नाभिक में DeltaFosB की अधिकता से सुरक्षात्मक लत के फेनोटाइप की नकल होती है, लेकिन पर्यावरण संवर्धन के सुरक्षात्मक अवसाद फेनोटाइप (2014) नहीं

सामने बेव न्यूरोसि। 2014; 8: 297।

ऑनलाइन अगस्त 29, 2014 प्रकाशित। डोई:  10.3389 / fnbeh.2014.00297

PMCID: PMC4148937

सार

पर्यावरण संवर्धन चूहों में सुरक्षात्मक लत और अवसाद फेनोटाइप का उत्पादन करता है। AtesFosB एक प्रतिलेखन कारक है जो मस्तिष्क में इनाम को नियंत्रित करता है और मनोवैज्ञानिक तनाव के साथ-साथ दुरुपयोग की दवाओं से प्रेरित है। हालांकि, पर्यावरण संवर्धन के सुरक्षात्मक phenotypes में osFosB द्वारा निभाई गई भूमिका का अच्छी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि संयम तनाव या कोकीन के जवाब में समृद्ध स्थिति (EC) में उन लोगों की तुलना में osFosB एक पृथक स्थिति (IC) में पाले गए चूहों में विनियमित होता है।

क्रोनिक तनाव या क्रोनिक कोकीन उपचार आईसी के चूहों के नाभिक accumbens (NAc) में प्रत्येक osFosB प्रोटीन के स्तर को बढ़ाता है, लेकिन चुनाव आयोग की शर्तों के तहत देखे गए osFosB के पहले से ही बढ़े हुए बेसल संचय के कारण ईसी चूहों का नहीं.

जोड़े-रखे हुए चूहों (यानी, पर्यावरण संवर्धन / अलगाव से स्वतंत्र) के NA खोल में -FosB के वायरल-मध्यस्थता ओवरएक्प्रेशन, भूख से प्रेरित होने पर सुक्रोज के लिए संक्रियात्मक प्रतिक्रिया को बढ़ाता है, लेकिन तृप्त जानवरों में प्रतिक्रिया करने से कम हो जाता है। इसके अलावा, ,FosB overexpression कोकीन स्व-प्रशासन को कम कर देता है, कोकीन की मांग के विलुप्त होने को बढ़ाता है, और अंतःशिरा कोकीन आत्म-प्रशासन के कोकेन-प्रेरित पुनर्स्थापन को कम करता है; सभी व्यवहार निष्कर्ष संवर्धन फेनोटाइप के अनुरूप हैं.

इसके विपरीत, हालांकि, osFosB ओवरएक्प्रेशन ने चिंता और अवसाद से संबंधित व्यवहार के कई परीक्षणों में जोड़ी-रखे हुए चूहों की प्रतिक्रियाओं में बदलाव नहीं किया।

इस प्रकार, ,FosB में NAc शैल मिमिक सुरक्षात्मक लत फेनोटाइप, लेकिन पर्यावरण संवर्धन के सुरक्षात्मक अवसाद फेनोटाइप नहीं।

कीवर्ड: [वेतन वृद्धि]FosB, पर्यावरण संवर्धन, अवसाद, कोकीन स्व प्रशासन, एडेनो-जुड़े वायरस (एएवी), ओवरएक्प्रेशन

परिचय

जीवन के अनुभव, विशेष रूप से जीवन के शुरुआती चरणों में, जीवन भर जानवरों के व्यवहार पर गहरा प्रभाव पड़ता है। पर्यावरण मनुष्यों में मानसिक विकारों की भेद्यता और प्रतिरोध में एक आवश्यक भूमिका निभाता है (एलीसी एट अल।) 2013; अकडनिज़ एट अल। 2014; काटो और इवामोतो, 2014; वैन विंकेल एट अल।) 2014). कृंतक मॉडल में, युवा वयस्कता के माध्यम से वीनिंग से समृद्ध वातावरण में रहने के लिए सुरक्षात्मक लत और अवसाद phenotypes का उत्पादन किया गया था (ग्रीन एट अल।) 2002, 2003, 2010; लविओला एट अल। 2008; सोलिनास एट अल।; 2008, 2009; एल रावस एट अल। 2009; थिएल एट अल।, 2009, 2010)। इस प्रतिमान में, जानवरों को या तो एक समृद्ध स्थिति (ईसी) के लिए सौंपा गया है जिसमें जानवरों को समूह-स्थित किया गया है और उनके पास दैनिक वस्तुओं तक पहुंच है, या एक पृथक स्थिति (आईसी) है जिसमें जानवर नवीनता या सामाजिक संपर्क के बिना एकल रखे जाते हैं। समृद्ध स्थिति में पाले गए जानवर, जिनमें सामाजिक संपर्क, व्यायाम और नवीनता शामिल है, कम सुदृढीकरण का प्रदर्शन करते हैं और अंतःशिरा ड्रग स्व-प्रशासन प्रतिमान में कोकीन या एम्फ़ैटेमिन की मांग करते हैं। (ग्रीन एट अल।) 2002, 2010). नशे की लत के फलन के अलावा, संवर्धन के लिए इस तरह के जोखिम अवसाद के पशु मॉडल में एक एंटीडिप्रेसेंट जैसा प्रभाव पैदा करते हैं (ग्रीन एट अल।) 2010; झा एट अल।, 2011)। विशेष रूप से, समृद्ध जानवरों का प्रदर्शन सुक्रोज वरीयता परीक्षण में एनहोनिया जैसी व्यवहार को कम करता है, एक सामाजिक संपर्क परीक्षण में कम सामाजिक वापसी और मजबूर तैरने वाले परीक्षण (एफएसटी) में कम गतिहीनता। एंटी-एडिक्शन और एंटीडिप्रेसेंट जैसे संवर्धन के प्रभाव के बावजूद, पर्यावरण संवर्धन के इन सुरक्षात्मक फेनोटाइप के अंतर्निहित तंत्र को अपूर्ण रूप से समझा जाता है, हालांकि हमारे पूर्व के शोध ने प्रतिलेखन कारक, क्रीब की न्यूक्लियस एक्सीमैंस (NAc) में कमी की गतिविधि के लिए एक भूमिका को फंसाया है ) पर्यावरण संवर्धन के कुछ प्रभावों की मध्यस्थता में (ग्रीन एट अल।) 2010; लार्सन एट अल। 2011)। इस प्रकार, इन अंतर पालन अध्ययनों का लक्ष्य एक मूल विज्ञान दृष्टिकोण का उपयोग करना है जो लचीलापन के आणविक तंत्र की पहचान कर सकता है जिसे बाद में क्लिनिक में अनुवाद किया जा सकता है। यह दृष्टिकोण चयनात्मक प्रजनन (मैकब्राइड एट अल।) जैसी अच्छी तरह से स्थापित आनुवंशिक रणनीतियों के बराबर पर्यावरण है। 2014).

यहां हम एक अन्य प्रतिलेखन कारक, ΔFosB पर ध्यान केंद्रित करते हैं, जो तनाव के कुछ रूपों या कोकीन, मॉर्फिन, अल्कोहल, निकोटीन और एम्फ़ैटेमिन (होप एट अल) सहित दुर्व्यवहार के सभी रूपों द्वारा NAc में प्रमुखता से प्रेरित है। 1992; केलज़ और नेस्लर, 2000; पेरोटी एट अल ।; 2004, 2008)। एक प्रतिलेखन कारक के रूप में, BFosB जून परिवार के प्रोटीन, अधिमानतः JunD के साथ मंद होता है, एक सक्रिय AP-1 कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए जो अपने लक्ष्य जीन (Nestler) के प्रतिलेखन को बढ़ाने या दबाने के लिए AP-1 प्रतिक्रिया तत्व को बांधता है। 2001), हालांकि नए शोध बताते हैं कि suggestsFosB एक होमोडीमर (वांग एट अल।) के रूप में भी कार्य कर सकता है। 2012)। AtedFosB प्रोटीन का एक छिन्न विभाजित संस्करण है FosB जीन, जिसके कारण osFosB प्रोटीन में दो C- टर्मिनल डिफ्रॉन डोमेन की कमी होती है, ΔFosB प्रोटीन को FosB और अन्य सभी Fos- पारिवारिक प्रोटीनों के साथ देखी जाने वाली तीव्र गिरावट से रोकती है। क्योंकि ΔFosB NAc में असाधारण रूप से स्थिर है, osFosB अन्य Fos प्रोटीनों की तुलना में तीव्र बनाम जीर्ण उत्तेजनाओं की प्रतिक्रिया में बहुत भिन्नता से कार्य करता है। दुरुपयोग या तनाव की दवाओं के बार-बार संपर्क में आने से proteinFosB प्रोटीन धीरे-धीरे जमा होता है और हफ्तों तक बना रहता है, जबकि FosB और अन्य Fos प्रोटीन केवल थोड़े समय (घंटों) के लिए प्रेरित होते हैं और बाद में होने वाले जोखिम (नेस्लेर एट अल) में एक क्षीण प्रेरण विकसित करते हैं। 2001; Nestler, 2008).

