बीएमबी प्रतिनिधि; 2013 Nov; 46 (11): 519-526।
डोई: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
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सार
डोपामाइन (डीए) मेसोलेम्बिक डोपामिनर्जिक मार्ग के माध्यम से भावनात्मक और प्रेरक व्यवहार को नियंत्रित करता है। मेसोलेम्बिक न्यूरोट्रांसमिशन में डीए सिग्नलिंग में परिवर्तन को व्यापक रूप से इनाम से संबंधित व्यवहारों को संशोधित करने के लिए माना जाता है और इसलिए नशीली दवाओं की लत के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है। हाल के साक्ष्य से पता चलता है कि नशीली दवाओं की लत के साथ, अनिवार्य भोजन व्यवहार के साथ मोटापे में मस्तिष्क के इनाम सर्किट्री शामिल हैं, विशेष रूप से सर्किटरी जिसमें डोपामिनर्जिक तंत्रिका सब्सट्रेट शामिल हैं। आनुवांशिक विश्लेषण के साथ मानव इमेजिंग अध्ययनों से डेटा की बढ़ती मात्रा, ने दिखाया है कि मोटे लोग और नशीले पदार्थ विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्रों में डीए D2 रिसेप्टर्स की परिवर्तित अभिव्यक्ति दिखाते हैं, और इसी तरह के मस्तिष्क क्षेत्र खाद्य-संबंधित और दवा द्वारा सक्रिय होते हैं- संबंधित संकेत। यह समीक्षा डीए प्रणाली के कार्यों पर केंद्रित है, शारीरिक व्याख्या पर विशेष ध्यान देने और भोजन की लत में डीए D2 रिसेप्टर सिग्नलिंग की भूमिका पर केंद्रित है। [बीएमबी रिपोर्ट एक्सएनयूएमएक्स; 2013 (46): 11-519]
कीवर्ड: नशा, डोपामाइन, डोपामाइन रिसेप्टर, खाद्य इनाम, इनाम सर्किट
परिचय
कैटेकोलामाइंस को अक्सर पार्किंसंस रोग, हंटिंग्टन रोग, नशीली दवाओं की लत, अवसाद और सिज़ोफ्रेनिया जैसे कई न्यूरोलॉजिकल और मनोरोग विकारों के व्यवहार विकृति से जोड़ा गया है। डोपामाइन (डीए) मस्तिष्क में प्रमुख कैटेकोलामाइन है और यह मस्टीन्फैलिक न्यूरॉन्स द्वारा मेशिया नाइग्रा (एसएन) और वेंट्रल टेपरल एरिया (वीटीए) में संश्लेषित किया जाता है। डीए न्यूरॉन्स एसएन और वीटीए से मस्तिष्क के कई अलग-अलग क्षेत्रों में प्रोजेक्ट करते हैं। इन डोपामिनर्जिक सेल समूहों को समूह 'ए' कोशिकाओं के रूप में नामित किया गया है, जो एमिनर्जिक डीए युक्त कोशिकाओं को दर्शाता है, और ए 8 के माध्यम से सेल समूह ए 14 में विभाजित हैं। के भीतर डीए कोशिकाओं पार्स कॉम्पैक्टा (A8) और एसएन परियोजना के पड़ोसी क्षेत्र (groupA9) बेसल गैन्ग्लिया (स्ट्रिएटम, ग्लोबस पैलिडस और सबथैलेमिक न्यूक्लियस) के लिए। यह प्रक्षेपण निग्रोस्ट्रिअटल मार्ग का गठन करता है, जो मुख्य रूप से स्वैच्छिक आंदोलन के नियंत्रण में शामिल है, लेकिन लक्ष्य-निर्देशन में भी शामिल है (अंजीर 1)। VTA, A10 सेल समूह परियोजनाओं से नाभिक accumbens (NAc), प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, और अन्य लिम्बिक क्षेत्रों तक। इस प्रकार, कोशिकाओं के इस समूह को मेसोलिम्बिक और मेसोकोर्टिकल मार्ग कहा जाता है (अंजीर 1)। ये न्यूरॉन्स इनाम से संबंधित व्यवहार और प्रेरणा में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। कोशिकाओं का एक और अलग समूह ट्यूबरो-इन्फंडिबुलर मार्ग का गठन करता है। ये कोशिकाएं हाइपोथैलेमस के आर्क्यूट न्यूक्लियस (सेलग्रुपैक्सन्यूएमएक्स) और पेरिवेंट्रिकुलर न्यूक्लियस (सेलग्रुपैक्सएनएएनएमएक्स) से उत्पन्न होती हैं और पिट्यूटरी में प्रोजेक्ट करती हैं। यह मार्ग मुख्य रूप से प्रोलैक्टिन के पिट्यूटरी हार्मोन की रिहाई और संश्लेषण को नियंत्रित करने के लिए जाना जाता है (1-4).
मस्तिष्क में DAergic रास्ते। प्रमुख तीन डोपामिनर्जिक मार्ग प्रस्तुत किए गए हैं: पहला, निग्रोस्ट्रिअटल मार्ग जहां डीए कोशिकाएं पार्स कॉम्पैक्टा (A8) और पड़ोसी क्षेत्र (समूह A9) एसएन परियोजना से ले कर स्ट्रैटम तक, यह प्रक्षेपण अधिकतर नियंत्रण में शामिल है ...
