प्रोक नेटल एकेड साइंस यूएसए। एक्सएनयूएमएक्स एक्सएएन एक्सयूएमएक्स; 2003 (30): 100-20।
ऑनलाइन 2003 सिपाही 15 प्रकाशित। डोई: 10.1073 / pnas.1934666100
PMCID: PMC208820
तंत्रिका विज्ञान
सार
बाद के एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिन स्राव पर अधिवृक्क कॉर्टिकोस्टेरॉइड के प्रभाव जटिल हैं। तीव्र रूप से (घंटों के भीतर), ग्लूकोकार्टोइकोड्स (जीसी) हाइपोथैलामो-पिट्यूटरी-अधिवृक्क अक्ष में आगे की गतिविधि को सीधे बाधित करते हैं, लेकिन मस्तिष्क पर इन स्टेरॉयड के क्रोनिक क्रियाएं (दिन भर) सीधे उत्तेजक होते हैं। जीसी के क्रोनिकल रूप से उच्च सांद्रता तीन तरीकों से कार्य करते हैं जो कार्यात्मक रूप से बधाई हैं। (i) GCs amygdala के केंद्रीय नाभिक में कॉर्टिकोट्रोपिन-रिलीज़िंग फैक्टर (CRF) mRNA की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं, जो भावनात्मक मस्तिष्क में एक महत्वपूर्ण नोड है। CRF क्रॉनिक स्ट्रेस-रिस्पॉन्स नेटवर्क की भर्ती में सक्षम बनाता है। (ii) जीसीएस सुखद या बाध्यकारी गतिविधियों (सुक्रोज, वसा और ड्रग्स, या व्हील-रनिंग को शामिल करना) के नमकीन को बढ़ाता है। यह "आराम भोजन" के अंतर्ग्रहण को प्रेरित करता है।iii) पेट की वसा के डिपो को बढ़ाने के लिए जीसी व्यवस्थित रूप से कार्य करते हैं। इससे अधिवृक्क ऊर्जा भंडार का एक बढ़ा हुआ संकेत एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिन को नियंत्रित करने वाले हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स में ब्रेनस्टेम और सीआरएफ अभिव्यक्ति में कैटेकोलामाइन को बाधित करने की अनुमति देता है। जीसी तनाव, उच्च जीसी सांद्रता के साथ, आमतौर पर चूहों में शरीर के वजन में कमी; इसके विपरीत, तनावग्रस्त या अवसादग्रस्त मनुष्यों में क्रोनिक तनाव या तो बढ़े हुए आराम भोजन का सेवन और शरीर के वजन में वृद्धि या सेवन में कमी और शरीर के वजन में कमी को प्रेरित करता है। पेट के मोटापे का उत्पादन करने वाले आराम भोजन घूस, चूहों के हाइपोथैलेमस में CRF mRNA को घटाता है। अवसाद से पीड़ित लोगों ने मस्तिष्कमेरु सीआरएफ, कैटेकोलामाइन सांद्रता और हाइपोथैलेमो-पिट्यूटरी-अधिवृक्क गतिविधि में कमी की है। हम प्रस्तावित करते हैं कि लोग अपनी परिचारक चिंता के साथ पुराने तनाव-प्रतिक्रिया नेटवर्क में गतिविधि को कम करने के प्रयास में आराम से भोजन करते हैं। चूहों में निर्धारित ये तंत्र, हमारे समाज में होने वाले मोटापे की कुछ महामारी को समझा सकते हैं।
हाइपोथैलामो-पिट्यूटरी-एड्रेनल (एचपीए) अक्ष में फ़ंक्शन के नियमन की हमारी समझ पिछले दशकों में गहराई से बदल गई है। कॉर्टिकोट्रोपिन-रिलीज़िंग फैक्टर (सीआरएफ) न्यूरॉन्स के वितरित सेल समूहों के कार्यों की खोज, पिट्यूटरी और अधिवृक्क के सक्रियण के लिए मोटर न्यूरॉन्स, साथ ही कैलोरी, शरीर के वजन, ऊर्जा भंडार और एचपीए अक्ष के बीच तंग अंतर्संबंधों की है। हमारी सोच में संशोधन। अपशॉट एक नया काम करने वाला मॉडल है, जिसका उत्पादन कैलोरी इनपुट के हेरफेर के माध्यम से परिवर्तनीय है ()अंजीर 1)। कालानुक्रमिक रूप से तनावग्रस्त व्यक्तियों में इस तरह के आउटपुट संशोधन के दीर्घकालिक परिणामों में घातक वजन बढ़ना, पेट का मोटापा, टाइप II मधुमेह, हृदय की वृद्धि रुग्णता और मृत्यु दर शामिल हो सकते हैं। हम इस मॉडल पर ऊर्जा संतुलन, केंद्रीय सीआरएफ, और तीव्र और पुरानी तनाव और ग्लूकोकॉर्टीकॉइड (जीसी) उपचार के प्रभाव में हेरफेर के अध्ययनों से परिणामों की व्याख्या के माध्यम से बरकरार और एड्रेनालेक्टोमाइज्ड चूहों में पहुंचे।