ImportanceFosB का महत्व केवल यह नहीं है कि यह दुरुपयोग और तनाव की दवाओं से अत्यधिक प्रेरित है, बल्कि मस्तिष्क में inFosB के हेरफेर को जानवरों के व्यवहार को प्रभावित करने के लिए दिखाया गया है। वयस्क चूहों में dynorphin मध्यम रीढ़ की हड्डी में न्यूरॉन्स में SelectFosB उत्प्रेरण तीव्र और दोहराया कोकीन के जवाब में लोकोमोटर संवेदनशीलता को बढ़ाता है, साथ ही वातानुकूलित स्थान वरीयता प्रतिमान में कोकीन के लिए पुरस्कृत प्रतिक्रियाएं और स्व-प्रशासन प्रतिमान में सुदृढीकरण। (केलज़ एट अल।) 1999; केलज़ और नेस्लर, 2000; कोल्बी एट अल।, 2003).

हालांकि पर्यावरण की दृष्टि से समृद्ध चूहों के लिए सुरक्षात्मक लत और अवसाद फेनोटाइप का विस्तार से वर्णन किया गया है, इन सुरक्षात्मक फेनोटाइप्स की मध्यस्थता में medFosB के लिए एक संभावित भूमिका का पूरी तरह से मूल्यांकन नहीं किया गया है। पर्यावरण संवर्धन के पिछले अध्ययनों से पता चला है कि मानक पर्यावरण (एसई) की तुलना में, एक समृद्ध वातावरण में चूहों में डीएएलएनयूएमएक्स और डीएक्सएनयूएमएक्स मध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स दोनों में बेसल ΔFosB स्तर बढ़ता है। (सोलिनास एट अल।) 2009; लोबो एट अल।, 2013). इसके अलावा, समृद्ध विस्टार चूहों ने एसई चूहों की तुलना में NAc और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में उन्नत BFosB पॉजिटिव कोशिकाओं को दिखाया, निकोटीन के लिए सुरक्षात्मक व्यसन फ़ेनोटाइप में BFosB की संभावित भूमिका का सुझाव देते हुए (वेनेब्रा-मुनोज़ एट अल।) 2014). इसके अलावा, चूहों के स्ट्रेटम में ओवरएक्सप्लसिंग runningFosB दैनिक पहिया चलाने में वृद्धि करता है, जो एक समृद्ध वातावरण में चूहों की बढ़ी हुई गतिविधि के अनुरूप हो सकता है। (वर्म एट अल।) 2002).

वर्तमान अध्ययन में, हमने यह अनुमान लगाया कि: (1) पर्यावरण संवर्धन NAc में बेसल inFosB स्तरों के संचय को बढ़ाएगा; और (2) wouldFosB के इस संचय से पर्यावरण संवर्धन के सुरक्षात्मक प्रभावों में योगदान होगा।

सामग्री और तरीके

जानवरों

पर्यावरण संवर्धन के लिए, पुरुष Sprague-Dawley चूहों (हार्लन, ह्यूस्टन, TX, संयुक्त राज्य अमेरिका) को बेतरतीब ढंग से या तो EC या IC को पोस्टमार्टम के दिन 21 से दिन 51 में सौंपा गया था। EC चूहों को एक बड़े धातु के पिंजरे (20 × 70 × 70 सेमी) में कई कठोर प्लास्टिक की वस्तुओं (बच्चों के खिलौने, प्लास्टिक के कंटेनर, पीवीसी ट्यूब आदि) के साथ समूहबद्ध (70 प्रति पिंजरे) रखा गया था। इन वस्तुओं को नई वस्तुओं के साथ बदल दिया गया और दैनिक रूप से एक उपन्यास विन्यास में बदल दिया गया। आईसी चूहों को मानक पॉली कार्बोनेट पिंजरों में अकेले रखा गया था। प्रयोगों और पूरे व्यवहार परीक्षण और जैव रासायनिक परीक्षण उम्र के 51 दिनों (यानी, कम से कम 30 दिनों के संवर्धन / अलगाव) के बाद शुरू होने के बाद चूहों इन स्थितियों में बने रहे। BFosB के ओवरएक्प्रेशन के लिए, पुरुष Sprague-Dawley चूहों (हार्लन, ह्यूस्टन, TX, USA) को 225-250 जी और जोड़े को मानक पॉली कार्बोनेट के चरणों में प्राप्त किया गया था, जो एडेनो-संबंधित वायरल वेक्टर (AAV2) के साथ स्टीरियोटैक्टिक रूप से इंजेक्ट होने से पहले थे। हरे रंग के फ्लोरोसेंट प्रोटीन (GFP) या बस GFP को एक नियंत्रण के रूप में (नीचे देखें) के साथ overexpressing। व्यवहार परीक्षण और खाद्य विनियमन के अलावा सभी चूहों के लिए मानक चूहा चाउ और पानी स्वतंत्र रूप से उपलब्ध थे। सभी चूहों को एक नियंत्रित वातावरण (तापमान, 22 ° C, सापेक्ष आर्द्रता, 50% और 12 h प्रकाश / अंधेरे चक्र, 600 h पर रोशनी) में बनाए रखा गया था। प्रयोगशाला पशु देखभाल (AAALAC) अनुमोदित मूल्यांकन और प्रत्यायन के लिए एसोसिएशन में । सभी प्रयोग प्रयोगशाला पशुओं की देखभाल और उपयोग के लिए NIH गाइड और टेक्सास मेडिकल शाखा संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति के विश्वविद्यालय के अनुरूप हैं।

पर्यावरण संवर्धन एक मिश्रित हेरफेर है जिसमें नवीनता, सामाजिक संपर्क और व्यायाम शामिल हैं। जोड़ी आवास सामाजिक संपर्क प्रदान करता है और इस तरह एक चुनाव आयोग का प्रतिनिधित्व करता है (NIH गाइड देखें)। इस प्रकार, नवीनता, सामाजिक संपर्क और व्यायाम के साथ एक शर्त के लिए उपयुक्त नियंत्रण समूह नवीनता, सामाजिक संपर्क या व्यायाम के बिना एक समूह होगा, आईसी शर्त। आईसी चूहों में ईसी चूहों की तुलना में पुराने तनाव के कम लक्षण दिखाई देते हैं। विशेष रूप से, ईसी चूहों ने अधिवृक्क (मेलेनारिक एट अल) को बड़ा किया है। 2004), धमाकेदार CORT प्रतिक्रियाओं (सीढ़ियों एट अल।) 2011), तत्काल-प्रारंभिक जीन प्रेरण (झांग एट अल।, तैयारी में पांडुलिपि) और osFosB संचय (सोलिनास एट अल।)। 2009; लोबो एट अल।, 2013), पुराने तनाव के सभी लक्षण (समीक्षा में क्रॉफ्टन एट अल।)।

मनोवैज्ञानिक तनाव

60 दिन (तीव्र) या 1 दिन (बार-बार) के लिए 9 मिनट के लिए समृद्ध और अलग-थलग चूहों को डिस्पोजेबल सॉफ्ट प्लास्टिक कृंतक निरोधक (DecapiCone®, Braintree Scientific Inc., MA, USA) में रखा गया। अल्प-एक्सपोज़र mRNA परीक्षणों के लिए, 30 चूहों (समूह के प्रति 5 चूहों) को संयम तनाव के अंतिम अवधि की शुरुआत के बाद 30 मिनट को हटा दिया गया, चूहे के दिमाग को निकाला गया और mRNA विश्लेषण के लिए NAc को विच्छेदित किया गया। Immunohistochemistry के लिए, 12 चूहों खारा और 4% paraformaldehyde, दिमाग निकाले गए, 4% paraformaldehyde में पोस्ट-फिक्स्ड और 20PBS में 1% ग्लिसरॉल में 4 ° C पर संग्रहीत किए गए। चूहा दिमाग 40 सुक्ष्ममापी एक ठंड microtome के साथ कटा हुआ था। अंतिम तनाव के बाद पूर्ण लंबाई FosB प्रोटीन को नीचा दिखाने के लिए (पेरोटी एट अल।) की अनुमति देने के लिए दिमागों को 24 h काटा गया। 2008).

