कोकीन स्व-प्रशासन और वापसी के दौरान DeltaFosB, FosB और cFos का स्ट्राइटल रेगुलेशन (XUMUM)

जे न्यूरोकैम। लेखक पांडुलिपि; PMC ऑक्ट 1, 2011 में उपलब्ध है।
अंतिम रूप में संपादित रूप में प्रकाशित:
जे न्यूरोकैम। अक्टूबर 2010; 115 (1): 112-122।

ऑनलाइन अगस्त 3, 2010 प्रकाशित। डोई:  / 10.1111 j.1471 4159.2010.06907.x

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सार

क्रोनिक ड्रग एक्सपोजर ड्रग की लत के विकास को कम करने के लिए सोचा जाने वाले जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल में परिवर्तन को प्रेरित करता है। वर्तमान अध्ययन ने प्रतिलेखन कारकों के फॉस-परिवार के विनियमन की जांच की, विशेष रूप से cFos, FosB, और ,FosB, स्व-प्रशासन और योक चूहों में क्रोनिक अंतःशिरा कोकीन प्रशासन के दौरान और उसके बाद के स्ट्राइटल उपनगरों में। हमने पाया कि cFos, FosB, और BFosB जीर्ण कोकेन प्रशासन के बाद नाभिक accumbens (NAc) शेल और कोर में BFosB प्रोटीन के अधिक संचय के साथ क्षेत्रीय और अस्थायी रूप से अलग अभिव्यक्ति पैटर्न प्रदर्शित करते हैं, जबकि caudate-putamen (CPu) में osFosB बढ़ता है या तो तीव्र या जीर्ण प्रशासन के साथ। इसके विपरीत, जीर्ण प्रशासन के साथ सभी एक्सएनयूएमएक्स स्ट्राइटल उपनगरों में BFosB के लिए कोकीन-प्रेरित mRNA के लिए सहिष्णुता विकसित हुई। सहिष्णुता भी FosB अभिव्यक्ति के लिए विकसित हुई, सबसे विशेष रूप से NAC शेल और सीपीयू में। दिलचस्प बात यह है कि कोकीन से प्रेरित cFos इंडक्शन के प्रति सहिष्णुता वेंट्रल में कोकीन के सेवन के वाष्पशील नियंत्रण पर निर्भर थी, लेकिन पृष्ठीय स्ट्रेटल क्षेत्रों में नहीं, जबकि FosB और osFosB का नियमन कोकेन स्व-प्रशासन और योक जानवरों में समान था। इस प्रकार, सीपीयू में ,FosB की मध्यस्थता वाले न्यूरोडैप्टेशन पहले से सोचा जा सकता है अंतःशिरा कोकीन उपयोग की दीक्षा के साथ और, NAC में ΔFosB के अधिक संचय के साथ, कोकीन चाहने वाले व्यवहार में लत से संबंधित वृद्धि में योगदान कर सकता है।

कीवर्ड: कोकीन, स्व-प्रशासन, वापसी, स्ट्रेटम, फॉस

परिचय

नशे की दवाओं के लिए बार-बार संपर्क मस्तिष्क इनाम मार्गों में न्यूरोएडेप्टेशंस का उत्पादन करता है जो माना जाता है कि दोनों अनिवार्य दवा लेने के विकास को कम करने और वापसी के लिए दवा-चाहने वाले व्यवहार के लिए तरस और त्याग की दृढ़ता है। इन न्यूरोडैप्टेशन में से कई प्रतिलेखन कारकों के शामिल होने और जीन अभिव्यक्ति के बाद के विनियमन से उत्पन्न होते हैं, जो कि न्यूरोनल संरचना और कार्य पर संभावित लंबे समय तक चलने वाले प्रभाव हो सकते हैं (जांग एट अल. 2006)। प्रतिलेखन कारकों के फोस परिवार विशेष रुचि रखते हैं, क्योंकि इस परिवार के सदस्य तीव्र और पुरानी दोनों कोकीन के संपर्क के बाद स्ट्राइटल क्षेत्रों में अंतर प्रेरण पैटर्न दिखाते हैं। जब कोकेन को एक निष्क्रिय, गैर-आकस्मिक फैशन (यानी, इंट्रापेरिटोनियल (आईपी) इंजेक्शन) में तीव्रता से प्रशासित किया जाता है, तो यह पृष्ठीय और कॉड-पुटामेन, सीपीयू) और वेंट्राल (न्यूक्लियस एक्सीमैंस, एनएके) में सीएफओ और एफओएसबी एमआरएनए और प्रोटीन बढ़ाता है। स्ट्रिएटम (Graybiel एट अल. 1990; युवा एट अल. 1991; आशा एट अल. 1992), इस प्रतिक्रिया के प्रति सहिष्णुता पुरानी निष्क्रिय प्रशासन के साथ होती है (आशा एट अल. 1992, 1994; Alibhai एट अल. 2007). इसके विपरीत, osFosB (35-37 kDa) के स्ट्राइटल स्तर, एक स्थिर छंटनी वाले ब्याह संस्करण fosB जीन, क्रोनिक लेकिन तीव्र कोकीन जोखिम के बाद ऊंचा नहीं किया जाता है (आशा एट अल. 1994; Nye एट अल. 1995; चेन एट अल. 1995, 1997)। ये स्थिर stableFosB आइसोफोर्म्स अलग-अलग जून परिवार के प्रोटीनों के साथ cFos या फॉस्फेट बी की तुलना में heterodimerize कर सकते हैं।चेन एट अल. 1995), और स्वयं के साथ कार्यात्मक होमोडीमर भी बना सकते हैं (जोरिसन एट अल. 1997), सुझाव देता है कि क्रोनिक कोकीन के बाद एक्टीवेटर प्रोटीन- 1 (AP-1) कॉम्प्लेक्स का अंतर गठन एपी-एक्सएनयूएमएक्स साइटों पर जीन की अभिव्यक्ति को बदल सकता है जो तीव्र कोकेन एक्सपोजर द्वारा उत्पादित जीन से अलग है (आशा है, 1998; केल्ज़ एंड नेस्लर, एक्सएनयूएमएक्स)। जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल में विभेदक परिवर्तन इस पर निर्भर करते हुए भी होते हैं कि क्या BFosB उन्नयन अल्पकालिक या लंबे समय तक चलने वाले होते हैं, और इन परिवर्तनों से कोकीन-मध्यस्थ व्यवहार की अंतर अभिव्यक्ति हो सकती है (McClung और Nestler, 2003)। एम्फ़ैटेमिन, मॉर्फिन, amp सहित अन्य दवाओं के लिए लगातार संपर्क9-सीटीसी, निकोटीन, इथेनॉल, और फाइटेक्लिडीन भी स्ट्राइटल क्षेत्रों में स्थिर ΔFosB आइसोफोर्म के संचय की ओर जाता है (McClung एट अल. 2004; Perrotti एट अल. 2008)। इसके अलावा, हाल के निष्कर्ष ΔFosB संचय और एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित cFos के बीच एक नकारात्मक बातचीत का सुझाव देते हैं जो क्रोनिक उत्तेजक जोखिम के बाद पाए जाने वाले cFos प्रेरण के लिए सहिष्णुता का कारण हो सकता है (Renthal एट अल. 2008). साथ में, इन निष्कर्षों ने परिकल्पना को जन्म दिया है कि स्थिर BFosB आइसोफॉर्म एक "आणविक स्विच" के रूप में कार्य कर सकते हैं और प्रारंभिक नशीली दवाओं के उपयोग से अधिक आदी जैविक राज्यों में संक्रमण की सुविधा प्रदान कर सकते हैं। (Nestler एट अल. 2001; नेस्लर, 2008).

