रेव ब्रास साइकिएट्र। 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.
सार
नशीली दवाओं की लत के गंभीर स्वास्थ्य और सामाजिक परिणाम हैं। पिछले 50 वर्षों में, ड्रग लेने वाले व्यवहारों के विशिष्ट पहलुओं को मॉडल करने के लिए तकनीकों की एक विस्तृत श्रृंखला विकसित की गई है और नशीली दवाओं के दुरुपयोग और नशे की लत के तंत्रिका विज्ञान संबंधी आधार को समझने में बहुत योगदान दिया है। पिछले दो दशकों में, प्रयोगशाला जानवरों में नशे जैसे व्यवहार के अधिक वास्तविक पहलुओं को पकड़ने के प्रयास में नए मॉडल प्रस्तावित किए गए हैं। वर्तमान समीक्षा का लक्ष्य नशीली दवाओं के दुरुपयोग और निर्भरता का अध्ययन करने और जानवरों में नशे के व्यवहार के अधिक विशिष्ट पहलुओं का अध्ययन करने में किए गए हालिया प्रगति का वर्णन करने के लिए उपयोग की जाने वाली प्रीक्लिनिकल प्रक्रियाओं का अवलोकन प्रदान करना है।
कुंजी शब्द: पशु मॉडल; निर्भरता; लत; दुरुपयोग की दवाएं
परिचय
नशीली दवाओं की लत एक सामाजिक चुनौती है, न केवल इसके स्वास्थ्य संबंधी परिणामों के कारण, बल्कि समाज पर इसके सामाजिक आर्थिक और कानूनी प्रभाव के कारण भी। व्यसन एक मानवीय घटना है जिसे अपरिहार्य बाधाओं के बिना प्रयोगशाला सेटिंग में पुन: प्रस्तुत नहीं किया जा सकता है। हालांकि, इस सिंड्रोम की व्यवहार संबंधी कुछ विशेषताएं प्रयोगशाला पशुओं में संतोषजनक रूप से निर्मित हो सकती हैं। इस तरह, ड्रग लेने वाले व्यवहारों के विशिष्ट पहलुओं को मॉडल करने के लिए तकनीकों की एक विस्तृत श्रृंखला विकसित की गई है। 1,2 जानवरों में इन व्यवहारों के अध्ययन की संभावना ने नशीली दवाओं के लेने के न्यूरोबायोलॉजिकल आधार और मनो-सक्रिय पदार्थों के इनाम गुणों में शामिल मस्तिष्क प्रणालियों की समझ में योगदान दिया है। हालांकि, नशीली दवाओं के दुरुपयोग के अनुसंधान का मुख्य लक्ष्य नशे के तंत्र को उजागर करना है; इस प्रकार, पिछले दो दशकों में, प्रयोगशाला जानवरों में नशे जैसे व्यवहार के अधिक वास्तविक पहलुओं को पकड़ने के प्रयास में नए मॉडल प्रस्तावित किए गए हैं। 2
वर्तमान समीक्षा का लक्ष्य नशीली दवाओं के दुरुपयोग और निर्भरता का अध्ययन करने और जानवरों में नशे के व्यवहार के अधिक विशिष्ट पहलुओं का अध्ययन करने में किए गए हालिया प्रगति का वर्णन करने के लिए उपयोग की जाने वाली प्रीक्लिनिकल प्रक्रियाओं का अवलोकन प्रदान करना है।
फ्री-चॉइस बॉटल मॉडल
फ्री-चॉइस बॉटल मॉडल एक गैर-संचालक स्व-प्रशासन विधि है जो प्रशासन के मौखिक मार्ग तक ही सीमित है और इसका उपयोग अक्सर शराब की लत के अनुसंधान में किया जाता है। यह विधि गैर-तकनीकी है, तकनीकी रूप से सरल है, और प्रशासन के मार्ग का उपयोग करती है जिससे मानव इथेनॉल का उपभोग करते हैं। मौखिक इथेनॉल स्व-प्रशासन के तरीके मानव शराब की खपत के एक मॉडल के रूप में चेहरा पेश करते हैं और वैधता का निर्माण करते हैं, क्योंकि विषय यह चुन सकते हैं कि क्या शराब पीना है और साथ ही साथ एक्सपोजर के समय राशि। इस मॉडल का उपयोग इथेनॉल के संपर्क के छोटे या दीर्घकालिक परिणामों की जांच करने के लिए किया जा सकता है, साथ ही अल्कोहल के दुरुपयोग और लत से संबंधित न्यूरोबायोलॉजिकल तंत्र भी। 1 इसके अलावा, ये तरीके अत्यधिक शराब पीने की रोकथाम के लिए औषधीय उपचारों की संभावना के लिए भी उपयोगी हो सकते हैं, जो उनकी भविष्यवाणियों की वैधता की ओर इशारा करते हैं। 3
रिक्टर और कैंपबेल, 4 in1940, पहली रिपोर्ट थी कि प्रयोगशाला के चूहे स्वेच्छा से इथेनॉल का उपभोग करते हैं। उन्होंने दिखाया कि चूहों ने पानी की बोतल और एक पतला इथेनॉल समाधान युक्त बोतल के बीच अपने पीने का आवंटन किया, जिससे दो-बोतल वरीयता परीक्षण का जन्म हुआ। कृन्तकों द्वारा अल्कोहल की खपत का आमतौर पर इस तकनीक द्वारा मूल्यांकन किया जाता है, जिसमें शराब और पानी के समाधान उनके घर के पिंजरों में उपलब्ध होते हैं, जिसमें भोजन उपलब्ध होता है। वैकल्पिक रूप से, जानवरों के पास पानी और कई अन्य बोतलों तक समवर्ती पहुंच हो सकती है जिसमें इथेनॉल के विभिन्न सांद्रता होते हैं। ईथेनॉल की पेशकश करने के लिए एक या एक से अधिक बोतलों का उपयोग करने वाली मुफ्त-पसंद विधि स्वैच्छिक और सहज सेवन का अनुमान लगाने के लिए उपयोगी है, क्योंकि जानवर तरल पीने के लिए मजबूर नहीं है। 5 सामान्य तौर पर, यह दिखाया गया है कि अधिक मात्रा में वैकल्पिक अल्कोहल समाधान पेश किए जाने पर शराब की खपत बढ़ जाती है। 6