पर्यावरण संवर्धन के साथ अंतःशिरा कोकीन स्व-प्रशासन

अंतःशिरा कैथेटर आरोपण

केटामाइन (100 mg / kg IP) और xylazine (10 mg / kg IP) का उपयोग करके चूहों को एनेस्थेटाइज़ किया गया था और जानवर की पीठ पर त्वचा को बाहर निकालकर, एक सिस्टेस्टिक कैथेटर डाला गया था और उसे ज्यूगुलर नस में सुरक्षित किया गया था। प्रत्येक दिन कैथेटर को बाँझ खारा समाधान (0.1 U / ml), पेनिसिलिन G पोटेशियम (30.0 U / ml) और स्ट्रेप्टिन (250,000 IU / ml) युक्त एक बाँझ खारा समाधान के 8000 मिलीलीटर के साथ संक्रमित किया गया था और अवधि के दौरान कैथेटर धैर्य बनाए रखने के लिए। प्रयोगों की।

पर्यावरण संवर्धन के साथ कोकीन स्व-प्रशासन

बीस समृद्ध और 20 पृथक चूहों को संचालक कक्षों 30 × 24 × 21 सेमी (मेड-एसोसिएट्स, सेंट एल्बन्स, VT) में रखा गया था और कोकीन (0.5 मिलीग्राम / किग्रा / जलसेक), NIDA दवा की आपूर्ति के संक्रमण के लिए एक लीवर दबाने की अनुमति दी गई थी, अनुसंधान त्रिभुज संस्थान, नेकां, यूएसए) या 1 दिनों के लिए प्रति दिन 1 घंटे के लिए एक निश्चित अनुपात 2 (FR14) अनुसूची के तहत खारा। ईसी और आईसी समूहों के बीच समान कोकीन का सेवन बनाए रखने के लिए प्रति सत्र 30 infusions की अधिकतम संख्या थी। ऊतक प्रसंस्करण क्षमता 30 नमूनों तक सीमित थी, इसलिए प्रत्येक समूह से सबसे कम-प्रतिक्रिया करने वाले चूहों को संसाधित नहीं किया गया था, कोकीन और 8 के लिए 7 की एनआईएस को छोड़कर खारा समूहों के लिए। इस प्रकार, ईसी और आईसी चूहों के बीच कुल कोकीन सेवन या इन्फेकशन के टाइमकोर्स में कोई ईसी / आईसी अंतर नहीं थे। पिछले स्व-प्रशासन सत्र की शुरुआत के बाद चूहे के दिमाग का एक्सएनयूएमएक्स एच निकाला गया था और एनएके को एमआरएनए और प्रोटीन विश्लेषण के लिए विच्छेदित किया गया था। NAc का एक पक्ष पश्चिमी धब्बा के लिए उपयोग किया जाता था, दूसरा पक्ष qPCR के लिए उपयोग किया जाता था।

पर्यावरण संवर्धन के साथ गैर-आकस्मिक कोकीन प्रशासन

पहले से प्रकाशित साहित्य (होप एट अल) की तुलना में सीधी तुलना के लिए। 1994; चेन एट अल।, 1995), चुनाव आयोग (N = 12) और आईसी चूहों (N = 12 दिन (तीव्र) या (बार-बार) 20 दिन (तीव्र) के लिए खारा या 1 मिलीग्राम / किग्रा कोकेन इंट्रापेरिटोनियल (IP) के साथ इंजेक्ट किया गया। एक ईसी नमूना प्रसंस्करण के दौरान खो गया था। तीव्र समूह को 9 दिनों के लिए खारा के इंजेक्शन मिले और दिन 8 पर कोकीन के एक इंजेक्शन मिले ताकि सभी चूहों को समान संख्या में इंजेक्शन मिले। अंतिम इंजेक्शन और mRNA विश्लेषण के लिए NAc विच्छेदित होने के बाद दिमागों को 9 मिनट निकाला गया।

QPCR का उपयोग कर mRNA की मात्रा

RNA को RNA STAT-60 (टेल्टेस्ट, फ्रेंडवुड, TX) में होमोजिनाइज़ करके निकाला गया था, आरएनए को डीएनए और प्रोटीन से क्लोरोफॉर्म का उपयोग करके अलग किया, और आइसोप्रानानोल के साथ कुल आरएनए को अवक्षेपित किया। दूषित डीएनए को हटा दिया गया था (TURBO DNA-Free, Life Technologies, CA, USA) और 5 के शुद्ध RNA को cDNA (सुपरस्क्रिप्ट III फर्स्ट स्ट्रैंड सिंथेसिस: इंविट्रोजेन कैटलॉग (18080051) में बदल दिया गया था। ΔFosB mRNA मात्रात्मक वास्तविक समय पीसीआर (SYBR ग्रीन: एप्लाइड बायोसिस्टम्स, फोस्टर सिटी, CA) का उपयोग करके निर्धारित किया गया था, केवल ΔFosB का पता लगाने के लिए डिज़ाइन किए गए प्राइमरों के साथ 7500 फास्ट थर्मोसायकलर (आगे: AGGCAGAGCTGGAGTCGAGAT), GCC रिवर्स: GCC रिवर्स; GCC रिवर्स; चूहे का पता लगाने के लिए GAPDH (फॉरवर्ड: AACGACCCCTTCATTGAC; रिवर्स: TCCACGACATACTCAGCAC)। सभी प्राइमरों को प्रयोगों (अलीभाई एट अल।) से पहले विशिष्टता और रैखिकता के लिए मान्य और विश्लेषण किया गया था। 2007).

पश्चिमी धब्बा

कोकीन या खारा स्व-प्रशासन ईसी और आईसी चूहों से NAc के दाईं ओर सूक्रोज, हेप्स बफर, सोडियम फ्लोराइड, 10% एसडीएस, और प्रोटीज और फॉस्फेट इनहिबिटर (सिग्मा-एल्ड्रिच: P-8340, P) युक्त बफर में समरूप किया गया था। -2850, P-5726)। प्रोटीन एकाग्रता को पियर्स बीसीए प्रोटीन परख किट (थर्मो वैज्ञानिक, आईएल, यूएसए) का उपयोग करके मूल्यांकन किया गया था। क्योंकि एक चूहे से निकाला गया प्रोटीन विश्लेषण के लिए पर्याप्त नहीं था, एक ही समूह के 2 नमूने एक साथ जमा किए गए थे, जिससे प्रत्येक समूह के लिए 4 नमूने तैयार किए गए थे। 95 मिनट के लिए 5 ° पर प्रोटीन के नमूनों का क्षय किया गया और 10 – 20% पॉलीक्रैलेमाइड ग्रेडिएंट जेल (मानदंड TGX, बायो-रेड लैबोरेट्रीज़: CA, USA) पर चलाया गया और फिर एक पॉलीविनाइलिडीन फ्लोराइड (PVDF) झिल्ली (मिलिपोर, MA) में स्थानांतरित कर दिया )। झिल्ली को ब्लोटिंग-ग्रेड ब्लॉकर (नॉनफैट ड्राई मिल्क) के साथ ब्लॉक किया गया था, जिसे BFosB प्राइमरी एंटीबॉडी (खरगोश, 1: 1000, #2251, सेल सिग्नलिंग टेक्नोलॉजी, MA, USA) और β-एक्टिन प्राइमरी एंटीबॉडी (माउस, 1: 1000) के साथ जोड़ा गया था। , सेल सिग्नलिंग टेक्नोलॉजी, एमए, यूएसए), टीबीएसटी से धोया गया और फिर फ्लोरोसेंट सेकेंडरी एंटीबॉडीज (गधा एंटी-खरगोश (एक्सएनयूएमएक्स एनएम), गधा विरोधी माउस (एक्सएनयूएमएक्स एनएम), एक्सएनएक्सएक्स: एक्सएनयूएमएक्स, ली-कोर बायोसाइंसेज, एनई, के साथ इनक्यूबेट किया गया। अमेरीका)। पश्चिमी धमाकों को तब (ओडिसी, ली-कोर बायोसाइंसेस, एनई, यूएसए) और ओडिसी सॉफ्टवेयर के साथ प्रोटीन का स्तर निर्धारित किया गया था।

इम्युनोहिस्टोकैमिस्ट्री

चित्रा के लिए Figure11 (N = 3), NFosB युक्त कोशिकाओं की कल्पना की गई और DAB (DAB peroxidase सब्सट्रेट किट, वेक्टर प्रयोगशालाओं, CA, USA) के साथ दागे गए NA स्लाइस में ofFosB की इम्यूनोहिस्टोकेमिकल लेबलिंग के माध्यम से गिना गया। दिमाग निकाले गए, पोस्ट फिक्स किए गए, क्रायोप्रोट्रेटेड और 40 μm स्लाइस में सेक्शन किए गए, जिसमें एक स्लाइडिंग फ्रीजिंग माइक्रोटेम (लेईका बायोसिस्टम्स, आईएल, यूएसए) शामिल है। स्लाइसें तैरती रहीं और एक्सएनयूएमएक्स% सामान्य बकरी सीरम (जैक्सन इम्यूनोकॉकर, पीए, यूएसए) के साथ अवरुद्ध करने से पहले एक्सएनयूएमएक्सएक्सएक्सपीबीएस के साथ एक्सएनयूएमएक्सएक्सपीबीएस के साथ कुल्ला किया गया था, एक्सएनयूएमएक्स% ट्राइटन और एविडिन डी (वेक्टर लेबोरेटरीज, सीए, यूएसए) के साथ। NAN स्लाइस रातोंरात FosB प्राथमिक एंटीबॉडी (1: 3, सांता क्रूज़ बायोटेक्नोलॉजी, डलास, TX, USA) के साथ 0.3% बकरी सीरम, 1% ट्राइटन, 1000xPBS, और बायोटिन सॉल्यूशन (वेक्टर लैबोरेट्रीज़, CA, USA) के साथ लगाए गए थे। यद्यपि यह एंटीबॉडी FosB और osFosB दोनों को पहचानता है, लेकिन पूर्व पश्चिमी धब्बा अध्ययनों से पता चला है कि 3 h पोस्ट स्टिमुलेशन में, इम्यूनोहिस्टोकेमिकल सिग्नल का विशाल बहुमत ΔFosB से बना होता है क्योंकि FosB 0.3 h (पेरोटीटी एट अल) से पहले ठीक हो जाता है। 2008)। धोने के बाद, स्लाइसों को एक बायोटिनाइलेटेड बकरी विरोधी खरगोश माध्यमिक एंटीबॉडी आईजीजी (वेक्टर लेबोरेटरीज, सीए, यूएसए), बकरी सीरम और एक्सएनयूएमएक्सएक्सपीबीएस के साथ इंजेक्ट किया गया था। फिर, स्लाइसों को एवीडिन-बायोटिन कॉम्प्लेक्स (एबीसी) पेरोक्सीडेज दाग के साथ एक्सएनयूएमएक्स मिनट (थर्मो साइंटिफिक, आईएल, यूएसए) के लिए उकेरा गया था। अंत में, इथेनॉल और सिट्रीसोल्व (फिशर साइंटिफिक, एमए, यूएसए) का उपयोग करके निर्जलित किए गए स्लाइस लगाए गए और डीपीएक्स (फिशर साइंटिफिक) के साथ कवर किया गया। सेल की गिनती के लिए, अनुभागों को प्रत्येक जानवर से Bregma + 1 से + 15 पर नमूना लिया गया था। OsFosB इम्युनोपोसिटिव कोशिकाओं की कुल संख्या को प्रत्येक चूहे के कोर और खोल से चार NAc वर्गों से गिना गया था।