एचपीए फ़ंक्शन पर जीसी प्रभाव: तीव्र और जीर्ण
तनाव के बाद पहले एक्सएनयूएमएक्स एच के भीतर बाद के एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिन (एसीटीएच) स्राव के कैनन-जीसी-प्रतिक्रिया निषेध को आसानी से प्रदर्शित किया जाता है। मस्तिष्क और पिट्यूटरी में तीव्र प्रतिक्रिया अवरोध होता है (अंजीर 1 वाम), संभवत: नोंगेनोमिक तंत्र के माध्यम से (1)। हालांकि, एक निरंतर तनाव के तहत, या लंबे समय तक उच्च तीव्रता के एकल तनाव के प्रशासन के बाद (2), ग्लूकोकार्टोइकोड प्रतिक्रिया की प्रभावकारिता की कमी के रूप में चिह्नित है उत्तेजना, लेकिन नहीं बेसल, ACTH स्राव (अंजीर 2 और रेफरी 3 और 4)। क्रोनिक तनाव की शुरुआत के पहले 24-h अवधि के बाद, मस्तिष्क पर जीसी के प्रत्यक्ष दीर्घकालिक प्रभाव "क्रोनिक स्ट्रेस-रिस्पांस नेटवर्क" को सक्षम करने और इस प्रकार मैथुन से जुड़े कई तंत्रों को संशोधित करते हैं, जिसमें उत्तेजना को बढ़ाना भी शामिल है। सलामी और उसके परिचारक की मजबूरी। यह कालानुक्रमिक रूप से उन्नत जीसी (पेट की कैलोरी भंडारण के संकेतों के माध्यम से अभिनय) का अप्रत्यक्ष प्रभाव है जो पुराने तनाव-प्रतिक्रिया नेटवर्क की अभिव्यक्ति को रोकता है (अंजीर 1 सही)। इस प्रकार, जीसी कार्रवाई के तीन तरीके हैं जो तनाव के दौरान महत्वपूर्ण हैं: विहित, पुरानी प्रत्यक्ष, और पुरानी अप्रत्यक्ष। हम पाते हैं कि यह नया कामकाजी मॉडल उन मनुष्यों के परिणामों की व्याख्या करता है जो कालानुक्रमिक रूप से तनावग्रस्त, अवसादग्रस्त, मादक पदार्थों के आदी हैं, या खाने के विकार हैं।
क्रोनिक स्ट्रेस-रिस्पॉन्स नेटवर्क में क्रोनिक स्ट्रेस रिक्रूटर्स एक्टिविटी
न्यूनतम (उदाहरण के लिए, रेफरी देखें। 5) पुराने तनाव-प्रतिक्रिया नेटवर्क के घटक (अंजीर 3) भोले या कालानुक्रमिक तनाव वाले चूहों में सी-फोस इम्युनोरिएक्टिव सेल की संख्या की तुलना पर आधारित हैं जो एक उपन्यास तनाव के संपर्क में हैं। अंजीर 2। मॉडल में एक मेमोरी फ़ंक्शन भी होता है जो या तो रहता है या उसे थैलेमस के paraventricular nuclei (PVN) से गुजरना चाहिए (6-9), क्योंकि इस संरचना के घाव या जोड़तोड़ ACTH प्रतिक्रियाओं को केवल तनावग्रस्त चूहों में प्रभावित करते हैं। नेटवर्क की भर्ती paraventricular thalamus secreting glutamate में न्यूरॉन्स की क्रियाओं से प्रभावित हो सकती है, जिसे सिनैप्टिक कनेक्शन को मजबूत करने के लिए जाना जाता है (10, 11)। एमीगडाला के बेसोमेडियल, बेसोलैटरल और सेंट्रल न्यूक्लियो ने भी क्रोनिक कोल्ड स्ट्रेस बैकग्राउंड वाले क्रॉनिकली रेस्ट्रॉन्टेड चूहों में सी-फॉस सेल की संख्या को काफी हद तक नियंत्रित किया है। कॉर्टिकल, सबकोर्टिकल और ब्रेनस्टेम संरचनाओं के दूरगामी बदलाव और मेमोरी कंसॉलिडेशन में इसकी महत्वपूर्ण भूमिका के कारण एमीगडाला क्रोनिक स्ट्रेस-रिस्पांस नेटवर्क का एक महत्वपूर्ण घटक है।12).