जबकि अधिकांश पिछले अध्ययनों ने फ़ोस परिवार के प्रोटीन की अभिव्यक्ति का अध्ययन करने के लिए बार-बार निष्क्रिय कोकेन उपचार का उपयोग किया, और इस विनियमन के अपेक्षाकृत कुछ उदाहरण हैं जब कोकीन को मानव दुर्व्यवहार पैटर्न के कई घंटों के लिए अंतःशिरा (चतुर्थ) स्व-प्रशासित किया जाता है। एक अध्ययन में पाया गया कि cFos mRNA को चूहों (कोज़मिन और जोहानसन, 30) में कोकीन स्व-प्रशासन के एकल 1999-मिनट सत्र के बाद सीपीयू में ऊंचा किया गया है, जबकि चूहों के सीपीयू में उप-क्रोनिक के बाद कोई परिवर्तन नहीं पाया गया है ( 3 दिन) या क्रोनिक (6-12 सप्ताह) कोकीन स्व-प्रशासन (Daunais) एट अल. 1993, 1995)। वापसी की अवधि के बाद, NAC में cFos प्रोटीन में कोकीन की मध्यस्थता बढ़ जाती है, जो पहले से बढ़े हुए कोकीन सेवन के साथ चूहों में कम हो जाता है (बेन-शहर एट अल. 2004), जबकि कोकेन से जुड़े संकेतों के संपर्क में आने के बाद पूरे स्ट्रेटम में ऊंचे cFos स्तर पाए जाते हैं (Neisewander एट अल. 2000; Kufahl एट अल. 2009)। CFos के विपरीत, haveFosB के बढ़े हुए प्रोटीन स्तर को क्रॉकेन सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशन के बाद पूरे स्ट्रैटम में दिखाया गया है, और यह संचय कम से कम 1 दिन के लिए वापसी में बना रह सकता है (Pich एट अल. 1997; Perotti एट अल. 2008)। हालांकि, ऐसी कोई रिपोर्ट नहीं है जो मल्टीपल फॉस फैमिली प्रोटीन की जवाबदेही में आए बदलावों की तुलना ऐसे इंट्रावीनस कोकीन प्रशासन के साथ तीव्र या जीर्ण जोखिम के साथ करती है। BFosB और cFos के बीच संभावित अंतःक्रियाओं को देखते हुए, जीन अभिव्यक्ति पर अंतर प्रभाव पैदा करने के लिए अंतर AP-1 जटिल गठन की क्षमता, और कोकीन-मध्यस्थता व्यवहार पर इन अंतरों के संभावित प्रभाव को देखते हुए, यह पुष्टि करना भी महत्वपूर्ण है कि परिवर्तनों में परिवर्तन। गैर-आकस्मिक प्रशासन के बाद होने वाले cFos, FosB, और BFosB की अभिव्यक्ति भी पाई जाती है जब कोकीन स्वैच्छिक रूप से स्व-प्रशासित होती है, और यह निर्धारित करने के लिए कि कोकीन प्रशासन समाप्त होने के बाद ये परिवर्तन कितने समय तक जारी रह सकते हैं। इसलिए, वर्तमान अध्ययन में हमने कोकेन प्रशासन और वापसी दोनों के दौरान स्ट्राइटल उपनगरों में theFosB, FosB, और cFos की अभिव्यक्ति पर पुरानी IV कोकीन प्रशासन के प्रभावों की तुलना की। हमने जानवरों के साथ स्व-प्रशासन के साथ पाए जाने वाले विनियमन की तुलना एक समान मात्रा में प्राप्त की है और एक्यूट या क्रोनिक एक्सपोजर के बाद गैर-वाष्पशील योक इन्फ्यूजन के माध्यम से कोकेन के अस्थायी पैटर्न प्राप्त करते हैं। यह देखते हुए कि FosB और osFosB उसी के स्प्लिट वेरिएंट हैं fosB जीन, हमने प्रोटीन स्तर पर विनियमन के साथ FosB और proteinFosB के लिए mRNAs के विनियमन की तुलना की।

प्रायोगिकी कार्यविधि

विषय और सर्जरी

वयस्क नर स्प्रागे-डावले चूहों का वजन शुरू में लगभग 250-300 ग्राम था, जिन्हें एक 12 h प्रकाश-अंधेरे चक्र (7 पर रोशनी: XMUMX AM) पर तापमान और आर्द्रता-नियंत्रित वातावरण में रखा गया था। जानवरों को भोजन और पानी पिलाया गया बिना तैयारी के हर समय इस अपवाद के साथ कि उन्हें सुक्रोज छर्रों (85 mg, BioServ) के लिए लीवर-प्रेस प्रशिक्षण के दौरान अपने निशुल्क भोजन के वजन के 45% पर बनाए रखा गया था। एक निश्चित अनुपात 100 (FR3) सुदृढीकरण अनुसूची के तहत अधिग्रहण मानदंड (1 लगातार सत्रों के लिए 1 छर्रों प्रति सत्र) पूरा होने तक लिवर-प्रेस प्रशिक्षण हवादार संचालक कक्षों (मेड एसोसिएट्स, जॉर्जिया, वीटी) में आयोजित किया गया था। जानवरों को फिर खिलाया गया बिना तैयारी के सर्जरी से पहले कम से कम 24 घंटे के लिए। सर्जरी के लिए चूहों को एट्रोपीन (एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / किग्रा, उपचर्म) सहयोगी श्वसन के लिए दिया गया था और पुरानी, ​​प्रेरित कैथेटर को सोडियम पेन्टोबार्बिटल (एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / किग्रा, आईपी) एनेस्थीसिया के तहत पहले प्रकाशित प्रक्रियाओं (एडवर्ड्स एट अल. 2007a)। सर्जरी के बाद, चूहों को संक्रमण से बचाने के लिए पेनिसिलिन (200,000 IU / kg, इंट्रामस्क्युलर) का एक इंजेक्शन दिया गया था और कैथेटर को 0.2 ml हेपरिनाइज्ड (20 IU / ml) बैक्टीरियोस्टेटिक सलाइन युक्त जेंटामाइसिन सल्फेट (0.33 mg) के साथ प्रतिदिन प्रवाहित किया गया था। सभी प्रायोगिक प्रक्रियाओं को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान के अनुसार आयोजित किया गया था लेबोरेटरी पशुओं की देखभाल और प्रयोग के लिए मार्गदर्शक, और UT दक्षिण पश्चिमी मेडिकल सेंटर संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति (IACUC) द्वारा अनुमोदित किया गया था।

उपकरण और स्व-प्रशासन प्रक्रियाएं

सर्जरी से 1 wk रिकवरी के बाद, जानवरों को कई प्रयोगात्मक समूहों / वापसी के समय में विभाजित किया गया (अंजीर। 1A), और पहले से वर्णित के रूप में दैनिक सत्रों में परिचालक परीक्षण कक्षों में लौट आए (एडवर्ड्स एट अल. 2007b)। अनुपचारित नियंत्रण समूह में चूहों को स्व-प्रशासन वातावरण के संपर्क के बिना अपने घर के पिंजरों में दैनिक रूप से रखा और संभाला गया था। कोकीन स्व-प्रशासन (सीएसए) समूह में चूहों को स्वैच्छिक रूप से स्व-प्रशासन कोकेन (0.5 मिलीग्राम / किग्रा / 50 μl आसव) को एक निश्चित अनुपात 1 (FRXUMUMX) के तहत दैनिक 1 h सत्रों में सुदृढीकरण की अनुसूची के तहत अनुमति दी गई, 4 दिनों का आयोजन किया गया। / wk, कुल 6 दिनों के लिए। प्रत्येक सक्रिय लीवर प्रेस ने एक 18 एस कोकीन जलसेक का उत्पादन किया जो सक्रिय लीवर के ऊपर क्यू लाइट की रोशनी से जुड़ा था। कोकेन के संक्रमण के दौरान घर की रोशनी को बुझा दिया गया था, और जलसेक के बाद एक अतिरिक्त एक्सएनयूएमएक्स एस टाइमआउट अवधि थी जिसमें घर की रोशनी बंद रही। जलसेक और समयबाह्य अवधि के दौरान उत्तोलन दर्ज किया गया था, लेकिन कोई परिणाम नहीं था। कक्षों में एक अतिरिक्त निष्क्रिय लीवर मौजूद था, लेकिन इस लीवर पर प्रतिक्रिया बिना परिणाम के थी। क्रोनिक योक (CY) समूह में चूहों को सक्रिय रूप से स्व-प्रशासन चूहों के लिए जोड़ा गया था और उनके स्व-प्रशासन भागीदारों के समान मात्रा और लौकिक पैटर्न में निष्क्रिय कोकीन संक्रमण प्राप्त किया था। तीव्र योक (एआई) समूह में चूहों को क्रोनिक सीएसए समूह में चूहों के लिए जोड़ा गया था, लेकिन स्व-प्रशासन के अंतिम दिन तक कोकीन के बजाय निष्क्रिय खारा संक्रमण प्राप्त हुआ, जब उन्हें पहले के लिए निष्क्रिय कोकीन संक्रमण का एक सत्र मिला। पहर। अंत में, लार एसए समूह को अनुपचारित नियंत्रणों की तुलना में सर्जरी, परीक्षण या अन्य प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं से संबंधित संभावित परिवर्तनों की पहचान करने के लिए खारा को स्व-प्रशासन करने की अनुमति दी गई थी। CFos, FosB, या ΔFosB की तीव्र और पुरानी कोकीन जोखिम के साथ परिवर्तन में पहचान करने के लिए AY और CY समूहों के बीच तुलना का उपयोग किया गया था, जबकि CSA और CY समूहों की तुलना cFos, FosB, या ΔFosB अभिव्यक्ति में परिवर्तन की पहचान करने के लिए की गई थी विशेष रूप से कोकेन के पुरस्कृत बनाम औषधीय प्रभावों से संबंधित है। सभी अध्ययन समूहों से ऊतक को अंतिम 2.5 h परीक्षण सत्र के तुरंत बाद एकत्र किया गया था ताकि cFos, FosB और osFosB के कोकीन-प्रेरित विनियमन की तुलना की जा सके, और कुछ अध्ययन समूहों के लिए 12.5 h या 4 एकत्र किए गए समूह के लिए कोकेन-प्रेरित परिवर्तनों की दृढ़ता निर्धारित की गई थी। अंतिम परीक्षण सत्र के बाद wk। मात्रात्मक पश्चिमी धब्बा और आरटी-पीसीआर प्रक्रियाओं का उपयोग स्ट्रिपटल सबजिशन के विघटन पर किया गया था ताकि एंटीबॉडी क्रॉस-रिएक्टिविटी से संबंधित संभावित समस्याओं को दरकिनार किया जा सके और परिवर्तनों का पता लगाने के लिए संवेदनशीलता में सुधार हो सके।

