जे जीनत सिंडर जीन। 2013 फरवरी 10; 4(121): 1000121. डोई: / 10.4172 2157 7412.1000121
सार
मनोचिकित्सा सहित चिकित्सा के भविष्य में आत्मविश्वास के साथ जीनोमिक्स युग में प्रवेश करने, मस्तिष्क इनाम सर्किट्री के साथ डीएनए और बहुरूपी संघों की भूमिका की पहचान करने से सभी नशे की लत व्यवहारों की एक नई समझ पैदा हुई है। यह उल्लेखनीय है कि यह रणनीति उन लाखों लोगों के लिए उपचार प्रदान कर सकती है जो "रिवॉर्ड डेफिसिएंसी सिंड्रोम" (आरडीएस) के शिकार हैं, जो ब्रेन रिवार्ड सर्किटरी के आनुवंशिक विकार हैं। यह लेख ड्रग्स और भोजन पर पारस्परिक रूप से नशे की लत, और डोपामाइन आनुवंशिकी की भूमिका और व्यसनों में कार्य करने पर ध्यान केंद्रित करेगा, जिसमें डोपामाइन ट्रांसपोर्टर और सोडियम भोजन की बातचीत शामिल है। हम अपनी अवधारणा की संक्षिप्त समीक्षा करेंगे जो कई-व्यसनों (आरडीएस) के आनुवांशिक एंटीसेडेंट्स की चिंता करती है। अध्ययनों से यह भी पता चला है कि स्थापित इनाम जीन और बहुरूपता के एक पैनल का मूल्यांकन आरडीएस के लिए आनुवंशिक जोखिम के स्तरीकरण को सक्षम बनाता है। पैनल को "जेनेटिक एडिक्शन रिस्क स्कोर (जीएआरएस)" कहा जाता है, और आरडीएस के लिए एक आनुवंशिक गड़बड़ी के निदान के लिए एक उपकरण है। इस परीक्षण का उपयोग, जैसा कि दूसरों द्वारा बताया गया है, बहुत कम उम्र में जोखिम वाले व्यक्तियों की पहचान करके चिकित्सा समुदाय को लाभान्वित करेगा। हम नशे की लत के पशु और मानव मॉडल दोनों में गहराई से काम करने के लिए प्रोत्साहित करते हैं। हम भोजन और नशीली दवाओं की लत के बीच सामान्यताओं के न्यूरोजेनिक सहसंबंधों के और अन्वेषण को प्रोत्साहित करते हैं और "द नमकीन फूड एडिक्शन हाइपोथीसिस" जैसी सोच को आगे बढ़ाते हैं।
परिचय
डोपामाइन (डीए) मस्तिष्क में एक न्यूरोट्रांसमीटर है, जो भलाई की भावनाओं को नियंत्रित करता है। डीए और न्यूरोट्रांसमीटर जैसे कि सेरोटोनिन, ओपिओइड और अन्य मस्तिष्क रसायनों की बातचीत से परिणामों की भलाई की भावना। कम सेरोटोनिन का स्तर अवसाद से जुड़ा हुआ है। ओपिओइड के उच्च स्तर (मस्तिष्क की अफीम) भी भलाई की भावना से जुड़े हैं [1]। इसके अलावा, डीए रिसेप्टर्स, जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स (जीपीसीआर) के एक वर्ग को न्यूरोलॉजिकल, मनोरोग और नेत्र संबंधी विकारों के उपचार के लिए दवा विकास के लिए लक्षित किया गया है [2]। DA को "तनाव-विरोधी" और / या "आनंद" अणु कहा जाता है, लेकिन इस पर हाल ही में Salamone और Correa द्वारा बहस की गई है [3] और सिन्हा [4].
तदनुसार, हमने तर्क दिया है [5-8] कि न्यूक्लियस accumbens (NAc) DA की प्रेरक प्रक्रियाओं में एक भूमिका है, और यह कि mesolimbic DA डिसफंक्शन अवसाद के प्रेरक लक्षणों में योगदान कर सकता है, मादक द्रव्यों के सेवन की विशेषताएं और अन्य विकार [3]। हालांकि यह डीए न्यूरॉन्स को इनाम न्यूरॉन्स के रूप में लेबल करने के लिए पारंपरिक हो गया है, यह एक सामान्यीकरण है, और यह विचार करना आवश्यक है कि प्रेरणा के विभिन्न पहलू डोपामिनर्जिक जोड़तोड़ से कैसे प्रभावित होते हैं। उदाहरण के लिए, NAc DA पावलोवियन प्रक्रियाओं में शामिल है, और इंस्ट्रूमेंटल लर्निंग एप्टीट्यूड-एप्रोच बिहेवियर, एवेरिसेव मोटिवेशन, बिहेवियरल एक्टीवेशन प्रॉसेस टास्क एंगेजमेंट और प्रयास की निरंतरता को बनाए रखता है, हालांकि यह शुरुआती भूख, खाने या भूख के लिए प्रेरित नहीं करता है [3,5-7].