इथेनॉल के सेवन का मापन आमतौर पर हर 24 घंटों में एक बार पानी और इथेनॉल की बोतलों का वजन करके किया जाता है। अल्कोहल वरीयता को इथेनॉल के सेवन में जी इथेनॉल / किग्रा शरीर के वजन / दिन और कुल तरल पदार्थों के प्रतिशत के संदर्भ में परिभाषित किया गया है। 7 हालांकि, इथेनॉल का प्रभाव न केवल 24 घंटों के भीतर चूहे या चूहे द्वारा ग्रहण किए गए इथेनॉल की कुल मात्रा पर निर्भर करता है, बल्कि पीने के समय और पैटर्न पर भी होता है, जो इथेनॉल समाधान के लिए दृष्टिकोण की आवृत्ति और मात्रा द्वारा क्रमशः मापा जाता है। पीने के दृष्टिकोण के अनुसार। 8 दोनों मानदंडों का उपयोग छोटे शरीर के वजन या उच्च तरल पदार्थ के सेवन के कारण स्पष्ट रूप से उच्च शराब की खपत वाले जानवरों के पूर्वाग्रह को खत्म करने के लिए किया जाता है। 7
समाधान तक निरंतर पहुंच की स्थिति के तहत अध्ययन किए जाने वाले कृंतक आमतौर पर 80 mg / dL (चूहों) या 100 mg / dL (चूहों) के ऊपर इथेनॉल रक्त सांद्रता प्राप्त करने के लिए पर्याप्त नहीं पीते हैं, जिन्हें क्रमशः चूहों और चूहों में अत्यधिक पीने माना जा सकता है। । 9,10 यह दिखाया गया है कि इथेनॉल की खपत आंतरायिक पहुंच के साथ बढ़ती है। चूहों में इथेनॉल के लिए आंतरायिक पहुंच (हर दूसरे 24-घंटे की अवधि) का मॉडल पीने के लिए उच्च इथेनॉल की खपत (9 जी / किग्रा / दिन) का नेतृत्व किया। 11 बहुत से सबूत बताते हैं कि आंतरायिक आधार पर इथेनॉल तक पहुंच की अनुमति सेवन बढ़ाने के एक पद्धतिगत साधन प्रदान कर सकती है। 12
इन प्रक्रियाओं में अल्कोहल सांद्रता एक और महत्वपूर्ण मुद्दा है, क्योंकि कम सांद्रता का उपभोग उनके हल्के स्वाद के कारण किया जा सकता है और उच्च सांद्रता को उनके प्रतिकूल स्वाद के कारण खारिज कर दिया जाता है। इस प्रकार, आमतौर पर यह माना जाता है कि 4% (v / v) से नीचे के इथेनॉल सांद्रता रक्त को अधिक मात्रा में नहीं बनाएंगे जिससे प्रासंगिक औषधीय प्रभाव पैदा हो, और यह कि 8-12% की सीमा में एक एकाग्रता कृन्तकों द्वारा खपत के लिए एक उपयुक्त मानक है। । जैसा कि ज्यादातर कृंतक उपभेद आमतौर पर अत्यधिक केंद्रित इथेनॉल समाधानों से नहीं पीते हैं, कृंतकों को मौखिक रूप से अल्कोहल की औषधीय रूप से प्रासंगिक मात्रा में प्रशिक्षित करने के लिए विकसित किया गया है, जिसमें इथेनॉल के आरोही सांद्रता की प्रस्तुति और जबरन समय की पाबंदी शामिल है। इथेनॉल के संपर्क में। 1,6
इथेनॉल की खपत को बढ़ाने के लिए एक और तरीका है कि इसकी अस्थिरता को बढ़ाकर समाधान के प्रोत्साहन मूल्य में हेरफेर करना; इथेनॉल के घोल में एक मीठा स्वाद बढ़ाने वाला तत्व, जैसे सुक्रोज या सैकेरिन मिला कर इसे प्राप्त किया जा सकता है। स्वीटनर की एकाग्रता को स्थिर रखा जा सकता है या एक्सपोज़र की अवधि में उत्तरोत्तर कमी हो सकती है। 12
यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि देर से 1940s के बाद से, कृंतक उपभेदों को उच्च इथेनॉल वरीयता के लिए चयनात्मक प्रजनन द्वारा बनाया गया है। तब से, चूहों और चूहों के कई उपभेदों को उच्च बनाम निम्न इथेनॉल वरीयता के लिए चुना गया है और शराब की लत के क्षेत्र में सैकड़ों प्रकाशनों में उपयोग किया जाता है। 13
तरल आहार
लिबर और डेकारली के क्लासिक अध्ययन में, 14 इथेनॉल एक तरल आहार के लिए उच्च सांद्रता में जोड़ा गया था जो पोषण का एकमात्र स्रोत था, चूहों या चूहों को आहार में निहित इथेनॉल लेने के लिए मजबूर करना। आहार को इस तरह से बनाया गया था कि इसके पोषण मूल्य में अल्कोहल के अवशिष्ट संवेदी गुणों पर काबू पा लिया गया और 14-16 जी / किग्रा / दिन तक अल्कोहल के इंटेक्स का उत्पादन किया।