चित्रा 1  

(ए) कोकीन प्रशासन और वापसी (डब्ल्यूडी) को दर्शाती समयरेखा पुनः प्राप्त करती है। ठोस लाइनें क्रॉनिक इन्फ़ेक्शन (0.5 मिलीग्राम / किग्रा / जलसेक) के क्रॉनिक प्रशासन को क्रॉनिक कोकीन सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशन (CSA) और क्रॉनिक योक (CY) जानवरों के लिए बताती हैं। ...

ऊतक संग्रह

सिर क्षेत्र (5 kW, 1.5 s, मुरीमाची किकाई, टोक्यो, जापान) के उद्देश्य से माइक्रोवेव विकिरण द्वारा चूहों की बलि दी गई थी। दिमाग को जल्दी से विच्छेदित और ठंडा किया गया था, और नाभिक एंबुलेस (NAc) शेल, NAc कोर, और कौडेट-पुटामेन (CPu) के द्विपक्षीय ऊतक छिद्र (14 गेज) को XNXX मिमी कोरोनल स्लाइस से प्राप्त निर्देशांक के आधार पर प्राप्त किए गए थे पैक्सिनो और वाटसन (1998)में चित्रित किया है चित्रा 1B)। ऊतक के नमूनों को प्रोटीज और फॉस्फेट इनहिबिटर्स युक्त lysis बफर में sonication द्वारा homogenized किया गया था। Homogenates तो बर्फ पर रखा 5 मिनट के लिए उबला हुआ था, और बाद में प्रोटीन सांद्रता निर्धारित करने के लिए Lowry द्वारा assayed। Homogenates तो 20 μg नमूनों में अलग किए गए थे और उपयोग होने तक -80 ° C पर संग्रहीत किए गए थे।

वेस्टर्न ब्लाट्स

ऊतक के नमूने Tris / ग्लाइसिन / सोडियम dodecyl सल्फेट बफर खारा समाधान (TGS; जैव रेड, हरक्यूलिस, सीए) में वैद्युतकणसंचलन द्वारा अलग करने के लिए 12% polyacrylamide जैल पर लोड किए गए थे। अलग होने के बाद, नमूनों को इलेक्ट्रोफोरोसिस (250 h के लिए 18 h) पॉलीविनाइलिडीन फ्लोराइड मेम्ब्रेन (PVDF; अमर्शम, पिसकटावे, NJ) द्वारा हस्तांतरित किया गया और बाद में 3% नॉनफैट सूखे दूध और 1 × ट्रिस / ट्विन बफर सलाइन समाधान में अवरुद्ध कर दिया गया; -रेड, हरक्यूलिस, सीए) 4 ° C पर रात भर। 1 में मेम्ब्रेंस को ऊष्मायन किया गया: 1000% C. दूध में 3% टी दूध या 1 × TTBS समाधान रातोंरात 4 प्राइमरी फ्रा एंटीबॉडी (कृपया डॉ। माइकल Iadarola, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ, बेथेस्डा, एमडी) द्वारा प्रदान किया गया। 1 × TTBS (4 बार, 15 मिनट प्रत्येक) में, और 1 × TTBS में एक 1 युक्त: 25000 कमजोर पड़ने के लिए बकरी विरोधी खरगोश माध्यमिक एंटीऑक्सीडेंट संयुग्मित करने के लिए horseradish peroxidase (Bio-Rad, हरक्यूलिस, CA) 1 कमरे के लिए। तापमान। झिल्ली को फिर से धोया गया और फिर पियर्स सुपर सिग्नल वेस्ट ड्यूरा (थर्मो फिशर साइंटिफिक इंक।, रॉकफोर्ड, आईएल) का उपयोग करके विकसित किया गया जो हाइपरफिल्म (ईसीएल प्लस; अमर्शम) पर कीमाइलिंसेंट-मध्यस्थता का पता लगाता है। CFos, FosB और BFosB प्रोटीन बैंड के स्थानीयकरण का चित्रण किया गया है चित्रा 1C। हमने इस अध्ययन में expressedFosB (यानी, 35-37 kDa) के केवल व्यक्त रूप की जांच करने के लिए चुना, क्योंकि यह इन रूपों को माना जाता है जो पुरानी दवा के उपयोग के साथ संचित होते हैं और नशा का उत्पादन करते हैं जो नशे की लत को कम करता है (Nestler एट अल. 2001)। बैंड की पूर्ण प्रतिरक्षा को असाइन करने के लिए स्कोन इमेज (फ्रेडरिक, एमडी) का उपयोग किया गया था और फिल्मों की डिजिटल छवियों को लेने के लिए एक स्कैनर का उपयोग किया गया था। पता लगाने के बाद, झिल्ली को छीन लिया गया और tub-ट्यूबुलिन (1: 200000, सेल सिग्नलिंग, डेनवर, एमए) के लिए फिर से जांच की गई। फोस-संबंधित प्रोटीन के स्तर को सामान्य करने के लिए लोडिंग नियंत्रण के रूप में β-ट्यूबुलिन स्तर का उपयोग किया गया था।