इनाम-संबंधी व्यवहारों के लिए डीए प्रणाली का विनियमन मेसोलेम्बिक और मेसोकोर्टिकल मार्गों द्वारा मध्यस्थता है। मेसोलेम्बिक और मेसोकोर्टिकल सर्किट के भीतर शिथिलता के गंभीर परिणामों के कारण इनाम से संबंधित व्यवहारों में डीए की भूमिका को बहुत अधिक ध्यान मिला, जिसमें नशीली दवाओं की लत और अवसाद शामिल हैं। यह हाल ही में स्वीकार किया गया है कि डीए की मध्यस्थता वाला भोजन इनाम मोटापे से जुड़ा हुआ है, जो एक प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या है।
यह सर्वविदित है कि खिला व्यवहार के लिए एक होमोस्टैटिक विनियमन केंद्र मस्तिष्क में मौजूद है, विशेष रूप से हाइपोथैलेमस, और शरीर के वजन को नियंत्रित करने में भूख और ऊर्जा होमोस्टैसिस को नियंत्रित करने वाले विभिन्न हार्मोनल और न्यूरोनल संकेतों को एकीकृत करने का कार्य करता है। शरीर के वजन का यह घरेलू नियमन लेप्टिन, इंसुलिन और घ्रेलिन जैसे विभिन्न नियामकों को नियोजित करके शरीर की वसा के स्तर की निगरानी करता है। (5)। हालांकि, भोजन के लिए प्रेरणा दृढ़ता से इनाम के साथ जुड़ी हुई है, और भोजन के hedonic गुणों का जवाब देना जैसे कि इसकी दृष्टि, गंध, और स्वाद कंडीशनिंग संकेतों के साथ जुड़ा हो सकता है। ये हेडोनिक गुण होमियोस्टैटिक सिस्टम को ओवरराइड कर सकते हैं (6)। इसलिए, मस्तिष्क में यह खाद्य इनाम सर्किट कैसे भूख को नियंत्रित कर सकता है और ऊर्जा संतुलन के मस्तिष्क की होमियोस्टेटिक प्रणाली के संबंध में भूख और खाने के व्यवहार को नियंत्रित कर सकता है।
उल्लेखनीय प्रमाण बताते हैं कि मेसोलेम्बिक डीए प्रणाली के सिनैप्टिक संशोधनों को गंभीर रूप से दुर्व्यवहार की दवाओं के साथ-साथ भोजन के इनाम के प्रभाव से जोड़ा जाता है। (7-9)। हालांकि, डीए रिवार्ड सिगनलिंग प्रकट होने की तुलना में कहीं अधिक जटिल है, और इसे सीखने और कंडीशनिंग प्रक्रियाओं में भी फंसाया जाता है, जैसा कि अध्ययनों से पता चलता है कि डोपामिनर्जिक इनाम सिग्नल व्यवहार सीखने में इनाम की भविष्यवाणी की त्रुटि के लिए कोडिंग में शामिल हैं (10-13)। नशीली दवाओं की लत में, यह सर्वविदित है कि दवाओं के पुरस्कृत प्रभाव मुख्य रूप से कोकेन के मामले में एक विशिष्ट सब्सट्रेट, जैसे डीए ट्रांसपोर्टर के लक्ष्य पर डीए रिलीज़ द्वारा बढ़ाए जाते हैं। भोजन की लत में, हालांकि, यह बताया गया है कि कैसे नशीली दवाओं की लत से डीए इनाम संकेत को उसी तरह से सक्रिय कर सकता है जैसे कि नशा। उन तंत्रों को समझना महत्वपूर्ण है जिनके द्वारा ये इनाम घटक इन व्यसनी व्यवहारों के लिए जिम्मेदार DA सर्किटरी में अनुकूली परिवर्तनों को प्रेरित करते हैं (7-9).
इस समीक्षा में, मैं इस प्रक्रिया में विशेष रूप से D2 रिसेप्टर्स में डीए रिसेप्टर उपप्रकारों की भूमिका पर हाल के अध्ययनों पर ध्यान देने के साथ, खाद्य इनाम से संबंधित व्यवहारों में डोपामिनर्जिक सिग्नलिंग का एक संक्षिप्त सारांश प्रदान करूंगा।
DA D2 RECEPTORS
डीए सात ट्रांसमीटर-जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के एक परिवार से संबंधित झिल्ली रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करता है। यह दूसरे दूतों के गठन और विशिष्ट सिग्नलिंग मार्गों के सक्रियण या दमन की ओर जाता है। आज तक, डीए रिसेप्टर के पांच अलग-अलग उपप्रकार अलग-अलग प्रजातियों से क्लोन किए गए हैं। दो समूहों में एक सामान्य उपखंड उनके संरचनात्मक और जी-प्रोटीन युग्मन गुणों के आधार पर बनाया गया है: डीएक्सएनयूएमएक्स-जैसे रिसेप्टर्स, जो इंट्रासेल्युलर सीएमपी स्तर को उत्तेजित करते हैं और डीएक्सएनयूएमएक्स शामिल हैं (14,15) और D5 (16,17) रिसेप्टर्स, और डीएक्सएनयूएमएक्स-जैसे रिसेप्टर्स, जो इंट्रासेल्युलर सीएमपी स्तरों को रोकते हैं और डीएक्सयूएनएक्सएक्स को समाहित करते हैं (18,19), D3 (20), और D4 (21) रिसेप्टर्स.
