेदनशील p <0.05, डी 1-एमएसएन / लचीला p < 0.01).

चित्रा 6।  

क्रॉनिक सोशल हार स्ट्रेस और क्रोनिक फ्लुओक्सेटीन कारण ypFosB इंडक्शन स्ट्रिप्टम में अलग-अलग एमएसएन सबटाइप्स में। A, D2-GFP कि सभी हार में D10-MSN में सामाजिक हार तनाव प्रदर्शन usFosB प्रेरण के एक 2 डी पाठ्यक्रम के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं ...

SSRI अवसादरोधी, फ्लुओक्सेटीन के साथ पुराना उपचार, पुरानी सामाजिक हार के तनाव के बाद अतिसंवेदनशील चूहों द्वारा प्रदर्शित अवसाद जैसे व्यवहार को उलट देता है (बर्टन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसके अलावा, इस तरह के उपचार से अतिसंवेदनशील के साथ-साथ नियंत्रण चूहों के NAF में BFosB को प्रेरित किया जाता है, और हमने दिखाया है कि फ्लुओसेटिन के लाभकारी व्यवहार प्रभावों के लिए इस तरह के प्रेरण की आवश्यकता होती है (Vialou et al।, 2010)। इस प्रकार हमने क्रोनिक फ्लुओसेटिन प्रशासन के बाद examFBB प्रेरण की सेलुलर विशिष्टता की जांच की। D2-GFP 20 d के लिए चूहों को फ्लुओक्सेटिन (14 mg / kg, ip) प्राप्त हुआ और दिन पर 15 (दिमाग) एकत्र किए गएअंजीर 6B)। हमने D1-एमएसएन में osFosB का एक महत्वपूर्ण प्रेरण देखा, लेकिन वाहन नियंत्रणों की तुलना में फ्लुक्सैटाइन-इलाज वाले चूहों में D2-MSN में नहीं, (अंजीर 6B; दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: दवा × सेल प्रकार F(1,10) = 14.59, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; NAC खोल: दवा × सेल प्रकार: F(1,10) = 26.14, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; dStr: दवा × सेल प्रकार F(1,10) = 8.19, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p < 0.001).

एनएवी अभिवाही मस्तिष्क क्षेत्रों के विवो ऑप्टोजेनेटिक हेरफेर में स्ट्राइटल क्षेत्रों और एमएसएन उपप्रकारों में ogenFosB प्रेरण के अलग-अलग पैटर्न होते हैं।