गिलपिन एट अल द्वारा किए गए एक और हालिया अध्ययन में। 15 चूहों को 9.2% (v / v) इथेनॉल-लिक्विड आहार में प्रवेश करने की अनुमति दी गई, जिसमें आहार कैलोरी का 41% इथेनॉल से प्राप्त किया गया था। लेखकों ने दिखाया कि प्रयोग के सभी दिनों में 9.2% (v / v) अल्कोहल-तरल आहार का औसत दैनिक सेवन 79.04 ± 3.64 mL था, जो कि 9.52 ± 0.27 g / किग्रा / दिन के इथेनॉल सेवन के बराबर था। माध्य परिणामी रक्त अल्कोहल सांद्रता 352 mg / dL थे, जिसे अंधेरे चक्र की शुरुआत के दो घंटे बाद मापा गया, और प्रकाश चक्र की शुरुआत के बाद 80 mg / dL 8 घंटे के पास। इस प्रकार, हालांकि प्रकाश चरण के दौरान तरल आहार की खपत कम है, चूहों ने फार्माकोलॉजिकल रूप से प्रासंगिक रक्त शराब सांद्रता को बनाए रखने के लिए पर्याप्त खपत की। लिक्विड-डाइट के एक्सपोजर के दौरान इथेनॉल का सेवन भी ऑपरेटेड अल्कोहल को उभारने में सक्षम था जब लिक्विड डाइट से हटने के दौरान चूहों का परीक्षण किया गया।
अन्यथा स्वस्थ पशुओं में दैहिक प्रत्याहार लक्षणों का एक विशिष्ट नक्षत्र उत्पादन करने की क्षमता के अलावा, 16,17 और इथेनॉल के मजबूत और प्रेरक गुणों के अध्ययन को सक्षम करना, 15 तरल आहार के हिस्से के रूप में अल्कोहल खिलाने की तकनीक से रक्त में अल्कोहल का स्तर बढ़ता है जो नैदानिक स्थितियों की नकल करता है और अल्कोहल के कारण होने वाली कई रोग संबंधी जटिलताओं की प्रायोगिक दोहराव की अनुमति देता है, जैसे अल्कोहल फैटी लिवर रोग, विभिन्न अल्कोहल-प्रेरित चयापचय विक्षेप और अंतःक्रिया औद्योगिक सॉल्वैंट्स के साथ इथेनॉल, कई आमतौर पर इस्तेमाल किया दवाओं, और पोषक तत्वों। 18
शराब का भाप
शराब निर्भरता के एक राज्य को प्रेरित करने के प्रयास में अल्कोहल वाष्प साँस लेना मॉडल विकसित किया गया था। 19,20 प्रोटोकॉल अल्कोहल वाष्प साँस लेना प्रणालियों को रोजगार देता है जो चूहों या चूहों को इथेनॉल वाष्प को बेनकाब करने के लिए व्यावसायिक रूप से उपलब्ध हैं। अल्कोहल वेफ इनहेलेशन एक नॉनवेजिव प्रक्रिया है जो एक्सपोजर द्वारा निर्धारित खुराक, अवधि, और एक्सपोज़र के पैटर्न को नियंत्रित करने की अनुमति देता है, और किसी जानवर की स्वेच्छा से शराब का उपभोग करने की प्रवृत्ति से सीमित नहीं है। अल्कोहल वाष्प के संपर्क में आने पर, जानवरों में सहिष्णुता और शारीरिक निर्भरता के लक्षण दिखाई देते हैं और उन्हें प्रेरक, तीव्र वापसी और बहु-संयमित व्यवहार से संबंधित व्यवहार के लिए परीक्षण किया जा सकता है। 21
गिलपिन एट अल। 15 एक्सएनयूएमएक्स घंटे के लिए अल्कोहल वाष्प के संपर्क में आने से चूहों का पता चलता है और एक्सएनयूएमएक्स-घंटा प्रदर्शन के दौरान एक्सएनयूएमएक्स-मिनट के अंतराल पर मस्तिष्क शिराओं और रक्त के नमूनों में अल्कोहल एकाग्रता को मापा जाता है, साथ ही अल्कोहल वाष्प के जोखिम को समाप्त करने के बाद एक्सएनएक्सएक्स मिनट के अंतराल पर एकत्र किया जाता है। उन्होंने पाया कि वाष्प के संपर्क के दौरान रक्त और मस्तिष्क में प्राप्त शराब का अधिकतम स्तर क्रमशः एक्सएनयूएमएक्स N एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / डीएल और एक्सएनयूएमएक्स N एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / डीएल था। अल्कोहल वाष्प के जोखिम को रोकने के आठ घंटे बाद, रक्त और मस्तिष्क-अल्कोहल का स्तर पूर्व-वाष्प बेसलाइन में वापस आ गया, लगभग 4%।
गिलपिन एट अल। 15 यह भी मानव आंतों के लिए जीर्ण आंतरायिक अल्कोहल वाष्प के संपर्क में आने के लिए चूहों को उजागर करता है, जिसमें शराब की निकासी वापसी की अवधि के बाद विस्तारित इंटेक्स की एक श्रृंखला में होती है। भाप को एक नियत समय पर (6 पर: 00 pm, 8 पर बंद: 00 am) 4 सप्ताह की अवधि के लिए वितरित किया गया था। निरंतर वाष्प के संपर्क में आने से अल्कोहल प्रशासन में आंतरायिक वाष्प का क्रोनिक संपर्क बढ़ जाता है। 