चूहे आहार मोटापा (2009) में मेसोलेम्बिक डोपामाइन न्यूरोट्रांसमिशन की कमी

टिप्पणियाँ: अध्ययन से पता चलता है कि "कैफेटेरिया भोजन" अधिक खाने से मोटापा बढ़ता है, डोपामाइन के स्तर में कमी आती है और सामान्य चूहों के काटने पर डोपामाइन प्रतिक्रिया कुंद हो जाती है। हालाँकि, चूहों को अभी भी कैफेटेरिया के भोजन के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया मिली। कई अध्ययनों में से एक में मस्तिष्क में नशीली दवाओं के आदी लोगों के समान परिवर्तन दिखाया गया है। प्राकृतिक पुरस्कारों के अलौकिक संस्करणों के अधिक सेवन से लत लग सकती है।

तंत्रिका विज्ञान। 2009 अप्रैल 10;159(4:1193-9. डीओआई: 10.1016/जे.न्यूरोसाइंस.2009.02.007। ईपब 2009 फरवरी 11।

बीएम गीगर,a एम. हबरक,a एनएम एवेना,b,c एमसी मॉयर,c बीजी होबेल,c और एन पोथोसa,*

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सार

आहार संबंधी मोटापे में बढ़ी हुई कैलोरी की मात्रा केंद्रीय तंत्र द्वारा संचालित हो सकती है जो इनाम-चाहने वाले व्यवहार को नियंत्रित करती है। मेसोलेम्बिक डोपामाइन प्रणाली, और विशेष रूप से न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस, भोजन और दवा दोनों के प्रतिफल का आधार है। हमने जांच की कि क्या चूहे के आहार का मोटापा उस क्षेत्र में डोपामिनर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन में बदलाव से जुड़ा है। स्प्रैग-डावले चूहों को मोटापा प्रेरित करने के लिए कैफेटेरिया शैली के आहार या सामान्य वजन बढ़ाने को बनाए रखने के लिए प्रयोगशाला चाउ आहार पर रखा गया था। बाह्यकोशिकीय डोपामाइन स्तर को मापा गया vivo में माइक्रोडायलिसिस. विद्युत रूप से उत्पन्न डोपामाइन रिलीज को वास्तविक समय कार्बन फाइबर एम्परोमेट्री का उपयोग करके न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस और पृष्ठीय स्ट्रिएटम के कोरोनल स्लाइस में पूर्व-विवो मापा गया था। 15 सप्ताह में, कैफेटेरिया-आहार खाने वाले चूहे मोटे हो गए (>शरीर के वजन में 20% की वृद्धि) और सामान्य वजन वाले चूहों (0.007±0.001 बनाम 0.023±0.002 pmol/नमूना) की तुलना में कम बाह्यकोशिकीय अकम्बेंस डोपामाइन का स्तर प्रदर्शित हुआ; P<0.05). मोटे चूहों के न्यूक्लियस अकम्बन्स में डोपामाइन रिलीज को कैफेटेरिया-आहार चुनौती से प्रेरित किया गया था, लेकिन यह प्रयोगशाला चाउ भोजन के प्रति अनुत्तरदायी रहा। प्रशासन की d-एम्फेटामाइन (1.5 मिलीग्राम/किग्रा आईपी) ने मोटे चूहों में डोपामाइन प्रतिक्रिया को भी क्षीण किया। न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस स्लाइस में विद्युत रूप से उत्पन्न डोपामाइन सिग्नल पूर्व विवो को मापने वाले प्रयोगों ने मोटे जानवरों में बहुत कमजोर प्रतिक्रिया दिखाई (12 बनाम 25 × 106 प्रति उत्तेजना डोपामाइन अणु, P<0.05). परिणाम दर्शाते हैं कि मेसोलेम्बिक डोपामाइन न्यूरोट्रांसमिशन में कमी आहार संबंधी मोटापे से जुड़ी हुई है। डोपामाइन का दबा हुआ स्राव मोटे जानवरों को स्वादिष्ट "आरामदायक" भोजन खाने से क्षतिपूर्ति करने के लिए प्रेरित कर सकता है, एक उत्तेजना जो प्रयोगशाला चाउ विफल होने पर डोपामाइन जारी करती है।

कीवर्ड: न्यूक्लियस अकम्बेन्स, स्ट्रिएटम, फीडिंग, शरीर का वजन, एम्फ़ैटेमिन, हाइपरफैगिया

औद्योगिक समाजों में आहार संबंधी मोटापे की तीव्र वृद्धि से संकेत मिलता है कि गैर-होमियोस्टैटिक सिग्नलिंग मार्ग जो दीर्घकालिक सकारात्मक ऊर्जा सेवन की अनुमति देते हैं, जिम्मेदार हो सकते हैं। एक महत्वपूर्ण प्रश्न यह है कि प्रयोगशाला के जानवर और मनुष्य ऊर्जा से भरपूर, स्वादिष्ट भोजन इस हद तक क्यों खाते रहते हैं कि वे मोटे हो जाते हैं। विकासवादी दृष्टिकोण से, यह उम्मीद की जानी चाहिए कि मस्तिष्क ने भोजन जैसे प्राकृतिक पुरस्कारों पर प्रतिक्रिया करने के लिए एक प्रणाली विकसित की है। जीवित रहने को सुनिश्चित करने के लिए इन केंद्रीय तंत्रों को विभिन्न प्रजातियों में संरक्षित किया जाता है (केली और बेरिज, एक्सएनयूएमएक्स) और शरीर के वजन को नियंत्रित करने वाली सर्किटरी के साथ बातचीत या मॉड्यूलेशन कर सकता है। इसलिए, स्वादिष्ट स्वादिष्ट भोजन की उपलब्धता से कैलोरी की मात्रा बढ़ सकती है और वजन बढ़ सकता है, जिसे होमियोस्टैसिस-संचालित तंत्र, मुख्य रूप से हाइपोथैलेमस में उत्पन्न होने वाले, दूर नहीं कर सकते हैं। यह संभावना, कम से कम आंशिक रूप से, आहार संबंधी मोटापे की महामारी के अनुपात को समझा सकती है।

