तीव्र मिठास कोकीन रिवार्ड (2007)

टिप्पणियाँ: चूहों को कोकीन के ऊपर चीनी और सेकराइन दोनों की तीव्र मिठास पसंद थी। कोकीन की खुराक में वृद्धि होने पर भी यह वरीयता जारी रही, और जब चूहों को अपने मीठे इनाम को प्राप्त करने के लिए कड़ी मेहनत करनी पड़ी। दूर ले जाता है कि चूहों ने एक नशे की लत की दवा पर एक प्राकृतिक पुनर्स्थापना (चीनी) को प्राथमिकता दी। इंटरनेट पोर्न एक प्राकृतिक पुनर्स्थापनाकार (वास्तविक सेक्स) के लिए एक सुपरस्टिमुलेटिंग विकल्प है, कुछ हद तक साकारिन चीनी के लिए एक विकल्प है।

अमूर्त

पृष्ठभूमि

परिष्कृत शर्करा (उदाहरण के लिए, सुक्रोज, फ्रुक्टोज) अधिकांश लोगों के आहार में अनुपस्थित थे जब तक कि मानव इतिहास में हाल ही में। आज शक्कर से भरपूर आहारों की अधिकता अन्य कारकों के साथ मिलकर वर्तमान मोटापा महामारी को दूर करती है। चीनी-घने ​​खाद्य पदार्थों या पेय पदार्थों के अधिभार को शुरू में मीठे स्वाद के आनंद से प्रेरित किया जाता है और अक्सर नशीली दवाओं की लत की तुलना में किया जाता है। यद्यपि मीठे आहार और दुर्व्यवहार की दवाओं के बीच कई जैविक समानताएं हैं, बाद वाले के सापेक्ष पूर्व की नशे की लत संभावित वर्तमान में अज्ञात है।

कार्यप्रणाली / प्रमुख निष्कर्ष

यहाँ हम रिपोर्ट करते हैं कि जब चूहों को विशेष रूप से विशेष रूप से saccharin के साथ मीठा पानी के बीच चुनने की अनुमति दी गई थी - एक तीव्र कैलोरी मुक्त स्वीटनर - और अंतःशिरा कोकीन - एक अत्यधिक नशे की लत और हानिकारक पदार्थ - जानवरों का बड़ा बहुमत (XUMUMX%) मीठा स्वाद पसंद करते थे सैकरीन का। सैकेरिन के लिए वरीयता कैलोरी के बिना मिठास को प्रेरित करने की अपनी अप्राकृतिक क्षमता के कारण नहीं थी क्योंकि एक ही वरीयता सुक्रोज, एक प्राकृतिक चीनी के साथ भी देखी गई थी। अंत में, कोकेन की खुराक में वृद्धि से सैकेरिन की वरीयता निश्चित नहीं थी और कोकेन नशा, संवेदीकरण या सेवन वृद्धि के बावजूद मनाया गया था - बाद में नशीली दवाओं की लत की पहचान थी।

निष्कर्ष

हमारे निष्कर्ष स्पष्ट रूप से प्रदर्शित करते हैं कि गहन मिठास कोकीन के प्रतिफल को पार कर सकती है, यहां तक ​​कि नशीली दवाओं के प्रति संवेदनशील और असहाय व्यक्तियों में भी। हम अनुमान लगाते हैं कि तीव्र मिठास की नशे की लत एक जन्मजात अतिसंवेदनशीलता से लेकर मीठे स्वादों तक होती है। चूहों और मनुष्यों सहित अधिकांश स्तनधारियों में, मीठे रिसेप्टर्स शक्कर में पैतृक वातावरण में विकसित होते हैं और इस प्रकार मीठे स्वादों की उच्च सांद्रता के अनुकूल नहीं होते हैं। चीनी-समृद्ध आहारों द्वारा इन रिसेप्टर्स की असाधारण उत्तेजना, जैसे कि अब आधुनिक समाजों में व्यापक रूप से उपलब्ध है, मस्तिष्क में एक अतिरंजित इनाम संकेत उत्पन्न करेगा, जिसमें आत्म-नियंत्रण तंत्र को ओवरराइड करने की क्षमता और इस तरह नशे की लत को बढ़ावा मिलेगा।

अनुदान: इस कार्य को यूनिवर्सिटिक विक्टर-सेगलन बोर्डो एक्सएनयूएमएक्स, फ्रेंच रिसर्च काउंसिल (CNRS), कॉन्सिल रेजिअल एक्विटाइन, नेशनल रिसर्च एजेंसी (ANR) और फाउन्डेशन ने ला रेचेरशे मेडिकल (FRM) के अनुदान से समर्थन दिया था।