आरटी-पीसीआर

मात्रात्मक आरटी-पीसीआर (qRT-PCR) का उपयोग FosB और ΔFosB mRNA के परिवर्तनों को तुरंत निर्धारित करने के लिए किया गया था और कोकीन प्रशासन के बाद 24 h। जानवरों को तेजी से क्षय होने से बचाया गया और NAc कोर, NAc शेल, और CPu को अलग-थलग किया गया (जैसा कि)ग्रैहम एट अल. 2007; Bachtell एट अल. 2008)। व्यक्तिगत नमूने तुरंत आरएनए-एसटीएटी -60 (IsoTex डायग्नोस्टिक्स इंक, फ्रेंडवुड, TX) में समरूप किए गए थे और निर्माता के निर्देशों के अनुसार mRNA निकाले जाने तक सूखी बर्फ पर जमे हुए थे। संक्षेप में, प्रत्येक नमूने में क्लोरोफॉर्म जोड़ा गया था और अपकेंद्रित्र के बाद जलीय परत को अलग किया गया था। लीनरी एक्रिलामाइड (एंबियन, ऑस्टिन, TX) की उपस्थिति में आइसोप्रोपानोल के साथ कुल एमआरएनए को अवक्षेपित किया गया था। नमूने सेंट्रीफ्यूज किए गए और निकाले गए एमआरएनए छर्रों को 70% इथेनॉल से धोया गया और डीईपीसी पानी में फिर से मिलाया गया। टोटल एमआरएनए का इलाज डीएनएसे (एंबियन, फोस्टर सिटी, सीए) किया गया था और सुपरडस्क्रिप्ट III (इंविट्रोजन, कार्ल्सबैड, सीए) का उपयोग करके यादृच्छिक हेक्सामर्स के साथ सीडीएनए को रिवर्स-ट्रांसकोड किया गया था। FosB, osFosB, और ग्लिसराल्डिहाइड-3-फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज (GAPDH) को बढ़ाने के लिए उपयोग किए जाने वाले प्राइमरी सीक्वेंस 5′-GTGAGAGATTTGCCAGGGTC-3′ और 5′-AGAGAGAAGCCGGAGGTGGTTG-3 ACT, 5-AG-3-AG-5-AG-3-AG-5-AG-3-AG-AG-5-AG-3-AG-XNUMXG-XNUMXG-XNUMXG-XNUMXG-AGGG ′, और XNUMX′-AGGTCGGTGTGAACGATTTG-XNUMX ′ और XNUMXT-TGTAGACCATGTAGTTGAGTTG-XNUMX ′ क्रमशः। प्रवर्धन वक्र के दूसरे व्युत्पन्न का उपयोग करते हुए, थ्रेशोल्ड प्रतिक्रियाओं से चक्र थ्रेसहोल्ड (cT) की गणना की गई। FOSB और osFosB cT मान GAPDH cT मान (TcT) से सामान्य किए गए क्योंकि GAPDH कोकीन द्वारा विनियमित नहीं किया गया था। गुना परिवर्तन की गणना पहले वर्णित (एप्लाइड बायोसिस्टम्स मैनुअल) methodcT विधि का उपयोग करके की गई थी।

सांख्यिकीय विश्लेषण

प्रत्येक प्रोटीन के स्तर को प्रत्येक मस्तिष्क क्षेत्र और समय बिंदु के लिए अनुपचारित नियंत्रण से% परिवर्तन के रूप में व्यक्त किया गया था, और अध्ययन समूहों की तुलना p <0.05 पर निर्धारित महत्व स्तर के साथ विचरण (ANOVA) के एक तरफा विश्लेषण से की गई थी। फिशर्स एलएसडी परीक्षणों का उपयोग करके पोस्ट-हॉक तुलनाओं के बाद समग्र प्रभाव का पालन किया गया था। कोकेन के सेवन और प्रोटीन के स्तर में परिवर्तन के बीच सहसंबंध का मूल्यांकन रैखिक प्रतिगमन का उपयोग करके किया गया था।

परिणाम

सीएसए समूह के जानवरों को स्वैच्छिक रूप से स्व-प्रशासन कोकेन की अनुमति दी गई थी जो एसए के तीसरे सप्ताह (दिन 13-18) द्वारा कोकीन आत्म-प्रशासन के स्थिर पैटर्न का प्रदर्शन करते थे। SAA के अंतिम सप्ताह में CSA चूहों और उनके CY भागीदारों में औसत दैनिक कोकीन का सेवन 46.9 () 1.8) मिलीग्राम / किग्रा / दिन (रेंज: 37-60 मिलीग्राम / किग्रा / दिन) था। अंतिम परीक्षण के दिन, CSA ने 0 h निकासी (WD) समूह के स्व-प्रशासित 44.5 (X 2.5) मिलीग्राम / किग्रा कोकेन (रेंज 25.5-57.5 / किग्रा) और चूहों की एक समान मात्रा में उनके CY द्वारा प्राप्त किया गया था। और आयु के साथी।

तीव्र या पुरानी कोकेन के बाद स्ट्रैटल उप-भागों में BFosB प्रोटीन का विभेदक विनियमन

अंतःशिरा कोकीन प्रशासन (4 h WD) के 0 h के तुरंत बाद osFosB प्रोटीन का विभेदक विनियमन स्ट्राइटल उप-भागों में पाया गया। एनएसी शेल में, केवल पुरानी कोकेन का अनुपचारित नियंत्रणों की तुलना में CSA और CY समूहों (45-61%) में उल्लेखनीय वृद्धि हुई है (अंजीर। 2A, F4,60 = 4.22, p = 0.005)। NA कोर में, NAFosB में महत्वपूर्ण वृद्धि (41%) को आयु समूह में तीव्र जोखिम के बाद पाया गया (अंजीर। 2B, F4,60 = 17.04, p <0.001), और यहां तक ​​कि बड़ी वृद्धि (89-95%) पुरानी कोकीन के बाद पाए गए थे। क्रॉनिक कोकीन प्रशासन के साथ NAC में osFosB के अधिक संचय के विपरीत, CPU ने तीव्र और क्रोनिक कोकेन समूहों (दोनों में) (FosB (86-102%) में समान वृद्धि दिखाई (अंजीर। 2C, F4,78 = 19.09, p <0.001)। CSA और CY समूहों के बीच किसी भी स्ट्राइटल सबग्रोन में ΔFosB की वृद्धि में कोई अंतर नहीं था, यह दर्शाता है कि विनियमन कोकेन के जोखिम से संबंधित था जो कि वाजीकरण कोकीन की खपत के बावजूद था। (FosB का विनियमन कम से कम 24 घंटे तक एनएसी शेल में क्रोनिक कोकीन के बाद बना रहा (F2,32 = 5.19, p = 0.02), एनएसी कोर (F4,60 = 4.53, p = 0.02), और सीपीयू (F2,34 = 12.13, p <0.001), लेकिन 3 wk के बाद आधारभूत स्तरों पर लौट आया। BFosB में इसी तरह की वृद्धि तब पाई गई जब कोकीन समूहों की तुलना सैलाइन एसए समूह से की गई, सिवाय इसके कि एएआई जानवरों के एनएसी शेल में छोटी वृद्धि ने सेलीन एसए की तुलना में महत्व हासिल किया, लेकिन अनुपचारित नियंत्रणों की तुलना में नहीं। हालाँकि, जानवरों में ,FosB का कोई महत्वपूर्ण नियमन नहीं था जो कि बिना प्रशिक्षण के किए जाने की तुलना में प्रशिक्षण के दौरान स्व-प्रशासित खारा हो, यह दर्शाता है कि osFosB का विनियमन कोकेन के कारण था और सर्जिकल या परीक्षण प्रक्रियाओं का परिणाम नहीं था।

चित्रा 2  

कोकीन प्रशासन के तुरंत बाद और 24 h और 3 सप्ताह WD में ulationFosB का विनियमन। SFosB (35-37 kDa) के स्तर को अनुपचारित गृहकर नियंत्रण (नियंत्रण) से reat SEM प्रतिशत परिवर्तन के रूप में व्यक्त किया गया है। खारा से ऊतक ...

पुरानी कोकीन के बाद FosB प्रोटीन के नियमन के लिए सहिष्णुता

OsFosB के नियमन के विपरीत, IV कोकेन प्रशासन के 4 h के लिए एक एकल एक्सपोज़र ने सभी 3 स्ट्राइटल सबऑर्गन्स में FosB प्रोटीन में काफी अधिक वृद्धि की, लेकिन क्रोनिक कोकेन प्रशासन द्वारा विकसित इस प्रतिक्रिया में पर्याप्त सहिष्णुता। NA शेल में, FosB ने (260%) आयु के जानवरों में तीव्र कोकीन प्रशासन के 4 h के तुरंत बाद बढ़ा दिया, लेकिन CY और CSA समूहों (दोनों में क्रोनिक एडमिनिस्ट्रेशन के बाद इन वृद्धि को कम कर दिया गया (142-146%))अंजीर। 3A, F4,77 = 23.16, p <0.001)। FosB (295%) में इसी तरह की वृद्धि सीवाई और सीएसए समूहों में क्रॉनिक कोकीन प्रशासन के बाद (कम हो गई 135 159%) आयु जानवरों के सीपीयू में पाए गए थे (अंजीर। 3C, F4,69 = 13.362, p <0.001)। एनएसी कोर में, तीव्र कोकीन प्रशासन ने मस्तिष्क के अन्य क्षेत्रों की तुलना में एओओ जानवरों में एफओएसबी (164%) में काफी कम वृद्धि दर्ज की; हालांकि, ये वृद्धि अभी भी CY और CSA समूहों में क्रोनिक एडमिनिस्ट्रेशन (109-112-%) के बाद उत्पादित लोगों की तुलना में अधिक थी (अंजीर। 3B, F4,57 = 20.23, p <0.001)। जैसा कि foundFosB के साथ पाया जाता है, क्रोनिक कोकेन के बाद FosB का नियमन कोकीन के सेवन के अस्थिर नियंत्रण द्वारा संशोधित नहीं किया गया था। हालांकि, BFosB के विपरीत, FosB प्रोटीन में वृद्धि 24 घंटे के बाद NAc शेल और कोर दोनों में बने रहने में विफल रही, हालांकि अवशिष्ट वृद्धि (38-52%) सीपीयू में बनी रही (F2,32 = 3.590, p <0.05)। FosB का स्तर खारा स्व-प्रशासन जानवरों में सर्जिकल या परीक्षण प्रक्रियाओं से प्रभावित नहीं था।