तंत्रिका तंत्रों में प्रमुख हैं मेसोलेम्बिक डोपामाइन मार्ग, जहां डोपामाइन की क्रिया, विशेष रूप से नाभिक के टर्मिनलों में, सुदृढीकरण तंत्र में मध्यस्थता के लिए जानी जाती है। इस प्रणाली के सक्रियण में डोपामाइन के स्तर में वृद्धि और भोजन जैसे प्राकृतिक लाभकारी व्यवहारों के बाद डोपामाइन टर्नओवर में परिवर्तन शामिल हैं (हर्नांडेज़ और होएबेल, एक्सएनयूएमएक्स; राधाकुशुन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). इसके अलावा, भोजन से संबंधित उत्तेजनाओं और भोजन की प्राप्ति से संबंधित मोटर गतिविधि के संपर्क में आने पर न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस (और आसन्न पृष्ठीय स्ट्रिएटम) में डोपामाइन बढ़ने के लिए जाना जाता है (मोगेंसन और वू, 1982; ब्रैडबेरी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; सलामोन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). इसलिए, यह उम्मीद करना उचित है कि आहार संबंधी मोटापा स्वादिष्ट उच्च ऊर्जा वाले भोजन की मेसोलेम्बिक डोपामाइन-रिलीजिंग क्षमता से जुड़ा हो सकता है।

इस अध्ययन में, हमने जांच की कि क्या चूहों के उच्च-ऊर्जा, स्वादिष्ट कैफेटेरिया आहार के लंबे समय तक संपर्क (15 सप्ताह) के कारण न्यूक्लियस एक्म्बेंस डोपामाइन में परिवर्तन होता है। यह अत्यधिक स्वादिष्ट आहार चूहों में आहार संबंधी मोटापे को प्रेरित करने में सफल है और मानव मोटापे के विकास के लिए सबसे अधिक प्रासंगिक है (स्क्लाफ़ानी और स्प्रिंगर, 1976). इसके अलावा, कैफेटेरिया आहार ने हमें उच्च वसा और उच्च कार्बोहाइड्रेट प्राथमिकताओं के बीच अंतर करने की अनुमति दी और क्या ऐसी प्राथमिकताओं ने मेसोलेम्बिक डोपामाइन रिलीज को प्रभावित किया। हमने पाया कि स्प्रैग-डावले चूहों ने अपने दैनिक कैलोरी सेवन का अधिकांश हिस्सा उच्च-कार्बोहाइड्रेट स्रोतों से लिया और आहार-प्रेरित मोटापा (डीआईओ) विकसित किया। इसके अलावा, उन्होंने न्यूक्लियस अकम्बन्स में बेसल डोपामाइन रिलीज को कम करके और मानक चाउ भोजन या प्रणालीगत प्रशासन के लिए एक क्षीण डोपामाइन प्रतिक्रिया का प्रदर्शन किया। d-amphetamine।

प्रायोगिकी कार्यविधि

जानवरों

मादा अल्बिनो स्प्रैग-डावले चूहों (टैकोनिक, हडसन, एनवाई, यूएसए) को 300 महीने की उम्र में 3 ग्राम प्रत्येक के शरीर के वजन के लिए मिलान किया गया था। मादा जानवरों को इसलिए चुना गया क्योंकि, नर चूहों के विपरीत, प्रयोगशाला में भोजन प्राप्त करने वाली मादा चूहों का शरीर का वजन समय के साथ अपेक्षाकृत स्थिर होता है। जानवरों को 12 घंटे के विपरीत प्रकाश/अंधेरे चक्र (रोशनी चालू: शाम 6 बजे, रोशनी बंद: सुबह 6 बजे) के तहत एक ही कमरे में अलग-अलग रखा गया था। इन परिस्थितियों में हमने मेसोलेम्बिक डोपामाइन रिलीज पर एस्ट्रस चक्र चरण का कोई प्रभाव नहीं देखा (गीजर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). सभी जानवरों का उपयोग यूएस नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (एनआईएच) और टफ्ट्स यूनिवर्सिटी की संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति (आईएसीयूसी) और टफ्ट्स मेडिकल सेंटर के प्रकाशित दिशानिर्देशों के अनुसार किया गया था। जानवरों के उपयोग और पीड़ा को कम करने के लिए जानवरों की संख्या को सीमित करने के सभी प्रयास किए गए।

कैफेटेरिया आहार संरचना

जानवरों को कैफेटेरिया डीआईओ समूह (नीचे आहार संबंधी मोटापे के समूह के रूप में भी वर्णित किया गया है) और प्रयोगशाला चाउ-फेड समूह (सामान्य वजन समूह) में विभाजित किया गया था। सभी समूहों को खाना खिलाया गया बिना तैयारी के. कैफेटेरिया आहार में उच्च वसा वाले घटक शामिल थे जैसे कि क्रिस्को (33% सब्जी शॉर्टनिंग, 67% प्यूरीना पाउडर), सलामी, चेडर चीज़ और मूंगफली का मक्खन; और उच्च कार्बोहाइड्रेट घटक जैसे मीठा गाढ़ा दूध (पानी के साथ मिश्रित मैगनोलिया ब्रांड, 1:1), चॉकलेट चिप कुकीज़, दूध चॉकलेट, केले, मार्शमैलो और 32% सुक्रोज समाधान। यह अत्यधिक स्वादिष्ट आहार चूहों में आहार संबंधी मोटापे को प्रेरित करने और मानव मोटापे के विकास की नकल करने में बहुत प्रभावी साबित हुआ है (स्क्लाफ़ानी और स्प्रिंगर, 1976). प्रत्येक घटक हर समय उपलब्ध था और सप्ताह में चार बार बदला जाता था। कैफेटेरिया डीआईओ ग्रुप द्वारा स्वादिष्ट भोजन के अलावा भोजन भी दिया गया बिना तैयारी के पुरीना प्रयोगशाला चाउ तक पहुंच। आहार प्राथमिकताओं की पहचान करने के लिए, कैफेटेरिया आहार के प्रत्येक घटक का सेवन आहार के ग्यारहवें सप्ताह के दौरान दो 48-घंटे की अवधि में मापा गया था। प्रत्येक सप्ताह में एक बार शरीर का वजन दर्ज किया गया।