यह देखते हुए कि डोपामिनर्जिक और glcamatergic अभिवाही निविष्टियाँ NAc को पुरस्कृत करने की सुविधा प्रदान कर सकती हैं और अवसाद जैसी समस्याओं को बदल सकती हैं।त्सई एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; कोविंगटन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; एडमंटिडिस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; Witten एट अल।, 2011; ब्रिट एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; लैमेल एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; स्टुबर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; चौधरी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; कुमार एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; टाई एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), हमने कई प्रमुख अभिवाही मस्तिष्क क्षेत्रों की गतिविधि में हेरफेर के बाद स्ट्राइटल एमएसएन उपप्रकारों में ,FBB प्रेरण की जांच की। हमने कई क्षेत्रों में ChR2 को वायरल किया और उन्हें नीली बत्ती (473 एनएम) के साथ सक्रिय किया (-ग्रैडिनारु एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; Yizhar et al।, 2011)। क्योंकि हाल ही के एक अध्ययन में वीटीए में ChR2 की गैर-सेल-चयनात्मक अभिव्यक्ति के बाद, नीली रोशनी के साथ फासिक उत्तेजना का प्रदर्शन किया गया था, जिसके परिणामस्वरूप वीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्स के चयनात्मक आरआरएक्सएनएएमएक्स फासिक उत्तेजना के रूप में एक ही व्यवहार संबंधी फेनोटाइप था (चौधरी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), हमने VTA में AAV-hsyn-ChR2-EYFP का उपयोग करके ChR2 व्यक्त किया D2-GFP चूहों; नियंत्रण चूहों को AAV-hsyn-EYFP के साथ इंजेक्ट किया गया था। वीटीए वर्गों को टाइरोसिन हाइड्रॉक्सिलस और जीएफपी के साथ मिलकर कोरिमनुक्स-ईवाईएफपी अभिव्यक्ति की कल्पना की गई (अंजीर 7C). D2-GFP वीटीए में अकेले ChR2-EFYP या EYFP व्यक्त करने वाले चूहों को पहले वर्णित वीटीए के नीले प्रकाश चरणबद्ध उत्तेजना के 5 मिनट के 10 डी प्राप्त हुए (कू एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; चौधरी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स) (अंजीर 7A), और दिमाग को आखिरी उत्तेजना के बाद 24 एच एकत्र किया गया था। उत्तेजना के 2 घ के बाद वीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्स को सक्रिय करने के लिए ChR5 की क्षमता का कोई भी निरसन नहीं था (अंजीर 7B)। हमने पाया कि वीटीए न्यूरॉन्स के दोहराए गए चरणबद्ध उत्तेजना ने ChR2-EYFP को एनएसी कोर में एमएसएन उपप्रकार दोनों में hasFosB बढ़ जाता है, लेकिन केवल नेकग शेल में डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएन में।अंजीर 7C; दो-तरफा एनोवा, एनएके कोर: ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजनाएं F(1,16) = 51.97, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001; (दोनों एमएसएन उपप्रकार) NAc खोल: ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना × सेल प्रकार: F(1,16) = 13.82, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01)। हमने EYFP नियंत्रणों की तुलना में VTA- व्यक्त ChR2-EYFP के लिए नीली रोशनी के चरणबद्ध उत्तेजना के बाद dStr में osFosB का कोई समावेश नहीं देखा। इन परिणामों की सावधानी के साथ व्याख्या की जानी चाहिए, क्योंकि हमने ऑप्टिकल उत्तेजना के लिए चुनिंदा VTA डोपामाइन न्यूरॉन्स को लक्षित नहीं किया था, और हाल के अध्ययनों ने VTA में नोंडोपामिनर्जिक प्रोजेक्शन न्यूरॉन्स के साथ-साथ वीटीए की काफी विविधता का प्रदर्शन किया है, जिससे फायरिंग के आधार पर विचलन व्यवहार प्रतिक्रियाएं हो सकती हैं। प्रभावित न्यूरॉन्स के मापदंडों और उप-जनसंख्या (त्सई एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; लैमेल एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स, 2012; Witten एट अल।, 2011; किम एट अल।, 2012, 2013; टैन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; वैन ज़ेसन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; स्टामाटकिस और स्टुबर, एक्सएनयूएमएक्स; चौधरी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; टाई एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स).

चित्रा 7।  

मस्तिष्क क्षेत्रों के ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण जो NAc को जन्म देते हैं, एमएसएन उपप्रकारों और स्ट्राइटल क्षेत्रों में BFosB प्रेरण के अलग-अलग पैटर्न का कारण बनता है। A, सभी स्थितियों के लिए ओप्टोजेनेटिक उत्तेजना प्रतिमान। ऑप्टोजेनेटिक के 24 डी के बाद दिमाग 5 h काटा गया ...