हालांकि यह सच है कि NAc DA भूख और प्रतिकूल प्रेरक प्रेरक प्रक्रियाओं में शामिल है, हम तर्क देते हैं कि DA प्राथमिक भोजन प्रेरणा या दुर्व्यवहार की दवाओं के समान भूख में एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ के रूप में भी शामिल है। साहित्य की एक समीक्षा कई पत्र प्रदान करती है जो भोजन की लालसा व्यवहार और भूख की मध्यस्थता में डीए के महत्व को दर्शाते हैं [6,7]। सोने ने भोजन की लत की अवधारणा को आगे बढ़ाया है [5-8]। एवेना एट अल। [9] सही ढंग से तर्क देते हैं कि क्योंकि नशीली दवाएं समान न्यूरोलॉजिकल पथों से मुक्त होती हैं जो प्राकृतिक पुरस्कारों का जवाब देने के लिए विकसित हुई हैं, भोजन की लत प्रशंसनीय लगती है। इसके अलावा, चीनी प्रति पदार्थ एक पदार्थ के रूप में उल्लेखनीय है जो ओपिओइड और डीए जारी करता है और इस तरह नशे की क्षमता होने की उम्मीद की जा सकती है। विशेष रूप से, तंत्रिका अनुकूलन में डीए और ओपियोड रिसेप्टर बाइंडिंग, एनकेफेलिन एमआरएनए अभिव्यक्ति और डीए और एसिटाइलकोलाइन रिलीज एनएसी में परिवर्तन शामिल हैं। साक्ष्य इस परिकल्पना का समर्थन करता है कि कुछ परिस्थितियों में चूहे चीनी पर निर्भर हो सकते हैं।
वांग एट अल का काम। [10] मनुष्यों में मस्तिष्क इमेजिंग अध्ययन को शामिल करने से पैथोलॉजिकल ईटिंग व्यवहार (एस) में डीए-मॉड्यूलेटेड सर्किट को फंसाया गया है। उनके अध्ययनों से पता चलता है कि स्ट्रेटम के बाह्य अंतरिक्ष में DA को खाद्य cues द्वारा बढ़ाया जाता है, यह इस बात का प्रमाण है कि भोजन के गैर-हेदोनिक प्रेरक गुणों में DA संभावित रूप से शामिल है। उन्होंने यह भी पाया कि ऑर्बिटोफ्रॉन्स्टल कॉर्टेक्स मेटाबोलिज्म को भोजन के संकेतों से बढ़ाया जाता है, यह दर्शाता है कि यह क्षेत्र भोजन की खपत की मध्यस्थता के लिए प्रेरणा से जुड़ा हुआ है। मोटापे से ग्रस्त विषयों में स्ट्रिपेट डीए डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर की उपलब्धता में कमी देखी गई है, नशीली दवाओं की लत वाले विषयों में कमी के समान, इस प्रकार मोटे विषयों को उत्तेजित इनाम सर्किट के तहत अस्थायी रूप से भोजन की भरपाई के लिए उपयोग करने के लिए पूर्वनिर्धारित किया जा सकता है [11]। संक्षेप में, मेसोलेम्बिक मस्तिष्क इनाम केंद्रों में अचानक डीए बढ़ने से भोजन और दवाओं दोनों के शक्तिशाली सुदृढ़ीकरण वाले हिस्से की मध्यस्थता होती है। वोल्को एट अल। [11] बताते हैं कि अचानक डीए बढ़ने से मस्तिष्क के कमजोर व्यक्तियों में होमियोस्टैटिक नियंत्रण तंत्र खत्म हो सकता है। मस्तिष्क इमेजिंग अध्ययन ने भोजन और नशीली दवाओं के व्यसनों की साझा सुविधाओं को उत्पन्न करने वाले तंत्रिका संबंधी शिथिलता को हटा दिया है। नशे के मूल कारणों में समानता की आधारशिला, डोपामिनर्जिक मार्गों में ख़राबियाँ हैं जो स्व-नियंत्रण, कंडीशनिंग, तनाव प्रतिक्रियाशीलता, इनाम संवेदनशीलता और प्रोत्साहन प्रेरणा से जुड़े न्यूरोनल सिस्टम को भी नियंत्रित करती हैं [11]। प्रीफ्रंटल क्षेत्रों में चयापचय निरोधात्मक नियंत्रण में शामिल है, मोटे विषयों में भोजन सेवन को सीमित करने में असमर्थता में घ्रेलिन शामिल है और घटे हुए डीए डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर्स का परिणाम हो सकता है जो घटी हुई प्रीफ्रंटल चयापचय से जुड़े होते हैं [12]। मोटिवेशन, मेमोरी और सेल्फ कंट्रोल से जुड़े लिम्बिक और कॉर्टिकल क्षेत्र मोटापे से ग्रस्त विषयों में गैस्ट्रिक उत्तेजना द्वारा सक्रिय