Stereotaxic surgery

अध्ययन के 7वें सप्ताह के दौरान स्टीरियोटैक्सिक सर्जरी की गई (n=24 कैफेटेरिया डीआईओ चूहे, n=32 प्रयोगशाला चूहे)। जानवरों को द्विपक्षीय 60 मिमी, 10 गेज स्टेनलेस-स्टील माइक्रोडायलिसिस गाइड कैनुला के प्रत्यारोपण के लिए केटामाइन (10 मिलीग्राम/किग्रा आईपी) और जाइलाज़िन (21 मिलीग्राम/किलो आईपी) के साथ एनेस्थेटाइज किया गया था, जिसका उद्देश्य पोस्टीरियर न्यूक्लियस एक्चुंबेंस शेल क्षेत्र में था। स्टीरियोटैक्सिक निर्देशांक इंटरऑरल शून्य से 10 मिमी पूर्वकाल, मध्य धनु साइनस से 1.2 मिमी पार्श्व और स्तर खोपड़ी की सतह से 4 मिमी उदर थे। जांच डायलिसिस फाइबर ने लक्ष्य स्थल तक पहुंचने के लिए एक और 4 मिमी वेंट्रल बढ़ाया (पैक्सिनो और वाटसन, एक्सएनयूएमएक्स). सर्जरी के बाद, सभी जानवरों को उनके पिंजरों में लौटा दिया गया और उनका आहार आहार जारी रखा गया।

इलेक्ट्रोकेमिकल डिटेक्शन (एचपीएलसी-ईसी) प्रक्रिया के साथ माइक्रोडायलिसिस और उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी

सर्जरी से पर्याप्त रिकवरी की अनुमति देने के लिए अध्ययन के 14वें सप्ताह के दौरान माइक्रोडायलिसिस किया गया था। प्रत्येक माइक्रोडायलिसिस सत्र के लिए जानवरों को व्यक्तिगत रूप से माइक्रोडायलिसिस पिंजरों में रखा गया था और पहला नमूना एकत्र करने से 12-15 घंटे पहले जांच को माइक्रोडायलिसिस नलिकाओं में रखा गया था। आरोपण का स्थान (बाएँ बनाम दाएँ) असंतुलित था। माइक्रोडायलिसिस जांच संकेंद्रित प्रकार की थी, जिसे स्थानीय स्तर पर बनाया गया था और इसमें न्यूरोकेमिकल्स की 10% रिकवरी देखी गई है इन विट्रो में परीक्षण जैसा कि पहले बताया गया है (हर्नांडेज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). जांच को रिंगर के घोल (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl) से सुगंधित किया गया था।2, 1.0 mM MgCl2, एक्सएनयूएमएक्स एमएम ना2HPO4, 0.3 मिमी NaN2PO4) 1° µl/मिनट की दर से। मोनोअमाइन के ऑक्सीकरण को धीमा करने के लिए डायलीसेट को 40 μl शीशियों में एकत्र किया गया था जिसमें 5 μl परिरक्षक (0.1 M HCl और 100° µM EDTA) थे। नमूनों का संग्रह अंधेरे चक्र के मध्य में शुरू हुआ, और सभी जानवरों के नमूने लेने से 3 घंटे पहले सारा भोजन हटा दिया गया। बेसलाइन के कम से कम 30 घंटे के लिए 2 मिनट के अंतराल पर नमूने एकत्र किए गए, इसके बाद प्रणालीगत इंजेक्शन लगाया गया d-एम्फेटामाइन (1.5 मिलीग्राम/किग्रा आईपी; सिग्मा, सेंट लुइस, एमओ, यूएसए)। प्रत्येक नमूने से, 25 μl डायलीसेट को 10 सेमी रेनिन कॉलम और फॉस्फेट मोबाइल चरण बफर के साथ एक एम्परोमेट्रिक एंटेक एचपीएलसी-ईसी सिस्टम (जीबीसी, इंक., बोस्टन, एमए, यूएसए) में इंजेक्ट किया गया था, जो डोपामाइन को अलग करता है और उसका पता लगाता है, और डोपामाइन डाइहाइड्रॉक्सीफेनिलैसिटिक एसिड (डीओपीएसी) और होमोवैनिलिक एसिड (एचवीए) को मेटाबोलाइट्स करता है। फिर परिणामी चोटियों को मापा गया और रिकॉर्ड किया गया। लक्ष्य स्थल पर माइक्रोडायलिसिस जांच की नियुक्ति को प्रयोग के अंत में पैराफॉर्मल्डिहाइड के साथ मस्तिष्क के निर्धारण के बाद जांच पथ की हिस्टोलॉजिकल परीक्षा द्वारा सत्यापित किया गया था।

जानवरों के लिए इसके बजाय 30 मिनट की प्रयोगशाला चाउ या कैफेटेरिया-आहार भोजन चुनौती प्रस्तुत की गई d-एम्फेटामाइन, खाने के लिए पर्याप्त प्रेरणा सुनिश्चित करने के लिए माइक्रोडायलिसिस प्रयोग से पहले सभी समूहों को 12 घंटे तक भोजन से वंचित रखा गया था।