हमने अगली बार AAV-CaMKII-ChR2-mCherry और AAV-CaMKII-mCherry वैक्टर का उपयोग ChR2-mCherry, या mCherry को एक नियंत्रण के रूप में, mPFC, amygdala, या vHippo में करने के लिए किया। D2-GFP चूहे (अंजीर 7डी-एफ)। CMKII-ChR2 वायरस द्वारा मध्यस्थता ChR2 और mCherry अभिव्यक्ति को पहले CaMKII अभिव्यक्ति के साथ कोलोकलाइज़ करने के लिए प्रदर्शित किया गया है, जो मुख्य रूप से ग्लूटामेटेरिक न्यूरॉन्स को लेबल करता है।ग्रैडिनारु एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; वार्डन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। हमने इन क्षेत्रों में 2 H के लिए 20 Hz नीली बत्ती के साथ 10 d के लिए एक दिन में ChR5 को व्यक्त करने वाली सक्रिय कोशिकाएं और अंतिम उत्तेजना के बाद दिमाग को 24 h एकत्र किया गया था (अंजीर 7A)। इस उत्तेजना पैटर्न ने stim27-33 Hz फायरिंग को मुख्य रूप से दोहराए गए स्पाइकिंग के कारण देखा। उत्तेजना के 2 डी के साथ ChR5 का कोई स्पष्ट desensitization नहीं हुआ; हालाँकि, हमने उत्तेजना के लिए 1 से 5 d (32 – 33 Hz) तक की गोलीबारी में थोड़ी वृद्धि देखी। हमने पाया कि mPFC न्यूरॉन्स के ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण के परिणामस्वरूप NAC कोर में D1-MSN में eticFosB इंडक्शन हुआ, जबकि eticFosB इंडक्शन NA शेल में एमएसएन उपप्रकारों दोनों में हुआ (अंजीर 7D; दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना × सेल प्रकार F(1,14) = 10.31, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; एनएसी शेल: ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना F(1,14) = 57.17, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN))। MPFC सक्रियण के बाद dStr में changeFosB के स्तर में कोई परिवर्तन नहीं देखा गया। इसके विपरीत, amygdala न्यूरॉन्स के ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण ने NA कोर में एमएसएन उपप्रकार दोनों में BFosB को प्रेरित किया, और डी 1-एमएसएन में चुनिंदा रूप से एनएसी शेल में, dStr में कोई परिवर्तन नहीं हुआ (अंजीर 7E; दो-तरफा एनोवा, एनएके कोर: ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजनाएं F(1,10) = 78.92, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (डी 1-एमएसएन); NA खोल: ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना × सेल प्रकार: F(1,10) = 30.31, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.0001)। अंत में, vHippo न्यूरॉन्स के ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण ने केवल NA1 कोर और NAC शेल में DXNUMX-एमएसएन में महत्वपूर्ण BFosB प्रेरण का कारण बना, जिसके साथ dStr में कोई परिवर्तन नहीं हुआ।अंजीर 7F; दो-तरफ़ा एनोवा, एनएके कोर: ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना × सेल प्रकार F(1,10) = 18.30, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p <0.01; NA खोल: ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना × सेल प्रकार: F(1,10) = 22.69, p <०.०५, बोनफरोनि पोस्ट टेस्ट: p < 0.01).

चर्चा

वर्तमान अध्ययन कई पुरानी उत्तेजनाओं के बाद स्ट्राइटल क्षेत्रों में D1-एमएसएनएस और D2-एमएसएनएस में ionFosB प्रेरण की जांच करता है (टेबल 1)। हम पहले उपयोग करने की व्यवहार्यता स्थापित करते हैं D1-GFP और D2-GFP रिपोर्टर लाइनों पुरानी कोकेर के बाद D1-MSN में चयनात्मक osFosB प्रेरण का प्रदर्शन करने के लिए और पुरानी पड़ने के बाद D2-MSN में। कोकीन के निष्कर्ष पिछले अध्ययनों के अनुरूप हैं (मोरतल्ला एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ली एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स) और कोकीन पुरस्कार को बढ़ावा देने में D1-MSN में ΔFosB के लिए स्थापित भूमिका (केलज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; कोल्बी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ग्रुटर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। हमने पहले दिखाया था कि अन्वेषक और स्व-प्रशासित कोकेन ΔFosB को NAc में बराबर सीमा तक प्रेरित करता है (विन्स्टनले एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), और महत्वपूर्ण रूप से हम यहां दिखाते हैं कि कोकीन के सेवन के दोनों तरीके osFosB को तीनों स्ट्राइटल क्षेत्रों में D1-MSN में चुनिंदा रूप से प्रेरित करते हैं। हमारे निष्कर्ष पिछले अध्ययनों के अनुरूप हैं कि तीव्र कोकेन अन्य तत्काल प्रारंभिक जीनों को प्रेरित करता है और कई इंट्रासेल्युलर सिगनल प्रोटीनों के फॉस्फोराइलेशन को केवल D1-MSNs (DXबेटुप एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; बर्ट्रान-गोंजालेज एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसी तरह, क्रोनिक हैलोपेरिडोल के बाद iseFBB इंडक्शन का विपरीत पैटर्न D2 जैसे रिसेप्टर एगोनिस्ट द्वारा इस इंडक्शन की नाकाबंदी के अनुरूप है (एटकिंस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), और डी-एमएसएन-एमएस में कई प्रारंभिक प्रोटीनों के तत्काल प्रारंभिक जीनों और फॉस्फोराइलेशन के तीव्र हेलोपरिडोल के चयनात्मक प्रेरण के साथ (बेटुप एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; बर्ट्रान-गोंजालेज एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स).