22 रक्त नस के स्तर का मूल्यांकन पूंछ नस के नमूने के माध्यम से किया गया था, और वाष्प कक्ष में वाष्पित इथेनॉल मूल्यों (एमएल / एच) को एक्सएनयूएमएक्स-एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / डीएल रेंज में शराब के रक्त स्तर को बनाए रखने के लिए आवश्यक रूप से समायोजित किया गया था। लेखकों ने शराब निर्भरता के प्रेरक पहलुओं का परीक्षण करने के लिए परिचालक प्रक्रियाओं को नियोजित किया। वाष्प एक्सपोज़र ने एक्सन्यूएक्स% डब्ल्यू / वी ओरल अल्कोहल के लिए संचालक प्रतिक्रियाएं बढ़ाईं जब चूहों को एक्सनमएक्स-एक्सएनयूएमएक्स पर प्रतिनिधि पोस्ट-वाष्प परीक्षण के दिनों में वापसी के घंटों का परीक्षण किया गया था। पुरानी आंतरायिक अल्कोहल वाष्प मॉडल का उपयोग करते हुए पिछले अध्ययनों से पता चला है कि निर्भरता के प्रेरक लक्षण तीव्र वापसी के समय बिंदुओं पर चूहों में मौजूद हैं, जैसा कि चिंता-संबंधी व्यवहार में वृद्धि, शराब पीने में वृद्धि, और तीव्र वापसी के दौरान शराब के लिए काम करने की इच्छा में वृद्धि हुई है। यहां तक कि जब जानवरों को अभी भी वाष्प जोखिम से उनके रक्त में शराब है। 21-25 शराब निर्भरता के सभी पशु मॉडल वास्तव में, शराब निर्भरता के घटकों के मॉडल हैं।
वाष्प जोखिम मॉडल में कमजोर चेहरा वैधता है, क्योंकि जानवरों को इथेनॉल का सेवन करने के लिए मजबूर किया जाता है। इस मॉडल का सबसे दिलचस्प पहलू इसकी पूर्वानुमानात्मक वैधता है (पशु मॉडल कितनी अच्छी तरह से तंत्र और मानव स्थिति के लिए संभावित उपचार की भविष्यवाणी करता है)। उदाहरण के लिए, एकैम्प्रोसेट, एक दवा जो तरस के दमन के माध्यम से मानव शराबियों में पीने को अवरुद्ध करती है, वाष्प साँस के माध्यम से शराब पर निर्भर चूहों द्वारा शराब पीने को प्रभावी ढंग से दबा देती है, लेकिन गैर-निर्भर नियंत्रणों में जो शराब वाष्प के संपर्क में नहीं आई थी। 26
संचालन स्व
किसी पदार्थ के सुदृढ़ीकरण गुणों का मूल्यांकन करने के लिए सबसे प्रत्यक्ष प्रक्रिया यह परीक्षण करना है कि क्या पदार्थ प्राप्त करने के लिए जानवर काम करेंगे (सामान्य रूप से, लीवर प्रेस का मतलब है)। नशा का अध्ययन करने के लिए ड्रग सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशन मॉडल का उपयोग इस धारणा पर आधारित है कि ड्रग्स पुष्टाहार के रूप में कार्य करते हैं; यही है, वे व्यवहार की संभावना को बढ़ाते हैं जिसके परिणामस्वरूप उनकी डिलीवरी होती है। इस प्रकार, दवा के प्रभाव से प्रबलित एक प्रतिक्रिया के रूप में ड्रग स्व-प्रशासन को देखा जाता है, और प्रयोगशाला जानवरों में स्वैच्छिक दवा सेवन का अध्ययन करना एक सामान्य प्रक्रिया है। इस प्रक्रिया के तहत, एक जानवर एक प्रतिक्रिया करता है, जैसे कि एक लीवर को दबाता है, जो एक दवा की एक खुराक देता है। यह माना जाता है कि ड्रग्स में अन्य रीइन्फोर्सर्स के साथ कार्यात्मक समानताएं हैं - जैसे कि भोजन - जो कि 1930 के दशक में स्किनर द्वारा ऑपरेटिव कंडीशनिंग के क्षेत्र में पारंपरिक रूप से अध्ययन किया गया है। 27
1960s के बाद से संचालक कंडीशनिंग को मादक पदार्थों की लत के एक पशु मॉडल के रूप में लागू किया गया है। सप्ताह 28 1962 में वर्णित, चूहे में मॉर्फिन के अंतःशिरा स्व-प्रशासन के लिए एक तकनीक। तब से, हेरोइन के लिए ऑपरेटर स्व-प्रशासन दिखाया गया है, 29,30 कोकीन, 31-33 एम्फ़ैटेमिन, 34 निकोटीन, 35-37 इथेनॉल, 38-40 और डेल्टा- 9-THC। 41
अंतःशिरा स्व-प्रशासन को जानवरों में दवा-सुदृढ़ीकरण प्रभावों के मूल्यांकन के लिए सबसे विश्वसनीय और अनुमानित प्रायोगिक मॉडल माना जाता है। 27 यह विधि दवाओं के मजबूत गुणों के मूल्यांकन के लिए उच्च चेहरे और भविष्य कहनेवाला वैधता प्रदर्शित करती है। हालांकि, मादक पदार्थों की लत के उपचार में पदार्थों के संभावित चिकित्सीय प्रभावों का पता लगाने के लिए स्व-प्रशासन मॉडल की अनुमानित वैधता का मूल्यांकन इस तथ्य से सीमित है कि इस उद्देश्य के लिए बहुत कम दवाएं उपलब्ध हैं, और, वर्तमान समय में, लगभग पूरी तरह से हैं शराब या सिगरेट पीने तक सीमित है। 1,27