होते हैं [10] और ड्रग-एडिक्टेड विषयों में दवा की लालसा के दौरान। मोटे विषयों के सोमाटोसेंसरी कोर्टेक्स में वृद्धि हुई चयापचय द्वारा भोजन के संवेदी गुणों के लिए एक बढ़ी हुई संवेदनशीलता का सुझाव दिया जाता है। कम डीए डीएएनएनयूएमएक्स रिसेप्टर्स के साथ मिलकर खाद्य तालु के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि हुई है, यह भोजन को खाने और मोटापे के जोखिम को कम करने के लिए मुख्य प्रभावकारक बना सकता है [10]। इन शोध परिणामों से संकेत मिलता है कि कई मस्तिष्क सर्किट मोटापे और नशीली दवाओं की लत में बाधित हैं और मोटापे की रोकथाम और उपचार उन रणनीतियों से लाभान्वित हो सकते हैं जो डीए फ़ंक्शन में सुधार करते हैं।
लिंडब्लोम एट अल। [13] ने बताया कि शरीर के वजन को कम करने की रणनीति के रूप में परहेज़ करना अक्सर विफल हो जाता है क्योंकि यह भोजन की गड़बड़ी का कारण बनता है जो कि वजन और वजन को नियंत्रित करता है। वे इस बात से भी सहमत हैं कि अनुसंधान की कई पंक्तियों के सबूत भोजन और नशीली दवाओं की लालसा के तंत्रिका विनियमन में साझा तत्वों की उपस्थिति का सुझाव देते हैं। लिंडब्लोम एट अल। [13] मात्रात्मक वास्तविक समय पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन का उपयोग करके क्रॉनिक फूड रेस्ट्रिक्शन के अधीन पुरुष चूहों में मेसोलेम्बिक और नाइग्रोस्ट्रिअटल डीए सिस्टम से संबंधित मस्तिष्क क्षेत्रों में डीए सिग्नलिंग में शामिल आठ जीनों की अभिव्यक्ति निर्धारित की गई है। उन्होंने पाया कि tyrosine hydroxylase के mRNA स्तर, और उदर क्षिप्रहृदयता क्षेत्र में डोपामाइन ट्रांसपोर्टर खाद्य प्रतिबंध और एनएसी के खोल में प्रोटीन स्तर पर समवर्ती DAT अप-नियमन द्वारा दृढ़ता से वृद्धि हुई थी, मात्रात्मक ऑटोरैडियोग्राफी के माध्यम से भी देखा गया था। तीव्र भोजन प्रतिबंध के बजाय जीर्ण होने के बाद ये प्रभाव देखे गए थे, यह बताता है कि मेसोलिम्बिक डोपामाइन मार्ग का संवेदीकरण हो सकता है। इस प्रकार, संभवतः संवेदीकरण NAc खोल से बाह्य डोपामाइन की बढ़ी हुई निकासी के कारण आहार पालन में बाधा उत्पन्न करने वाले भोजन के कारणों में से एक हो सकता है। ये निष्कर्ष पैटरसन एट अल द्वारा पहले के निष्कर्षों के अनुरूप हैं। [14]। उन्होंने बताया कि डीए के फटने वाले ट्रांसपोर्टर डीएटी के लिए mRNA स्तर में वृद्धि में इंसुलिन के प्रत्यक्ष इंट्रासेरेब्रवेंट्रिकुलर जलसेक का परिणाम है। एक 24- में 36- घंटे के भोजन के अभाव अध्ययन के लिए संकरण का उपयोग किया गया था साइट पर भोजन से वंचित (hypoinsulinemic) चूहों में DAT mRNA स्तर का आकलन करने के लिए। स्तर वेंट्रल टेक्टेरल क्षेत्र में थे / स्ट्रांग निग्रा पार्स कॉम्पैक्टा ने यह सुझाव देते हुए काफी कम कर दिया कि स्ट्रिपल डीएटी फ़ंक्शन के मॉडरेशन को पोषण की स्थिति, उपवास और इंसुलिन द्वारा प्रभावित किया जा सकता है। इफलैंड एट अल। [15] चीनी और अन्य परिष्कृत मिठास, परिष्कृत कार्बोहाइड्रेट, वसा, नमक, और कैफीन के उच्च सांद्रता वाले खाद्य पदार्थों को संसाधित करने वाली परिकल्पना उन्नत पदार्थ हैं। अन्य अध्ययनों ने भोजन की मांग व्यवहार में महत्वपूर्ण कारक के रूप में नमक का मूल्यांकन किया है। रोइतमान एट अल। [16] इंगित करता है कि NA भूख में वृद्धि डीए संचरण Na भूख सहित प्रेरित व्यवहार के साथ सहसंबद्ध है। डीए ट्रांसमिशन डीएटी द्वारा संशोधित है और प्रेरित व्यवहारों में भूमिका निभा सकता है। उनकी पढ़ाई में विवो में चूहे