टेबल 1.  

पुरानी औषधीय, भावनात्मक और ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजनाओं के बाद स्ट्राइटल एमएसएन उपप्रकार में ypFosB प्रेरणa

कोकीन के साथ के रूप में, हमने पाया कि दुर्व्यवहार की दो अन्य दवाओं, EtOH और oca (9) -THC के लिए क्रोनिक एक्सपोज़र, सभी स्ट्राइटल क्षेत्रों में D1-MSN में चुनिंदा रूप से ΔFosB को प्रेरित करता है। हमने पहले यह प्रदर्शित किया कि EtOH NAc कोर, NAc शेल और dStr में osFosB को प्रेरित करता है, लेकिन UM (9) -THC NA कोर में osFosB को काफी हद तक अपग्रेड करता है, अन्य क्षेत्रों में देखा गया रुझान के साथ (पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। हमने इसी तरह से D9-MSN में NA कोर में observedFosB का सबसे बड़ा X (1) -THC इंडक्शन यहां देखा; अन्य विशिष्ट क्षेत्रों में उत्प्रेरण को प्रदर्शित करने की हमारी क्षमता सेल-विशिष्ट विश्लेषण के उपयोग के कारण होने की संभावना है। दिलचस्प रूप से, पुरानी मॉर्फिन और हेरोइन स्व-प्रशासन, दुरुपयोग की अन्य दवाओं के विपरीत, एमएसएन दोनों में प्रेरित osFosB सभी स्ट्राइटल क्षेत्रों में एक तुलनीय हद तक उपप्रकारित करता है। हाल ही के एक अध्ययन से पता चला है कि तीव्र मॉर्फिन डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएन में सी-फॉस को प्रेरित करता है, जबकि क्रॉनिक मॉर्फिन के बाद नालोक्सोन-प्रीपीटिटेड निकासी डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएनएस में सी-फॉस को प्रेरित करता है (एनोकसन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। यद्यपि हमने अपने अध्ययन में अफीम निकासी के संकेतों का अवलोकन नहीं किया, लेकिन यह माना जाता है कि अध्ययन किए गए समय बिंदु पर मॉर्फिन या हेरोइन प्रशासन के साथ होने वाली अधिक सूक्ष्म वापसी D2-MSNs में ΔFosB प्रेरण के लिए जिम्मेदार है। हमने पहले दिखाया था कि D1-MSN में showedFosB, लेकिन D2-MSN नहीं, मॉर्फिन को पुरस्कृत प्रतिक्रियाएं बढ़ाता है (Zachariou et al।, 2006)। अब इस संभावना का परीक्षण करना दिलचस्प होगा कि D2-एमएसएन में contributFosB प्रेरण ओपियेट निकासी के प्रतिकूल प्रभावों में योगदान देता है। इसी तरह, सभी दवाओं के साथ देखे गए osFosB इंडक्शन के लिए दवा वापसी और तरस के संभावित योगदान की जांच की जानी चाहिए।