D1 और D2 रिसेप्टर्स मस्तिष्क में सबसे प्रचुर मात्रा में डीए रिसेप्टर्स हैं। मस्तिष्क में D3, D4, और D5 रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति D1 और D2 रिसेप्टर्स की तुलना में काफी अधिक प्रतिबंधित और कमजोर है। D2 रिसेप्टर एक ही जीन के वैकल्पिक splicing द्वारा उत्पन्न दो isoforms द्वारा दर्शाया गया है (18,22)। ये isoforms, अर्थात् D2L और D2S, एक समान हैं, सिवाय 29 अमीनो एसिड के एक अपवाद के अलावा, जो कि D2L के पुटीय तीसरे इंट्रासेल्युलर लूप में मौजूद होता है, जो कि वास्तव में D6 रिसेप्टर जीन के एक्सॉन एक्सएनएक्सएक्स से घिरा होता है, एक इंट्रासेल्युलर डोमेन थॉट के लिए सोचा जाता है। विशेष रूप से दूसरे दूतों को रिसेप्टर के इस वर्ग को युग्मित करने में। सभी मस्तिष्क क्षेत्रों में मौजूद बड़े समस्थानिक सबसे प्रमुख रूप में दिखाई देते हैं, हालांकि दो समस्थानिकों का सटीक अनुपात भिन्न हो सकता है (22)। वास्तव में, D2 नॉकआउट चूहों से काफी अलग होने के रूप में D2 रिसेप्टर कुल नॉकआउट चूहों के फेनोटाइप का पता चला था। (23-25), यह दर्शाता है कि D2 रिसेप्टर के ये दो समस्थानिक विवो में अलग-अलग कार्य कर सकते हैं। मोयर और सहकर्मियों के हाल के परिणाम मानव मस्तिष्क में दो D2 रिसेप्टर आइसोफॉर्म के विवो फ़ंक्शन में एक अंतर का समर्थन करते हैं। उन्होंने D2 रिसेप्टर जीन के दो वेरिएंट का प्रदर्शन किया (Drd2), D2 रिसेप्टर वैकल्पिक splicing के कारण, तीव्र एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (SNPs) के साथ होते हैं जो कोकेशियान में कोकीन के दुरुपयोग के साथ भिन्न रूप से जुड़े थे। (26,27)। D2S और D2L mRNA स्तर को कोकीन एब्यूज और नियंत्रण से प्राप्त मानव मस्तिष्क शव परीक्षा (प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और पुटामेन) से ऊतकों में मापा जाता था, और D2 पुनः संयोजक जीन जीनोटाइप, D2S / L splicing, और कोकीन के दुरुपयोग के बीच संबंध की जांच की गई थी। परिणामों ने मनुष्यों में D2S की सापेक्ष अभिव्यक्ति को कम करने में विशिष्ट एसएनपी के अंतर के एक मजबूत प्रभाव का समर्थन किया, कोकेन ओवरडोज के मामलों में मजबूत जोखिम कारकों का प्रतिनिधित्व करते हुए। (26)। यह देखते हुए कि ये दोनों इसोफ़ॉर्म एक ही जीन के वैकल्पिक splicing द्वारा उत्पन्न होते हैं, यह देखना भी दिलचस्प होगा कि क्या दो isoforms का अनुपात इस तरह की बीमारी के लिए एक कारक हो सकता है।
D2 रिसेप्टर्स भी स्थानीय रूप से स्थानीयकृत हैं, जैसा कि मिडब्रेन भर में डीए न्यूरॉन्स में रिसेप्टर अभिव्यक्ति और बाध्यकारी साइटों की जांच के प्रयोगों से संकेत मिलता है। (28)। ये D2 ऑटोरेसेप्टर या तो सोमाटोडेंड्रिटिक ऑटोरेसेप्टर्स हो सकते हैं, जो तंत्रिका संबंधी अस्थिरता को कम करने के लिए जाने जाते हैं (29,30), या टर्मिनल ऑटोरेसेप्टर्स, जो ज्यादातर डीए संश्लेषण और पैकेजिंग को कम करते हैं (31,32) और DA रिलीज को रोकें (33-35)। यह सुझाव दिया गया है कि भ्रूण के चरण में, D2 ऑटोरेसेप्टर डीए न्यूरोनल विकास में एक भूमिका निभा सकता है (36-38).
बेलो और सहकर्मियों ने हाल ही में मिडब्रेन डीए न्यूरॉन्स में डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर के लिए सशर्त रूप से चूहों की कमी उत्पन्न की है (जिसे ऑटोड्रैडएनएएनएक्सएक्सओको कहा जाता है)। इन autoDrd2 KO चूहों में DA- मध्यस्थताय सोमाटोडेंड्रिटिक सिनैप्टिक प्रतिक्रियाओं और DA रिलीज के निषेध का अभाव था (39) और कोकेन के साइकोमोटर प्रभावों के लिए उन्नत डीए संश्लेषण और रिलीज, हाइपरलोकोमोशन, और सटीकता प्रदर्शित करता है। चूहों ने कोकीन के लिए बढ़ी हुई वरीयता को भी प्रदर्शित किया और खाद्य पुरस्कार के लिए बढ़ाया प्रेरणा, डीए न्यूरोट्रांसमिशन के विनियमन में डीएक्सएनयूएमएक्स ऑटोरेसेप्टर्स के महत्व को दर्शाता है और यह दर्शाता है कि डीएक्सएनयूएमएक्स ऑटोरेसेप्टर्स सामान्य मोटर फ़ंक्शन, भोजन की मांग व्यवहार और लोकोमोटर के प्रति संवेदनशीलता के लिए महत्वपूर्ण हैं। और कोकीन के इनाम गुण (39)। इसलिए, इन ऑटोरेसेप्टर्स की मुख्य भूमिका डीए न्यूरोट्रांसमिशन के निषेध और मॉड्यूलेशन की प्रतीत होती है। जैसा कि D2 ऑटोरेसेप्टर की कमी वाले चूहों के साथ प्रदर्शित किया जाता है, इसलिए कोई भी अनुमान लगा सकता है कि प्रीसिनैप्टिक D2 रिसेप्टर के माध्यम से इनाम की प्रतिक्रिया के लिए संवेदनशीलता के स्तर को संशोधित करना नशे की लत की दवाओं के साथ-साथ खाद्य पुरस्कारों के लिए प्रेरक व्यवहारिक प्रतिक्रियाओं में महत्वपूर्ण हो सकता है, हालांकि सेलुलर और आणविक भूमिका। इन presynaptic D2 रिसेप्टर्स की आगे जांच की जानी बाकी है।
फूड रिवार्ड में डोपामाइन साइनिंग
जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, दुरुपयोग की दवाएं हमारे मस्तिष्क इनाम प्रणालियों को बदल सकती हैं, विशेष रूप से डोपामिनर्जिक मेसोलिम्बिक प्रणाली। इसके अलावा, यह प्रदर्शित किया गया है कि उच्च वसा और चीनी सामग्री के साथ खाने योग्य तालू डीए इनाम सर्किट्री को काफी सक्रिय कर सकता है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि भोजन और नशीली दवाओं के व्यसनों के लिए सामान्य तंत्रिका सब्सट्रेट मौजूद हैं, और यह कि दोनों डोपामिनर्जिक सर्किट पर निर्भर हैं। इसके अलावा, मानव मस्तिष्क इमेजिंग अध्ययन खाद्य सेवन के नियंत्रण में डोपामिनर्जिक सर्किट की भूमिका का दृढ़ता से समर्थन करते हैं (40-43).