में डीएटी के माध्यम से डीए अपटेक में मजबूत कमी घट जाती है और एनए घटाव से प्रेरित ना भूख के साथ सहसंबद्ध थे। एनएसी में घटी डीएटी गतिविधि के बाद देखा गया था इन विट्रो में एल्डोस्टेरोन उपचार। इस प्रकार, एनएसी में डीएटी गतिविधि में कमी, एल्डोस्टेरोन की प्रत्यक्ष कार्रवाई का परिणाम हो सकती है और यह एक ऐसा तंत्र हो सकता है जिसके द्वारा ना घटता ना भूख के दौरान बढ़ी हुई NA DA संचरण की पीढ़ी को प्रेरित करता है। बढ़ी हुई NA DA Na-depleted चूहे के लिए प्रेरक संपत्ति हो सकती है। दुरुपयोग के संभावित पदार्थ (भोजन) के रूप में नमकीन भोजन की भूमिका के लिए आगे समर्थन को "द नमकीन भोजन की लत परिकल्पना" के परिणामस्वरूप कोकोस और गोल्ड द्वारा प्रस्तावित किया गया है [17]। एक पायलट अध्ययन में, यह निर्धारित करने के लिए कि अगर नमकीन खाद्य पदार्थ एक हल्के अफीम एगोनिस्ट की तरह काम करते हैं, जो अधिक वजन और वजन बढ़ाने के लिए ड्राइव करते हैं, तो उन्होंने पाया कि एक अफीम पर निर्भर समूह ने नमकीन भोजन के लिए एक मजबूत वरीयता दिखाते हुए अफीम निकासी के दौरान वजन में वृद्धि हुई है। इस और अन्य साहित्य पर आधारित [18] वे सुझाव देते हैं कि नमकीन भोजन एक नशीला पदार्थ हो सकता है जो मस्तिष्क के इनाम और खुशी केंद्र में ओपियेट और डीए रिसेप्टर्स को उत्तेजित करता है। वैकल्पिक रूप से, वरीयता, भूख, आग्रह और "स्वादिष्ट" नमकीन भोजन के लिए तरसना अफीम निकासी के लक्षण और नमकीन भोजन के प्रभाव की तरह अफीम हो सकता है। नमकीन खाद्य पदार्थ और अफीम निकासी दोनों ना भूख को उत्तेजित करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप कैलोरी की मात्रा बढ़ जाती है, अधिक भोजन और मोटापे से संबंधित बीमारी होती है।
मस्तिष्क डोपामिनर्जिक समारोह
डोपामाइन D2 रिसेप्टर जीन (DRD2)
जब सिनैप्टिक, डीए डीए रिसेप्टर्स (D1-D5) को उत्तेजित करता है, तो व्यक्ति तनाव में कमी और भलाई की भावनाओं का अनुभव करते हैं।19]। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, मेसोकोर्टिकोलिम्बिक डोपामिनर्जिक मार्ग, अप्राकृतिक पुरस्कार और प्राकृतिक पुरस्कार दोनों के सुदृढीकरण की मध्यस्थता करता है। प्राकृतिक ड्राइव्स को भूख और प्रजनन जैसे शारीरिक ड्राइवों को प्रबल किया जाता है जबकि अप्राकृतिक पुरस्कारों में अधिगृहीत सुखों की संतुष्टि शामिल होती है, ड्रग्स, शराब, जुआ और अन्य जोखिम लेने वाले व्यवहारों से प्राप्त हेदोनिक संवेदनाएं [8,20,21].
एक उल्लेखनीय DA जीन DRD2 जीन है जो DA D2 रिसेप्टर्स के संश्लेषण के लिए जिम्मेदार है [22]। DRD2 जीन (A1 बनाम A2) के रूपात्मक रूप को जंक्शन के बाद के स्थलों और हाइपोडोपामिनर्जिक समारोह में रिसेप्टर्स की संख्या निर्धारित करती है [23,24]। DA रिसेप्टर्स की एक पवित्रता व्यक्तियों को किसी भी पदार्थ या व्यवहार की तलाश करने के लिए प्रेरित करती है जो डोपामिनर्जिक प्रणाली को उत्तेजित करती है:25-27].
DRD2 जीन और डीए लंबे समय से इनाम से जुड़े रहे हैं [28] विवाद के बावजूद [3,4]। हालांकि TaD1 A1 युग्मक DRD2 जीन, कई न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों के साथ जुड़ा हुआ है और शुरू में गंभीर शराब के साथ, यह अन्य पदार्थ और प्रक्रिया व्यसनों के साथ भी जुड़ा हुआ है, साथ ही टॉरेट के सिंड्रोम, उच्च नवीनता वाले व्यवहार, ध्यान डेफिसिट हाइपरएक्टिविटी डिसऑर्डर। (ADHD), और बच्चों और वयस्कों में, सह-रुग्ण असामाजिक व्यक्तित्व विकार लक्षणों के साथ []28].