चित्रा 1  

तनाव और [वेतन वृद्धि]ईसी और आईसी चूहों में FosB। (ए-डी) प्रतिनिधि इम्यूनोहिस्टेकेमिस्ट्री डीएबी के एनओसी शेल में coreFosB के धुंधला और आईसी के कोर (A और B) और चुनाव आयोग (C और D) के साथ चूहों (B और D) और बिना (A और C) दोहराया तनाव (N = 3). (ई) मात्रा का ठहराव ...

एडेनो-जुड़े वायरस ओवरएक्सप्रेसिंग [वेतन वृद्धि]FosB

एक AAV2- आधारित वेक्टर, जो andFosB और मानवीकृत रेनिला GFP (hrGFP) को व्यक्त करता है; विंस्टनले एट अल। 2007, 2009a,b) या hrGFP नियंत्रण वेक्टर (N = 10 प्रत्येक) चूहे NAc में द्विपक्षीय रूप से इंजेक्ट किया गया था। क्योंकि कोई आईसी मानव नहीं हैं, इस अध्ययन के लिए आईसी चूहों के बजाय जोड़ी-रखे हुए चूहों का उपयोग किया गया था ताकि theFosB के प्रभावों का प्रदर्शन करके वैज्ञानिक समुदाय के लिए प्रासंगिकता बढ़ाई जा सके स्वतंत्र चुनाव आयोग / आईसी प्रतिमान की। एक AAV व्यक्त hrGFP लेकिन जो ओवरएक्सप्रेस नहीं करता है BFosB एक नियंत्रण के रूप में इस्तेमाल किया गया था। BFosB की अभिव्यक्ति vivo में FosB प्राथमिक एंटीबॉडी (1: 200, खरगोश, सेल सिग्नलिंग टेक्नोलॉजी, एमए, यूएसए) के साथ इम्यूनोफ्लोरेसेंस धुंधला द्वारा मान्य किया गया था। एएवी वैक्टर को निर्देशांक का उपयोग करके NAc खोल में द्विपक्षीय रूप से (1 μl / 10 मिनट पर) इंजेक्ट किया गया था (AP = 1.7, L = 2.0, D = =6.5)। स्टीरियोटैक्सिक सर्जरी के बाद 3 सप्ताह में व्यवहार परीक्षण शुरू हुआ। व्यवहार परीक्षण के समापन के बाद सटीक प्लेसमेंट को प्रतिरक्षात्मक रूप से निर्धारित किया गया था।

सुक्रोज नेफोबिया

ΔFosB ओवरएक्सप्रेसिंग चूहों (N = 10) और नियंत्रण चूहों (N = 8) व्यवहार परीक्षणों की शुरुआत से पहले 1 सप्ताह के लिए संभाला गया था। चिंता जैसे व्यवहार के लिए परीक्षण करने के लिए, चूहों का मूल्यांकन नवफ़ोबिया के लिए एक उपन्यास स्वाद (सुक्रोज) के लिए किया गया था। चूहों को अलग-अलग पिंजरों में अलग किया गया और 1600 h पर पानी निकाला गया। चूहे के सामान्य "नल" पानी में मानक चूहे की पानी की बोतलों को एक 1% w / v सूक्रोज के घोल से भर दिया गया और 1800 h पर प्रत्येक पिंजरे में रखने से पहले वजन किया गया। 30 मिनट के बाद बोतलों को हटा दिया गया और फिर से तौला गया, और परीक्षण से पहले और बाद में सुक्रोज की बोतलों के वजन के अंतर की गणना की गई। फिर, सूक्रोज को एक अतिरिक्त 2 दिनों के लिए पिंजरों पर बदल दिया गया था ताकि चूहों को सुक्रोज वरीयता परीक्षण से पहले सुक्रोज के स्वाद से परिचित कराया जा सके।

ऊंचा प्लस भूलभुलैया

चिंता की तरह व्यवहार का एक और परीक्षण, ऊंचा प्लस भूलभुलैया (ईपीएम), सुक्रोज न्यूमोफिलिया के बाद 2 परीक्षण किया गया था। ईपीएम एक उपन्यास और चिंता पैदा करने वाले पर्यावरण (ग्रीन एट अल।) में वेक्टर-संशोधित खोजपूर्ण व्यवहार को मापता है। 2008)। 12 × 50 सेमी मापने वाले दो बंद हथियार और दो खुले हथियार (मेड एसोसिएट्स इंक, वीटी, यूएसए) फर्श के ऊपर 75 सेमी थे और प्रत्येक हाथ के प्रवेश द्वार पर फोटोबिएम्स थे। मेड-पीसी सॉफ्टवेयर का उपयोग करके फोटोबैम ब्रेक द्वारा एक्सएनयूएमएक्स मिनट के लिए खुली बाहों पर खर्च किए गए समय की निगरानी की गई थी।

शीत तनाव-प्रेरित शौच

ईपीएम के बाद के दिन, एक तीसरे चिंता परीक्षण का उपयोग किया गया था: हल्के तनावपूर्ण वातावरण (ठंड) के जवाब में शौच। पॉली कार्बोनेट माउस पिंजरों (33 × 17 × 13 सेमी) को 10 मिनट के लिए बर्फ पर पूर्व-ठंडा किया गया था। 30 मिनट के लिए चूहों को बर्फ पर पिंजरों में रखा गया था और हर 5 मिनट में fecal boli की संख्या दर्ज की गई थी।

सामाजिक संपर्क

अगले दिन, एक सामाजिक संपर्क परीक्षण का उपयोग करके अवसाद जैसे व्यवहार को मापा गया। परीक्षण से पहले 24 h के लिए चूहों को अलग किया गया था। परीक्षण के दिन चूहों को उनके पिंजरे के साथी के साथ एक उपन्यास वातावरण (प्लास्टिक कंटेनर, 45 × 40 × 45 सेमी) में रखा गया था और 30 मिनट के लिए वीडियो रिकॉर्ड किया गया था। चूहों की जोड़ी को एक-दूसरे को संवारने के लिए समय की मात्रा को एक अन्वेषक द्वारा चूहों की स्थिति के अनुसार मापा गया था।

वरीयता वरीयता

सामाजिक संपर्क के बाद, सुक्रोज वरीयता परीक्षण को एनाडोनिया के एक मॉडल के रूप में इस्तेमाल किया गया था। जोड़ी वाले चूहों को 1600 h पर भोजन के साथ अलग किया गया था लेकिन 2 h के लिए पानी तक पहुंच की अनुमति नहीं थी। 1800 एच में दो पूर्व वजन वाली पानी की बोतलों को प्रत्येक पिंजरे पर रखा गया था, जिनमें से एक में पानी था, दूसरे में पानी में 1% सुक्रोज का घोल। पानी की बोतलों को सामान्य स्थिति में रखा गया था जबकि सुक्रोज को लगभग 10 सेमी दूर रखा गया था। बोतलों को हटा दिया गया और 15 मिनट के बाद फिर से तौला गया।

लोकोमोटर गतिविधि

सुक्रोज वरीयता के तीन दिन बाद, लोकोमोटर गतिविधि का आकलन सामान्य प्रकाश स्थितियों के तहत किया गया था, जिसमें चूहों को स्पष्ट Plexiglas कक्षों (40 × 40 × 40 सेमी) में बिस्तर की एक पतली परत के साथ रखा गया था, जो दो 4 × 4 photobeam मैट्रिसेस से घिरा था, एक 4 सेमी ऊपर जमीन और क्षैतिज विस्तार और ऊर्ध्वाधर (पालन) गतिविधि रिकॉर्ड करने के लिए जमीन के ऊपर एक 16 सेमी। Photobeam ब्रेक को संशोधित खुले क्षेत्र गतिविधि प्रणाली (सैन डिएगो इंस्ट्रूमेंट्स, सीए, यूएसए) द्वारा 2 h के लिए मॉनिटर किया गया था।