चित्रा 3  

कोकीन प्रशासन के तुरंत बाद और 24 h और 3 सप्ताह WD में FosB का विनियमन। FosB (46-50 kDa) के प्रोटीन स्तर को अनुपचारित गृहकर नियंत्रण से percent SEM प्रतिशत परिवर्तन के रूप में व्यक्त किया गया है (देखें चित्रा 2 संक्षिप्त रूप के लिए किंवदंती) ...

क्रोनिक कोकेन के बाद tenFosB और FosB mRNA दोनों इंडक्शन का क्षरण

अंतःशिरा कोकीन प्रशासन के एक्सएनयूएमएक्स एच के तीव्र प्रदर्शन ने एनएसी शेल में XFosB mRNA में समान वृद्धि (4-11 गुना) का उत्पादन कियाF3,19 = 15.82, p <0.001), एनएसी कोर (F3,19 = 13.275, p <0.001, और सीपीयू (F3,11 = 5.78, p सलाइन एसए कंट्रोल (0.03 h WD) की तुलना में 0) अंजीर। 4A)। हालाँकि, NAC शेल (3-4 गुना), NAc कोर (4 गुना), और CPu (3 गुना) में क्रोनिक कोकीन प्रशासन के बाद CY और CSA समूहों में इस प्रतिक्रिया का जोरदार दमन किया गया था। इस तथ्य के बावजूद कि तीव्र IV कोकीन प्रशासन ΔFosB के सापेक्ष FosB प्रोटीन में बड़ी वृद्धि करता है, सभी 4 स्ट्राइटल उप-भागों में ΔFosB (9-11 गुना) की तुलना में FOSB (16-3 गुना) के लिए mRNA में तीव्र कोकीन प्रशासन प्रेरित अपेक्षाकृत कम बढ़ जाता है।अंजीर। 4B)। एनएसी शेल में क्रोनिक कोकीन के बाद यह प्रतिक्रिया लगभग समाप्त हो गई थी (F3,19 = 26.22, p <0.001) और सीपीयू (F3,11 = 4.24, p <0.05), हालांकि छोटी और महत्वपूर्ण वृद्धि (2 गुना) CY और CSA समूहों में NA कोर में बनी रही (F3,19 = 11.10, p <0.001)। एओ जानवरों में ocaFosB और FosB दोनों में कोकेन-प्रेरित वृद्धि 24 h WD के बाद बरकरार नहीं रखी गई थी जब इसी Saline SA नियंत्रण समूह की तुलना में। 0 h WD समय बिंदु पर FosB से ofFosB mRNA स्तर के अनुपात के आगे के विश्लेषण से पता चला कि कोकीन प्रशासन ने एनओसी शेल में BFosB mRNA के सापेक्ष मात्रा FosB को कम कर दिया है (F3,19 = 4.79, p = 0.02), एनएसी कोर (F3,19 = 4.49, p = 0.02), और सीपीयू (F3,11 = 5.59, p = 0.03) osFosB आइसोफॉर्म के अधिक से अधिक गठन के कारण, और क्रोनिक प्रशासन के बाद दोनों mRNAs में कोकेन-प्रेरित प्रतिक्रिया के लिए पर्याप्त सहनशीलता की परवाह किए बिना (अंजीर। 4C)। इन अनुपातों में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था कि कोकेन स्व-प्रशासित था या योक जलसेक द्वारा निष्क्रिय रूप से प्राप्त किया गया था, और FosB के सापेक्ष अनुपात: osFosB 24h WD समय बिंदु (डेटा नहीं दिखाया गया) द्वारा सभी तीन मस्तिष्क क्षेत्रों में सामान्य रूप से वापस आ गया था।

चित्रा 4  

कोकीन प्रशासन और 24 h WD के तुरंत बाद FosB और BFosB के लिए mRNA का विनियमन। BFosB (A), FosB (B) और अनुपात FosB / osFosB टेप (C) के लिए प्रतिलेखों की मात्रात्मक RT-PCR को माध्य के रूप में व्यक्त किया जाता है। ...

एनएसी में कोकीन से प्रेरित cFos के लिए सुदृढीकरण-संबंधी सहिष्णुता

निष्क्रिय या वाष्पशील प्रशासन की परवाह किए बिना कोकीन के औषधीय प्रतिक्रिया का प्रतिनिधित्व करने वाले FosB जीन उत्पादों के नियमन के विपरीत, NAc उपग्रहों में cFos के विनियमन को निष्क्रिय आत्मनिरीक्षण द्वारा कोकीन प्राप्त करने वाले जानवरों की तुलना में कोकीन स्व-प्रशासन के संदर्भ से दृढ़ता से प्रभावित किया गया था। कोकेन एक्सपोजर ने सीएसी शेल और कोर दोनों में cFos प्रोटीन का स्तर (109-126%) बढ़ा दिया और साथ ही साथ आयु और CY समूहों में तीव्र या जीर्ण प्रशासन के साथ (अंजीर। 5A-B)। हालाँकि, जब सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशन जानवरों में प्रतिक्रिया-आकस्मिक तरीके से कोकीन का संक्रमण दिया गया, तो यह प्रतिक्रिया NA खोल में (55% तक) कम हो गई (F4,60 = 9.14, p <0.001), और NA कोर में cFos को बढ़ाने में विफल रहा (F4,57 = 5.92, p <0.001)। सीपीयू में, कोकीन से प्रेरित cFos के प्रति सहिष्णुता, या तो पुराने या निष्क्रिय कोकीन प्रशासन के साथ विकसित हुई (अंजीर। 5C), और CY (और CSA) दोनों समूहों में आयु वाले जानवरों (164%) में XFUMX (45-57%) को कम किया गया था (F4,67 = 13.29, p <0.001), सभी 3 स्ट्राइटल उप-क्षेत्रों में FosB प्रोटीन के प्रेरण में सहिष्णुता के विकास के समान। इस प्रकार, कोकीन-प्रेरित cFos के लिए सुदृढीकरण-संबंधी सहिष्णुता विशेष रूप से स्ट्रेटम के मेसोलिम्बिक क्षेत्रों में हुई। सभी 3 स्ट्राइटल क्षेत्रों में, cFos में वृद्धि खारा स्व-प्रशासन जानवरों में नहीं पाई गई और 24 h WD के बाद बनी रहने में विफल रही।

चित्रा 5  

कोकीन प्रशासन के तुरंत बाद और 24 h WD पर cFos का विनियमन। नियंत्रण चूहों में CFos (52-58 kDa) के प्रोटीन स्तर (कंट्रोल, सलाइन SA), उन चूहों में जो निष्क्रिय योक कोकेन को एक्यूट (एएआर) या कालानुक्रमिक रूप से प्राप्त करते हैं (जो कि CY में हैं) ...