दुर्व्यवहार के ड्रग्स मेसोलेम्बिक सिस्टम में सिनैप्टिक डीए सांद्रता में बड़ी वृद्धि को ट्रिगर करते हैं (44)। इसी तरह, यह बताया गया है कि पुरस्कृत भोजन NAc में डोपामिनर्जिक संचरण को उत्तेजित करता है (45-47)। जब डीए को भोजन के पुरस्कारों की उपस्थिति में स्वतंत्र रूप से चलने वाले चूहों के नाभिक accumbens में माइक्रोडायलिसिस द्वारा मापा जाता था, तो यह देखा गया कि एम्फ़ैटेमिन और कोकीन इंजेक्शन ने एनएसी में डीए के स्तर में वृद्धि की, जिसे आम तौर पर खाने से सक्रिय किया जाता है; इस प्रकार, सुझाव है कि खाने से डीए की रिहाई भोजन की लत का कारक हो सकती है (46)। इसके अलावा, सूक्रोज, रोटिमन और सहकर्मियों के लिए एक लीवर दबाने के लिए प्रशिक्षित चूहों के NAc में कार्बन-फाइबर माइक्रोइलेक्ट्रोड में फास्ट-स्कैन चक्रीय वोल्टमैट्री का उपयोग करके दिखाया गया है कि संकेत सूक्रोज इनाम, या सूक्रोज की अप्रत्याशित डिलीवरी के लिए प्रतिक्रिया करने के अवसर को इंगित करते हैं। एनएसी में डीए जारी किया (47); इस प्रकार, भोजन की मांग व्यवहार के एक वास्तविक समय न्यूनाधिक के रूप में NAc में डीए सिग्नलिंग का जोरदार संकेत है। हालाँकि, कुछ अन्य अध्ययनों ने भोजन के प्रतिफल के नियंत्रण में NAc के बजाय पृष्ठीय स्ट्रेटम के महत्व को प्रकट किया है। उदाहरण के लिए, डीए प्रतिपक्षी सीआईएस-फ्लुफ़ेनथिक्सॉल का पृष्ठीय स्ट्रैटम में इंजेक्शन लेकिन चूहों का एनएसी, एमिग्डाला या ललाट प्रांतस्था नहीं है, जो भोजन से संबंधित लीवर दबाने में गिरावट पैदा करता है (48)। इसके अतिरिक्त, DA- कमी वाले चूहे हाइपोफैजिक होते हैं, और DA-कमी वाले चूहों में DA उत्पादन की मध्यस्थता से मध्यस्थता बहाली केवल वातस्फीति को उलट देती है जब DA-caudate-putamen और पृष्ठीय स्ट्रिपेटास में संकेतन बहाल किया जाता है। इसके विपरीत, NAc को डोपामिनर्जिक संकेतन की बहाली ने उदासीनता को दूर नहीं किया, हालांकि एक उपन्यास वातावरण या एम्फ़ैटेमिन की लोकोमोटर प्रतिक्रिया को NAC को वायरल डिलीवरी द्वारा बहाल किया गया था। (49,50).