मजबूरन तैरना परीक्षण

अंतिम सहज व्यवहार परीक्षण FST था, जो एंटीडिपेंटेंट्स के प्रति संवेदनशील मॉडल था। अगले दिन सत्र 14 पर 24 मिनट के लिए कमरे के तापमान (0.5 N 15 °) पानी और अगले दिन सत्र 1 में 5 मिनट के साथ चूहों को एक Plexiglas सिलेंडर में भरा गया। चूहों को सुखाकर वापस उनके घर के पिंजरे में रख दिया गया। तैराकी गतिविधि वीडियो रिकॉर्ड की गई और गतिहीनता (एक्सएनयूएमएक्स एस) की पहली अवधि के लिए विलंबता और एक अन्वेषक द्वारा शर्तों के लिए अंधा किए गए सत्र एक्सएनयूएमएक्स के लिए कुल समय इमोबेल निर्धारित किया गया था।

सुसरोज ने जवाब दिया

नियंत्रण AAV चूहों और osFosB-overexpressing चूहों को 85 दिनों में मुक्त खिला वजन के 7% के लिए विनियमित किया गया था। सभी चूहों को 1 पर 15 न्यूनतम सत्रों के लिए सुदृढीकरण के एक FR5 अनुसूची पर सुक्रोज छर्रों (बायो-सर्व, एनजे, यूएसए) के लिए बार प्रेस करने के लिए प्रशिक्षित किया गया था। 3 दिनों के लिए चूहों को भोजन की मुफ्त पहुंच दी गई और फिर से 1 मिनट के लिए एक FR15 शेड्यूल पर सुक्रोज छर्रों के लिए बार-प्रेस करने की अनुमति दी गई, इस बार 100% फ्री-फीड वजन पर।

कोकीन स्व-प्रशासन

अर्जन

कैथेटर सर्जरी के एक हफ्ते बाद (जैसा कि ऊपर वर्णित है), सभी चूहों (एक्सएनयूएमएक्स कंट्रोल चूहों और एक्सएनयूएमएक्स exFosB ओवरएक्सप्रेसिंग चूहों, कैथेटर सर्जरी से एक नियंत्रण चूहे को खो दिया गया) को ऑपरेटर्स चैंबर 7 × 10 × 30 सेमी (मेड-एसोसिएट्स, सेंट-एसोसिएट्स, में रखा गया था) Albans, VT) और 24 दिनों के लिए 21 h प्रति सत्र के लिए कोकीन के 0.2 मिलीग्राम / किग्रा / जलसेक इकाई खुराक को स्व-प्रशासन करने की अनुमति दी गई; फिर एक FR2 अनुसूची पर 4 दिनों के लिए 0.5 मिलीग्राम / किग्रा / जलसेक। प्रत्येक जलसेक को 3 s पर 1 मिलीलीटर की मात्रा में अंतःशिरा में वितरित किया गया था। जलसेक को 0.01 s के लिए दो क्यू लाइट्स की रोशनी द्वारा संकेत दिया गया था, जिसने एक टाइमआउट अवधि का संकेत दिया था जिसके दौरान कोई और उल्लंघन नहीं हो सकता था।

समाप्ति

क्योंकि क्रॉनिक कोकीन का एक्सपोज़र निश्चित रूप से नियंत्रण चूहों में BFosB के संचय को प्रेरित करेगा, जिसके कारण दोनों वेक्टर स्थितियों में चूहों के मस्तिष्क में BFosB का उच्च स्तर होगा, चूहों को स्व-प्रशासन के बिना 4 दिनों के लिए अपने घर के पिंजरों तक सीमित कर दिया गया था। ΔFosB प्रोटीन का स्तर नियंत्रण-वेक्टर चूहों में घटता है। 4 दिनों के संयम के बाद, चूहों को ऑपरेटिव कक्ष में रखा गया और 1 लगातार सत्रों के लिए 1 h सत्रों के लिए एक FR3 अनुसूची के तहत कोकीन के बजाय स्व-प्रशासन खारा को अनुमति दी गई।

निश्चित अनुपात खुराक प्रतिक्रिया

प्रत्येक चूहा (नियंत्रण और ΔFosB ओवरएक्सप्रेसिंग) को एक दिन में एक FR0.00325 अनुसूची पर आरोही क्रम में 0.0075, 0.015, 0.03, 0.06, 0.125, 0.25, 0.5 mg / kg / infusion कोकेन को स्व-प्रशासन करने की अनुमति दी गई थी। चूहों ने 1 मिनट के लिए कोकीन की प्रत्येक खुराक को स्वयं प्रशासित किया।

कोकीन से प्रेरित बहाली

एक सत्र की बहाली प्रक्रिया के तहत चूहों को लिया गया। चूहों ने एक्सएनयूएमएक्स मिनट के लिए एक्सएनएनयूएमएक्स मिलीग्राम / किग्रा / जलसेक प्राप्त किया, इसके बाद एक्सएनयूएमएक्स मिनट के लिए विलुप्त होने के एक्सएनयूएमएक्स एच (आकस्मिक कोकीन संकेतों के साथ) प्राप्त किया। इसके बाद उन्हें एक आईपी इंजेक्शन (ग्रीन एट अल।) मिला। 2010पुनर्नियोजन के 0 सत्र में प्रत्येक चूहे के लिए यादृच्छिक क्रम में पांच खुराक (2.5, 5, 10, 20, या 5 mg / kg) में से एक कोकीन की। सत्र के अंतिम 3 एच चरण को फिर से बहाल किया गया था, फिर से कोकीन के संकेतों के साथ लेकिन फिर भी कोकीन के संक्रमण के बिना। प्रत्येक कोकीन से प्रेरित पुनर्स्थापना सत्र के बाद, चूहों ने एक्सएनयूएमएक्स के लिए एफआरएनएक्सएक्स एच पर उच्च खुराक (एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / किग्रा / जलसेक) कोकीन के हस्तक्षेप के दिनों में पूरे सत्र में जवाब देने की उच्च दर बनाए रखा। कोकीन स्व-प्रशासन प्रक्रिया के दौरान, कुछ चूहों के कैथेटर धीरे-धीरे धैर्य खो बैठे; इसलिए, इस विश्लेषण में 2 नियंत्रण चूहों और 0.5 BFosB-overexpressing चूहों के डेटा का उपयोग किया गया था।

सांख्यिकीय विश्लेषण

चार उपचार समूहों की तुलना करने के लिए दो-तरफ़ा विश्लेषण (एएनओवीएएस) और दो-तरफ़ा दोहराए गए एएनओएवीए किए गए थे और योजनाबद्ध तुलनाओं का उपयोग स्थितियों के बीच अंतर की तुलना करने के लिए किया गया था। केवल दो स्थितियों के बीच महत्व का विश्लेषण एक छात्र का उपयोग करके किया गया था t-परीक्षा। सब t-टेस्ट डेटा ने सामान्यता के शापिरो-विल्क परीक्षण पास किया। सभी डेटा माध्य are SEM के रूप में व्यक्त किए जाते हैं। सांख्यिकीय महत्व निर्धारित किया गया था p <0.05। एक प्रयोग के लिए सभी समृद्ध चूहों को एक पिंजरे में रखा गया था, लेकिन उन्हें अलग-अलग विषयों के रूप में माना गया, जो संभावित छद्म मूल्यांकन के मुद्दे के बारे में निहितार्थ प्रदान करते हैं।

परिणाम

ईसी चूहों का उच्च बेसल स्तर प्रदर्शित होता है [वेतन वृद्धि]IC चूहों की तुलना में NAC में FosB

आईसी चूहों की तुलना में, ईसी चूहों में दोनों NAc कोर में ICFosB पॉजिटिव कोशिकाओं की संख्या अधिक है (t(4) = =3.31, p <0.05) और शेल (t(4) = =6.84, p <0.05) (आंकड़े) 1A, सी, ई, एफ), यह सुझाव देते हुए कि आईसी चूहों की तुलना में ईसी चूहों में thatFosB का बेसल टोन अधिक है। इसके अलावा, पश्चिमी धब्बा परिणामों ने ईसी खारे चूहों के लिए एक मजबूत रुझान दिखाया जिसमें आईसी खारा चूहों की तुलना में NAc में levelFosB प्रोटीन का उच्च बेसल स्तर होता है (t(6) = =2.03, p = एक्सएनयूएमएक्स; आकृति Figure2A) 2A) दो-पूंछ वाले परीक्षण का उपयोग करना। हालांकि, आंकड़े में वृद्धि हुई अभिव्यक्ति को देखते हुए 1A-एफ और अन्य पत्रों में देखी गई वृद्धि (सोलिनास एट अल।) 2009), हम इस आशय में आश्वस्त हैं। पश्चिमी धब्बा निष्कर्ष यह भी पुष्टि करते हैं कि लगभग सभी FosB की तरह प्रतिरक्षाविज्ञानी द्वारा पाया गया इम्यूनोइस्टोकेमेस्ट्री alsoFosB था और FosB नहीं था, जो कि 24 h पर पता लगाने योग्य नहीं था।

चित्रा 2  

कोकीन और [वेतन वृद्धि]ईसी और आईसी चूहों में FosB। (ए बी) मीन MeanFosB प्रोटीन (एक) और mRNA (बी) आईसी और ईसी चूहों में खारा या कोकीन स्व-प्रशासन के 14 दिनों के बाद NAC में स्तर (X SEM) (N = 7 – 8)। पैनल में लाल बैंड एक निरूपित करता है ...