स्ट्रेटम सबजिंस में कोकीन सेवन, cFos और BFosB के बीच संबंध

चूँकि कोकीन के स्व-प्रशासन की मात्रा अलग-अलग जानवरों और उनके यॉक्ड साझेदारों में भिन्न होती है, इसलिए हमने कई लीनियर रिग्रेशन विश्लेषणों द्वारा cFos, FosB, और levelsFosB प्रोटीन के स्तर के इंडक्शन के साथ कोकीन सेवन की मात्रा की तुलना (देखें पूरक तालिका 1 सभी संभावित सहसंबंधों के परिणामों के लिए)। चूहों में कोकीन के सेवन और cFos के स्तर के बीच महत्वपूर्ण सहसंबंध थे, जो निष्क्रिय संक्रमण द्वारा तीव्र कोकेन प्रशासन प्राप्त करते थे, और ये संबंध पृष्ठीय और उदर स्ट्रेटल उप-भागों में भिन्न होते थे। NA कोर में, तीव्र IV कोकीन प्रशासन के 4 h के तुरंत बाद cFos को शामिल करना कोकेन के सेवन के साथ दृढ़ता से और नकारात्मक रूप से सहसंबंधित था, जबकि NAc शेल में एक समान लेकिन तुच्छ संबंध पाया गया था (अंजीर 6)। इसके विपरीत, CPF में कोकीन के सेवन के साथ cFos का प्रेरण सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध था। कोकेन सेवन (या तो सक्रिय या निष्क्रिय) और किसी भी स्ट्राइटल सबग्रेशन में FosB या anyFosB के प्रोटीन स्तर के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं थे। हालांकि, कोकेन के बाद NAC खोल 24 h में cFos और BFosB के स्तरों के बीच एक मजबूत सकारात्मक सहसंबंध था, लेकिन केवल उन जानवरों में जो कि स्व-प्रशासन के माध्यम से कोकीन प्राप्त करते थे (अंजीर 7), और इस तथ्य के बावजूद कि 24 h WD में समग्र cFos स्तर को नहीं बदला गया था। समान रुझान (p <0.07) cFos और BFosB प्रोटीन के स्तर के बीच सकारात्मक सहसंबंध के लिए NAc कोर में कोकीन स्व-प्रशासन के 4 घंटे बाद और पहली बार (AY समूह) कोकेन प्राप्त करने वाले जानवरों के CPu में पाए गए।

चित्रा 6  

तीव्र कोकेन (एए) के बाद कोकीन सेवन और सीएफओस प्रतिरक्षण के बीच क्षेत्र-विशिष्ट सहसंबंध। सीएसी कोर (ए) में अंतिम सत्र में कोकीन के सेवन के साथ cFos प्रतिरक्षा में प्रतिशत वृद्धि नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है और सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है ...
चित्रा 7  

स्व-प्रशासन वाले जानवरों में NAC खोल में cFos और BFosB के बीच महत्वपूर्ण सहसंबंध। CFos प्रतिरक्षण में प्रतिशत वृद्धि सकारात्मक रूप से withFosB प्रतिरक्षा के साथ सहसंबद्ध है 24 h WD के बाद कोकीन स्व-प्रशासन में ...

चर्चा

वर्तमान अध्ययन में, हमने ,FosB, FosB, और cFos के स्तर पर NAC शेल, NAC कोर, और CPu स्ट्रेटाटल उप-क्षेत्रों में विनियमन पर तीव्र और पुरानी अंतःशिरा कोकीन जोखिम या क्रोनिक स्व-प्रशासन के प्रभावों की जांच की। पिछले अध्ययनों में लगातार पाया गया है कि andFosB केवल बार-बार संपर्क में आने के बाद बढ़ा है, न कि तीव्र कोकीन प्रशासन के बाद निष्क्रिय आईपी कोकीन इंजेक्शन (आशा एट अल. 1994, Nye एट अल. 1995; चेन एट अल. 1995). इसी तरह, हमने पाया कि क्रोनिक IV कोकीन के एक्सपोज़र की जांच की गई सभी स्ट्रिपेटल सबग्रोन में BFosB की, चाहे वह एक वास्तिवक या निष्क्रिय फैशन में प्रशासित हो। हालांकि, पिछले अध्ययनों से एक बड़ा अंतर यह है कि तीव्र कोकीन प्रशासन ने NAc कोर और CPu दोनों में BFosB प्रोटीन का स्तर बढ़ाया, और NA खोल में महत्व प्राप्त किया (p <0.1)। इस अंतर के लिए एक संभावित व्याख्या कोकीन एक्सपोज़र की खुराक और / या अवधि हो सकती है, क्योंकि आयु समूह में चूहों को एकल 4 एच सत्र से अधिक चतुर्थ कोकीन संक्रमण प्राप्त हुआ, जिसके परिणामस्वरूप कुल कोकीन का सेवन 25.5 से 57.5 मिलीग्राम / किग्रा तक था व्यक्तिगत जानवरों, जो अब तक 10-20 मिलीग्राम / किग्रा से अधिक की खुराक आमतौर पर एक एकल आईपी आईपी इंजेक्शन (के साथ प्रयोग किया जाता है)आशा एट अल. 1994; ली एट अल. 2006)। इसके अलावा, कोकेन को प्रशासन के एक अधिक प्रत्यक्ष IV मार्ग के माध्यम से प्रशासित किया गया था जो कोकीन और डोपामाइन के उच्च शिखर मस्तिष्क के स्तर का उत्पादन करता है जो पूरे सत्र के दौरान बना रहता है, जबकि ये प्रभाव आमतौर पर आईपी इंजेक्शन के बाद एक घंटे के भीतर कम हो जाते हैं (ब्रैडबेरी, एक्सएनयूएमएक्स)। इस प्रकार, osFosB की क्षमता कोकेन के लिए एक एकल तीव्र संपर्क के बाद जमा होने की संभावना है, जो वर्तमान अध्ययन में प्रयुक्त कोकीन उत्तेजना की शक्ति और अवधि दोनों पर निर्भर है। किसी भी घटना में, कोकीन के एक एकल प्रदर्शन के बाद findingFosB जमा हो सकता है, यह दर्शाता है कि exFosB अपने प्रभाव को पहले से अधिक तेजी से विचार कर सकता है, संभवतः एक प्रारंभिक स्व-प्रशासन द्वि घातुमान से उत्पन्न होता है।

दिलचस्प है, osFosB संचय की मात्रा पुरानी कोकीन प्रशासन के पाठ्यक्रम पर पृष्ठीय और उदर स्ट्राइटल क्षेत्रों के बीच भिन्न होती है। NAc कोर में, cFosB की मात्रा क्रोनिक एडमिनिस्ट्रेशन के अंतिम दिन के तुरंत बाद पाई गई (0 h WD) तीव्र प्रशासन के बाद मिलने वाली राशि से दोगुनी से अधिक थी, और NAF शेल में छोटे osFosB क्रोनिक एडमिनिस्ट्रेशन के बाद ही महत्व तक पहुंच गए इस बात की परवाह किए बिना कि क्या कोकेन को स्व-प्रशासित किया गया था या निष्क्रिय योक जलसेक द्वारा प्राप्त किया गया था। क्रोनिक कोकीन प्रशासन के साथ वृद्धि संभवतया अत्यधिक स्थिर BFosB प्रोटीन के संचय को दर्शाती है क्योंकि वे अंतिम प्रदर्शन के बाद कम से कम 24 घंटों तक बने रहे। इसके विपरीत, सीपीयू में BFosB की मात्रा में बड़ी वृद्धि तीव्र या जीर्ण जोखिम के साथ अंतर करने में विफल रही है, संभवतः इस मस्तिष्क क्षेत्र में तीव्र जोखिम द्वारा निर्मित छत को दर्शाती है। हालांकि, सीपीयू में भी, BFosB प्रोटीन के संचय में क्रोनिक एक्सपोजर के बाद लगातार ΔFosB के स्तर में वृद्धि हुई है, क्योंकि क्रॉनिक-प्रेरित mRNA को XFosB के लिए क्रोनिक प्रशासन वाले सभी 3 मस्तिष्क क्षेत्रों में पर्याप्त सहिष्णुता विकसित हुई है।