एक ऑपरेटिव ड्रग स्व-प्रशासन प्रक्रिया के संचालन में उपयोग किए जाने वाले उपकरण में व्यावसायिक रूप से उपलब्ध चैंबर होते हैं, जिन्हें ऑपरेटिव बॉक्स या स्किनर बॉक्स के रूप में जाना जाता है। कक्ष में लीवर से सुसज्जित एक पैनल है जो जानवर द्वारा दबाया जाता है और प्रतिक्रिया को संचारित करता है जो जलसेक पंप को सक्रिय करेगा और दवा की एक खुराक देगा। अन्य प्रतिक्रियाओं के आधार पर अन्य प्रणालियां, जैसे कि चूहों के लिए नाक पोकिंग या कबूतरों के लिए डिस्क-पेकिंग का भी उपयोग किया जा सकता है। दवा की डिलीवरी को अन्य घटनाओं, जैसे रोशनी या टोन, भेदभावपूर्ण उत्तेजनाओं और / या द्वितीयक पुष्टाहार के रूप में होने वाली घटनाओं से मिलान करने के लिए प्रोग्राम किया जा सकता है। दवा को आमतौर पर एक अंतःशिरा कैथेटर के माध्यम से दिया जाता है, हालांकि अन्य मार्गों का भी उपयोग किया जा सकता है, जैसे कि इथेनॉल के लिए मौखिक मार्ग या निकोटीन के लिए साँस लेना। 27,36
अंतःशिरा स्व-प्रशासन में जुगुलर नस में एक कैथेटर का सर्जिकल आरोपण शामिल है। कैथेटर को चूहे की पीठ के पास सूक्ष्म रूप से पारित किया जाता है, जहां यह एक छोटे चीरा के माध्यम से बाहर निकलता है और एक प्लास्टिक पेडस्टल से चिपका होता है जिसे हार्नेस सिस्टम के अंदर रखा जा सकता है। सर्जरी के बाद, जानवरों को कंडीशनिंग प्रक्रिया की शुरुआत से पहले, भोजन और पानी तक मुफ्त पहुंच के साथ, अपने घर के पिंजरों में कई दिनों तक ठीक होने की अनुमति दी जाती है। ओपेरेंट चैंबर की छत में एक छेद टेथर कैथेटर के पारित होने और मुक्त आवाजाही की अनुमति देता है, जो एक काउंटरबेल्ड कुंडा और जलसेक पंप से जुड़ा होता है। 27,36
इस मॉडल का पहला चरण परिचालन व्यवहार का अधिग्रहण है। यह अंत करने के लिए, जानवरों को एक सतत सुदृढीकरण में प्रशिक्षित किया जाता है जिसमें प्रत्येक प्रतिक्रिया (लीवर दबाने) दवा के एक जलसेक (अंतःशिरा स्व-प्रशासन) या समाधान (मौखिक स्व-प्रशासन) की एक बूंद के वितरण के साथ प्रबलित होती है। दवा स्व-प्रशासन का अधिग्रहण पर्यावरण और औषधीय जोड़तोड़ के प्रति संवेदनशील है। उदाहरण के लिए, कोविंगटन और मिज़ेक 42 बताया गया है कि पहले से कोकीन (15.0 mg / kg intraperitoneally, 10 दिनों के लिए एक बार प्रतिदिन) के संपर्क में आने वाले चूहों का काफी अधिक अनुपात सॉलिन के नियंत्रण वाले जानवरों की तुलना में कोकीन के आत्म-प्रशासन का अधिग्रहण कर लिया गया था।
स्व-प्रशासन प्रतिमान में, एक दवा प्राप्त करने की प्रेरणा का आकलन करने के लिए प्रगतिशील अनुपात (पीआर) शेड्यूल का उपयोग किया जाता है। सुदृढीकरण का एक पीआर शेड्यूल दवा जलसेक की डिलीवरी प्राप्त करने के लिए आवश्यक प्रतिक्रियाओं की संख्या में वृद्धि के माध्यम से लागू किया जाता है। उदाहरण के लिए, रिचर्डसन और रॉबर्ट्स 43 प्रत्येक उत्तरवर्ती कोकेन जलसेक के लिए एक एल्गोरिथ्म का प्रस्ताव दिया ताकि बढ़ती हुई प्रतिक्रिया मांगों की एक श्रृंखला तैयार की जा सके जो एक के अनुपात से शुरू होगी और इतनी जल्दी बढ़ेगी कि चूहे 60 घंटे के दौरान 5 मिनट के भीतर एक उत्तरोत्तर प्रतिक्रिया कसौटी पर खरे नहीं उतरेंगे। सत्र। अनुपात 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178… अंतिम पूर्ण अनुपात था, जो अंतिम में परिणाम जलसेक, को ब्रेकिंग पॉइंट के रूप में परिभाषित किया गया है। स्व-प्रशासन प्रोटोकॉल में, पीआर अनुसूचियों के तहत ब्रेकिंग पॉइंट पशु को दवा का स्व-प्रशासन करने की प्रेरणा को दर्शाता है।
हाल ही में, हमने परिवर्तनशील तनाव से पूर्व में सामने आए जानवरों में अंतःशिरा निकोटीन के प्रावधान के लिए संभावित ऊंचाई का आकलन करने के लिए पीआर शेड्यूल का उपयोग किया। अधिग्रहण और रखरखाव के चरण के बाद, दवा सुदृढीकरण के पीआर अनुसूची के अनुसार स्व-प्रशासन का मूल्यांकन किया गया था। प्रतिक्रिया आवश्यकताओं की प्रगति ने एल्गोरिथ्म 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... का पालन किया। चूहों के पास प्रत्येक अनुपात आवश्यकता को सफलतापूर्वक पूरा करने के लिए 60 मिनट थे। वितरित किए गए अंतिम जलसेक को ब्रेकिंग पॉइंट के रूप में परिभाषित किया गया था। 36,37 हमारे अध्ययन में, पीआर शेड्यूल ने चूहों के ब्रेकिंग पॉइंट्स में महत्वपूर्ण वृद्धि को नियंत्रित करने के लिए तनाव के सापेक्ष उजागर किया, यह सुझाव देते हुए कि तनाव के संपर्क में निकोटीन स्व-प्रशासन के लिए प्रेरणा बढ़ा सकते हैं। ये आंकड़े अन्य निष्कर्षों के अनुरूप हैं जो यह दर्शाते हैं कि हार के तनाव के चार प्रकरणों के संपर्क में आने से पीआर अनुसूची के दौरान कोकेन ब्रेकिंग पॉइंट बढ़ जाता है। 42 इसी तरह, यह प्रदर्शित किया गया है कि पैर-झटका तनाव के संपर्क में आने वाले चूहों ने अपने नियंत्रण के सापेक्ष हेरोइन के लिए पीआर ब्रेकिंग पॉइंट बढ़ा दिए थे। 44