हालांकि यह लेख दवाओं और भोजन पर पारस्परिकता के आदी होने पर ध्यान केंद्रित करेगा, और पूर्णता के लिए व्यसनों में डीए आनुवांशिकी और कार्य की भूमिका, हम संक्षेप में हमारी अवधारणा की समीक्षा करेंगे, जो कई-व्यसनों के आनुवांशिक एंटीसेडेंट्स की चिंता करता है। "रिवॉर्ड डेफिसिएंसी सिंड्रोम" (RDS) को 1996 में पहली बार अनिवार्य, व्यसनी और आवेगपूर्ण व्यवहार के एक सैद्धांतिक आनुवांशिक पूर्वानुमानक के रूप में वर्णित किया गया था जो इस बोध के साथ है कि DRD2 A1 वैरिएंट इन व्यवहारों से जुड़ा है []29-32]। आरडीएस में डीए पर भरोसा करने वाले खुशी या इनाम तंत्र शामिल हैं। व्यवहार या शर्तें जो डीए प्रतिरोध या कमी का परिणाम हैं, आरडीएस की अभिव्यक्तियां हैं [30]। एक व्यक्ति की जैव रासायनिक इनाम की कमी हल्के हो सकती है, अतिवृद्धि या तनाव का परिणाम या अधिक गंभीर, आनुवंशिक मेकअप के आधार पर एक डीए की कमी का परिणाम है। आरडीएस या एंटी-रिवॉर्ड रास्ते यह समझाने में मदद करते हैं कि कुछ आनुवंशिक विसंगतियाँ जटिल घिनौने व्यवहार को कैसे जन्म दे सकती हैं। मनोरोग विकारों और कई व्यसनों के लिए एक सामान्य न्यूरोबायोलॉजी, न्यूरो-सर्किट्री और न्यूरोनेटोमी हो सकता है। यह सर्वविदित है कि दुरुपयोग, शराब, सेक्स, भोजन, जुआ और आक्रामक रोमांच। वास्तव में, सबसे सकारात्मक पुष्टाहार, मस्तिष्क डीए की सक्रियता और न्यूरोनल रिलीज का कारण बनता है और नकारात्मक भावनाओं को कम कर सकता है। असामान्य cravings कम डीए समारोह से जुड़े हैं [33]। यहां एक उदाहरण दिया गया है कि विशिष्ट आनुवंशिक एंटीसेडेंट्स द्वारा जटिल व्यवहार कैसे उत्पन्न किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, D2 रिसेप्टर्स DRD1 जीन का A2 संस्करण होने का एक परिणाम है।34] कई व्यसनों, जो कई व्यसनी, आवेगी और बाध्यकारी व्यवहारों से संतुष्ट हो सकते हैं, के लिए एक उच्च जोखिम के लिए व्यक्तियों का प्रस्ताव कर सकते हैं। इस कमी को कंपाउंड किया जा सकता है यदि व्यक्ति के पास एक और बहुरूपता है उदाहरण के लिए डीएटी जीन है जिसके परिणामस्वरूप सिंक से डीए का अत्यधिक निष्कासन होता है। इसके अलावा, पदार्थों और प्रचुर व्यवहार का उपयोग भी डीए को समाप्त करता है। इस प्रकार, आरडीएस गंभीर या हल्के रूपों में प्रकट हो सकता है, जो सामान्य, रोजमर्रा की गतिविधियों से इनाम प्राप्त करने के लिए एक जैव रासायनिक अक्षमता है। यद्यपि कई जीन और बहुरूपता व्यक्तियों को असामान्य डीए फ़ंक्शन के लिए प्रेरित करते हैं, DRD1 जीन के Taq1 A2 एलील के वाहक पर्याप्त डीए संवेदनशीलता प्राप्त करने के लिए पर्याप्त डीए रिसेप्टर साइटों का अभाव है। मस्तिष्क के इनाम स्थल में इस डीए की कमी से अस्वास्थ्यकर भूख और लालसा हो सकती है। संक्षेप में, वे शराब, ऑपियेट्स, कोकीन, निकोटीन, ग्लूकोज और व्यवहार जैसे पदार्थों की तलाश करते हैं; यहां तक कि असामान्य रूप से आक्रामक व्यवहार जो डोपामिनर्जिक मार्गों को सक्रिय करने के लिए जाने जाते हैं और NA पर DA के अधिमान्य रिलीज का कारण बनते हैं। अब सबूत है कि NAc के बजाय, पूर्वकाल सिंगुलेट कॉर्टेक्स संचालक, प्रयास-आधारित निर्णय लेने में शामिल हो सकता है [35-37] और रिलेपस की साइट।