पिछले अध्ययनों से पता चलता है कि विकास के दौरान पर्यावरण संवर्धन NAC और dStr में BFosB को प्रेरित करता है (सोलिनास एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; लेहमैन और हर्केनहम, एक्सएनयूएमएक्स)। हमारा डेटा प्रदर्शित करता है कि यह संचय सभी स्ट्राइटल क्षेत्रों में D1-MSN और D2-MSN में समान रूप से होता है। संवर्धन प्रतिमान पहले कोकीन के लिए पुरस्कृत और लोकोमोटर प्रतिक्रियाओं को कुंद करने के लिए दिखाया गया था (सोलिनास एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स); हालाँकि, यह व्यवहारिक फेनोटाइप संभवतः osFosB संचय का परिणाम नहीं है, क्योंकि D1-MSN में osFosB प्रेरण अकेले कोकीन के लिए व्यवहारिक प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है, जबकि D2-MSNs में इस तरह के प्रेरण का कोई प्रभाव नहीं पड़ता है (केलज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; कोल्बी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ग्रुटर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। क्रोनिक सुक्रोज की खपत को पहले NAC में BFosB को बढ़ाने के लिए दिखाया गया था, और ofFosB के overexpression में या तो अकेले D1-MSN में या दोनों उपप्रकारों में, NAc में सुक्रोज की खपत को बढ़ाता है (ओल्सन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; वालेस एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। यहां, हमने NAc में एमएसएन सबटिप और सुक्रोज पीने के बाद डीएसटीआर दोनों में तुलनीय weFosB इंडक्शन देखा। अंत में, हमने पहले दिखाया कि NAc में weFosB को शामिल करने से उच्च वसा वाले भोजन और कम ऊर्जा व्यय के लिए प्रेरित प्रेरणा के माध्यम से कैलोरी प्रतिबंध के लिए कुछ अनुकूली प्रतिक्रियाएं होती हैं।Vialou et al।, 2011)। कुल मिलाकर, ये परिणाम प्रदर्शित करते हैं कि NAC और dStr में osFosB संचय D1-MSN और D2-MSN दोनों में कई प्राकृतिक पुरस्कारों के जवाब में होता है। यह खोज आश्चर्यजनक है कि osFosB D1-MSN में जम जाता है, केवल एक और प्राकृतिक इनाम, क्रोनिक व्हील रनिंग के बाद, और D1-MSN में व्हील में ΔFosB का ओवरएक्प्रेशन बढ़ रहा है, जबकि D2-एमएसएनएस में ΔFosB ओवरएक्सप्रैशन चल रहा है।वर्म एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। हालाँकि, पहिया चलाने से अलग मोटर मार्ग सक्रिय हो सकते हैं, जो ofFosB इंडक्शन के अपने अलग पैटर्न के लिए जिम्मेदार हैं। किसी भी घटना में, अन्य प्राकृतिक पुरस्कारों के परिणाम बताते हैं कि वे अधिक शक्तिशाली औषधि पुरस्कारों जैसे कोकीन, EtOH और as (9) -THC के मुकाबले स्ट्रेटम में osFosB को नियंत्रित करते हैं। इन प्राकृतिक पुरस्कृत स्थितियों के तहत दोनों एमएसएन उपप्रकारों में Δफोस इंडक्शन हाल के एक अध्ययन के अनुरूप है जिसमें दिखाया गया है कि एक खाद्य इनाम के लिए कार्रवाई दीक्षा एमएसएन उपप्रकारों (दोनों को सक्रिय करती है)कुई एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स).

