जे Neurosci। 2014 अगस्त 20;34(34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
केट्स एचएम1, थिबॉल्ट एम2, पफौ एम1, हेलर ई1, ईगल ए2, गाजेवस्की पी2, बागोत आर1, कोलेंजेलो सी3, एबट टी3, रुडेंको जी4, कभी नहीँ5, नेस्टलर ईजे1, रॉबिसन ए जे6.
सार
आदी राज्यों के मध्यस्थों के रूप में न्यूरोनल जीन अभिव्यक्ति में स्थिर परिवर्तनों का अध्ययन किया गया है। विशेष रुचि प्रतिलेखन कारक ΔFosB है, जो एक छोटा और स्थिर FosB जीन उत्पाद है, जिसकी अभिव्यक्ति एक प्रमुख इनाम क्षेत्र, न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस (NAc) में होती है, जो दुरुपयोग की लगभग सभी दवाओं के लगातार संपर्क से प्रेरित होती है और उनके साइकोमोटर और पुरस्कृत प्रभावों को नियंत्रित करती है।
दवाओं के बार-बार संपर्क में आने के बाद सेर(27) में फॉस्फोराइलेशन ΔFosB की स्थिरता और संचय में योगदान देता है, औरआपका हालिया काम दर्शाता है कि प्रोटीन काइनेज CaMKIIα फॉस्फोराइलेट्स ΔFosB को Ser(27) पर बनाता है और विवो में इसकी स्थिरता को नियंत्रित करता है।
यहां, हम ΔFosB पर दो अतिरिक्त साइटों की पहचान करते हैं जिन्हें CaMKIIα द्वारा इन विट्रो में फॉस्फोराइलेट किया जाता है, थ्र(149) और थ्र(180), और क्रोनिक कोकीन द्वारा विवो में उनके विनियमन का प्रदर्शन करें। हम दिखाते हैं कि थ्र (149) (टी149डी) का फॉस्फोमिमेटिक उत्परिवर्तन नाटकीय रूप से एपी-1 ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ाता है जबकि एलेनिन उत्परिवर्तन जंगली-प्रकार (डब्ल्यूटी) ΔFosB के साथ तुलना करने पर ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को प्रभावित नहीं करता है।
इन विवो वायरल-मध्यस्थता जीन स्थानांतरण का उपयोग करना ΔFosB-T149D या ΔFosB-T149A in माउस NAc, हमने उस ओवरएक्प्रेशन का निर्धारण किया ΔFosB-T149D NAc में WT ΔFosB की तुलना में कोकीन की प्रारंभिक कम खुराक के जवाब में अधिक लोकोमोटर गतिविधि होती है, जबकि अतिअभिव्यक्ति ΔFosB-T149A WT ΔFosB की अधिकता के बाद देखी जाने वाली पुरानी कम खुराक वाली कोकीन के प्रति साइकोमोटर संवेदीकरण उत्पन्न नहीं करती है और उच्च कोकीन खुराक पर नियंत्रण जानवरों में देखी गई संवेदनशीलता को निरस्त कर देती है.
हम आगे प्रदर्शित करते हैं कि थ्र (149) का उत्परिवर्तन माउस एनएसी में अत्यधिक अभिव्यक्त ΔFosB की स्थिरता को प्रभावित नहीं करता है, यह सुझाव देता है कि इन उत्परिवर्तनों के व्यवहारिक प्रभाव उनके परिवर्तित ट्रांसक्रिप्शनल गुणों से प्रेरित होते हैं।
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खोजशब्द:
CaMKII; accumbens; कोकीन; फास्फारिलीकरण; प्रतिलेखन; δFosB
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