स्लाइस इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी

चूहे के दिमाग को तेजी से लेइका वीटी1000एस वाइब्रेटोम (लेइका माइक्रोसिस्टम्स, वेट्ज़लर, जर्मनी) पर बर्फ-ठंडे ऑक्सीजन युक्त कृत्रिम मस्तिष्कमेरु द्रव (एसीएसएफ) में रखा गया और 300 माइक्रोन कोरोनल स्लाइस में काट दिया गया। स्लाइस बाथ में aCSF (124 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.25 mM KH) था2PO4, 2.0 mM MgSO4, 25 एमएम NaHCO3, 1.0 एमएम CaCl2, 11 एमएम ग्लूकोज, पीएच=7.3)। एसीएसएफ में 1 घंटे के बाद स्लाइस को 1 डिग्री सेल्सियस पर 37 मिली/मिनट पर सेट ऑक्सीजन युक्त एसीएसएफ के छिड़काव के साथ रिकॉर्डिंग कक्ष में स्थानांतरित किया गया। कार्बन फाइबर इलेक्ट्रोड, 5 µm व्यास, ताजी कटी हुई सतह के साथ न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस शेल या पृष्ठीय स्ट्रिएटम ~50 µm में स्लाइस में रखे गए थे, संदर्भ इलेक्ट्रोड (Ag/AgCl तार) को ACSF स्नान में डाला गया था और वोल्टेज सेट किया गया था। से +700 एमवी (एक्सोपैच 200 बी, एक्सॉन इंस्ट्रूमेंट्स इंक., यूनियन सिटी, सीए, यूएसए)। द्विध्रुवी, मुड़े हुए तार, उत्तेजक इलेक्ट्रोड (तार व्यास 0.005 इंच: एमएस 303/3, प्लास्टिक वन, इंक., रोनोक, वीए, यूएसए) को कार्बन फाइबर इलेक्ट्रोड के 100-200 µm के भीतर रखा गया था। +2 μA पर 500 एमएस की एक निरंतर मोनोफैसिक वर्तमान उत्तेजना एक आइसोफ्लेक्स उत्तेजना आइसोलेटर (एएमपीआई, इंक., जेरूसलम, इज़राइल) द्वारा एक निरंतर-वर्तमान उत्तेजक (मॉडल एस88; ग्रास टेक्नोलॉजीज, वेस्ट वारविक, आरआई, यूएसए) द्वारा ट्रिगर की गई थी। . एम्परोमेट्रिक इलेक्ट्रोड (बेसलाइन में परिवर्तन) की प्रतिक्रिया की निगरानी और मात्रा सुपरस्कोप सॉफ्टवेयर (जीडब्ल्यू इंस्ट्रूमेंट्स, इंक., सोमरविले, एमए, यूएसए) द्वारा की गई थी। उपयोग से पहले और बाद में इलेक्ट्रोड को पृष्ठभूमि-घटाए गए वोल्टमोग्राम (पांच तरंगों को लागू और औसत, 300 वी/एस, -400 से +1000 एमवी, रिकॉर्डिंग माध्यम और 10 माइक्रोएम डोपामाइन के साथ माध्यम में) के साथ कैलिब्रेट किया गया था। एम्पेरोमेट्रिक चोटियों की पहचान बेसलाइन के 3.5×आरएमएस शोर से अधिक की घटनाओं के रूप में की गई थी। घटना की चौड़ाई (ए) बेसलाइन से अधिकतम झुकाव के बेसलाइन अवरोधन के बीच की अवधि थी जो कटऑफ से अधिक थी और (बी) अधिकतम आयाम के बाद पहला डेटा बिंदु जिसने ≤0 पीए का मान दर्ज किया था। अधिकतम आयाम (iमैक्स) इवेंट का मूल्य इवेंट के भीतर सबसे अधिक था। अणुओं की कुल संख्या निर्धारित करने के लिए (N) जारी किया गया, बेसलाइन इंटरसेप्ट्स के बीच घटना का कुल चार्ज निर्धारित किया गया था, और संबंध द्वारा अनुमानित अणुओं की संख्या N=Q/nएफ, जहां क्यू चार्ज है, n प्रति अणु दान किए गए इलेक्ट्रॉनों की संख्या, और एफ फैराडे का स्थिरांक (96,485 सी प्रति समतुल्य) है। अनुमान डोपामाइन के प्रति ऑक्सीकृत अणु में दान किए गए दो इलेक्ट्रॉनों की धारणा पर आधारित थे (सिओलकोव्स्की एट अल., 1994).

ऊतक माइक्रोपंच

कैफेटेरिया डीआईओ या प्रयोगशाला में खाना खाने वाले चूहे (n=11/समूह) को पिछले प्रयोग की तरह इच्छामृत्यु दी गई और 1 µm मस्तिष्क स्लाइस से पृष्ठीय स्ट्रिएटम और न्यूक्लियस एक्बुम्बन्स के 300 मिमी व्यास के पंच लिए गए। फिर डोपामाइन रिलीज को उत्तेजित करने के लिए घूंसे को 40 मिनट के लिए 3 मिमी KCl समाधान के संपर्क में रखा गया। फिर ऊपर वर्णित एचपीएलसी विधि का उपयोग करके बाह्यकोशिकीय डोपामाइन स्तर को मापा गया।

डेटा विश्लेषण

माइक्रोडायलिसिस डेटा के विश्लेषण के लिए दोहराए गए उपायों और फिशर पोस्ट हॉक विश्लेषण के साथ दो-तरफा एनोवा (समूह × समय) का उपयोग किया गया था। अन्य सभी जांचों के लिए एक-तरफ़ा एनोवा का उपयोग किया गया था। स्लाइस प्रयोगों के लिए, एनोवा चलाने से पहले एक ही स्लाइस पर पांच अलग-अलग उत्तेजनाओं के परिणाम प्रति स्लाइस औसत थे। परिणाम माध्य (SEM) की माध्य मानक त्रुटि के रूप में व्यक्त किए जाते हैं।