DRD2 जीन या अन्य डीए रिसेप्टर जीन की क्षति, जैसे कि DRD1 होमोस्टैसिस में शामिल है और इसे सामान्य मस्तिष्क कार्य कहा जाता है, अंतत: निष्क्रिय दवा और भोजन की मांग वाले व्यवहार के लिए न्यूरोपैसाइट्रिक विकारों को जन्म दे सकता है। गर्भवती महिला में जन्म के बाद नशीली दवाओं के दुरुपयोग को संतानोत्पत्ति के न्यूरोकेमिकल प्रभाव का गहरा प्रभाव दिखाया गया है। इनमें इथेनॉल शामिल है [38]; भांग [39]; हेरोइन [40]; कोकीन [41]; और सामान्य रूप से नशीली दवाओं के दुरुपयोग [42]। हाल ही में नोवाक एट अल। [43] यह सुनिश्चित करने के लिए मजबूत सबूत प्रदान करता है कि स्ट्राइटल न्यूरॉन्स का असामान्य विकास प्रमुख मनोचिकित्सीय बीमारियों के कारण विकृति का हिस्सा है। लेखकों ने चूहे में एक अविकसित जीन नेटवर्क (प्रारंभिक) की पहचान की जिसमें महत्वपूर्ण स्ट्रिपटल रिसेप्टर मार्ग (सिग्नलिंग) का अभाव है। दो जन्म के बाद के हफ्तों में नेटवर्क को विनियमित किया जाता है और इसे डीए D1 और D2 रिसेप्टर्स सहित स्ट्राइटल-विशिष्ट जीनों को व्यक्त करने वाले परिपक्व जीनों के एक नेटवर्क द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है और इन न्यूरॉन्स को उनकी कार्यात्मक पहचान और फेनोटाइपिक विशेषताओं के साथ प्रदान करता है। इस प्रकार, चूहे और मानव दोनों में यह विकासात्मक स्विच, खाद्य पदार्थों जैसे नमक, और नशीली दवाओं के दुरुपयोग में पर्यावरणीय कारकों द्वारा विकास के विघटन के लिए संवेदनशीलता का एक बिंदु होने की क्षमता रखता है।
डोपामाइन ट्रांसपोर्टर (DAT)
DA ट्रांसपोर्टर (भी DA सक्रिय ट्रांसपोर्टर, DAT, SLC6A3) एक झिल्ली फैलाने वाला प्रोटीन है, जो न्यूरोट्रांसमीटर डीए को सिनैप्सोल से वापस साइटोसोल में पंप करता है, जिसमें से अन्य ज्ञात ट्रांसपोर्टेशन सेवेस्टर डीए और नॉरपेनेफ्राइन को बाद के भंडारण और बाद में रिलीज के लिए न्यूरोनलाइनफ्राइन में रखा जाता है।44].
डीएटी प्रोटीन मानव गुणसूत्र एक्सएनयूएमएक्स पर स्थित एक जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है यह एक्सएनयूएमएक्स केबीपी के बारे में है और इसमें एक्सएनयूएमएक्स कोडिंग एक्सॉन शामिल है। विशेष रूप से, DAT जीन (SLC5A64 या DAT15) गुणसूत्र 6p3 के लिए स्थानीयकृत है। इसके अलावा, DNXNXX के गैर-कोडिंग क्षेत्र 1 के भीतर एक VNTR बहुरूपता है। डैट जीन में एक आनुवांशिक बहुरूपता जो व्यक्त की गई प्रोटीन की मात्रा को प्रभावित करती है और डीए से संबंधित विकारों और डीएटी [] के बीच संबंध का प्रमाण है।45]। यह अच्छी तरह से स्थापित है कि डीएटी प्राथमिक तंत्र है जो डीए को सिनेप्स से साफ करता है, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स को छोड़कर जहां डीए के फटने में नोरेपेनेफ्रिन शामिल है ...46,47]। DAT synaptic फांक से DA को हटाकर और इसे आसपास की कोशिकाओं में जमा करके DA सिग्नल को समाप्त कर देता है। महत्वपूर्ण रूप से, इनाम और अनुभूति के कई पहलू डीए और डीएटी के कार्य हैं जो डीए सिग्नलिंग के नियमन की सुविधा देते हैं [48].