तनाव-सक्रिय amygdalar न्यूरॉन्स से, यह CRF को प्रशासित करके पुराने तनाव की विशेषता, स्वायत्त और न्यूरोएंडोक्राइन मोटर आउटपुट को विस्तृत करना संभव है13-15)। इसके अलावा, amygdala के केंद्रीय नाभिक पर कोर्टिकोस्टेरोन (बी) प्रत्यारोपण CRF mRNA अभिव्यक्ति और चिंता-जैसे व्यवहार को बढ़ाते हैं (16) और हाइपोथैलेमिक पीवीएन में सीआरएफ एमआरएनए वृद्धि, एक तीव्र तनाव के लिए एसीटीएच और बी प्रतिक्रियाओं की सुविधा (17)। परिसंचारी बी में टॉनिक वृद्धि के बिना, क्रोनिक स्ट्रेस-रिस्पांस नेटवर्क का एचपीए घटक संलग्न नहीं है (अंजीर 2; और रेफरी। 18)। एमिग्डालार सीआरएफ में कॉर्टिकोस्टेरॉइड-प्रेरित वृद्धि नेटवर्क के कार्य के लिए आवश्यक है। मध्ययुगीन parvicellular PVN (mpPVN) CRF में वृद्धि का हिस्सा संभवतः स्ट्रीमा टर्मिनल के बिस्तर नाभिक के लिए निरोधात्मक इनपुट (GABA / CRF) शामिल है (19) जो कि स्टैमा टर्मिनल के बिस्तर नाभिक में CRF गतिविधि को रोकते हैं (20)। MPPVN में CRF न्यूरॉन्स के लिए एक डबल निरोधात्मक इनपुट को सक्रिय करना (डिसिबबिट) व्यवहार, स्वायत्त और न्यूरोएंडोक्राइन न्यूरॉन्स को सक्रिय कर सकता है। भोली नियंत्रणों की तुलना में उपन्यास तनाव से अवगत कराए गए चूहों में PVN में c-Fos सेल संख्या में वृद्धि की गई (6)। MPPVN के अन्य लिम्बिक रास्ते भी क्रॉनिक तनाव के संपर्क में आने वाले चूहों में CRF स्राव को बढ़ा सकते हैं (21).
एमिग्डाला में CRF कोशिकाएं ब्रेनस्टेम में मोनोएमीनर्जिक न्यूरॉन्स को भी संक्रमित करती हैं। लोकोस कोएर्यूलस (एलसी) में, सीआरएफ एलसी न्यूरॉन्स की बेसल फायरिंग दरों में वृद्धि करता है और अग्रमस्तिष्क में नोरेपेनेफ्रिन स्राव (22), शायद उत्तेजना और ध्यान बढ़ रहा है। इसके अलावा, हाइपोटेंशन के लिए LC की विद्युतीय प्रतिक्रिया के लिए amygdalar CRF इनपुट की आवश्यकता होती है, और कालानुक्रमिक तनाव वाले चूहों ने LC में CRF टोन बढ़ा दिया है23, 24)। पृष्ठीय रैप में सेरोटोनिनर्जिक न्यूरॉन्स की गतिविधि सीआरएफ और तनाव से प्रभावित होती है (25-27)। LC और पृष्ठीय दोनों प्रकार के रैप में एक उपन्यास तीव्र-संयम तनाव के साथ प्रदान किए गए भोले चूहों की तुलना में कालानुक्रमिक तनाव वाले चूहों में अधिक सी-फॉस प्रतिक्रियाएं थीं (6)। यद्यपि प्रणालीगत जीसी अधिवृक्क चूहों में एलसी की सक्रियता को रोकते हैं, यह उनके परिधीय सुधारात्मक कार्यों के कारण हो सकता है और एलसी न्यूरॉन्स पर कोई प्रत्यक्ष प्रभाव नहीं है।
जीसी के प्रणालीगत प्रभाव
जैसे-जैसे कॉर्टिकोस्टेरॉइड बढ़ते हैं, स्थिर-स्थिर सांद्रता और शरीर के वजन और कैलोरी दक्षता के बीच मजबूत विपरीत संबंध होते हैं (अंजीर 4 चोटी)। जैसा कि कुशिंग सिंड्रोम के साथ रोगियों के अध्ययन से अच्छी तरह से जाना जाता है, तनाव सीमा में जीसी सांद्रता मांसपेशियों से फैटी एसिड और फैटी एसिड से परिधीय अमीनो एसिड को इकट्ठा करती है और लिवर द्वारा ग्लूकोज संश्लेषण के लिए ईंधन प्रदान करने के लिए परिधीय वसा भंडार से ग्लिसरॉल लेती है (28)। चूहों में, जीसी के उच्च स्तर वृद्धि हार्मोन स्राव को रोकते हैं, रैखिक विकास को कम करते हैं, और सहानुभूति तंत्रिका बहिर्वाह को कम करते हैं, कुछ प्रकार की वसा की गतिशीलता को कम करते हैं (29-31). अंजीर 4 5 दिनों के लिए क्लैम्ड बी सांद्रता के साथ प्रतिस्थापित एड्रेनाल्क्टोमाइज्ड चूहों के परिणाम दिखाता है और सुक्रोज एड लिबिटम पीने की अनुमति दी गई है (32)। बी और सुक्रोज अंतर्ग्रहण और बी और मेसेन्टेरिक वसा के बीच एक महत्वपूर्ण सकारात्मक संबंध है (अंजीर 4 वाम मध्य और बायां नीचे)। इसके विपरीत, न तो चाउ सेवन और न ही श्वेत वसा वसा डिपो बी से प्रभावित थे (अंजीर 4 सही मध्य और ठीक नीचे)। इस प्रकार, चूहों में तनाव सीमा में निष्क्रिय रूप से बी सांद्रता बढ़ जाती है जो एक अंतःस्रावी वितरण की ओर संग्रहीत ऊर्जा को पुनर्वितरित करता है (33)। उच्च बी के साथ होने वाला इंसुलिन प्रतिरोध संभवतः परिधीय, जीसी के लिए ऊतक प्रतिक्रियाओं के बजाय यकृत का परिणाम है। हालांकि, बी द्वारा इंसुलिन स्राव की उत्तेजना ऊर्जा भंडार के पुनर्वितरण के लिए आवश्यक है। इंसुलिन के अभाव में पुनर्वितरण नहीं होता है (30)। क्रॉनिक स्ट्रेस आमतौर पर पुरुष चूहों में कम मात्रा में सेवन को कम करता है, और युग्मित नियंत्रण के बिना, केंद्रीय मोटापा प्रदर्शित करना मुश्किल है (34)। जब युग्मित नियंत्रण का उपयोग किया जाता है, तो उच्च अंतर्जात जीसी के साथ तनाव वाले चूहों में बड़े मेसेंटेरिक वसा डिपो होते हैं (35)। इस प्रकार, एक समवर्ती तनाव की अनुपस्थिति में, जीसीएस कुछ परिधीय बर्बादी के साथ केंद्रीय मोटापा पैदा करता है। इसी समय, 12-15 μg / dl के क्लैंपयुक्त प्लाज्मा B सांद्रता को amygdala में CRF mRNA प्रेरित करते हैं और इसे MPPVN में रोकते हैं (36, 37)। दिलचस्प है, बी के इन सांद्रता वाले चूहों को तनावग्रस्त लोगों के लिए अनुत्तरदायी है, जब तक कि उन्हें पहले जोर नहीं दिया गया हो, जो थैलेमस के पैरावेंट्रिकुलर नाभिक के स्मारक कार्यों से संबंधित हो सकता है (ए)अंजीर 2 और रेफरी। 3)। इसी तरह, कुशिंग सिंड्रोम के मरीज जो तनाव की कोई भावना नहीं बताते हैं, उनमें तनाव की प्रतिक्रिया में कमी देखी गई है।
सुक्रोज अंतर्ग्रहण और एड्रेनलेक्टोमाइज्ड चूहों में सेंट्रल बी
एड्रेनालेक्टॉमी और जीसी को हटाने के बाद, भोजन का सेवन कम हो जाता है, जैसे शरीर के वजन बढ़ने की दर (उदाहरण के लिए) अंजीर 4; refs। 31 और 38)। हालांकि, जब एड्रिनलक्टोमाइज्ड चूहों को सलाइन के अलावा पीने के लिए केंद्रित सुक्रोज (एक्सएनयूएमएक्स% सॉल्यूशन) दिया जाता है, तो जानवर ≈30% को शम-एड्रेनैलक्टोमाइज्ड नियंत्रण के रूप में ज्यादा सुक्रोज पीते हैं।32), संभवतः प्रोत्साहन में कमी के परिणामस्वरूप। हैरानी की बात है कि, सुक्रोज पीने वाले एड्रिनैलक्टोमाइज्ड चूहों ने वजन बढ़ाने, भोजन का सेवन, वसा डिपो और भूरे वसा ऊतकों के डिपो को सामान्य रूप से वजन किया। भूरा वसा ऊतक में प्रोटीन सांद्रता को उजागर करना, सहानुभूति बहिर्वाह का एक उपाय, सामान्य से भी कम हो गया था, जबकि शम-अधिवृक्कयुक्त चूहों पीने के पानी की तुलना में (32)। इन चूहों के एचपीए-संबंधित सर्किटों के विश्लेषण से पता चला है कि सुक्रोज पीने ने एमिग्डाला में सीआरएफ एमआरएनए सामग्री के अवसाद को उलट दिया और एमपीपीवीएन में सीआरएफ एमआरएनए को बाधित किया। वास्तव में, एक्सपीयूएमएक्स-डे प्रयोग और सीआरपी एमआरएनए के अंतिम दिन एमपीपीवीएन में सुक्रोज की खपत के बीच एक मजबूत उलटा संबंध था (39)। इसके अलावा, सुक्रोज़ पीने से ट्रैक्टस सॉलिटेरियस के नाभिक में और एलसीएनएक्सएक्सएक्स / सीएक्सएनयूएमएक्स के कैटेकोलामिनर्जिक न्यूरॉन्स में डोपामाइन-rox-हाइड्रॉक्सीलेस एमआरएनए की ऊंचाई बढ़ जाती है।39)। इन परिणामों ने सशक्त रूप से सुझाव दिया कि यदि बी के अभाव से उत्पन्न होने वाले सुखद कैलोरी, चयापचय और न्यूरोएंडोक्राइन व्युत्पन्न के स्वैच्छिक अंतर्ग्रहण द्वारा ऊर्जा संतुलन को सही किया गया था। इस व्याख्या को इस तथ्य से बल मिलता है कि एड्रेनाल्क्टोमाइज्ड चूहों ने बहुत कम समान रूप से सुखदायक सैक्रिन पीया और एमीगदलार सीआरएफ में कमी और हाइपोथैलेमिक सीआरएफ में वृद्धि का प्रदर्शन किया जो एड्रेनाल्क्टोमी (32, 39).