परिणामों

आहार से मोटापे से ग्रस्त चूहों को अत्यधिक स्वादिष्ट भोजन पसंद होता है

कैफेटेरिया डीआईओ चूहों ने मीठे दूध (74.4±6.4 ग्राम; 241±21 किलो कैलोरी) और 32% सुक्रोज घोल (31.4±4.1 ग्राम; 40±5 किलो कैलोरी) के प्रति तीव्र प्राथमिकता दिखाई।चित्र 1ए, बी, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). इसके अलावा, इन जानवरों ने प्रयोगशाला में खाना खाने वाले जानवरों (5.66 ±1.02 ग्राम) की तुलना में पुरीना चाउ (54.7 ± 2.3 ग्राम) काफी कम खाया; F(1,27) = 419.681, P<0.01). कैफेटेरिया आहार पर 14 सप्ताह के बाद, चूहों ने अपने प्रारंभिक शरीर के वजन का 53.7% प्राप्त किया और अंतिम वजन 444.9±19.0 ग्राम हो गया। इसी अवधि के बाद, प्रयोगशाला में चूहों का अंतिम वजन 344.0±10.8 (अंजीर। 2A).

अंजीर 1 

मोटे चूहों में कैफेटेरिया आहार घटक प्राथमिकताएँ। आहार आहार के 48वें सप्ताह के दौरान दो 11-घंटे की अवधि में कैफेटेरिया आहार घटकों की ग्राम (ए) और किलो कैलोरी (बी) में औसत खपत मीठे दूध और सुक्रोज समाधान (मतलब ±SEM) के लिए प्राथमिकता दर्शाती है; ...
अंजीर 2 

आहार संबंधी मोटापे से ग्रस्त चूहों में बेसल, एम्फ़ैटेमिन- और प्रयोगशाला चाउ मील-चुनौतीपूर्ण न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस डोपामाइन का स्तर कम हो जाता है। (ए) 14-सप्ताह की अवधि के दौरान कैफेटेरिया डीआईओ चूहों का शारीरिक वजन प्रयोगशाला में खिलाए गए चूहों की तुलना में काफी अधिक था। ...

आहार से मोटापे से ग्रस्त चूहों में बेसल डोपामाइन कम होता है और एम्फ़ैटेमिन-उत्तेजित डोपामाइन रिलीज कम हो जाता है

अध्ययन के 14वें सप्ताह में, कैफेटेरिया डीआईओ चूहों ने प्रयोगशाला में खाना खाने वाले चूहों (क्रमशः 0.007±0.001 pmols/25 µL नमूना बनाम 0.023±0.002 pmols/25 µL नमूना;) की तुलना में न्यूक्लियस एक्बुंबन्स में कम बाह्यकोशिकीय डोपामाइन स्तर प्रदर्शित किया। अंजीर। 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), जैसा कि मापा गया है vivo में माइक्रोडायलिसिस. कैफेटेरिया डीआईओ चूहों में डोपामाइन मेटाबोलाइट्स, डीओपीएसी और एचवीए का बेसलाइन स्तर भी काफी कम पाया गया। कैफेटेरिया डीआईओ चूहों में डीओपीएसी का स्तर 3.13±0.42 था जबकि प्रयोगशाला में खाना खाने वाले चूहों में 8.53±0.56 पीएमओएल (F(1,10) = 14.727, P<0.01). एचवीए स्तर क्रमशः 1.0±0.28 बनाम 4.28±0.33 pmol था (F(1,20) = 6.931, P<0.05). डोपामाइन की एक स्थिर आधार रेखा स्थापित होने के बाद, चूहों को एम्फ़ैटेमिन का 1.5 मिलीग्राम/किलोग्राम आईपी इंजेक्शन दिया गया। प्रयोगशाला में खाना खाने वाले जानवरों की तुलना में कैफेटेरिया डीआईओ चूहों में उत्तेजित डोपामाइन स्तर की कुल रिहाई कम थी (अंजीर। 2B, F(9,162) = 2.659, P

आहार संबंधी मोटापे से ग्रस्त चूहे अत्यधिक स्वादिष्ट भोजन खाने पर नाभिक संचय में डोपामाइन छोड़ते हैं, सादा प्रयोगशाला भोजन नहीं।

अंजीर। 2D पता चलता है कि प्रयोगशाला चाउ के भोजन के जवाब में कैफेटेरिया डीआईओ चूहों में बाह्य कोशिकीय डोपामाइन का स्तर उल्लेखनीय रूप से नहीं बढ़ा। जानवरों ने 1.3 मिनट में औसतन 0.4±30 ग्राम चाउ खाया। हालाँकि, जब इन जानवरों का एक उपसमूह (n=8) को फिर 30 मिनट के लिए कैफेटेरिया आहार दिया गया, डोपामाइन 19.3% बढ़कर 0.027±0.003 से 0.033±0.004 pmols/25 µL नमूना हो गया (F(11,187) = 8.757, P<0.05). डीओपीएसी स्तर में भी 17.13%±6.14% की वृद्धि हुई। इसके विपरीत, प्रयोगशाला में मांस खाने वाले जानवरों में डोपामाइन का स्तर 51.10% ± 17.31% बढ़ गया (F(7,119) = 3.902, P<0.05) चाउ खाने के 1 घंटे बाद (जानवरों ने औसतन 5.7±0.8 ग्राम खाया, जो डीआईओ जानवरों की तुलना में काफी अधिक है; F(1,33) = 26.459, P<0.01). हालाँकि, हम यह उम्मीद नहीं करते हैं कि डीआईओ जानवरों द्वारा कम भोजन का सेवन इन जानवरों में डोपामाइन रिलीज की कमी का सीधा कारण है क्योंकि 0.6 ग्राम से भी कम भोजन का सेवन चूहों के न्यूक्लियस एक्बुंबन्स में डोपामाइन रिलीज को उत्तेजित करने की सूचना दी गई है।मार्टेल और फैंटिनो, 1996). इसके अलावा, अन्य अध्ययनों से पता चला है कि जारी डोपामाइन की मात्रा में अंतर आवश्यक रूप से मौजूद भोजन की मात्रा से सीधे संबंधित नहीं है, बल्कि अन्य उत्तेजनाओं से भी प्रभावित हो सकता है जैसे कि पशु की तृप्ति स्तर, प्रस्तुत किए गए भोजन का स्वादिष्टता और नवीनता प्रभाव। (होबेल एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). कैफेटेरिया आहार को प्रयोगशाला में खाना खाने वाले जानवरों के लिए एक चुनौती के रूप में नहीं दिया गया था क्योंकि इससे नवीनता प्रभाव उत्पन्न होने की उम्मीद थी जो कैफेटेरिया डीआईओ जानवरों के साथ किसी भी तुलना को भ्रमित कर देगा।