स्व-प्रशासन प्रोटोकॉल का उपयोग लगातार सुदृढीकरण अनुसूची में लंबे समय तक पहुंच (आमतौर पर 24 घंटे) की शर्तों के तहत दवाओं के मजबूत प्रभावों को मापने के लिए किया जा सकता है, जिसे द्वि घातुमान के रूप में जाना जाता है। हमारी प्रयोगशाला के परिणामों से पता चला है कि कोकीन के साथ दिखावा अंतःशिरा निकोटीन स्व-प्रशासन के एक 24-घंटे द्वि घातुमान सत्र में निकोटीन का सेवन बढ़ा। 37
स्व-प्रशासन प्रक्रियाओं का मुख्य नुकसान यह है कि वे समय लेने वाली हैं और अन्य तरीकों की तुलना में अपेक्षाकृत महंगी हैं। इसके अलावा, कृन्तकों में अंतःशिरा मार्ग का उपयोग करने वाले दीर्घकालिक अध्ययन प्रत्यारोपित कैथेटर्स की अवधि तक सीमित हैं। 27
कंडीशनिंग रखें
वातानुकूलित वरीयता प्रक्रिया में, दवा के प्रभाव, जो मुख्य रूप से बिना शर्त उत्तेजना (यूएस) के रूप में कार्य करने के लिए निर्धारित होते हैं, को बार-बार पहले से तटस्थ उत्तेजना के साथ जोड़ा जाता है। इस प्रक्रिया में, जो प्रकृति में पावलोवियन है, तटस्थ उत्तेजना एक वातानुकूलित उत्तेजना (सीएस) के रूप में कार्य करने की क्षमता प्राप्त करती है। तत्पश्चात, यह CS दवा के उपचारात्मक गुणों के होने पर व्यवहार दृष्टिकोण को प्राप्त करने में सक्षम होगा। वातानुकूलित वरीयता का अध्ययन करने के लिए उपयोग की जाने वाली सबसे आम विधियां सीएस के रूप में एक पर्यावरणीय प्रोत्साहन को लागू करती हैं और इन्हें वातानुकूलित स्थान वरीयता (सीपीपी) के रूप में संदर्भित किया जाता है। सीपीपी प्रतिमान के लिए परीक्षण उपकरण में आमतौर पर दो अलग-अलग डिब्बों के साथ बक्से होते हैं, जो गिलोटिन के दरवाजों से अलग होते हैं, जो उत्तेजना आयामों में भिन्न होते हैं। उदाहरण के लिए, डिब्बे फर्श, दीवार के रंग, पैटर्न या घ्राण संकेतों में भिन्न हो सकते हैं। 45 एक तीसरा (तटस्थ) डिब्बे जिसे दवा के साथ जोड़ा नहीं जाएगा, वह भी आमतौर पर तंत्र में मौजूद होता है। 46
एक विशिष्ट CPP प्रोटोकॉल में तीन चरण होते हैं: प्री-कंडीशनिंग, कंडीशनिंग और पोस्ट-कंडीशनिंग (परीक्षण)। प्री-कंडीशनिंग चरण में, 15 दिनों के लिए 3 मिनटों के लिए पूरे तंत्र तक पहुंच की अनुमति देने के लिए हटाए गए गिलोटिन दरवाजों के साथ प्रत्येक जानवर (चूहे या माउस) को तटस्थ डिब्बे में रखा जाता है। 3 के दिन, जानवर को उपकरण में रखा जाता है और प्रत्येक डिब्बे में बिताया गया समय रिकॉर्ड किया जाता है। कंडीशनिंग चरण के लिए, डिब्बों को गिलोटिन दरवाजे द्वारा अलग किया जाता है और उसी जानवर को दवा और उसके वाहन के वैकल्पिक इंजेक्शन मिलते हैं। दवा इंजेक्शन को एक विशिष्ट डिब्बे के साथ जोड़ा जाता है और विकल्प के साथ वाहन इंजेक्शन। प्रत्येक इंजेक्शन के तुरंत बाद, जानवर संबंधित डिब्बे में 30-40 मिनटों के लिए सीमित है। कंडीशनिंग परीक्षण के लिए, जानवर को पूरे उपकरण तक पहुंच की अनुमति देने के लिए हटाए गए गिलोटिन दरवाजे के साथ तटस्थ डिब्बे में रखा जाता है। प्री-कंडीशनिंग चरण के लिए वर्णित अनुसार प्रत्येक डिब्बे में बिताया गया समय 15 मिनटों के लिए दर्ज किया जाता है; परीक्षण दवा-मुक्त स्थिति में किया जाता है। 46 दवा के प्रभाव के साथ जोड़े गए डिब्बे में बिताए समय में वृद्धि सीपीपी के विकास को इंगित करती है और इस प्रकार, दवा का भूख प्रभाव।
सीपीपी को उन सभी दवाओं के बारे में बताया गया है जो मनुष्यों में निर्भरता का कारण बनती हैं; हालांकि, परिणाम opiates और psychostimulants के लिए अधिक मजबूत हैं। 45
व्यसनी व्यवहार का पशु अध्ययन करता है