बी एक प्रतिच्छेदन, या समानांतर, सर्किट में मस्तिष्क में सुक्रोज के समान कार्य कर सकता है। इसका परीक्षण करने के लिए, हमने एड्रेनलेक्टोमाइज्ड चूहों में B को मस्तिष्क (100 ng / दिन 6 दिनों के लिए) में संक्रमित किया, जिन्हें सुक्रोज और / या खारा पीने की अनुमति दी गई थी (40)। बेसल स्थितियों के तहत, केंद्रीय स्टेरॉयड जलसेक ने PVN में CRF पेप्टाइड और ACTH के स्राव को उत्तेजित किया, जो सुक्रोज के निरोधात्मक प्रभाव को पार करता है (40)। इसके अलावा, जब सुक्रोज पीने वाले अधिवृक्क वाले चूहों को बी के साथ intracerebroventricularly संक्रमित किया गया था और बार-बार संयमित किया गया था, तो ACTH प्रतिक्रियाएं संयम के तीसरे दिन हुईं, चूहों की तुलना में, आंतों के साथ intracerebroventricularly40)। यह स्पष्ट है कि B मस्तिष्क में सीधे संक्रमित नहीं होता है, बल्कि यह दोनों बेसल और तनाव-प्रेरित ACTH स्राव को उत्तेजित करता है। ये निष्कर्ष इस व्याख्या को बल देते हैं कि जीसी परिधि से पुरानी निरोधात्मक प्रतिक्रिया प्रदान करते हैं, जबकि वे मस्तिष्क में कालानुक्रमिक रूप से उत्तेजक हैं।
बी द्वारा मध्यस्थता किए गए परिधीय ऊर्जावान प्रतिक्रिया के साक्ष्य ने हमें इसके संभावित स्रोतों की जांच करने के लिए प्रेरित किया। हमारे पूर्व रिपोर्ट किए गए या अप्रकाशित अध्ययनों के डेटा के पुन: संदूषण ने PVN में सुक्रोज की खपत और CRF mRNA की मात्रा के बीच फिर से बहुत मजबूत नकारात्मक संबंध दिखाया (अंजीर 5 वाम)। डेटा PVN में mesenteric वसा द्रव्यमान और CRF mRNA के बीच एक महत्वपूर्ण, निरंतर नकारात्मक सहसंबंध भी दिखाता है (अंजीर 5 सही)। में दिखाए गए सभी बिंदु अंजीर 5 बी प्रतिस्थापन के बिना अधिवृक्क चूहों से हैं, या तो खारा, या केवल खारा के अलावा सुक्रोज या सैकरिन पीने। हालांकि, हर अध्ययन में जिसमें हम अधिवृक्क सीआरएफ एमआरएनए के साथ मेसेंटरिक वसा वजन का मापन करते हैं, या तो एड्रेनालेक्टोमाइज्ड से या बरकरार चूहों से, पीवीएन में मेसेंटेरिक वसा वजन और सीआरएफ अभिव्यक्ति के बीच एक सुसंगत, महत्वपूर्ण नकारात्मक सहसंबंध है। इसके विपरीत, PVN में किसी भी प्रयोग (दिखाया नहीं गया डेटा) में वसा वसा और CRF mRNA सामग्री के बीच कोई संबंध नहीं है। ये परिणाम दृढ़ता से सुझाव देते हैं कि मेसेंटेरिक (लेकिन एससी नहीं) वसा भंडार ऊर्जा भंडार के संकेत के रूप में काम करते हैं जो एचपीए अक्ष में सीआरएफ गतिविधि को बाधित करने के लिए वापस फ़ीड करते हैं।
उनकी समग्रता में, इन अध्ययनों में दिखाए गए क्रोनिक कॉर्टिकोस्टेरॉइड प्रभावों के नए मॉडल का सुझाव दिया अंजीर 1 सही। मस्तिष्क में, जीसीए एचपीए अक्ष को उत्तेजित करने के लिए आगे बढ़ता है। परिधि में, GCs मेसेंटरिक ऊर्जा भंडार के अभिवृद्धि को प्रोत्साहित करते हैं। केंद्रीय ऊर्जा भंडार (मेसेंटरिक वाट द्रव्यमान द्वारा अनुकरणीय) एचपीए अक्ष में गतिविधि को कम करने के लिए मस्तिष्क को एक तारीख-अज्ञात प्रतिक्रिया संकेत प्रदान करते हैं। अंजीर 6 मस्तिष्क पर चयापचय प्रतिक्रिया के हमारे कामकाजी मॉडल को दर्शाता है। जैसे-जैसे पेट की ऊर्जा-जनित संकेत बढ़ता है, ट्रैक्टस सॉलिटेरियस के नाभिक में A2 / C2 catecholaminergic कोशिकाओं के लिए नकारात्मक इनपुट catecholol संश्लेषण के लिए आवश्यक एंजाइमों के संश्लेषण को कम कर देता है; यह परिणाम A6 (LC) में भी होता है। MPPVN के लिए नोरडेनर्जिक संकेत कम (41), बदले में, सीआरएफ संश्लेषण और स्राव कम हो जाता है। इस प्रकार, पीवीएन में सीआरएफ का एक शक्तिशाली चयापचय प्रतिक्रिया नियंत्रण है। उच्च उदर ऊर्जा भंडारों का निरोधात्मक चयापचय संकेत एमिग्डाला में सीआरएफ एमआरएनए को प्रभावित नहीं करता है।
स्टिमुलस लार बढ़ाने के लिए मस्तिष्क पर जीसीएस अधिनियम
केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर जीसी का एक अन्य महत्वपूर्ण प्रभाव कुछ गतिविधियों की अनिवार्य प्रकृति को बढ़ाता हुआ प्रतीत होता है। स्पष्ट रूप से दवा लेने के व्यवहार के लिए यह सच है (42, 43), लेकिन यह अन्य मुख्य गतिविधियों के लिए भी सच है। सामान्य, अक्षुण्ण चूहे स्वेच्छा से लगातार चलने वाले पहिये का उपयोग करते हैं और प्रत्येक रात मीलों तक दौड़ेंगे, जबकि अधिवृक्क वाले चूहे दौड़ते हुए पहियों का उपयोग नहीं करते हैं, जब तक कि डेक्सामेथासोन (44)। रनिंग को बी उपचार की खुराक के अनुपात में अधिवृक्क चूहों में बहाल किया गया था, और मस्तिष्क जीसी रिसेप्टर्स पर कब्जा कर सकते हैं स्टेरॉयड की उच्च सांद्रता बरकरार चूहों में मनाया स्तरों को प्राप्त करने के लिए चलाने के लिए आवश्यक थे (45)। इसी तरह, अक्षुण्ण चूहे सैकरीन की अच्छी मात्रा पीते हैं, जबकि अधिवृक्क वाले चूहे बहुत कम पीते हैं। दोनों अपने सेवन में सुसंगत हैं (अंजीर 7 और रेफरी। 38)। फिर से, एड्रेनालेक्टोमाइज्ड चूहों के बी प्रतिस्थापन के साथ, एक कड़ाई से खुराक से संबंधित फैशन में सैकेरिन अंतर्ग्रहण बढ़ जाता है, और यह बरकरार चूहों में मनाया जाने वाले अधिवृक्क चूहों में पीने को बहाल करने के लिए स्टेरॉयड की उच्च सांद्रता की आवश्यकता होती है (38)। हमने हाल ही में एड्रेनाल्क्टोमाइज्ड चूहों में बी के समान खुराक से संबंधित प्रभाव को स्वेच्छा से निगलना पाया है; स्टेरॉयड के उच्च सांद्रता वसा चूहों (एसईएलएफ और एमएफडी, अप्रकाशित डेटा) में देखे गए स्तरों तक वसा को बहाल करने के लिए आवश्यक हैं। इस प्रकार, सुक्रोज पीने पर बी के प्रभाव की तरह, लेकिन चाउ नहीं खाने (अंजीर 4), बी के तनाव के स्तर को विशेष रूप से "आराम भोजन" कहा जा सकता है की खपत को बढ़ाते हैं, जो कि, स्वादिष्ट खाद्य पदार्थ हैं, जिनमें से संवेदी गुण कैलोरी का संकेत देते हैं।
जब ADX चूहों में saccharin के लिए बी-संबंधित प्रतिक्रिया की जांच की जाती है, तो दोनों sc और mesenteric वसा भार में वृद्धि होती है, हालांकि भोजन का सेवन नहीं होता है। इसके विपरीत, जब आरामदायक भोजन पौष्टिक (सुक्रोज और लार्ड) होता है, तो बी सांद्रता के साथ बढ़ते वजन के साथ मेसेंटरिक लेकिन डरा नहींअंजीर 4)। यह आराम से भोजन की खपत बी के साथ संक्रमित अधिवृक्क चूहों में चाउ सेवन की कीमत पर होता है जो सीधे एक सेरेब्रल वेंट्रिकल में होता है (40)। इसी तरह के प्रभाव ठंड के क्रोनिक तनाव के संपर्क में आने वाले चूहों में होते हैं: अधिक सूक्रोज ठंड में निगला जाता है, लेकिन कम चाउ को खाया जाता है, बशर्ते कि बी सांद्रता उस तनाव सीमा में हो जो मस्तिष्क जीसी रिसेप्टर्स पर कब्जा कर लेता है (46).
दूसरों के प्रयोगों का यह भी मतलब है कि पसंदीदा खाद्य पदार्थों के प्रावधान से तनाव कम होने के बाद केंद्रीय सीआरएफ अभिव्यक्ति। 30 दिनों के लिए उच्च-ऊर्जा (उच्च सुक्रोज और वसा) आहार के साथ एक चर तनाव प्रतिमान के संपर्क में, आहार-प्रेरित मोटापे के लिए प्रतिरोधी चूहों ने पीवीएन में सीआरएफ mRNA को ऊंचा कर दिया था, जबकि आहार-प्रेरित मोटापे के प्रति संवेदनशील चूहों ने सीआरएफ को नहीं बढ़ाया।47)। इसके अलावा, चूहों ने एक अपरिहार्य पूंछ के झटके एक्सएनयूएमएक्स एच को उजागर किया, इससे पहले कि एक शटल-बॉक्स परिहार परीक्षण ने नियंत्रण से अधिक खराब प्रदर्शन किया। हालांकि, अगर उन्होंने रात के समय के दौरान अपर्याप्त सदमे के दौरान केंद्रित डेक्सट्रोज़ समाधान पिया और अपने कैलोरी सेवन और शरीर के वजन को बनाए रखा, तो उन्होंने नियंत्रण चूहों की तरह प्रदर्शन किया जो केवल संयमित थे (48)। यदि गैर-पोषक सेक्रिन पीने की अनुमति दी गई थी तो यह टीकाकरण प्रभाव नहीं देखा गया था (49, 50).