आहार संबंधी मोटापे से ग्रस्त चूहों के तीव्र कोरोनल मस्तिष्क के टुकड़ों में विद्युतीय रूप से उत्तेजित डोपामाइन का स्राव कम हो जाता है

अंजीर। 3A सामान्य बनाम आहार संबंधी मोटे चूहों के न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस शेल स्लाइस से प्रतिनिधि एम्परोमेट्रिक निशान दिखाता है (n=सात स्लाइस में 30 उत्तेजनाएँ बनाम क्रमशः पाँच स्लाइस में 24 उत्तेजनाएँ)। कैफेटेरिया डीआईओ चूहों में प्रयोगशाला में खाना खाने वाले चूहों की तुलना में विद्युत रूप से उत्पन्न डोपामाइन रिलीज कम था (12×106± 4 × 106 बनाम 25×106± 6 × 106 अणु; अंजीर। 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). विकसित डोपामाइन रिलीज में यह अंतर घटना आयाम में कमी (कैफेटेरिया डीआईओ चूहों में 5.16±1.10 पीए बनाम प्रयोगशाला में खाना खाने वाले चूहों में 7.06±0.80 पीए) दोनों को दर्शाता है; अंजीर। 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) और चौड़ाई (कैफेटेरिया डीआईओ चूहों में 2.45±0.73 सेकेंड बनाम प्रयोगशाला में खाना खाने वाले चूहों में 4.43±0.70 सेकेंड, अंजीर। 3D, F(1,52) = 3.851, P

अंजीर 3 

मस्तिष्क के टुकड़ों में न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस से डोपामाइन रिलीज होता है (ए) तीव्र कोरोनल न्यूक्लियस एक्चुम्बन्स से चबाने वाले जानवरों के स्लाइस के प्रतिनिधि निशान (शीर्ष; n=सात स्लाइस में 30 उत्तेजनाएँ) और कैफेटेरिया डीआईओ जानवर (नीचे; n=24 उत्तेजनाएँ ...

अंजीर 4 दर्शाता है कि आहार संबंधी मोटापे से ग्रस्त चूहों के पृष्ठीय स्ट्राइटल स्लाइस में समान रुझान मौजूद थे। प्रयोगशाला चाउ-फेड से प्रतिनिधि निशान (n=सात स्लाइस में 31 उत्तेजनाएं) और कैफेटेरिया डीआईओ (n=चार स्लाइस में 15 उत्तेजनाएँ) समूहों को दिखाया गया है अंजीर। 4A. स्ट्रिएटम से विद्युत रूप से उत्पन्न डोपामाइन रिलीज 0.8×10 था6± 0.1 × 106 कैफेटेरिया में डीआईओ चूहे बनाम 44×106± 11 × 106 अणु (अंजीर। 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) प्रयोगशाला में जानवरों को खाना खिलाया जाता है। फिर से यह दोनों घटना आयामों में कमी को दर्शाता है (2.77±0.42 बनाम 9.20±1.88 pA; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) और चौड़ाई (0.22±0.03 बनाम 5.90±0.98 सेकेंड; F(1,45) = 17.2823, P<=0.01) कैफेटेरिया डीआईओ समूह में (चित्र 4सी, 4डी).

अंजीर 4 

मस्तिष्क के हिस्सों में पृष्ठीय स्ट्रेटम से डोपामाइन का स्राव हुआ। (ए) चाउ-फेड जानवरों के तीव्र कोरोनल पृष्ठीय स्ट्रेटम स्लाइस से प्रतिनिधि निशान (शीर्ष; n=सात स्लाइस में 31 उत्तेजनाएँ) और कैफेटेरिया डीआईओ जानवर (नीचे; n=15 उत्तेजनाओं में ...

ऊतक माइक्रोपंच्स में पोटेशियम-उत्तेजित डोपामाइन रिलीज आहार संबंधी मोटापे से ग्रस्त चूहों के न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस और स्ट्रिएटम में कम हो जाता है।

KCl उत्तेजना के बाद एक्स्ट्रासेलुलर डोपामाइन का स्तर HPLC-EC द्वारा मापा गया और इसमें दिखाया गया है अंजीर 5. मोटे जानवरों के एक्युम्बेंस माइक्रोपंच में बाह्यकोशिकीय डोपामाइन का स्तर 0.16±0.08 pmol/नमूना था (n=10 माइक्रोपंच) नियंत्रण जानवरों के माइक्रोपंच में 0.65±0.23 pmol/नमूना की तुलना में (n=11 माइक्रोपंच; अंजीर। 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). मोटापे से ग्रस्त स्ट्राइटल माइक्रोपंच्स में बाह्यकोशिकीय डोपामाइन का स्तर 5.9±1.7 pmol/नमूना था (n=8 माइक्रोपंच) चूहे और नियंत्रण से एक ही साइट पर 11.3±1.9 पीएमओएल/नमूना (n=11 माइक्रोपंच) चूहे (अंजीर। 5B; F(1,17) = 7.5064, P

अंजीर 5 

पोटेशियम-उत्तेजित ऊतक माइक्रोपंच से बाह्यकोशिकीय डोपामाइन का स्तर। (ए) नाभिक accumbens से जारी डोपामाइन की मात्रा (n=प्रत्येक समूह से 11 माइक्रोपंच) और (बी) पृष्ठीय स्ट्रिएटम (n=मोटे लोगों से 8 माइक्रोपंच और n=नियंत्रण से 11 माइक्रोपंच) ...