[वेतन वृद्धि]FosB तनाव से ईसी और आईसी चूहों में आंशिक रूप से प्रेरित है

दोनों खोल में बार-बार संयम तनाव का एक महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव था (F(1, 8) = 16.6, P <0.005) और कोर (F(1, 8) = 7.9, P एनएसी का <0.05) और शेल में पर्यावरण संवर्धन का एक मुख्य प्रभाव (F(1, 8) = 22.3, P <0.005; आंकड़े 1A-एफ)। इससे भी महत्वपूर्ण बात, दोनों खोल में तनाव और पर्यावरण संवर्धन के बीच बातचीत भी महत्वपूर्ण थी (F(1, 8) = 25.6, P <0.01) और कोर (F(1, 8) = 6.7, P <0.05)। बातचीत इस तरह की थी कि, बार-बार संयम तनाव के बाद, आईसी चूहों में BFosB पॉजिटिव कोशिकाओं की संख्या में काफी वृद्धि हुई है, जबकि बार-बार तनाव के बाद ईसी चूहों में यह संख्या नहीं बदली।

आगे की जाँच करने के लिए कि कैसे osFosB को तीव्र बनाम बार-बार तनाव द्वारा गतिशील रूप से नियंत्रित किया जाता है और पूर्व अनुसंधान (अलभाई एट अल,) के साथ तुलना की अनुमति देने के लिए। 2007), BFosB का प्रेरण mRNA तीव्र और दोहराया संयम तनाव (चित्रा) के साथ अध्ययन किया गया था (Figure1G) .1G)। तनाव का एक महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव था (F(2, 24) = 31.9, P <0.001) और पर्यावरण संवर्धन (F(1, 24) = 5.1, P <0.05)। आईसी चूहों में, तीव्र संयम तनाव के बाद osFosB mRNA दृढ़ता से प्रेरित था। हालांकि, बार-बार तनाव के साथ, तीव्र प्रेरण की तुलना में mFosB mRNA के प्रेरण को महत्वपूर्ण रूप से देखा गया। एक महत्वपूर्ण बातचीत भी थी (F(2, 24) = 4.6, P <0.05), यह दर्शाता है कि आईसी चूहों की तुलना में ईसी चूहों में BFosB mRNA का तीव्र प्रेरण कम था। इस प्रकार, ईसी चूहों में BFosB का आधारभूत स्तर अधिक होता है प्रोटीन NAc में, लेकिन कम butFosB mRNA एक तीव्र तनाव के जवाब में प्रेरण।

[वेतन वृद्धि]FosB EC और IC चूहों के NAc में कोकेन से भिन्न है

यह निर्धारित करने के लिए कि क्या ईसी और आईसी चूहों को कोकीन के लिए अलग-अलग प्रतिक्रिया देते हैं, हमने कोकीन आत्म-प्रशासन (आंकड़े के बाद) चूहे NAC में osFosB प्रोटीन और mRNA के विनियमन का अध्ययन किया 2A, बी क्रमशः)। एक पश्चिमी धब्बा ने कोकीन का एक महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव प्रकट किया (F(1, 12) = 24.9, P <0.001) और एक महत्वपूर्ण बातचीत (F(1,12) = 5.5, P <0.05)। इंटरैक्शन ऐसा था कि ईसी चूहों (चित्रा) की तुलना में osFosB आईसी चूहों में अधिक बढ़ गया (Figure2A) .2A). वास्तव में, कोकीन स्व-प्रशासन के बाद BFosB प्रोटीन का स्तर काफी ऊंचा हो गया था केवल आईसी चूहों में। MRNA स्तर के संबंध में, qPCR परिणामों ने कोकीन का एक महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव भी प्रकट किया (F(1, 26) = 47.1, P <0.001) और पर्यावरण संवर्धन का मुख्य प्रभाव (F(1, 26) = 13.8, P <0.005)। हालांकि ईसी चूहों में समग्र स्तर कम था, दोनों समूहों ने BFosB mRNA (चित्रा) में वृद्धि की (Figure2B2B).

हालांकि प्रोटीन डेटा ने मूल परिकल्पना का समर्थन किया, यह चित्र से परिकल्पित था Figure1G1G कि चुनाव आयोग के चूहों को कम दिखाया जाएगा mRNA उपरोक्त कोकीन प्रयोग में अलग-थलग चूहों की तुलना में प्रेरण, जो कि नहीं हुआ, संभवतः क्योंकि चित्रा Figure1G1G 30 मिनट समय-सीमा का उपयोग करें और कोकीन प्रयोग ने 3 h समय-बिंदु का उपयोग किया। एमआरएनए परिकल्पना को आगे बढ़ाने के लिए, एक्सएनयूएमएक्स मिनट समय बिंदु का उपयोग चित्रा की तुलना में तीव्र और दोहराया कोकीन उपचार दोनों का पता लगाने के लिए किया गया था। Figure1G.1G। क्योंकि तीव्र कोकीन स्व-प्रशासन स्वभाव से समस्याग्रस्त है (यानी, अधिग्रहण सीखने), ईसी और आईसी चूहों को बार-बार गैर-आकस्मिक कोकीन आईपी इंजेक्शन (9 मिलीग्राम / किग्रा) के तीव्र या 20 दिन दिए गए थे। परिकल्पित के रूप में, पर्यावरण संवर्धन का एक महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव था (F(1, 17) = 14.3, P <0.005), लेकिन कोकीन उपचार मुख्य प्रभाव (F(2, 17) = 3.4, P = 0.057) और इंटरैक्शन (F(2, 17) = 3.4, P = 0.055) ने केवल दो-पूंछ वाले परीक्षण के साथ मजबूत रुझान दिखाया। हालाँकि, यह देखते हुए कि हमारे पास चित्र से दिशात्मक परिकल्पना थी Figure1G, 1G, हम अपनी राय में बेहद सहज हैं कि ईसी चूहों को आईसी चूहों (चित्रा) की तुलना में कम प्रेरण प्रदर्शित किया जाता है (Figure2C2C).

का ओवरएक्प्रेशन [वेतन वृद्धि]एनओसी शेल में FosB सुरक्षात्मक संवर्धन-प्रेरित लत फेनोटाइप की नकल करता है

पर्यावरण संवर्धन / अलगाव (यानी गैर-ईसी / आईसी अध्ययन के लिए इन परिणामों को और अधिक प्रासंगिक बनाने के लिए स्वतंत्र) के चूहे के व्यवहार पर osFosB के प्रभाव की जांच करने के लिए, एडेनो-जुड़े वायरस (AAV) का उपयोग NAF में द्विपक्षीय रूप से pressFosB से अधिक करने के लिए किया गया था। गैर-समृद्ध जोड़ीदार चूहे। हमारे पिछले अध्ययनों के अनुसार, NAC शेल अवसाद से संबंधित और दवा लेने / व्यवहार को नियंत्रित करने के लिए सबसे अधिक संवेदनशील है, इसलिए इस अध्ययन में एएवी वैक्टर को एनएसी शेल में इंजेक्ट किया गया (ग्रीन एट अल।)। 2006, 2008, 2010)। आंकड़े 3A, बी नियंत्रण वेक्टर (पैनल ए; यानी अंतर्जात )FosB अभिव्यक्ति) और ΔFosB-overexpressing वेक्टर (पैनल बी) NAA खोल में के साथ osFosB के प्रतिनिधि immunohistofluorescence दिखाते हैं।

चित्रा 3  

का ओवरएक्प्रेशन [वेतन वृद्धि]एनओसी शेल में FosB पर्यावरण संवर्धन के सुरक्षात्मक लत फेनोटाइप की नकल करता है। (ए बी) HrGFP नियंत्रण के लिए immunFosB के प्रतिनिधि immunohistochemistry (एक) और ΔFosB- ओवरएक्सप्रेसिंग (बी) एएवी वैक्टर। ...