एक साथ लिया गया, ये अध्ययन दृढ़ता से सुझाव देते हैं कि जीसी के तनाव के स्तर को बढ़ाने के लिए मस्तिष्क में कार्य किया जाता है (51) मांग से जुड़ी गतिविधियों (जैसे, पहिया चलाना), रक्षात्मक प्रतिक्रियाओं को व्यवस्थित करना, और पोषक तत्वों के अंतर्ग्रहण (सुक्रोज और वसा) के उपभोग करने योग्य पहलुओं को संशोधित करना। इसके अलावा, वे बताते हैं कि उच्च बी सांद्रता आराम भोजन के अंतर्ग्रहण को प्रेरित करती है जब चूहों को एक साथ बल दिया जाता है। इस प्रकार, जीसी के तीन महत्वपूर्ण जीर्ण गुण एमिग्डाला के केंद्रीय नाभिक में सीआरएफ गतिविधि को बढ़ाने के लिए हैं, उत्तेजना में वृद्धि, और पेट का मोटापा बढ़ाते हैं, जो तब एमपीपीवीएन में सीआरएफ mRNA पर चयापचय निरोधात्मक प्रतिक्रिया संकेत को बढ़ाता है और एचपीए गतिविधि को कम करता है। विकसित रूप से, मस्तिष्क के प्रमुख सर्किट जीवित रहने और भोजन और साथी खोजने के लिए समर्पित हैं। जीसी की लगातार उच्च सांद्रता तीन तरीकों से कार्य करती है जो इनमें से दो छोरों के लिए कार्यात्मक रूप से बधाई होती है। वे पुरानी तनाव-प्रतिक्रिया नेटवर्क के व्यवहारिक, स्वायत्त और न्यूरोएंडोक्राइन आउटपुट में निरंतर जवाबदेही प्राप्त करते हैं, जबकि समस्या से बाहर निकलने के लिए प्रोत्साहन के लिए प्रोत्साहन को प्रोत्साहित करते हैं, और पेट की ऊर्जा भंडार में वृद्धि करके एचपीए अक्ष में आगे की गतिविधि को कम करते हैं।
चूहों में क्रोनिक तनाव और जीसी के प्रभाव मनुष्य पर लागू होते हैं?
हम मानते हैं कि इस सवाल का जवाब एक शानदार "हाँ!" खाने के प्रति संवेदनशील व्यक्ति [bulimia और रात खाने के सिंड्रोम]52)] एक द्वि घातुमान में कैलोरी खाने से अधिक है। अव्यवस्थित खाने वाले, चाहे वह रात के दौरान अधिकांश दैनिक कैलोरी को द्वि घातुमान या निगलना हो, आम तौर पर क्रॉनिक तनाव के रूप में खुद को चिह्नित करते हैं।52, 53) और मोटे हैं। जिन खाद्य पदार्थों की अधिकता होती है, उनमें आम तौर पर वसा और कार्बोहाइड्रेट कैलोरी की मात्रा अधिक होती है और उन्हें आरामदायक भोजन के रूप में जाना जा सकता है। इन रोगियों में जीसी सांद्रता थोड़ा है, लेकिन चिह्नित रूप से ऊंचा नहीं है (54, 55)। इसके विपरीत, एनोरेक्सिया नर्वोसा के रोगियों में बहुत अधिक कोर्टिसोल सांद्रता होती है और बहुत कम इंसुलिन सांद्रता होती है, लेकिन फिर भी पेट की चर्बी की मात्रा में कमी का अनुपात कम होता है जैसा कि गणना टोमोग्राफी द्वारा इंगित किया गया है (56, 57)। दोनों समूहों में अवसाद की उच्च दर पाई जाती है। यह संभव लगता है कि अव्यवस्थित खाने के सिंड्रोम और एनोरेक्सिया नर्वोसा के बीच एक बड़ा अंतर यह है कि पूर्व के लोग अपने चयापचय नकारात्मक प्रतिक्रिया संकेत को बढ़ाकर हाइपोथैलेमिक सीआरएफ गतिविधि को कम करके खुद को बेहतर महसूस करने की कोशिश कर रहे हैं। हालांकि, एनोरेक्सिक्स भुखमरी से जुड़े एक आपातकालीन फेनोटाइप के साधनों की तलाश या उनसे बचने के लिए लॉक-इन हो सकता है। यह निर्धारित करना दिलचस्प होगा कि अव्यवस्थित खाने बनाम एनोरेक्सिया वाले निचले जीसी किस हद तक एचपीए अक्ष के खिला-खिला दमन को दर्शाते हैं। हमारे मॉडल के आधार पर, आरामदायक भोजन खाने से HPA अक्ष में गतिविधि कम होने की उम्मीद होगी।