अकादमिक संपादक: बर्नहार्ड ब्यून, जेम्स कुक विश्वविद्यालय, ऑस्ट्रेलिया

प्रशस्ति पत्र: लेनोरोर एम, सेरे एफ, कैंटिन एल, अहमद एसएच (एक्सएनयूएमएक्स) इंटेंस मिठास सर्जेस कोकेन रिवार्ड। एक 2007 (2): ईएक्सएनयूएमएक्स। डोई: 8 / journal.pone.698

मीठे स्वाद की धारणा एक जन्मजात क्षमता है जो दो जी-प्रोटीन-युग्मित सबयूनिट रिसेप्टर्स, T1R2 और T1R3, जीभ पर स्थित [1], [2] पर निर्भर करती है। मीठे स्वादों से भरपूर आहारों द्वारा इन रिसेप्टर्स की उत्तेजना, उदाहरण के लिए, चीनी-मीठा पेय (शीतल पेय, कोला, फल पेय), एक सनसनी पैदा करता है जो कृंतकों सहित अधिकांश मनुष्यों और अन्य स्तनधारियों को तीव्रता से पुरस्कृत करते हैं [3] ] - [6]। एक बार एक छोटे से अभिजात वर्ग के लिए आरक्षित, अत्यधिक मीठे आहार की खपत अब विकसित देशों में अत्यधिक प्रचलित है और कहीं और बढ़ रही है [7], [8]। हालांकि अनुमान लगाना मुश्किल है, चीनी-मीठे खाद्य पदार्थों और पेय से विकसित मीठी संवेदनाएं संभवतः आधुनिक मनुष्यों [7], [9] के सबसे अधिक, अक्सर और तीव्र संवेदी सुखों में से एक हैं। हालांकि, मीठी संवेदनाओं की वर्तमान खोज चयापचय संबंधी जरूरतों को पार कर जाती है और वर्तमान मोटापा महामारी [10], [13] को चलाने के लिए कई अन्य कारकों [7] - [14] के साथ मिलकर योगदान करने के लिए सोचा जाता है।

चीनी-मीठे आहारों के निष्क्रिय अति-प्रायोजन की तुलना अक्सर नशीली दवाओं की लत से की जाती है, हालांकि यह समानांतर ठोस वैज्ञानिक आधारों की तुलना में हाल ही में महत्वपूर्ण सबूतों पर आधारित था। हाल ही में, जानवरों, विशेष रूप से चूहों पर प्रायोगिक अनुसंधान से बढ़ते सबूतों ने शक्कर और नशीली दवाओं की लत [15] - [17] के बीच गहरी समानता का खुलासा किया है। सबसे पहले, दोनों मीठे स्वादों [18], [19] और दुरुपयोग की दवाओं [20], [21] उदर स्ट्रिपटम में डोपामाइन संकेतन को उत्तेजित करते हैं, एक मस्तिष्क संकेत पथ गंभीर रूप से इनाम प्रसंस्करण और सीखने में शामिल है [22], [23]। दूसरा, दोनों क्रॉस-टॉलरेंस [24], [25] और क्रॉस-निर्भरता [26] - [28] शर्करा और दुरुपयोग की दवाओं के बीच देखे गए हैं। उदाहरण के लिए, सुक्रोज के लंबे इतिहास वाले जानवर मॉर्फिन [25] के एनाल्जेसिक प्रभाव के प्रति सहिष्णु हो जाते हैं। इसके अलावा, नालोक्सोन- एक अफीम विरोधी-चूहों में शुगर के साथ चूहों में अवक्षेपित हो जाता है, जो अफीम निकासी के कुछ व्यवहार और न्यूरोकेमिकल लक्षण [28] के संकेत देते हैं। यह बाद का अवलोकन महत्वपूर्ण है क्योंकि यह दर्शाता है कि चीनी-मीठे पेय पदार्थों की अति-निर्भरता एक निर्भरता जैसी स्थिति पैदा कर सकती है। अंत में, हाल ही में न्यूरोइमेजिंग [29], [30]।