IV कोकीन के तीव्र प्रशासन ने भी पूरी लंबाई की FosB प्रोटीन के स्तर में वृद्धि की, जिसमें NAU कोर की तुलना में CPu और NAc खोल में अधिक वृद्धि हुई। हालांकि, FosB के लिए mRNA NAc शेल में लगभग 10 गुना और CPu और NAc कोर में 5 गुना से कम से प्रेरित था। जीर्ण प्रशासन के साथ FosB के लिए mRNA और प्रोटीन दोनों को प्रेरित करने के लिए कोकीन की क्षमता को विकसित करने के लिए पर्याप्त सहिष्णुता विकसित हुई, हालांकि FosB प्रोटीन का कम प्रेरण बना रहा और संभवतः AP-1 बाध्यकारी भागीदारों के लिए osFosB के साथ प्रतिस्पर्धा कर सकता है। एम्फ़ैटेमिन का उपयोग करते हुए पिछली रिपोर्टों के अनुरूप inductFosB के अपेक्षाकृत अधिक प्रेरण के कारण, FOCB / ΔFosB mRNA का सापेक्ष अनुपात भी तीव्र कोकीन प्रशासन द्वारा कम कर दिया गया था (Alibhai एट अल. 2007)। दोहराया एम्फ़ैटेमिन उपचार के साथ पिछले निष्कर्षों के विपरीत, तीव्र कोकेन द्वारा FosB / osFosB mRNA के सापेक्ष अनुपात में कमी, क्रॉनिक एडमिनिस्ट्रेशन के बाद बनी रही, FosB के residFosB के अपेक्षाकृत उच्च अवशिष्ट प्रेरण को दर्शाती है।

यह तथ्य कि durationFosB का स्तर तीव्र कोकेन के बाद भी बढ़ता है पैटर्न और प्रशासन की अवधि का उपयोग करके मानव अंतःशिरा ड्रग उपयोग की अधिक विशिष्ट लत की प्रक्रिया के लिए महत्वपूर्ण निहितार्थ हैं। इस प्रकार, ,FosB पर्याप्त मात्रा में स्व-प्रशासित होने पर प्रारंभिक कोकीन के उपयोग के साथ AP-1 बाध्यकारी गतिविधि में योगदान दे सकता है। हालांकि, ,FosB AP-1 बाध्यकारी गतिविधि के लिए FosB और cFos दोनों के साथ प्रतिस्पर्धा करेगा, जिससे डाउनस्ट्रीम जीन अभिव्यक्ति और न्यूरोप्लास्टी हो सकती है जो जीर्ण प्रशासन से अलग होती है जब osFosB काफी कम cFos और FosB के साथ ऊंचा हो जाता है। इसलिए, ,FosB क्रोनिक कोकीन प्रशासन के बाद वेंट्रल स्ट्रिएटम में अधिक से अधिक संचय और पृष्ठीय और उदर स्ट्रेटम दोनों में AP-1 बाध्यकारी भागीदारों के लिए कम प्रतिस्पर्धा के कारण अधिक प्रभाव हो सकता है। यह देखते हुए कि ΔFosB की स्ट्रिप-विशिष्ट अति-अभिव्यक्ति कोकीन के लिए प्रेरणा बढ़ाती है (कोल्बी एट अल. 2003), प्रारंभिक कोकीन जोखिम के साथ osFosB के इस तरह के तेजी से संचय लत प्रक्रिया के बहुत प्रारंभिक चरणों में कोकीन के उपयोग को समाप्त कर सकता है। इसके अलावा, इस तरह के प्रमुख और व्यापक ΔFosB अभिव्यक्ति में तीव्र प्रदर्शन के साथ स्ट्रिपटम में AP-1 बाइंडिंग गतिविधि को इस तरह से बदल दिया जाता है, जो पृष्ठीय स्ट्राइटल सर्किट के प्रारंभिक जुड़ाव के माध्यम से बाध्यकारी आदतों के निर्माण की सुविधा प्रदान कर सकता है (बेलिन और एवरिट, एक्सएनयूएमएक्स).

BFosB आइसोफॉर्म की स्थिरता को ध्यान में रखते हुए, ocaFosB का स्तर अंतिम कोकेन प्रशासन सत्र के बाद 24 घंटे तक ऊंचा बना रहा, जो पुरानी अंतःशिरा कोकीन प्रशासन (Pich एट अल. 1997; Perotti एट अल. 2008)। आईपी ​​कोकेन इंजेक्शन के निष्क्रिय प्रयोग करने वाले प्रशासन का उपयोग करने वाले अन्य अध्ययनों में पाया गया कि BFosB संचय 1-2 हफ्तों की निकासी के लिए जारी रह सकता है (आशा एट अल. 1994; ब्रेनहाउस और स्टेलर, एक्सएनयूएमएक्स; ली एट अल. 2006), हालांकि हमें कोकीन प्रशासन की समाप्ति के 3 सप्ताह बाद इन परिवर्तनों के लिए कोई सबूत नहीं मिला। साथ में, इन अध्ययनों से पता चलता है कि osFosB संचय अपेक्षाकृत कम निकासी अवधि (<3 सप्ताह) के लिए जारी रह सकता है, और सीधे चल रहे कोकीन के उपयोग में योगदान कर सकता है, लेकिन लंबे समय तक निकासी में छूट के लिए अधिक से अधिक प्रवृत्ति में सीधे योगदान नहीं कर सकता है। हालाँकि, चूहों में बार-बार कोकेन से निकासी के 1 दिनों के बाद डी 30 रिसेप्टर युक्त स्ट्राइटल न्यूरॉन्स में beenFosB इम्युनोरैक्टिविटी का पता चला है (ली एट अल. 2006)। इस तरह के सेल-विशिष्ट नमूने वर्तमान अध्ययन में इस्तेमाल पूरे ऊतक विश्लेषण की तुलना में अवशिष्ट BFosB संचय के प्रति अधिक संवेदनशील हो सकते हैं, या शायद osFosB परिवर्तन चूहों की तुलना में चूहों में लंबे समय तक बने रहते हैं। यह भी संभव है कि osFosB ट्रांसक्रिप्शनल घटनाओं के एक झरने को प्रेरित करता है जिससे D1 युक्त स्ट्राइटल न्यूरॉन्स में लंबे समय तक चलने वाले रूपात्मक परिवर्तन जैसे कि डेंड्राइटिक स्पाइन का निर्माण होता है (ली एट अल. 2006; उलझन एट अल. 2010)। इस संबंध में, Cdk5 और NF areB सहित कई osFosB लक्ष्य क्रोनिक कोकीन के बाद बढ़ाए जाते हैं, और ये कारक न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस सर्किट्री को न्यूरोनल स्ट्रक्चरल और / या फंक्शन में परिवर्तन के माध्यम से संशोधित कर सकते हैं (अंग एट अल. 2001; बेनाविड्स और बिब, एक्सएनयूएमएक्स; नेस्लर, 2008)। इस प्रकार, यह संभव है कि वापसी के दौरान निरंतर ΔFosB संचय भविष्य में दवा लेने या सक्रिय व्यवहार पर इसके लंबे समय तक चलने वाले प्रभाव के लिए आवश्यक नहीं है, लेकिन इसके बजाय एक "आणविक स्विच" का प्रतिनिधित्व कर सकता है जो कई सेलुलर प्रक्रियाओं को ट्रिगर करता है जो संक्रमण को और अधिक सुविधाजनक बनाता है। आदी जैविक अवस्थाएँ (Nestler एट अल. 2001).