यह उल्लेखनीय है कि डीएटी एक अभिन्न झिल्ली प्रोटीन है और इसे एक सहसंयोजक माना जाता है और एक सह-ट्रांसपोर्टर है जो फास्फोलिपिड सेल झिल्ली के पार सिनैप्टिक फांक से डीए को स्थानांतरित करता है, और ना ही इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट (सुविचारित प्रसार) को कम करने के लिए अपने आंदोलन को युग्मित करता है। सेल में।
इसके अलावा, डीएटी फ़ंक्शन को डीए सब्सट्रेट के साथ दो ना आयनों और एक क्लोराइड आयन के अनुक्रमिक बंधन और सह-परिवहन की आवश्यकता होती है। डीएटी की मध्यस्थता वाले डीए रीपटेक के लिए ड्राइविंग बल प्लाज्मा झिल्ली Na + / K + PPase द्वारा उत्पन्न आयन एकाग्रता ढाल है [49].
अण्डर एट अल। [50] मोनोमाइन ट्रांसपोर्टर फ़ंक्शन के लिए व्यापक रूप से स्वीकृत मॉडल की भूमिका का मूल्यांकन किया। उन्होंने पाया कि सामान्य मोनोएमीन ट्रांसपोर्टर फ़ंक्शन को निर्धारित नियमों की आवश्यकता होती है। उदाहरण के लिए, डीए को बांधने से पहले ना आयनों को ट्रांसपोर्टर के बाह्य डोमेन में बांधना चाहिए। एक बार जब डीए बांधता है, तो प्रोटीन एक परिवर्तनकारी परिवर्तन से गुजरता है, जो ना और डीए दोनों को झिल्ली के इंट्रासेल्युलर पक्ष पर unbind करने की अनुमति देता है। कई इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल अध्ययनों ने पुष्टि की है कि डीएटी झिल्ली में एक न्यूरोट्रांसमीटर के एक अणु को एक या दो Na आयनों के साथ अन्य मोनोमाइन ट्रांसपोर्टरों की तरह स्थानांतरित करता है। सकारात्मक चार्ज के एक बिल्डअप को रोकने के लिए नकारात्मक चार्ज क्लोराइड आयनों की आवश्यकता होती है। इन अध्ययनों में रेडियोधर्मी-लेबल वाले डीए का उपयोग किया गया है और यह भी दिखाया गया है कि परिवहन दर और दिशा पूरी तरह से Na gradient पर निर्भर है [51].
चूंकि यह सर्वविदित है कि दुरुपयोग की कई दवाएं न्यूरोनल डीए की रिहाई का कारण बनती हैं।52], इस प्रभाव में DAT की भूमिका हो सकती है। झिल्ली क्षमता और ना ढाल के तंग युग्मन के कारण, झिल्ली ध्रुवीयता में गतिविधि-प्रेरित परिवर्तन नाटकीय रूप से परिवहन दरों को प्रभावित कर सकते हैं। इसके अलावा, जब न्यूरॉन डीओलर करता है तो ट्रांसपोर्टर डीए रिलीज़ में योगदान दे सकता है [53]। संक्षेप में, जैसा कि वैंडेनबर्ग एट अल द्वारा बताया गया है। [54] डीएटी प्रोटीन डीए-रेटेड न्यूरोट्रांसमीटर को डीए में तेजी से जमा करके नियंत्रित करता है जो कि सिंटैप्स में जारी किया गया है।
डीएटी झिल्ली टोपोलॉजी शुरू में सैद्धांतिक थी, जिसे हाइड्रोफोबिक अनुक्रम विश्लेषण और गाबा ट्रांसपोर्टर की समानता के आधार पर निर्धारित किया गया था। किल्टी एट अल की प्रारंभिक भविष्यवाणी। [55] वॉन और कुहर द्वारा बारह ट्रांस्मैम्ब्रेन डोमेन के तीसरे और चौथे के बीच एक बड़े बाह्य लूप की पुष्टि की गई थी।56] जब उन्होंने डीएटी संरचना के अधिकांश पहलुओं को सत्यापित करने के लिए प्रोटीज का उपयोग किया, तो प्रोटीन को छोटे टुकड़ों में पचाने के लिए, और ग्लाइकोसिलेशन, जो केवल बाह्य छोरों पर होता है।
डीएटी मस्तिष्क के उन क्षेत्रों में पाया गया है जहाँ डोपामिनर्जिक सर्किट्री है, इन क्षेत्रों में मेसोकोर्टिकल, मेसोलेम्बिक, और निगोस्ट्रिअटल पाथवे शामिल हैं [57]। इन मार्गों को बनाने वाले नाभिक की अभिव्यक्ति के अलग-अलग पैटर्न हैं। डीएटी को किसी भी सिनैप्टिक फांक के भीतर नहीं पाया गया था जो बताता है कि डीए के सिनैप्टिक फांक से अलग होने के बाद स्ट्रिपेटल डीए का रिप्लेसेप्ट सिंटैप्टिक सक्रिय जोन के बाहर होता है।
दो एलील्स, 9 दोहराने (9R) और 10 दोहराने (10R) VNTR आरडीएस व्यवहार के लिए जोखिम बढ़ा सकते हैं। एक्सएनयूएमएक्सआर वीएनटीआर की उपस्थिति शराब और पदार्थ उपयोग विकार से जुड़ी है। यह डीएटी प्रोटीन के ट्रांसक्रिप्शन को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है जिसके परिणामस्वरूप सिनैप्टिक डीए की बढ़ी हुई निकासी हुई है, जिसके परिणामस्वरूप डीए में कमी आई है, और पोस्टसिनेप्टिक न्यूरॉन्स के डीए सक्रियण [58]। DAT का अग्रानुक्रम दोहराव संवेदनशीलता संवेदनशीलता और उच्च जोखिम दोनों बच्चों और वयस्कों में ध्यान डेफिसिट हाइपरएक्टिविटी डिसऑर्डर (ADHD) के साथ जुड़ा हुआ है [59,60]। 10-repeat एलील का सक्रियता-अशुद्धता (HI) लक्षणों के साथ एक छोटा लेकिन महत्वपूर्ण संबंध है [61].