ऊपर वर्णित मॉडलों के उपयोग ने दवा लेने के तंत्रिका जीवविज्ञानी आधार की हमारी समझ में काफी वृद्धि की है। हालांकि, नशीली दवाओं के दुरुपयोग के अनुसंधान का मुख्य उद्देश्य नशे के तंत्र पर ध्यान केंद्रित करना है। नशा केवल ड्रग्स लेने का नहीं है, बल्कि प्रतिकूल परिणामों के बावजूद अनिवार्य नशीली दवाओं के उपयोग का रखरखाव है। दवा के अधिक सेवन से नियंत्रण की हानि, अनिवार्य दवा की मांग और इसके उपयोग से दूर रहने में असमर्थता है। इस प्रकार, हाल के वर्षों में, नशीली दवाओं के सुदृढीकरण की जांच के विपरीत नशे के व्यवहार के अधिक विशिष्ट तत्वों को मॉडल करने के लिए स्व-प्रशासन पद्धति का उपयोग करने के लिए महान प्रयास किए गए हैं। विशेष रूप से, यह पहचानने के प्रयासों को निर्देशित किया गया है कि क्या नशीली दवाओं की लत के निदान के लिए डीएसएम-चतुर्थ मानदंड को एक जानवर में मॉडल किया जा सकता है। 2
Deroche-Gamonet et al का ऐतिहासिक अध्ययन। 47 मादक पदार्थों की लत की जांच के लिए इस नई रणनीति का एक उदाहरण है। लेखकों ने कोकीन की अंतःशिरा स्व-प्रशासन का उपयोग किया था ताकि यह पता लगाया जा सके कि क्या कृन्तकों में लत जैसी व्यवहार देखा जा सकता है। उन्होंने दिखाया कि व्यसन के लिए आवश्यक नैदानिक मानदंडों में से तीन सदृश हैं (नशीली दवाओं के सेवन को रोकना या सीमित करना; दवा लेने के लिए अत्यधिक उच्च प्रेरणा, इसकी खरीद और खपत पर केंद्रित गतिविधियों के साथ; और इसके दुष्परिणामों के बावजूद निरंतर पदार्थ का उपयोग) हो सकता है। स्व-प्रशासन कोकीन के लिए प्रशिक्षित चूहों में मॉडलिंग की गई।
नशीली दवाओं के उपयोग में वृद्धि कभी-कभी नशीली दवाओं के उपयोग से लत में संक्रमण की विशेषता है। लंबे समय से विस्तारित पहुंच (द्वि घातुमान, ऊपर देखें) का व्यापक रूप से दवा सेवन में वृद्धि, विशेष रूप से कोकीन और इथेनॉल के प्रदर्शन को प्रदर्शित करने के लिए उपयोग किया गया है। ड्रग स्व-प्रशासन के लिए विस्तारित पहुंच वाले चूहे धीरे-धीरे दिनों के दौरान अपने तरीके से सेवन बढ़ाते हैं, ऐसे तरीके से जो सीधे तौर पर सहिष्णुता से संबंधित नहीं है। उदाहरण के लिए, कोकीन के स्व-प्रशासन के लिए विस्तारित पहुँच (6 घंटे / दिन) वाले चूहों ने धीरे-धीरे दिन भर में अपने कोकीन का सेवन बढ़ा दिया, जबकि सीमित दवा पहुँच (1 घंटे / दिन) के बाद भी ड्रग स्व-प्रशासन की उल्लेखनीय रूप से स्थिर दर बनाए रखी, उसके बाद भी कई महीनों का परीक्षण। 48,49 स्व-प्रशासित दवा के लिए विस्तारित पहुंच के साथ कोकीन सेवन का बढ़ना कई रिपोर्टों में बताया गया है। 50-52 चूहों ने कोकीन के स्व-प्रशासन को प्रदर्शित किया, जो कि दवा के लिए प्रेरित प्रेरणा के रूप में दिखाया गया, जैसा कि पीआर कार्यक्रम में बढ़ते ब्रेकिंग पॉइंट्स द्वारा स्पष्ट किया गया था, 53 जो नशे की लत व्यवहार की एक और व्यवहार संबंधी विशेषता को दर्शाता है।
प्रतिकूल परिणामों के बावजूद बाध्यकारी दवा का उपयोग प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में भी किया गया है। इन अध्ययनों में, ड्रग्स लेने या लेने का व्यवहार एक नकारात्मक उत्तेजना के साथ जोड़ा गया था। उदाहरण के लिए, वैंडर्सचुरेन एट अल। 54 दिखाया गया है कि कोकीन के आत्म-प्रशासन के साथ एक प्रतिकूल सीएस (पैर के झटके) को सीमित कोकीन आत्म-प्रशासन के अनुभव के साथ चूहों में नशीली दवाओं की तलाश वाले व्यवहार को दबा दिया, लेकिन उन चूहों में नहीं जिन्हें कोकीन लेने के लिए लंबे समय तक पहुंच थी।
दवाओं के मौखिक घूस, विशेष रूप से इथेनॉल का उपयोग करते हुए अध्ययनों में, कड़वा-चखने वाले क्विनिन युक्त घोल का सेवन आमतौर पर एवेर्सिव उत्तेजना के रूप में किया जाता है। 55 एक इथेनॉल समाधान के लिए क्विनिन के अलावा जो पहले 3-4 महीनों के लिए चूहों के लिए उपलब्ध था, क्विनिन के कड़वा स्वाद के बावजूद इथेनॉल के अपने सेवन को कम नहीं किया। 56 इसी तरह, लेचर एट अल। 57 सूचना दी कि इथेनॉल के लिए लंबे समय तक पहुंच (8 सप्ताह) के बाद चूहों को क्विनिन के प्रति उदासीन हो गया, क्योंकि वे एक प्रतिकूल एकाग्रता में क्विनिन के साथ और बिना बोतलों से इथेनॉल के बराबर मात्रा में पी गए।