Tउन्होंने वर्तमान अध्ययन में पाया कि कोकीन की मध्यस्थता वाले BFosB संचय प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रक्रियाओं और दुर्व्यवहार की कई दवाओं का उपयोग करते हुए पिछले अध्ययनों के अनुरूप आत्म-प्रशासित जानवरों में कोकीन सेवन के अस्थिर नियंत्रण से प्रभावित नहीं है। (Perotti एट अल. 2008; Pich एट अल. 1997)। यह इंगित करता है कि BFosB में कोकेन-प्रेरित वृद्धि और FosB संभवतः कोकेन या मोनोएमर्जिक रिसेप्टर सिग्नलिंग के अन्य डाउनस्ट्रीम घटनाओं के लिए औषधीय प्रतिक्रिया से संबंधित हैं। ContrastFosB के विपरीत, हमने पाया कि कोकीन से प्रेरित cFos के प्रति सहिष्णुता का विकास एनएसी में कोकीन के सेवन पर पर्याप्त रूप से नियंत्रण से प्रभावित था, लेकिन सीपीयू में नहीं। इस प्रकार, नेकां में कोकीन से प्रेरित cFos के प्रति सहिष्णुता तीव्र योक जलसेक की तुलना में क्रोनिक योक इन्फ्यूजन द्वारा कोकीन निष्क्रिय रूप से प्राप्त करने वाले जानवरों में होने में विफल रही।। ये निष्कर्ष एनएसी में साइकोस्टिमुलेंट-प्रेरित cFos के लिए सहिष्णुता की कई रिपोर्टों से अलग हैं जब दवाओं को निष्क्रिय आईपी इंजेक्शन द्वारा दिया जाता है (आशा एट अल. 1994; Nye एट अल. 1995; चेन एट अल. 1995, 1997; Alibhai एट अल. 2007)। यह देखते हुए कि कोकेन के स्व-प्रशासन वाले जानवरों में सहिष्णुता को देखते हुए दोहराया आईपी इंजेक्शन के साथ कई अध्ययनों को समानता देता है, क्रोनिक अंतःशिरा योक प्रशासन के साथ सहिष्णुता की कमी कई और अप्रत्याशित योक कोकीन इंजेक्शन के साथ जुड़े तनाव से संबंधित हो सकती है (गेडर्स 1997)। पृष्ठीय स्ट्रेटम के बजाय वेंट्रल में सहनशीलता का नुकसान प्रेरक और भावनात्मक प्रतिक्रियाओं में शामिल लिम्बिक सर्किट पर एक चयनात्मक प्रभाव के अनुरूप होगा। इसके अलावा, जबकि cFos को शामिल करने के लिए सहिष्णुता जानवरों के स्व-प्रशासन कोकीन में होती है, उनके अंतिम स्व-प्रशासन सत्र के तुरंत बाद NAC खोल में cFos प्रोटीन में पर्याप्त %50% वृद्धि हुई है, और एक प्रवृत्ति (p कोर में cFos वृद्धि के लिए <0.1) भी हुआ। इस विसंगति की संभावना आईपी इंजेक्शन और 4 चतुर्थ से अधिक IV infusions के बीच अंतर को दर्शाती है, जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है। क्रॉनिक कोकीन सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशन के बाद NAF में cFos का अवशिष्ट समावेश एक ऐसा उपन्यास है जो लत प्रक्रिया में अपनी भूमिका पर पुनर्विचार करने के लिए मजबूर करता है, जिससे APF-1 कॉम्प्लेक्स में cFos, ΔFFB और FosB युक्त सभी क्रॉनिक एक्सपर्ट्स को क्रॉनिक एक्सपोजर के बाद कुछ हद तक सह-अस्तित्व देंगे। ।

हाल के सबूतों को देखते हुए कि पृष्ठीय स्ट्रैटम में accumFosB संचय द्वारा cFos को सीधे नियंत्रित किया जाता है (Renthal एट अल. 2008), यह दिलचस्प है कि सीपीयू में कोकीन से प्रेरित cFos तीव्र कोकीन जोखिम के साथ ΔFosB में वृद्धि से समानता थी। एक संभावना यह है कि तीव्र प्रशासन के साथ isFosB का संचय XFUMX h सत्र में बहुत देर से होता है cFos प्रेरण को प्रभावित करने के लिए, जबकि इसकी उपस्थिति 4 h के बाद कालानुक्रमिक रूप से इलाज किए गए जानवरों में कोकीन के बाद cocine जोखिम के साथ cFos के शामिल होने को बाधित करता है। यह विचार सीपीयू में तीव्र कोकीन प्रशासन (एक्सएनयूएमएक्स एच डब्लूडी) के साथ सीएफओ और inFosB स्तरों के बीच एक मध्यम सकारात्मक सहसंबंध के लिए एक प्रवृत्ति (पी = एक्सएनयूएमएक्स) के अनुरूप है। यह धारणा भी तीव्र घुटन वाले जानवरों के सीपीयू में cFos प्रेरण और कोकीन सेवन के बीच मजबूत सकारात्मक सहसंबंध के अनुरूप है। ये निष्कर्ष बताते हैं कि, similarFosB के समान, cFos प्रतिक्रिया कोकेन की खुराक को दर्शा सकती है जो प्राप्त हुई थी। हालांकि, NAc में, क्रॉनिक योक कोकीन प्रशासन के साथ BFosB का अधिक से अधिक संचय इन जानवरों में cFos प्रतिक्रिया में सहिष्णुता की कमी के लिए जिम्मेदार नहीं हो सकता है। इसके अलावा, हालांकि cFos प्रेरण के लिए सहिष्णुता स्व-प्रशासित जानवरों में स्पष्ट थी, NAN खोल में अवशिष्ट cFos और ΔFosB स्तरों के बीच मजबूत सकारात्मक सहसंबंध 24 h वापसी के बाद उदरीय स्ट्रिएटम में cFos और ΔFosB के बीच एक नकारात्मक बातचीत का समर्थन नहीं करता है। सीपीयू डेटा से एक और अंतर यह है कि NAc कोर में cFos नकारात्मक रूप से कोकीन के सेवन के तुरंत बाद सकारात्मक रूप से सहसंबंधित होने के बजाय नकारात्मक था, जो कि तीव्र कोकीन प्रशासन के बाद होता था, जो कि एक सत्र-सत्र tachyphylaxis को प्रतिबिंबित कर सकता है जो उदर स्ट्रेटम में उच्च खुराक के संपर्क में होता है।

कुल मिलाकर, वर्तमान अध्ययन के निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि cFos, FosB, और BFosB तीव्र और पुरानी अंतःशिरा कोकीन प्रशासन के बाद अभिव्यक्ति के विभिन्न क्षेत्रीय पैटर्न से गुजरते हैं। ये अभिव्यक्ति पैटर्न ड्रग एक्सपोज़र की अवधि और मात्रा दोनों पर विशिष्ट रूप से निर्भर हैं, और कोकीन से प्रेरित cFos के लिए सहिष्णुता उच्च मात्रा में कोकीन आत्म-प्रशासन पर निर्भर है। परिणाम यह भी बताते हैं कि osFosB अंतःशिरा इंजेक्शन द्वारा तीव्र और पुरानी दोनों कोकीन प्रशासन के साथ जमा कर सकता है, इस विचार का समर्थन करता है कि thatFosB संचय शुरुआती प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण हो सकता है जो कोकीन चाहने वाले व्यवहार को बढ़ाते हैं और कोकीन की लत के विकास में योगदान करते हैं। अंततः, यह समझना महत्वपूर्ण होगा कि ,FosB अप्रत्यक्ष रूप से कोकीन के उपयोग और प्रारंभिक निकासी अवधि के दौरान जीन अभिव्यक्ति पर अपेक्षाकृत अल्पकालिक प्रभावों के माध्यम से वापसी में लगातार दवा की लालसा को कैसे प्रभावित कर सकता है। विभिन्न डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों और न्यूरोनल आकृति विज्ञान और / या फ़ंक्शन पर उनके प्रभावों की पहचान करने का प्रयास अंततः नशे की लत की अभिव्यक्ति में andFosB और अन्य फोस-संबंधित प्रतिजनों की भूमिका को स्पष्ट करेगा।

पूरक सामग्री

सप्लीमेंट टेबल S1

पूरक तालिका 1. रैखिक प्रतिगामी विश्लेषण के लिए समग्र सहसंबंध परिणाम। बाएं तीन पैनलों में कोकीन के सेवन और cFos के स्तर (शीर्ष पैनल), FosB (मध्य पैनल), या osFosB (निचले पैनल) के बीच संबंध हैं। सही तीन पैनलों में cFos और osFosB (टॉप पैनल), cFos और FosB (मध्य पैनल), और FosB और ΔFosB (निचला पैनल) के बीच सहसंबंध होते हैं। संबंधित मस्तिष्क क्षेत्रों और WD समय बिंदुओं को संबंधित r- और p- मानों के साथ प्रत्येक व्यक्तिगत विश्लेषण के लिए दिखाया गया है। * पी <0.05, T0.1> p> 0.05।

Acknowledgments

लेखक इस काम के बारे में रुचि के कोई टकराव की घोषणा नहीं करते हैं। इस काम को NIH अनुदान DA 10460 और DA 08227, और बायोमेडिकल रिसर्च में वेस्ले गिलिलैंड प्रोफेसरशिप द्वारा समर्थित किया गया था।

संक्षेप में इस्तेमाल किया गया

  • सी पी यू
  • पुच्छल-पुटामेन
  • एनएसी
  • केन्द्रीय अकम्बन्स
  • AY
  • तीव्र जुएँ
  • CY
  • पुरानी जुएं
  • सीएसए
  • कोकीन प्रशासन
  • WD
  • धननिकासी
  • IV
  • नसों में
  • IP
  • इंट्रापेरिटोनियल।

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