क्रोनिक सामाजिक हार तनाव अतिसंवेदनशील और लचीला चूहों के NAC खोल में osFosB को प्रेरित करता है लेकिन केवल लचीला चूहों में NA कोर में (Vialou et al।, 2010)। इसके अलावा, D1-एमएसएन में ,FosB overexpression पुरानी सामाजिक हार के तनाव के बाद लचीलापन को बढ़ावा देता है। फ्लुओक्सेटीन के साथ पुराना उपचार भी तनाव भोले चूहों के NAc में accumFosB संचय का कारण बनता है और पुरानी सामाजिक हार के तनाव के बाद अतिसंवेदनशील चूहों में, और osFosB overexpression बाद की स्थितियों के तहत अवसादरोधी-जैसे व्यवहार प्रतिक्रियाओं का मध्यस्थता करने के लिए दिखाया गया थाVialou et al।, 2010)। अंत में, एक पुराने अध्ययन ने पुराने संयम तनाव के बाद दोनों एमएसएन उपप्रकारों में BFosB प्रेरण का प्रदर्शन किया (पेरोट्टी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। वर्तमान अध्ययन के परिणाम, जहां हम XFosB इंडक्शन को चुनिंदा रूप से D1-MSN में लचीला और फ्लुओसेटाइन-इलाज चूहों में दिखाते हैं, लेकिन चुनिंदा चूहों में D2-MSN में चुनिंदा रूप से इन पूर्व निष्कर्षों में महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं और D1- में othFosB का समर्थन करते हैं। MSNs लचीलापन और अवसादरोधी कार्रवाई की मध्यस्थता करता है, जबकि D2-MSNs में BFosB संवेदनशीलता की मध्यस्थता कर सकता है। इस परिकल्पना को परखने के लिए अब और काम करने की आवश्यकता है।

ऑप्टोजेनेटिक्स का उपयोग करने वाले हाल के काम में इनाम और तनाव प्रतिक्रियाओं को संशोधित करने में NAc को डोपामिनर्जिक और ग्लूटामेटेरिक afferents की शक्तिशाली भूमिका प्रदर्शित होती है (परिणाम देखें)। हम NAC अभिवाही क्षेत्रों के बार-बार सक्रियण के बाद D1-MSN और D2-MSN में inductFosB प्रेरण की जांच करने के लिए इन ऑप्टोजेनेटिक टूल का उपयोग करते हैं। हमने पाया कि वीटीए न्यूरॉन्स की चरणबद्ध उत्तेजना, या एमिग्डाला में मुख्य रूप से ग्लूटामेटेरिक न्यूरॉन्स की सक्रियता, एनएसी शेल में डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएनएस और एनएसी कोर में एमएसएन पॉलीप्स में ΔFosB को प्रेरित करती है। इसके विपरीत, mPFC न्यूरॉन्स की सक्रियता osFosB इंडक्शन के विपरीत पैटर्न के परिणामस्वरूप होती है, NAc कोर में D1-MSN में बढ़े हुए स्तर के साथ लेकिन NAC शेल में एमएसएन उपप्रकारों दोनों में प्रेरण। अंत में, vHippo न्यूरॉन्स की ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण sFosB संचय का कारण केवल NAN कोर और शेल में D1-MSN में है। वीएचआईपीओ निष्कर्ष हाल के अध्ययनों के अनुरूप हैं जो बताते हैं कि डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएनएस की तुलना में हिप्पोकैम्पल इनपुट डीएक्सएनयूएमएक्स-एमएसएन पर बहुत कमजोर हैं (MacAskill एट अल।, 2012) और कहा कि ये इनपुट कोकीन से प्रेरित हरकत को नियंत्रित करते हैं (ब्रिट एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसके अलावा, सभी इनपुट के साथ D1-MSN में मुख्य रूप से ,FosB प्रेरण का हमारा प्रदर्शन पिछले अध्ययनों के अनुरूप है कि D1-MSN में enhanFosB दुरुपयोग की दवाओं के लिए पुरस्कृत प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है और साथ ही अध्ययन दिखा रहा है कि वीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्स के ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना या mPFC के। इनाम में प्रमिला, या विहिप टर्मिनलों को बढ़ावा देना (केलज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; Zachariou et al।, 2006; त्सई एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; Witten एट अल।, 2011; ब्रिट एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; ग्रुटर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स).