चर्चा

इस अध्ययन में, उच्च कार्बोहाइड्रेट वाले खाद्य पदार्थों को प्राथमिकता देने वाले कैफेटेरिया आहार खाने से चूहों का वजन अधिक हो गया। उनके अधिक वजन की स्थिति में, उनके न्यूक्लियस एक्बुम्बेंस में बेसल बाह्यकोशिकीय डोपामाइन के साथ-साथ चाउ-उत्तेजित या एम्फ़ैटेमिन-उत्तेजित डोपामाइन कम था। दुरुपयोग की दवाओं का उपयोग करने वाले अध्ययनों में, जानवर न्यूक्लियस एक्चुंबन्स में डोपामाइन के स्तर को एक निश्चित स्तर से ऊपर रखने के लिए काम करेंगे (वाइज एट अल., 1995ए,b; रानाल्डी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). वर्तमान अध्ययन में, दुरुपयोग किया गया "पदार्थ" स्वादिष्ट भोजन है, इसलिए एक्चुम्बन्स में कम बाह्यकोशिकीय डोपामाइन के कारण स्वादिष्ट भोजन की खपत बढ़ जाती है।

मोटे चूहों ने मस्तिष्क के टुकड़ों में विद्युत रूप से उत्तेजित डोपामाइन और न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस और पृष्ठीय स्ट्रिएटम के ऊतक माइक्रोपंचों में पोटेशियम-उत्तेजित उत्तेजित डोपामाइन के क्षीण स्तर को भी दिखाया। इसलिए, डोपामाइन एक्सोसाइटोसिस में एक केंद्रीय प्रीसिनेप्टिक कमी, आहार संबंधी मोटापे में स्पष्ट है क्योंकि विकसित डोपामाइन रिलीज का अवसाद मौजूद है। vivo में, तीव्र धारीदार और संचयी मस्तिष्क स्लाइस में और आहार संबंधी मोटे जानवरों के ऊतक माइक्रोपंच में। हमने मोटापे की प्रवृत्ति के आनुवंशिक मॉडल में एक समान प्रभाव देखा है। इस मॉडल में, टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ और न्यूरोनल वेसिकुलर मोनोमाइन ट्रांसपोर्टर (VMAT2) सहित डोपामाइन संश्लेषण और एक्सोसाइटोसिस के नियामकों की एमआरएनए और प्रोटीन अभिव्यक्ति मोटापा-प्रवण जानवरों के वेंट्रल टेगमेंटल एरिया (वीटीए) डोपामाइन न्यूरॉन्स में कम हो जाती है (गीजर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). प्री-सिनैप्टिक परिवर्तन का एक अन्य संभावित स्थल प्लाज्मा झिल्ली डोपामाइन रीपटेक ट्रांसपोर्टर, डीएटी है। स्लाइस इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी अध्ययन हमें डोपामाइन रिलीज बनाम रीपटेक कैनेटीक्स में अंतर के बीच अंतर करने की अनुमति देता है। स्पाइक की चौड़ाई में अंतर सैद्धांतिक रूप से सुझाव देता है कि आहार संबंधी मोटापे से ग्रस्त जानवरों में न केवल कम उत्सर्जित रिहाई हो सकती है, बल्कि प्लाज्मा झिल्ली पर सक्रिय डीएटी ट्रांसपोर्टर साइटों में अंतर के कारण पुन: ग्रहण में भी बदलाव हो सकता है। जकर फैटी में (पिता/पिता) चूहों, VTA में DAT ट्रांसपोर्टर के बढ़े हुए mRNA स्तर की सूचना दी गई है (फिगलेविकेज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). डोपामाइन क्लीयरेंस में वृद्धि की संभावना वर्तमान अध्ययन में डीआईओ चूहों में उत्पन्न डोपामाइन सिग्नल में कमी के साथ संगत है।

हमें ध्यान देना चाहिए कि एम्फ़ैटेमिन की डोपामाइन रिलीज़ करने की क्षमता मोटे जानवरों में क्षीण नहीं हुई थी (बेसलाइन से प्रतिशत परिवर्तन के संदर्भ में) और यह डोपामाइन रिलीजिंग उत्तेजनाओं को प्राप्त करने के लिए मोटे जानवरों की प्रेरणा को चलाने के लिए कम डोपामाइन निरपेक्ष स्तर के साथ "साजिश" कर सकता है। एम्फेटामाइन एक कमजोर आधार है जो डोपामाइन को पुटिकाओं से साइटोसोल में विस्थापित करता है और रिवर्स ट्रांसपोर्ट के माध्यम से बाह्यकोशिकीय डोपामाइन में वृद्धि करता है (सुल्ज़र और रेपोर्ट, 1990). डोपामाइन वेसिकुलर पूल में गंभीर कमी के मामलों में, उदाहरण के लिए वेसिकुलर ट्रांसपोर्टर VMAT2 की कमी वाले चूहों के मामले में, एम्फ़ैटेमिन का इंजेक्शन क्षणिक रूप से साइटोसोल में नए डोपामाइन संश्लेषण को उत्तेजित करता है (फॉन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). साइटोसोलिक डोपामाइन में एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित क्षणिक वृद्धि, सामान्य वजन वाले जानवरों की तुलना में मोटे जानवरों में एक्म्बेंस डोपामाइन के प्रतिशत परिवर्तन में अस्थायी वृद्धि की व्याख्या कर सकती है और निचले निरपेक्ष बाह्यकोशिकीय के साथ-साथ डोपामाइन जारी करने वाली उत्तेजनाओं के प्रति मोटे जानवरों की संवेदनशीलता में योगदान कर सकती है। अकम्बन्स में डोपामाइन का स्तर।

मोटे जानवरों में प्रीसिनेप्टिक डोपामाइन की कमी को पूरा करने और उनकी आहार संबंधी प्राथमिकताओं को संचालित करने के लिए संभावित तंत्र क्या होंगे? भोजन की प्राथमिकता और न्यूक्लियस अकम्बेंस डोपामाइन के बीच का संबंध आहार संबंधी मोटे जानवरों की चाउ के प्रति कुंद प्रतिक्रिया में स्पष्ट रूप से दिखाया गया है, लेकिन स्वादिष्ट आहार के प्रति नहीं। हमारे निष्कर्ष हाल के काम के पूरक हैं जो दर्शाता है कि डोपामाइन डी1-प्रकार रिसेप्टर (डी1) रिसेप्टर एगोनिस्ट ने अत्यधिक स्वादिष्ट भोजन के लिए चूहों की प्राथमिकता को बढ़ाया है (कूपर और अल-नासर, एक्सएनयूएमएक्स). इसके अलावा, सुक्रोज का अत्यधिक सेवन करने के लिए प्रशिक्षित चूहों में न्यूक्लियस अकम्बेंस डोपामाइन सक्रिय होता है (एवेना एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स), कार्बोहाइड्रेट से भरपूर स्वादिष्ट भोजन की प्राथमिकता में केंद्रीय डोपामाइन की भागीदारी का समर्थन करता है। हमने वर्तमान अध्ययन में बताए गए केंद्रीय डोपामाइन घाटे को मोटापे के अतिरिक्त मॉडलों में प्रदर्शित किया है, जिनमें शामिल हैं ओब / ओब लेप्टिन की कमी वाला चूहा और जन्मजात मोटापा-प्रवण चूहा (फुल्टन एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; गीजर एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). इस प्रकार, स्वादिष्ट भोजन की खपत और डोपामाइन रिलीज को जोड़ने वाला एक संभावित संकेत लेप्टिन हो सकता है। जन्मजात लेप्टिन की कमी वाले मनुष्यों में, लेप्टिन के प्रतिस्थापन से उनकी हाइपरफैगिया कम हो जाती है और स्वादिष्ट भोजन के दृश्य के संबंध में उनके वेंट्रल स्ट्रिएटम की सक्रियता बदल जाती है (फ़ारूक़ी एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). चूहों में यह भी दिखाया गया है कि लेप्टिन सुक्रोज के स्व-प्रशासन को कम कर देगा (फिगलेविकेज़ एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स, 2007). अन्य ऑरेक्सजेनिक इनपुट जैसे घ्रेलिन और ऑरेक्सिन को भी मिडब्रेन डोपामाइन सिस्टम के सक्रियण में शामिल दिखाया गया है (राडा एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; हेल्म एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स; अबिज़ैद एट अल., 2006; नरिता एट अल।, एक्सएनयूएमएक्स). आगे यह जांचना दिलचस्प होगा कि क्या आहार संबंधी मोटापे से ग्रस्त जानवरों को लंबे समय तक सामान्य प्रयोगशाला भोजन में बदलने से स्वादिष्ट भोजन के लिए उनकी प्राथमिकता बनी रहेगी और लेप्टिन, घ्रेलिन या ऑरेक्सिन और अन्य संकेतों में अपेक्षित परिवर्तनों से स्वतंत्र डोपामाइन प्रतिक्रिया संबंधित होगी। भूख नियमन से संबंधित.

निष्कर्ष

निष्कर्ष में, इस अध्ययन के निष्कर्षों से पता चलता है कि मेसोलेम्बिक डोपामाइन प्रणाली उच्च-ऊर्जा आहार, हाइपरफैगिया और परिणामी आहार मोटापे को प्राथमिकता देने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। आहार संबंधी मोटापे से ग्रस्त चूहों में न्यूक्लियस अकम्बन्स और डोर्सल स्ट्रिएटम डोपामिनर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन उदास होते हैं। जानवर अत्यधिक स्वादिष्ट, उच्च ऊर्जा वाला भोजन खाकर डोपामाइन के स्तर को अस्थायी रूप से बहाल कर सकते हैं। इन परिणामों से पता चलता है कि मेसोलेम्बिक डोपामाइन प्रणाली के प्रीसिनेप्टिक नियामकों का चयनात्मक लक्ष्यीकरण आहार संबंधी मोटापे के उपचार के लिए एक आशाजनक दृष्टिकोण है।

Acknowledgments

इस कार्य को DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), स्मिथ फैमिली फाउंडेशन अवार्ड ऑफ एक्सीलेंस इन बायोमेडिकल रिसर्च (ENP) और P30 NS047243 (टफ्ट्स सेंटर फॉर न्यूरोसाइंस रिसर्च) द्वारा समर्थित किया गया था।

लघुरूप

  • एसीएसएफ
  • कृत्रिम मस्तिष्कमेरु द्रव
  • DAT
  • डोपामाइन प्लाज्मा झिल्ली ट्रांसपोर्टर
  • डियो
  • आहार-प्रेरित मोटापा
  • DOPAC
  • डाइहाइड्रॉक्सीफेनिलैसिटिक एसिड
  • एचपीएलसी-चुनाव आयोग
  • उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी विद्युत का पता लगाने के साथ
  • एचवीए
  • होमोवैनिलिक एसिड
  • VMAT2
  • न्यूरोनल वेसिकुलर मोनोमाइन ट्रांसपोर्टर
  • वीटीए
  • उदर तेग्मेंतल क्षेत्र

संदर्भ

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