मैपिंग रिवार्ड जीन और आरडीएस
डोपामिनर्जिक जीन वेरिएंट और अन्य न्यूरोट्रांसमीटर (जैसे DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6AXNNNX, म्यू, GABA) व्यक्तियों के आवेगपूर्ण प्रकृति के लिए समर्थनB) कई महत्वपूर्ण अध्ययनों से लिया गया है जो एसोसिएशन और लिंकेज अध्ययनों के आधार पर दवा-चाहने वाले व्यवहारों के लिए आनुवंशिक जोखिम को दर्शाते हैं, इन एलील्स को जोखिम एंटेकेडेंट्स के रूप में दर्शाते हैं जो मेसोकोर्टिसोलिम्बिक सिस्टम में प्रभाव डालते हैं (टेबल 1)। LifeGen, Inc. और Dominion Diagnostics, Inc. के संयोजन में हमारी प्रयोगशाला संयुक्त राज्य भर में बारह चुनिंदा केंद्रों से जुड़े अनुसंधान को अंजाम दे रही है, जिसमें आरडीएस के लिए जेनेटिक एडिक्शन रिस्क ™ ™ नामक मरीज के आनुवांशिक जोखिम का निर्धारण करने के लिए पहले पेटेंट किए गए आनुवंशिक परीक्षण को मान्य किया गया है। GARS)।
Acknowledgments
लेखक मार्गरेट ए मैडिगन और पाउला जे एज के विशेषज्ञ संपादकीय इनपुट की सराहना करते हैं। हम एरिक आर। ब्रेवरमैन, रकील लोहमैन, जोन बोरस्टोन, बब्लू डाउन्स, रोजर एल। वाइट, मैरी हाउजर, जॉन फेमिनो, डेविड ई स्मिथ और थॉमस सिम्पाटिको की टिप्पणियों की सराहना करते हैं। मार्लीन ऑस्कर-बर्मन नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ, NIAAA RO1-AA07112 और K05-AA00219 और यूएस डिपार्टमेंट ऑफ वेटरन्स अफेयर्स की मेडिकल रिसर्च सर्विस से अनुदान प्राप्त करने वाले हैं। हम नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ होलिस्टिक एडिक्शन स्टडीज के कार्यकारी निदेशक करेन हर्ले, नॉर्थ मियामी बीच फ्लोरिडा के केस रिपोर्ट इनपुट को भी स्वीकार करते हैं। इन-पार्ट इस लेख को लाइफ एक्सटेंशन फ़ाउंडेशन से पाथ फाउंडेशन एनवाई को सम्मानित किया गया था।
फुटनोट
यह एक ओपन-एक्सेस लेख है जो क्रिएटिव कॉमन्स एट्रिब्यूशन लाइसेंस की शर्तों के तहत वितरित किया गया है, जो किसी भी माध्यम में अप्रतिबंधित उपयोग, वितरण और प्रजनन की अनुमति देता है, बशर्ते मूल लेखक और स्रोत को श्रेय दिया जाता है।
एक ऐसी स्थिति जिसमें सरकारी अधिकारी का निर्णय उसकी व्यक्तिगत रूचि से प्रभावित हो केनेथ ब्लम, पीएचडी।, आरडीएस के निदान और उपचार से संबंधित कई अमेरिकी और विदेशी पेटेंट हैं, जिन्हें विशेष रूप से लाइफगैन, इंक। लेडरैच, पीए को लाइसेंस दिया गया है। डोमिनियन डायग्नोस्टिक्स, एलएलसी, नॉर्थ किंग्सटाउन, रोड आइलैंड के साथ-साथ लाइफगैन, इंक। जीएआरएस के वाणिज्यिक विकास में सक्रिय रूप से शामिल हैं। John Giordano, LifeGen, Inc. में भी एक भागीदार है। ब्याज की कोई अन्य उलझन नहीं है और सभी लेखकों ने पांडुलिपि को पढ़ा और अनुमोदित किया है।