मनुष्यों में, ज्यादातर पृष्ठीय स्ट्रैटम को खिला व्यवहार के साथ सहसंबंधित देखा गया है। उदाहरण के लिए, छोटे और सहकर्मियों ने मानव विषय पर पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी) का इस्तेमाल किया, जिससे पता चलता है कि डोर्सल कॉडेट और पुटामेन में सुखद रेटिंग के साथ चॉकलेट खाने से संबंधित क्षेत्रीय मस्तिष्क रक्त प्रवाह मापा जाता है, लेकिन एनएसी में नहीं (41)। स्वस्थ मानव विषयों के पीईटी इमेजिंग अध्ययन में, पृष्ठीय स्ट्रेटम और खिला में डीए लिगंड बंधन में कमी के बीच एक सहसंबंध देखा गया था (42)। इस खोज के अनुरूप, स्ट्राइटल D2 रिसेप्टर अभिव्यक्ति को उनके बॉडी मास इंडेक्स के अनुपात में मोटे व्यक्तियों में घटाया गया था (40); इस मुद्दे पर आगे के भाग में चर्चा की जाएगी।
खाद्य इनाम में D2 रिसेप्टर्स
हालांकि दूध पिलाने से चूहों में नाभिक में जमा होने वाले बाह्य डीए एकाग्रता में वृद्धि होती है, (45,46), के रूप में दुरुपयोग की दवाओं, न्यूक्लियस एजेंट में न्यूटॉक्सिक एजेंट 6-hydroxydopamine (6-OHDA) के नाभिक इंजेक्शन के बाद चूहों में NAc में DA क्षय केवल खिला को नहीं बदलता है (51). NAN में D1 और D2 रिसेप्टर्स की फार्माकोलॉजिकल नाकाबंदी मोटर व्यवहार और खिलाने की आवृत्ति और अवधि को प्रभावित करती है, लेकिन भस्म भोजन की मात्रा को कम नहीं करती है (52). एक अन्य अध्ययन में बताया गया है कि जब एक ही उच्च वसा वाले आहार के संपर्क में आते हैं, तो पुटमेन में कम D2 रिसेप्टर घनत्व के साथ चूहों में अधिक D2 रिसेप्टर घनत्व के साथ चूहों की तुलना में अधिक वजन होता है। (53), दिखा रहा है कि डोपामिनर्जिक प्रणाली तालु भोजन का जवाब देती है। डेविस और सहकर्मियों ने परिकल्पना का आकलन किया कि आहार-प्रेरित मोटापा मेसोलेम्बिक डीए फ़ंक्शन को कम करता है (54)। उन्होंने मेसोलेम्बिक डीए प्रणाली में डीए टर्नओवर की तुलना चूहों के बीच उच्च वसा वाले आहार और एक मानक कम वसा वाले आहार का उपभोग करने वालों के बीच की (54). परिणामों ने प्रदर्शित किया कि उच्च वसा वाले आहार का सेवन करने वाले जानवर, मोटापे के विकास से स्वतंत्र, एनएसी में डीए टर्नओवर में कमी आई, एम्फ़ैटेमिन क्यू के लिए वरीयता कम हो गई, और सुक्रोस के लिए परिचालित संचालक प्रतिक्रियाएंई। लेखकों ने यह भी देखा कि उच्च वसा वाले आहार के कारण मोटापा प्रेरित होता है, जो नाभिक वाहिका में मेसोलेम्बिक डीए टर्नओवर में होता है, जबकि ऑर्बिटोफ्रॉन्स्टल कॉर्टेक्स में डीए एकाग्रता या टर्नओवर में कोई अंतर नहीं था, एक उच्च वसा वाले आहार के विशिष्ट प्रभाव का सुझाव देता है। NAc (54).
हाल ही में, हेल्पर और सहकर्मियों ने एनएसी शेल के गहन मस्तिष्क उत्तेजना (डीबीएस) के प्रभाव की जांच की (55)। चूंकि यह प्रक्रिया वर्तमान में मनुष्यों में प्रमुख अवसाद, जुनूनी-बाध्यकारी विकार और नशे की लत के इलाज के लिए जांच में है, उन्होंने परिकल्पना की कि यह द्वि घातुमान खाने को सीमित करने में भी प्रभावी हो सकता है। दिलचस्प बात यह है कि एनएसी शेल का डीबीएस द्वि घातुमान खाने को कम करने और इस क्षेत्र में सी-फॉस के स्तर को बढ़ाने के लिए पाया गया था। रैक्लोप्राइड, एक डीए डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर विरोधी, ने डीबीएस के प्रभाव को देखा, जबकि डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर प्रतिपक्षी SCH-2 अप्रभावी था, यह सुझाव देते हुए कि एनएसी शेल में डीबीएस के प्रभाव के लिए डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर्स को शामिल करना आवश्यक है। (55)। जब उन्होंने आहार-प्रेरित मोटापे से ग्रस्त चूहों में क्रॉनिक NAc शेल DBS के प्रभाव की जांच की, तो यह कैलोरी को कम करने और वजन घटाने के लिए प्रेरित करने के लिए पाया गया, और इस प्रकार, भोजन में डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर-युक्त डीए मार्गों की भागीदारी का समर्थन करते हुए मोटापे में योगदान दिया। , साथ ही इस प्रणाली को संशोधित करने में एनएसी शेल डीबीएस की प्रभावकारिता (55).