अमेरिकन साइकिएट्रिक एसोसिएशन के डायग्नोस्टिक एंड स्टैटिस्टिकल मैनुअल IV ने नौ मानदंडों को सूचीबद्ध किया है, जिनमें से पांच को अवसाद के निदान के लिए मिलना चाहिए। इनमें से, तीन सेट विपरीत जोड़े हैं: वजन बढ़ना / वजन कम होना, हाइपरफैगिया / हाइपोफैगिया, और हाइपरसोमनोलेंस / अनिद्रा। आम तौर पर, प्रत्येक जोड़ी में से पहला "एटिपिकल डिप्रेशन" के निदान के साथ होता है, जबकि दूसरा "मेलानोकोलिक डिप्रेशन" के निदान के साथ होता है (58, 59)। युवा महिलाओं में, दोनों समूहों में केवल थोड़ा ऊंचा सर्कैडियन एसीटीएच और कोर्टिसोल सांद्रता होती है (60)। हालांकि, एक वृद्ध पुरुष उदास आबादी में और बुजुर्ग पुरुषों और महिलाओं में, एचपीए अक्ष परेशान है, विशेष रूप से उदासी अवसाद वाले लोगों में (61-63)। इसके अलावा, atypical और melancholic अवसाद के रोगियों के मस्तिष्कमेरु द्रव नमूनों से पता चलता है कि atypical अवसादों में CRF और catecholamine सांद्रता होती है, जबकि melancholic अवसाद में दोनों में असामान्य वृद्धि होती है58, 64, 65)। फिर, यह हो सकता है कि जो लोग वज़न कम करते हैं, ज़्यादा खाना खाते हैं और उदास या चिंतित होने पर अधिक सोते हैं (59)] आराम भोजन के माध्यम से बेहतर महसूस करने की कोशिश कर रहे हैं। यह उत्तेजक है कि अवसादरोधी दवाओं का अवांछित दुष्प्रभाव मोटापा है (66).
यद्यपि उपरोक्त उदाहरण बताते हैं कि तनावग्रस्त होने पर मनोरोग से ग्रसित कुछ लोग ओवरटाइट का निदान करते हैं, इसलिए यह जरूरी नहीं है कि नीचे और बाहर जाने पर सांत्वना के लिए आरामदायक भोजन का उपयोग करने के लिए मनोरोग संबंधी समस्याओं का सामना करें। उच्च विकसित देशों में, यह एक अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त और सामान्य घटना है, जिसके परिणामस्वरूप मोटापा की एक महामारी है (67)। इसमें कोई संदेह नहीं है कि उच्च वसा और कार्बोहाइड्रेट आराम खाद्य पदार्थ खाने से लोगों को खुश करता है और उन्हें बेहतर महसूस कर सकता है और कार्य कर सकता है (68)। केंद्रीय सीआरएफ अभिव्यक्ति में कमी और परिणामी डिस्फोरिया से लोगों में, बेहतर महसूस करना, परिणामस्वरूप चूहों में हो सकता है। हालांकि, इन खाद्य पदार्थों के अभ्यस्त उपयोग, शायद अंतर्निहित तनावों के परिणामस्वरूप कोर्टिसोल के असामान्य रूप से ऊंचा सांद्रता से प्रेरित होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप पेट का मोटापा होता है। दुर्भाग्य से, यह विशेष प्रकार का मोटापा दृढ़ता से टाइप II मधुमेह, हृदय रोग और स्ट्रोक से जुड़ा हुआ है। अल्पावधि में, या ऐसे समाजों में जहाँ सुपाच्य खाद्य पदार्थों की तात्कालिक और नित्य पहुँच नहीं है, कभी-कभी मीठे या वसायुक्त खाद्य पदार्थों के साथ चिंता से राहत शायद उपयोगी है। CRF संचालित केंद्रीय क्रोनिक स्ट्रेस-रिस्पॉन्स नेटवर्क के तनाव-प्रेरित डाइस्फोरिक प्रभावों को दूर करने के लिए आदतन प्रयास करना बेहतर महसूस कर सकता है, लेकिन यह लंबे समय तक स्वास्थ्य के लिए खराब होने की संभावना है।
Acknowledgments
हम Drs को धन्यवाद देते हैं। किम पी। नॉर्मन और लैरी टेकॉट (डिपार्टमेंट ऑफ साइकेट्री, कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को) अपने इनपुट के लिए। इस काम में नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ ग्रांट DK28172 और कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को से एक रिसर्च इवैल्यूएशन एंड एलोकेशन कमेटी (आरईआरएसी) अनुदान का हिस्सा था। NP, National Institute of Health Grant F32-DA14159 द्वारा समर्थित है, SELF डच डायबिटीज रिसर्च फाउंडेशन से फैलोशिप द्वारा समर्थित है, और HH, National Institute of Health Grant F32-DA14143 द्वारा समर्थित है।
नोट्स
संकेताक्षर: एसीटीएच, एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिन; बी, कॉर्टिकोस्टेरोन; सीआरएफ, कॉर्टिकोट्रोपिन-रिलीज़िंग कारक; जीसी, ग्लुकोकोर्तिकोइद; एचपीए, हाइपोथैलामो-पिट्यूटरी-अधिवृक्क; नियंत्रण रेखा, लोकस कोएर्यूलस; पीवीएन, पैरावेंट्रिकुलर नाभिक; mpPVN, औसत दर्जे का parvicellular PVN; वट, सफेद वसा ऊतक।
संदर्भ
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