मान्य होने के बाद, vivo में वायरल वेक्टर की अभिव्यक्ति और सामान्य प्लेसमेंट, हमने सबसे पहले चिंता मॉडल में placementFosB के overexpression के प्रभाव का अध्ययन किया। एनएसी शेल में osFosB का ओवरएक्प्रेशन, सुक्रोज नेफोबिया और ठंड-तनाव प्रेरित शौच प्रतिमानों में पर्यावरण संवर्धन के axiogenic प्रभाव को पुन: पेश करने के लिए पर्याप्त नहीं था। (डाटा नहीं दिखाया गया)। इसके अलावा, ईपीएम (नहीं दिखाया गया डेटा) पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। क्योंकि पर्यावरण संवर्धन चूहों में एक एंटीडिप्रेसेंट जैसा प्रभाव पैदा करता है, इसलिए हमने अगले relatedFosB-overexpressing चूहों पर अवसाद संबंधी परीक्षण किए। चिंता मॉडल के समान, परिणामों से पता चला कि NAC शेल में ओवरएक्सप्रेसिंग BFosB सुक्रोज वरीयता परीक्षण, सामाजिक संपर्क परीक्षण या FST में अवसाद जैसे व्यवहार को कम करने के लिए पर्याप्त नहीं था। (डाटा नहीं दिखाया गया)।

पर्यावरण संवर्धन प्रतिमान में, ईसी चूहों आईसी चूहों (बॉलिंग एट अल,) की तुलना में कम बेसल लोकोमोटर गतिविधि का प्रदर्शन करते हैं। 1993; बॉलिंग और बार्डो, 1994; स्मिथ एट अल।, 1997; ग्रीन एट अल।, 2003, 2010)। NAC शेल में ओवरएक्सप्रेसिंग theFosB के प्रभाव की जांच करने के लिए 120 मिनट के लिए सहज लोकोमोटर गतिविधि का परीक्षण किया गया था। दो-पूंछ वाले परीक्षण का उपयोग करके परिणामों से पता चला है कि NAC शेल में ओवरएक्सप्रेसिंग BFosB ने चूहों में बेसल लोकोमोटर गतिविधि में कमी के लिए एक मजबूत प्रवृत्ति का उत्पादन किया (चित्रा) (Figure3C; 3C; t(16) = 1.84, p = 0.084)। दो-पूंछ परीक्षण के साथ काफी सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं होने के बावजूद, ये आंकड़े अभी भी पेचीदा हैं कि वे ग्रीन एट अल पर आधारित हमारी स्पष्ट दिशात्मक परिकल्पना के अनुरूप हैं। (2010), जो पर्यावरण संवर्धन के प्रभाव के अनुरूप है।

Iअवसाद और चिंता मॉडल के विपरीत, एनएसी शेल में BFosB की अधिकता कई लत / सुदृढीकरण प्रतिमानों में ईसी-जैसे फेनोटाइप का उत्पादन करने में सक्षम थी। मैंn सुक्रोज पेलेट ऑपरेंट सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशन टेस्ट, चूहों के overFosB ओवरएक्प्रेशन और भूख प्रेरणा के बीच एक महत्वपूर्ण बातचीत थी (F(1, 16) = 7.4, P <0.01)। एनएसी शेल में चूहों ने theFosB को ओवरएक्सप्रेस किया अधिक भूख से प्रेरित स्थितियों के तहत सुक्रोज छर्रों (यानी, एक्सएनयूएमएक्स% मुक्त फ़ीड बॉडीवेट पर), लेकिन कम प्रेरित स्थिति (यानी, एक्सएनयूएमएक्स% मुक्त फ़ीड वजन) के तहत कम छर्रों; चित्र; Figure3D), 3D), जो ईसी फेनोटाइप को पूरी तरह से नकल करता है (ग्रीन एट अल।) 2010).

पर्यावरण संवर्धन प्रतिमान में, ईसी चूहों ने विलुप्त होने और कोकीन से प्रेरित पुनर्स्थापना में कोकीन की मांग वाले व्यवहार को कम करके दिखाया। (ग्रीन एट अल।) 2010). इस प्रकार, कोकेन-लेने और व्यवहार की मांग BFosB-व्यक्त चूहों में अंतःशिरा कोकीन आत्म-प्रशासन प्रतिमान का उपयोग करके मापा गया था। लालसा के एक मॉडल के रूप में, कोकीन विलुप्त होने वाले प्रतिमान से पता चला कि NAC शेल में ofFosB ओवरएक्प्रेशन ने दवा की मांग करने वाले व्यवहार में कमी कीआर (F(1, 15) = 6.7, P <0.05; आकृति Figure3E) .3E)। सत्र का एक महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव भी था (F(2, 30) = 74.0, P <0.001)। FR1 अनुसूची के तहत रखरखाव के जवाब के लिए, खुराक का एक महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव था (F(7, 105) = 222.6, P <0.001) और एक महत्वपूर्ण बातचीत (F(7, 105) = 2.3, P <0.05) संचयी कोकेन सेवन में। अंतःक्रिया की प्रकृति ऐसी थी कि कोकीन की उच्च खुराक पर ही अंतर स्पष्ट था (चित्रा) (Figure3F) .3F)। अंत में, कोकीन से प्रेरित पुनर्स्थापना में खुराक का एक महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव था (F(4, 44) = 15.5, P <0.001) और testFosB ओवरएक्प्रेशन के मुख्य प्रभाव के लिए एक प्रवृत्ति जो दो-पूंछ वाले परीक्षण का उपयोग करती है (F(1, 11) = 4.1, P = 0.067)। हालांकि, ग्रीन एट अल से दिशात्मक परिकल्पना को देखते हुए। (2010) और आंकड़े में महत्वपूर्ण और लगातार परिणाम 3D, ई, एफ, यह संभावना है कि osFosB बहाली (चित्रा) कम हो जाती है (Figure3G) .3G)। 10 मिलीग्राम / किग्रा खुराक पर प्रतिक्रिया करना BFosB- व्यक्त चूहों के लिए काफी कम था। एक पूरे के रूप में परिणाम इंगित करते हैं कि चूहा NAC खोल में pressFosB को ओवरएक्सप्रेस करने से कोकीन लेने और व्यवहार की मांग कम हो जाती है, जो पर्यावरण संवर्धन के व्यवहार प्रभावों के अनुरूप है।

चर्चा

व्यसन और अवसाद के प्रति व्यक्तियों की भेद्यता पर्यावरणीय कारकों से अत्यधिक प्रभावित होती है। पर्यावरण संवर्धन एक प्रतिमान है जो जानवरों के जीवित वातावरण में हेरफेर करता है, कई मनोरोग स्थितियों के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभाव पैदा करता है। ΔFosB NAc और पृष्ठीय स्ट्रैटम (Koob et al) सहित कई मस्तिष्क क्षेत्रों में इनाम समारोह को विनियमित करने में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। 1998; समझदार, 1998; वालेस एट अल।, 2008; ग्रुटर एट अल। 2013; पिचर्स एट अल। 2013). इस परियोजना में, हमने समृद्ध और पृथक चूहों में संयम तनाव और कोकेन द्वारा ,FosB के गतिशील विनियमन का अध्ययन किया। इस परियोजना के प्रमुख निष्कर्ष हैं:

(1) EC चूहों ने IC चूहों की तुलना में आधारभूत स्तर पर NAC में BFosB का स्तर बढ़ाया है;

(2) केवल आईसी चूहों में दोहराया तनाव के साथ अतिरिक्त BFosB प्रोटीन जमा होता है;

(3) ईसी चूहों में तनाव या कोकीन के बाद osFosB mRNA के शामिल होने को प्रदर्शित किया जाता है; तथा

(4) जोड़ी-रखे हुए चूहों के NAc में NFosB को ओवरएक्सप्रेस करना सुरक्षात्मक लत फ़िनोटाइप की नकल करता है, लेकिन सुरक्षात्मक अवसाद फ़ेनोटाइप नहीं।

एक प्रकाशित साहित्य से उम्मीद की जा सकती है, जिससे पता चलता है कि ट्रांसजेनिक overFosB ओवरएक्सप्रेसिंग चूहों को कोकीन के प्रति संवेदनशीलता और कम दवा की खुराक पर आत्म-प्रशासन में वृद्धि हुई है (केलज़ एट अल।, 1999; कोल्बी एट अल।, 2003; Vialou et al। 2010; रॉबिसन एट अल।, 2013), मौजूदा प्रयोग में rFosB-overexpressing चूहों कोकीन प्रशासन और मांग के लिए वृद्धि की प्रवृत्ति प्रदर्शित करेगा। In वर्तमान प्रयोगों, हालांकि, NA शेल में pressFosB को ओवरएक्सप्रेसिंग करने से कोकीन का सेवन कम हो गया और कोकीन विलुप्त होने और पुनर्स्थापना के दौरान मांग रहा, कोकीन के लिए कम प्रेरणा का संकेत। विसंगति इस तथ्य के कारण हो सकती है कि ट्रांसजेनिक चूहों ने पूरे स्ट्रेटम में BFosB व्यक्त किया, लेकिन केवल डायनोर्फिन + कोशिकाओं में (कोल्बी एट अल।) 2003). वर्तमान प्रयोग में osFosB एक एएवी वेक्टर के माध्यम से अतिरंजित था जो डायनॉर्फिन + और एन्केफेलिन + न्यूरॉन्स को संक्रमित करता है। दूसरा, वर्तमान अध्ययन पूरे स्ट्राइटल क्षेत्र के बजाय एनएसी शेल पर केंद्रित है।