नशीली दवाओं के उपयोग से परहेज में कठिनाई भी नशीली दवाओं की लत की विशेषता है; स्व-प्रशासन मॉडल में दवा की मांग का आकलन करके प्रयोगशाला जानवरों में इसका अध्ययन किया जा सकता है जब पशु द्वारा लीवर प्रेस के जवाब में दवा वितरित नहीं की जाती है। संचालक व्यवहार के विलुप्त होने का प्रतिरोध चूहों में हेरोइन या कोकीन प्रशासन के लिए विस्तारित पहुंच के इतिहास के साथ देखा गया है। 47,58
नशा एक पुरानी relapsing विकार की विशेषताओं है। वास्तव में, व्यसनों की एक महत्वपूर्ण संख्या वापसी की लंबी अवधि के बाद भी नशीली दवाओं के लेने से बचती है; इस प्रकार, व्यसन के तंत्र के अध्ययन में भी रिलेप्स के लिए एक प्रीक्लिनिकल मॉडल महत्वपूर्ण है। इस अर्थ में, डे विट एंड स्टीवर्ट 59 सूचना दी कि कोकीन के गैर-आकस्मिक प्राइमिंग इंजेक्शन या कोकेन-युग्मित संकेतों के दोबारा संपर्क में आने से लीवर-दबाने वाले व्यवहार को प्रचालक प्रतिक्रिया के विलुप्त होने के बाद बहाल किया गया। इन परिणामों के आधार पर, उन्होंने सुझाव दिया कि उनके पुनर्स्थापन मॉडल का उपयोग नशीली दवाओं के उपयोग से जुड़े कारकों के अध्ययन के लिए किया जा सकता है।
दो जानवरों के मॉडल रिलैप्स के अध्ययन के लिए विशेष रूप से उपयोगी साबित हुए हैं। 60 एक स्व-प्रशासन की बहाली है। 61,62 जानवरों में रिलेप्स का अध्ययन करने वाला दूसरा प्रयोगात्मक मॉडल सीपीपी की बहाली है। 46,63,64 इन मॉडलों में, जानवरों को पहले वातानुकूलित प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए प्रशिक्षित किया जाता है, और फिर इस व्यवहार के विलुप्त होने की प्रक्रिया से गुजरना पड़ता है। एक बार व्यवहार समाप्त हो जाने के बाद, प्रयोगात्मक जोड़तोड़ (यानी, दवा या गैर-दवा उत्तेजनाओं के लिए आकस्मिक जोखिम) लगाए जाते हैं और पहले से दवा-प्रबलित व्यवहार को फिर से शुरू करते हैं। इस परिणाम और रिलैप्स की स्पष्ट समानता ने इस प्रक्रिया का उपयोग रिलैप्स के मॉडल के रूप में और तृष्णा के आकलन के रूप में किया है। 60
पुनर्स्थापना मॉडल का एक प्रासंगिक पहलू यह अवलोकन है कि वे कारक जो मनुष्यों में त्याग और लालसा को भड़काते हैं, उन्हें प्रयोगशाला पशुओं में दवा की बहाली के लिए भी सूचित किया जाता है। इन कारकों में दवा या ड्रग से जुड़े संकेत और स्ट्रेसर्स के संपर्क में फिर से आना शामिल है। 65,66
तनावपूर्ण घटनाओं के संपर्क में आने को ड्रग रिलैप्स के लिए जिम्मेदार माना जाता है। 67,68 प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि तनाव निकोटीन, कोकीन, हेरोइन और इथेनॉल स्व-प्रशासन को बहाल कर सकता है। 69-71 इसी तरह, कई अध्ययनों से पता चला है कि तनाव के संपर्क में ओपिओइड-, एम्फ़ैटेमिन-, कोकीन, और निकोटीन से प्रेरित सीपीपी की बहाली होती है। 64,71-74
पुनर्स्थापना मॉडल के चेहरे की वैधता का समर्थन करने के लिए उचित सबूत हैं, लेकिन न तो इसकी भविष्य कहनेवाला वैधता और न ही इसकी कार्यात्मक समानता पूरी तरह से स्थापित की गई है। 60
समापन टिप्पणी
इस समीक्षा ने कुछ प्रक्रियाओं को संक्षेप में दुरुपयोग और निर्भरता देयता के मूल्यांकन के लिए उपयोग किया है। ये पशु मॉडल व्यापक रूप से दवा लेने के न्यूरोबायोलॉजिकल और आणविक तंत्र का अध्ययन करने के लिए कार्यरत हैं। इसके अलावा, पशु अध्ययन में नशे की लत के लक्षणों के बारे में मॉडलिंग में हालिया प्रगति, DSM-IV मानदंडों के आधार पर, नशीली दवाओं की लत के तंत्रिका और आनुवंशिक पृष्ठभूमि के अध्ययन के लिए एक रोमांचक अवसर प्रस्तुत करता है। ये नए दृष्टिकोण आदी रोगी में रणनीति बनाने में सुधार करने के लिए चिकित्सीय एजेंटों की जांच के लिए उत्कृष्ट उपकरण हैं।
क्लियोपेट्रा एस। प्लनेटा, कॉनसेल्हो नॅशनल डी डेसेनवोल्विमेंटो किएनिफिको ई टेक्नोलोगिको (CNPq) का एक शोध साथी है।
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पत्राचार: क्लियोपेट्रा। प्लानेटा, रोडोविया अरारक्वा-जौ, किमी एक्सएनयूएमएक्स, सीईपी एक्सएनयूएमएक्स-एक्सएनयूएमएक्स, अरारक्वारा, एसपी, ब्राजील। ईमेल: [ईमेल संरक्षित]
प्रकटीकरण लेखक किसी भी हितों के टकराव नहीं होने की बात बताई है।
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