जॉनसन और केनी द्वारा किए गए एक हालिया अध्ययन ने D2 रिसेप्टर अभिव्यक्ति और बाध्यकारी भोजन व्यवहार के बीच एक मजबूत सहसंबंध का सुझाव दिया (56)। इस अध्ययन में, यह देखा गया कि जानवरों में 'कैफेटेरिया आहार' दिया जाता है, जिसमें अत्यधिक स्वादिष्ट, ऊर्जा से भरपूर भोजन का चयन होता है जो मानव उपभोग के लिए कैफेटेरिया में उपलब्ध है, इन जानवरों ने वजन बढ़ाया और अनिवार्य भोजन व्यवहार का प्रदर्शन किया। (56). उनके अत्यधिक वसा और बाध्यकारी भोजन के अलावा, कैफेटेरिया आहार के तहत चूहों ने स्ट्रेटम में D2 रिसेप्टर अभिव्यक्ति में कमी की थी। एक अन्य हालिया अध्ययन में, चूहों में मिडब्रेन डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में इंसुलिन रिसेप्टर्स के चयनात्मक विलोपन ने प्रदर्शित किया कि इस हेरफेर के परिणामस्वरूप शरीर का वजन बढ़ जाता है, वसा द्रव्यमान में वृद्धि होती है, और हाइपरफैगिया होता है (57)। दिलचस्प बात यह है कि इन चूहों में, वीटीए में डीए D2 रिसेप्टर अभिव्यक्ति को कंट्रोल चूहों की तुलना में कम किया गया था, जो कि D2 रिसेप्टर-आश्रित तंत्र में डोपामिनर्जिक वीटीए / एसएन कोशिकाओं के संभावित विघटन का सुझाव देता है। (57)। एचहमारे प्रयोगशाला में, हमने पाया कि जंगली प्रकार (WT) चूहों की तुलना में, D2 रिसेप्टर KO चूहों में एक दुबला फेनोटाइप है और बढ़ा हुआ हाइपोथैलेमिक लेप्टिन सिग्नलिंग के साथ भोजन का सेवन और शरीर के वजन को कम करता है। (58)। इन निष्कर्षों के आधार पर, हम यह नहीं बता सकते हैं कि D2 रिसेप्टर की खाद्य प्रेरणा व्यवहार में इसकी भूमिका के अलावा, ऊर्जा संतुलन के होमोस्टैटिक नियामकों के साथ चयापचय के घरेलू विनियमन में एक भूमिका है। टीइसके बाद, यह प्रतीत होता है कि D2 रिसेप्टर की अभिव्यक्ति कसकर भोजन के प्रतिफल और खाने के व्यवहार से जुड़ी हुई है, और यह कि मस्तिष्क में D2 रिसेप्टर्स के स्थानीयकरण के आधार पर, यह प्रासंगिक सर्किट में विभिन्न परिणामों को जन्म दे सकता है।
मानव मोटापे में डीए D2 रिसेप्टर्स
कई मानव अध्ययनों ने मोटापे के संदर्भ में खाद्य इनाम को विनियमित करने में DA D2 रिसेप्टर के महत्व को इंगित किया है, विशेष रूप से स्ट्राइटल D2 रिसेप्टर फ़ंक्शन और अभिव्यक्ति में परिवर्तन दिखा रहा है। (59,60). मोटे लोगों और नशीली दवाओं के व्यसनी लोग स्ट्रेटाॅल क्षेत्रों में DA D2 रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को कम करते हैं, और इमेजिंग अध्ययनों से पता चला है कि इसी तरह के मस्तिष्क क्षेत्र खाद्य-संबंधित और दवा-संबंधी संकेतों द्वारा सक्रिय होते हैं (61,62). पीईटी अध्ययन बताते हैं कि डीए D2 रिसेप्टर्स की उपलब्धता मोटे व्यक्तियों में उनके बॉडी मास इंडेक्स के अनुपात में कम हो जाती है (40); इस प्रकार, यह सुझाव देते हुए कि मोटे व्यक्तियों में डीए की कमी से डोपामिनर्जिक इनाम सर्किट की सक्रियता की भरपाई के लिए पैथोलॉजिकल ईटिंग हो सकती है। एक वैकल्पिक व्याख्या यह है कि D2 रिसेप्टर्स की कम संख्या वाले व्यक्ति नशे की लत व्यवहार के प्रति अधिक संवेदनशील हो सकते हैं, जिसमें अनिवार्य भोजन का सेवन भी शामिल है, और, इस प्रकार, मोटे व्यक्तियों में DA D2 रिसेप्टर्स में कमी का प्रत्यक्ष प्रमाण प्रदान करता है (40).
मोटे व्यक्तियों के स्ट्रेटल क्षेत्र में कम D2 रिसेप्टर उपलब्धता के आधार पर, जो अनिवार्य खाने के व्यवहारों के निरोधात्मक नियंत्रण में D2 रिसेप्टर्स के लिए एक संभावित भूमिका का सुझाव देता है, वोल्को और सहकर्मियों ने जांच की कि मोटे विषयों में डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर की उपलब्धता प्रीफ्रंटल में चयापचय से जुड़ी होगी। क्षेत्र जैसे कि सिंगुलेट गाइरस (CG), डॉर्सोलाटरल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (DLPFC), और ऑर्बिटोफ्रंटल कॉर्टेक्स, जो मस्तिष्क क्षेत्र हैं जिन्हें निरोधात्मक नियंत्रण के विभिन्न घटकों में फंसाया गया है (63)। उनके अध्ययन से पता चला कि स्ट्रेटम में डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर स्तर और डीएलपीएफसी में गतिविधि, मध्ययुगीन ओएफसी और मोटे विषयों में सीजी है। चूँकि इन मस्तिष्क क्षेत्रों को निरोधात्मक नियंत्रण, खारेपन के कारण और भावनात्मक प्रतिक्रिया में फंसाया जाता है, इसलिए यह पता चलता है कि इन क्षेत्रों के विघटन से आवेगी और बाध्यकारी व्यवहार हो सकते हैं, और यह एक ऐसा तंत्र हो सकता है जिसके द्वारा मोटापे में निम्न D2 रिसेप्टर स्तर अधिक खाने और मोटापे में योगदान (63).