अंत में, यह संभावना है कि इन दो एमएसएन उपप्रकारों के भीतर चयनात्मक न्यूरोनल पहनावा है जो सकारात्मक या सकारात्मक उत्तेजनाओं द्वारा सक्रिय रूप से सक्रिय हैं। यह D2-MSN में ΔFosB प्रेरण के हमारे अवलोकन के लिए कुछ पुरस्कृत स्थितियों (opiates और प्राकृतिक पुरस्कार) के साथ-साथ प्रतिकूल (सामाजिक हार) स्थितियों को भी शामिल कर सकता है। एमएसएन उपप्रकारों से परे स्ट्रेटम बहुत ही विषम है, जिसमें पृष्ठीय और उदर स्ट्रेटम दोनों में पैच और मैट्रिक्स डिब्बे शामिल हैं (गेरफेन, एक्सएनयूएमएक्स; वाटेबे-उचिदा एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसके अलावा, पिछले अध्ययन मनोचिकित्सकों द्वारा स्ट्राइटल न्यूरोनल एनसेंबल के बहुत कम प्रतिशत के सक्रियण को प्रदर्शित करते हैं, जिनमें से बढ़ाया गया समावेश FosB इन सक्रिय न्यूरॉन्स में जीन (ग्यूज़-नाई एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; लियू एट अल।, 2013), हालांकि यह अज्ञात है कि क्या ये सक्रिय न्यूरॉन्स D1-MSN या D2-MSNs हैं। पुरस्कृत और अव्यावहारिक व्यवहारों की मध्यस्थता में कोर बनाम शेल में BFosB का कार्य इसी तरह अज्ञात है। D1-एमएसएन में ΔFosB overexpression कोर और खोल दोनों में चुप synapses में वृद्धि हुई है, लेकिन D2-MSN में अभिव्यक्ति केवल खोल में चुप synapses में कमी आई है (ग्रुटर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। इसके अलावा, कोर बनाम शेल में ,FosB इंडक्शन की संभावना विभिन्न तंत्रों के माध्यम से होती है, क्योंकि हमने कोकेन की मध्यस्थता CaMKIIα को शेल में osFosB के स्थिरीकरण के रूप में पाया है, लेकिन शेल में अधिक leadingFosB संचय के लिए अग्रणी नहीं है (रॉबिसन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स)। भविष्य के अध्ययन जो चुनिंदा रूप से एमएस को कोर बनाम शेल, सक्रिय न्यूरोनल एनसेंबल, या पैच बनाम मैट्रिक्स डिब्बों में लक्षित करते हैं, इन विषम क्षेत्रों के भीतर BFosB की व्यवहारिक भूमिका को परिभाषित करने में मदद करेंगे।

कुल मिलाकर, एनएसी में typeFosB के इन सर्किट-मध्यस्थता वाले सेल प्रकार-चयनात्मक प्रेरण पैटर्न सुझाव देते हैं कि पुरस्कृत और तनावपूर्ण उत्तेजनाएं इन उत्तेजनाओं की विशिष्ट विशेषताओं को सांकेतिक शब्दों में बदलने के लिए अलग-अलग NAA afferents संलग्न करती हैं। हमारे परिणाम न केवल पुरानी उत्तेजनाओं द्वारा स्ट्राइटल एमएसएन उपप्रकारों में inFosB के प्रेरण में व्यापक अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं, बल्कि NAc फ़ंक्शन को प्रभावित करने में विशिष्ट न्यूरल सर्किट के स्थायी प्रभावों को समझने के लिए आणविक मार्कर के रूप में osFosB का उपयोग करने में उपयोगिता का वर्णन करते हैं।

फुटनोट

लेखकों ने प्रतिस्पर्धी वित्तीय हितों की अनुपस्थिति की घोषणा की।

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