नशीले पदार्थों के फ़ेनोटाइप के अलावा, पर्यावरण संवर्धन चूहों में अवसादरोधी और एंटीजेनिक जैसे प्रोफाइल का उत्पादन करता है (ग्रीन एट अल।) 2010; Vialou et al। 2010). वर्तमान अध्ययन में, NAC में currentFosB की अधिकता तीन अवसाद या तीन सुधार परीक्षणों में से किसी में प्रभाव उत्पन्न करने में विफल रही। हालांकि कई संभावित कारक हैं जो butFosB को समृद्ध करने की लत को कम करने में योगदान कर सकते हैं, लेकिन अवसाद फेनोटाइप नहीं, यह संभव है कि NAC शेल नशे की लत से संबंधित व्यवहार के लिए अधिक प्रभावी हो, जबकि अन्य क्षेत्रों द्वारा अवसाद संबंधी व्यवहार को अधिक मजबूती से ध्यान दिया जा सकता है। वर्तमान निष्कर्षों में अध्ययन के साथ बाधाओं पर हैं चूहों जहां NAC में cFosB ओवरएक्प्रेशन (जहाँ कोई शेल बनाम कोर को विशेष रूप से अलग नहीं कर सकता है) कई व्यवहार assays (Vialou et al।) में मजबूत-अवसादरोधी प्रभाव उत्पन्न करता है। 2010). एक संभावित कारण यह है कि सामाजिक हार तनाव जैसे गंभीर तनाव व्यवहार मॉडल पर stressFosB के प्रभाव को देखना आसान हो सकता है। वर्तमान ओवरएक्सप्रेशन अध्ययन ने एक गंभीर तनाव के अभाव में अवसाद जैसे व्यवहार की जांच की।

लगातार इस अध्ययन के दौरान, BFosB के उच्च बेसल स्तरों (जैसे, संवर्धन से, दोहराया तनाव या कोकीन) studyFosB के कमजोर बाद के प्रेरण के साथ सहसंबद्ध। यह एक छत प्रभाव का प्रतिनिधित्व कर सकता है, प्रोटीन के ऊंचे बेसल स्तरों के शीर्ष पर कोई और प्रेरण संभव नहीं है। यह भी संभव है कि loopFosB का संचित स्तर एक नकारात्मक प्रतिक्रिया लूप के रूप में तनाव या कोकेन के बाद osFosB mRNA के आगे प्रेरण को बाधित करने के लिए वापस फीड कर सकता है। उदाहरण के लिए, EC चूहों में osFosB का उच्च स्तर था और तनाव या कोकेन के बाद osFosB का एक क्षीणन शामिल किया गया। यह proteinFosB प्रोटीन के स्तर और इसके mRNA प्रेरण के बीच नकारात्मक सहसंबंध को रेखांकित करता है। संचित osFosB की नकारात्मक प्रतिक्रिया भी आईसी चूहों में बार-बार तनाव के साथ ofFosB के क्षीणन प्रेरण के लिए होती है।

स्पष्ट होने के लिए, हम ऐसा कोई दावा नहीं करते हैं कि पर्यावरण संवर्धन प्रतिमान की प्रत्यक्ष रूप से प्रासंगिक प्रासंगिकता है, क्योंकि सच्चे अभाव में बहुत कम बच्चे पैदा होते हैं (यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सामाजिक-आर्थिक अभाव पर्यावरण से वंचित होने के बराबर नहीं है)। इस प्रतिमान की उपयोगिता यह है कि यह एक गैर-ड्रग, गैर-सर्जिकल, गैर-आनुवांशिक हेरफेर है जो लत और अवसाद के लिए सुरक्षात्मक व्यवहार संबंधी फेनोटाइप बनाता है जो आणविक तंत्र की पहचान करने के लिए एक बुनियादी विज्ञान उपकरण के रूप में प्रयोगशाला-नियंत्रित वातावरण में शोषण किया जा सकता है। मनोरोग स्थितियों के लिए अंतर्निहित लचीलापन। पहले के शोध में व्यवहार संबंधी फेनोटाइप का विस्तार से वर्णन किया गया है (बॉलिंग एट अल।) 1993; बॉलिंग और बार्डो, 1994; बार्डो एट अल।, 1995; ग्रीन एट अल।, 2002, 2003; एल रावस एट अल। 2009) और अधिक हाल के अध्ययन (सोलिनास एट अल।) 2009; ग्रीन एट अल।, 2010; लोबो एट अल।, 2013), वर्तमान अध्ययन के साथ, इन व्यवहार संबंधी phenotypes अंतर्निहित ट्रांसक्रिप्शनल तंत्र के रूप में सुराग प्रदान कर रहे हैं। डाउनस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शनल टार्गेट जीन / प्रोटीन्स जो प्रोटेक्टिव फेनोटाइप का निर्माण करते हैं, वर्तमान में जांच की जा रही है (फैन एट अल। 2013a,b; लिच्टी एट अल। 2014).

पर्यावरण संवर्धन की हमारी अवधारणा यह है कि उच्च अंत में अलगाव और उच्च अंत में पूर्ण संवर्धन के साथ एक निरंतरता है। "इस मामले में पूर्ण "संवर्धन को एक ऐसे वातावरण के रूप में परिभाषित किया गया है जहां विषयों को नवीनता के साथ उजागर किया जाता है, साजिशकर्ताओं के साथ गैर-धमकी वाले सामाजिक संपर्क, और व्यायाम के लिए स्थान और वस्तुओं की अनुमति है। Tहेस तीन कारक सभी "संवर्धन" की यौगिक स्थिति का प्रतिनिधित्व करते हैं क्योंकि वे एनएसी में प्रत्येक पुरस्कृत और प्रत्येक रिलीज डोपामाइन हैं, और इस तरह, एक सामान्य न्यूरोबायोलॉजिकल सर्किट्री को सक्रिय करते हैं (लौइलॉट एट अल।) 1986; कैल्केगनेट्टी और शेचटर, 1992; क्राउडर और हुतो, 1992; रेबेक एट अल।, 1997; बेविंस एट अल। 2002)। इस अवधारणा में, अलगाव को नियंत्रण समूह माना जाता है क्योंकि यह हेरफेर की अनुपस्थिति का प्रतिनिधित्व करता है (यानी, संवर्धनकर्ता; समीक्षा में क्रॉफ्टन एट अल।)। हालांकि, अन्य अवधारणाएं संभव हैं। एक वैकल्पिक अवधारणा में, सातत्य समान है, लेकिन अलगाव समूह प्रायोगिक समूह है और समृद्ध समूह नियंत्रण है। मैंn यह मॉडल, सामान्य संवर्धन के विषयों से वंचित is वास्तविक हेरफेर। In यह मामला, यह कहने के बजाय कि संवर्धन सुरक्षात्मक है, कोई कहेगा कि अलगाव संवेदनशीलता को स्वीकार करता है। फिर भी एक तीसरी अवधारणा यह दर्शाती है कि कोई निरंतरता नहीं है और यह संवर्धन और अलगाव दो मौलिक रूप से भिन्न जोड़-तोड़ हैं। इस दृष्टि से, संवर्धन और अलगाव को अलग किया जाना चाहिए और दोनों को एक जोड़ी-रखे गए नियंत्रण की तुलना में। संवर्धन की प्रकृति के रूप में एक सार्वभौमिक सर्वसम्मति का अभाव प्रतिमान की एक सीमा का प्रतिनिधित्व करता है, फिर भी भविष्य के अध्ययन के लिए दिशा प्रदान करता है। बावजूद, इन प्रयोगों के परिणाम बाद की व्याख्या की परवाह किए बिना मजबूती से खड़े हैं।

पर्यावरण और जीवन के अनुभवों का कई मनोरोग स्थितियों के विकास और अभिव्यक्ति पर एक मजबूत प्रभाव है। पर्यावरण संवर्धन के सुरक्षात्मक व्यसन और अवसाद फेनोटाइप के तंत्र को समझना मानसिक विकार अनुसंधान में एक मौलिक प्रश्न को संबोधित करता है - अर्थात् संवेदनशीलता या मनोवैज्ञानिक स्थितियों के प्रति लचीलापन। यह अध्ययन लत से संबंधित व्यवहारों को विनियमित करने में inFosB के महत्व को रेखांकित करता है। भविष्य के अध्ययन में, ,FosB की कार्रवाई और विशिष्ट लक्ष्य जीन पर इसके सक्रिय और निरोधात्मक प्रभावों को पर्यावरण संवर्धन मॉडल के भीतर और अधिक खोज करने की आवश्यकता है।

धन और प्रकटीकरण

याफांग झांग, कोई नहीं; एलिजाबेथ जे। क्रॉफ्टन, कोई नहीं; डिंगगे ली, कोई नहीं; मैरी के लोबो, कोई नहीं; शीज़ान फ़ेन, कोई नहीं; एरिक जे। नेस्लर, R37DA007359; थॉमस ए। ग्रीन, DA029091.

ब्याज स्टेटमेंट का झगड़ा

लेखकों ने घोषणा की कि अनुसंधान किसी भी वाणिज्यिक या वित्तीय संबंधों की अनुपस्थिति में आयोजित किया गया था जिसे ब्याज के संभावित संघर्ष के रूप में माना जा सकता है।

Acknowledgments

इन प्रयोगों को नशीली दवाओं के दुरुपयोग, DA029091 और R37DA007359 पर राष्ट्रीय संस्थान से अनुदान द्वारा वित्त पोषित किया गया था। राष्ट्रीय औषधि संस्थान द्वारा प्रदान की गई कोकीन।

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