D2 रिसेप्टर जीनोटाइप और मनुष्यों में मोटापे के बीच संबंध की जाँच की गई है, और यह सुझाव दिया गया है कि Taq1A D2 रिसेप्टर जीन में बहुरूपता D2 रिसेप्टर अभिव्यक्ति को प्रभावित करते हैं (64,65)। यह बहुरूपता जीन के कोडिंग क्षेत्र के नीचे 10 kb है और पड़ोसी जीन के प्रोटीन-एन्कोडिंग क्षेत्र के भीतर आती है। akyrin दोहराएँ और kinase डोमेन 1 युक्त (ANKK1)। Taq1A बहुरूपता के तीन युग्मक रूप हैं: A1 / A1, A1 / A2, और A2 / A2। पोस्टमॉर्टम और पीईटी अध्ययनों से पता चलता है कि A1 एलील की एक या दो प्रतियों वाले व्यक्तियों के पास एक्सएनयूएमएक्स एलेल के बिना उनकी तुलना में एक्सएनयूएमएक्स-एक्सएनयूएमएक्स% कम डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर्स होते हैं। (64) और शराब के साथ A1 एलील के जुड़ाव का सुझाव दिया गया है (64,66)। दिलचस्प बात यह है कि यह बताया गया है कि खाद्य सुदृढीकरण का ऊर्जा सेवन पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है, और यह प्रभाव A1 एलील द्वारा संचालित होता है। (67,68)। एपस्टीन और सहकर्मियों ने डोपामाइन डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर और डीए ट्रांसपोर्टर जीन में खाद्य सुदृढीकरण, बहुरूपताओं की जांच की और मोटे और गैर-मोटे मनुष्यों में प्रयोगशाला ऊर्जा का सेवन किया। गैर-मोटे व्यक्तियों की तुलना में मोटे तौर पर खाद्य सुदृढीकरण अधिक था, विशेष रूप से मोटे व्यक्तियों में तकी A1 एलील। ऊर्जा का सेवन खाद्य सुदृढीकरण के उच्च स्तर वाले व्यक्तियों के लिए अधिक था और खाद्य सुदृढीकरण के उच्च स्तर वाले लोगों में सबसे बड़ा था तकी A1 एलील (68)। हालांकि, इस अध्ययन में डीए ट्रांसपोर्टर जीनवस का कोई प्रभाव नहीं देखा गया है, जो कि D2 रिसेप्टर जीन बहुरूपता और खाद्य सुदृढीकरण के बीच एक जुड़ाव का संकेत देता है।
इस अध्ययन के अनुसार, Stice और सहकर्मियों ने कार्यात्मक चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (fMRI) का उपयोग यह दिखाने के लिए किया कि A1 एलील वाले व्यक्तियों में TaqIA D2 रिसेप्टर जीन में बहुरूपता, भोजन सेवन के जवाब में कमजोर स्ट्रेटाटल सक्रियता काफी अधिक मजबूती से वर्तमान शरीर द्रव्यमान से संबंधित थी और एक्सएनयूएमएक्स एलील की कमी वाले लोगों की तुलना में एक एक्सएनएक्सएक्स-वर्ष के अनुवर्ती पर भविष्य के वजन में वृद्धि। (59,69,70)। एक अलग एफएमआरआई प्रायोगिक प्रतिमान का उपयोग करते हुए, स्टाइस और सहकर्मियों ने ललाट ऑपेरकुलम, पार्श्व ऑर्बिटोफ्रंटल कॉर्टेक्स की कमजोर सक्रियता और भूख बढ़ाने वाले खाद्य पदार्थों की कल्पना के जवाब में स्ट्राइटम का प्रदर्शन किया, क्योंकि कम स्वादिष्ट खाद्य पदार्थों या पीने के पानी की कल्पना के विपरीत, ऊंचा वजन की भविष्यवाणी की। A1 एलील के साथ उन लोगों के लिए लाभ (71)। ललाट ऑपेरकुलम, पार्श्व ऑर्बिटोफ्रंटल कॉर्टेक्स की कमजोर सक्रियता, और स्वादिष्ट खाद्य पदार्थों के सेवन के जवाब में स्ट्रिएटम ने भी शरीर के द्रव्यमान में भविष्य में वृद्धि की भविष्यवाणी की है। टाकिया A1 D2 रिसेप्टर जीन के एलील (71), यह सुझाव देते हुए कि इस एलील की कमी वाले लोगों के लिए, इन खाद्य इनाम क्षेत्रों की अधिक जवाबदेही ने भविष्य में शरीर के द्रव्यमान में वृद्धि की भविष्यवाणी की।
दिलचस्प बात यह है कि डेविस और सहकर्मियों की एक हालिया रिपोर्ट ने D2 रिसेप्टर सिग्नल और बाध्यकारी भोजन व्यवहार के बीच लिंक के दूसरे पहलू का प्रदर्शन किया (72)। उन्होंने दिखाया कि द्वि घातुमान खाने के विकार वाले मोटे वयस्क जैविक रूप से अपने समकक्षों से भिन्न होते हैं जो द्वि घातुमान खाने से परहेज नहीं करते हैं। वास्तव में, द्वि घातुमान खाने के विकार वाले मोटे वयस्कों को उनके मोटे लेकिन गैर-द्वि घातुमान समकक्षों की तुलना में एक मजबूत डीए सिग्नल की विशेषता थी, एक अंतर जो एक अलग आनुवंशिक बहुरूपता से जुड़ा था। TaqIA D2 रिसेप्टर जीन की (72).
इसके अलावा, जबकि डीएक्सएलयूएमएक्स रिसेप्टर सिग्नलिंग इन पृष्ठीय स्ट्रैटम को अनिवार्य भोजन व्यवहारों के निरोधात्मक नियंत्रण में फंसा हुआ प्रतीत होता है, कारवागियो और सहकर्मियों ने हाल ही में शरीर द्रव्यमान और डीएक्सएनयूएमएक्स / डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर एगोनिस्ट बाइंडिंग इन विट्रल स्ट्रिएटम बाइंडिंग (एनएसी) के बीच एक सकारात्मक संबंध की सूचना दी थी। गैर-मोटे इंसान, लेकिन प्रतिपक्षी बंधन के साथ कोई संबंध नहीं पाया गया। ये आंकड़े बताते हैं कि गैर-मोटापे से ग्रस्त व्यक्तियों में, उच्च शरीर द्रव्यमान NAc में बढ़ी हुई D2 रिसेप्टर आत्मीयता के साथ जुड़ा हो सकता है, और यह वृद्धि की आत्मीयता भोजन के संकेतों के प्रोत्साहन की क्षमता को पोटेंशियल कर सकती है और स्वादिष्ट खाद्य पदार्थों का सेवन करने के लिए प्रेरणा बढ़ा सकती है। (73).
इसलिए, भले ही काफी सबूत इंगित करते हैं कि कम D2 रिसेप्टर का स्तर भोजन के सेवन में वृद्धि, वजन बढ़ने और भोजन की लत के लिए जोखिम से जुड़ा हुआ है, जैसा कि पदार्थों के दुरुपयोग की समस्याओं वाले मनुष्यों में देखा गया है। (74), यह निर्धारित करना मूल्यवान होगा कि कैसे D2 रिसेप्टर अभिव्यक्ति और इसकी डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग इस एसोसिएशन को नियंत्रित कर सकती है।
निष्कर्ष और भविष्य के संकेत
भोजन सेवन के घरेलू नियमन को नियंत्रित करने वाले मस्तिष्क के सर्किट का परिशोधन करने के लिए बढ़ते प्रमाण बनाए गए हैं। हाल के निष्कर्षों ने खिला व्यवहार के होमोस्टैटिक और इनाम सर्किट के बीच उल्लेखनीय बातचीत को प्रदर्शित करने में मदद की है। मानव अध्ययन हड़ताली इनाम प्रणालियों के महत्व को प्रदर्शित करता है, विशेष रूप से डीए प्रणाली, खाने के व्यवहार और मोटापे को नियंत्रित करने में। ज्ञात आनुवंशिक संवेदनशीलता और खाद्य पुरस्कार अध्ययन में D2 रिसेप्टर के विनियमन के आधार पर, यह स्पष्ट है कि D2 रिसेप्टर फ़ंक्शन मोटापे में भोजन की प्रेरणा और मस्तिष्क संकेतन के लिए महत्वपूर्ण है। हालांकि, इसमें शामिल मस्तिष्क सर्किटों की एक रूपरेखा को परिभाषित करना मुश्किल है जिसमें भोजन की लत को नियंत्रित करने के लिए प्रासंगिक आणविक सब्सट्रेट शामिल हैं। हमारी प्रयोगशाला के हाल के अध्ययनों से पता चला है कि नशीले पदार्थों के अधिग्रहण के लिए D2 रिसेप्टर की आवश्यकता नहीं है, लेकिन यह तनाव जैसे अनुभवों द्वारा ट्रिगर किए गए synaptic संशोधनों को विनियमित करने में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसलिए, D2 रिसेप्टर अनुभव-प्रेरित, नशीली दवाओं की तलाश और राहत व्यवहार के मध्यस्थ के रूप में कार्य करता है (75), नशे की लत व्यवहार में अपनी विशिष्ट भूमिका का संकेत है।
नशीली दवाओं की लत के रूप में, यह प्रतीत होता है कि खाद्य उत्तेजनाएं वीटीए-एनएसी डोपामिनर्जिक मेसोलिम्बिक सर्किट को सक्रिय करती हैं, दुम पुटामेन और पृष्ठीय स्ट्रिपम में संकेतन के माध्यम से अनूदित व्यवहारों के फेनोटाइपिक महत्व के साथ, जो निर्णय लेने और खाने के व्यवहार को निष्पादित करने के लिए प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स के साथ बातचीत करते हैं। । उपर्युक्त होमोस्टैटिक नियामकों, जैसे लेप्टिन, इंसुलिन और घ्रेलिन, मिडब्रेन डीए सिस्टमबी पर अपना प्रभाव डालते हैं, जो कि भोजन के सेवन की होमियोस्टेटिक और हेडोनिक प्रणालियों के बीच संबंध को विनियमित करते हैं, (6,9,76) (अंजीर 2)। इसमें कोई संदेह नहीं है कि जांच की इन पंक्तियों ने डीए प्रणाली के तंत्रिका सर्किटरी पर भविष्य के अध्ययन के लिए एक आधार प्रदान किया है, जो भोजन की लत के अंतर्निहित पैथोफिज़ियोलॉजी के समाधान में सहायता करेगा। ऑप्टोजेनेटिक्स और DREADDs (डिज़ाइनर दवाओं द्वारा विशेष रूप से सक्रिय किए गए डिज़ाइनर रिसेप्टर्स) जैसे उपकरणों की हालिया सफलताओं से विशिष्ट न्यूरोनल कोशिकाओं या सर्किट तक पहुंच की अनुमति मिलती है, जो विशिष्ट इनाम से संबंधित व्यवहारों को नियंत्रित करने की अनुमति देता है।
खाद्य पुरस्कार सर्किट में डीए सिस्टम और डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर्स शामिल हैं। नशीली दवाओं की लत के रूप में, यह प्रतीत होता है कि खाद्य उत्तेजनाएं वीटीए-एनएसी डीए मेसोलिम्बिक सर्किट को सक्रिय करती हैं, जो कि पुट्यूटेन पुटीन, पृष्ठीय में संकेतन के माध्यम से खिलाए गए व्यवहारों के फेनोटाइपिक महत्व के साथ होती हैं। ...
Acknowledgments
इस काम को स्वास्थ्य और कल्याण मंत्रालय से कोरियाई स्वास्थ्य प्रौद्योगिकी अनुसंधान एवं विकास परियोजना (A111776) के अनुदान द्वारा और आंशिक रूप से कोरिया के राष्ट्रीय अनुसंधान फाउंडेशन (NRF) द्वारा विज्ञान मंत्रालय, आईसीटी द्वारा वित्त पोषित राष्ट्रीय अनुसंधान फाउंडेशन के माध्यम से समर्थित किया गया था। और भविष्य की योजना (2013056101), कोरिया गणराज्य।
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