कुल मिलाकर, चीनी-मीठे पेय और दुरुपयोग की दवाओं के बीच कई व्यवहार और जैविक समानताएं हैं। हालांकि, बाद के पूर्व रिश्तेदार की नशे की लत क्षमता बहुत कम स्पष्ट है। पिछले शोध से पता चला है कि अत्यधिक मीठे पानी (सेकरिन प्लस ग्लूकोज) का समवर्ती उपयोग गैर-निर्भर चूहों में कोकीन की कम खुराक के स्व-प्रशासन को कम कर सकता है [31], [32], जो सुझाव देते हैं कि मीठा पानी कोकीन के इनाम को पार कर सकता है- सबसे व्यसनी और हानिकारक पदार्थ जिसे वर्तमान में जाना जाता है [33]। चाहे यह प्रभाव तीव्र मिठास या अन्य कारकों (जैसे, कोकीन की एक सबॉप्टिमल खुराक का उपयोग और / या कोकीन निर्भरता की कमी) के लिए वास्तविक प्राथमिकता से परिणाम होता है, हालांकि अभी तक स्थापित नहीं किया गया है। प्रयोगों की वर्तमान श्रृंखला को इस प्रश्न को सीधे संबोधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। हमने अंतःशिरा कोकीन के सापेक्ष एक तीव्र मीठे स्वाद के इनाम मूल्य को मापने के लिए एक असतत-परीक्षण पसंद प्रक्रिया विकसित की। इस प्रक्रिया को पहले गैर-प्रतिबंधित, भोले चूहों में परीक्षण किया गया था, यह निर्धारित करने के लिए कि कोकीन या गहन मिठास के साथ किसी भी पूर्व अनुभव के बिना, जानवर दोनों प्रकार के इनाम को अलग-अलग मूल्य देना सीखते हैं। फिर, कोकीन के स्व-प्रशासन के लिए एक विस्तारित पहुंच के बाद चूहों पर भी यही प्रक्रिया लागू की गई। पिछले शोध से पता चला है कि कोकीन के लंबे समय तक उपयोग के साथ, अधिकांश चूहों में नशे के प्रमुख लक्षण विकसित होते हैं, जिसमें दवा का सेवन बढ़ जाता है [34], मस्तिष्क के इनाम प्रसंस्करण से समझौता [35] और नकारात्मक परिणामों के लिए दवा की मांग को रोकने में कठिनाई [36]।

परिणाम

परिष्कृत चीनी या कृत्रिम स्वीटनर के साथ कोई पूर्व अनुभव वाले ड्रग-भोले चूहों को दो परस्पर अनन्य लीवर (छवि। 8a) के बीच प्रति दिन 1 बार चुनने की अनुमति दी गई थी: एक लीवर (लीवर सी) पर प्रतिक्रिया करना कोकीन की एक व्यवहारिक रूप से प्रभावी खुराक द्वारा पुरस्कृत किया गया था। (0.25 मिलीग्राम, iv) अन्य लीवर (लीवर एस) पर प्रतिक्रिया करते समय एक एक्सएनयूएमएक्स-एस द्वारा saccharin (20%) के साथ पानी को मीठा करने के लिए पुरस्कृत किया गया था (सामग्री और तरीके देखें)। महत्वपूर्ण रूप से, प्रत्येक दिन अपनी पसंद बनाने से पहले, चूहों को उनके संबंधित इनाम मूल्य (छवि। 0.2a) सीखने के लिए वैकल्पिक रूप से प्रत्येक लीवर 2 बार नमूना करने की अनुमति दी गई थी। जानवरों के विभिन्न समूहों का परीक्षण 1 इनाम शर्तों के तहत किया गया था। S- / C + कंडीशन (N = 3) के तहत, कोकेन डिलीवरी द्वारा केवल लीवर C पर प्रतिक्रिया देने पर (+) पुरस्कृत किया गया; लीवर एस पर जवाब देने को पुरस्कृत नहीं किया गया (-)। S + / C- स्थिति (N = 30) के तहत, लीवर एस पर केवल जवाब देने से सैकरीन एक्सेस द्वारा पुरस्कृत किया गया; लीवर सी पर जवाब देने को पुरस्कृत नहीं किया गया। अंत में, S + / C + कंडीशन (N = 9) के तहत, दोनों लीवर को उनके संबंधित पुरस्कारों से पुरस्कृत किया गया। S- / C + या S + / C + स्थिति में S + / C- स्थिति की तुलना में अधिक चूहों थे क्योंकि saccharin और कोकीन (खुराक, देरी, प्रयास, उलटाव) के बीच पसंद के निर्धारकों का आकलन करने के लिए इन पूर्व स्थितियों में अधिक प्रयोग किए गए थे। , कैलोरी इनपुट, प्यास)।

1 दिन और जो भी इनाम की स्थिति थी, चूहों को दोनों लीवर के प्रति उदासीन था, यह दर्शाता है कि हमारी सेटिंग में कोई पूर्वाग्रह या पूर्वाग्रह नहीं था। जैसा कि अपेक्षित था, हालांकि, बार-बार परीक्षण के साथ, इनाम की शर्तों ने लीवर की पसंद के विकास को प्रभावित किया [स्थिति × दिन: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Fig.1b)। S- / C + स्थिति के तहत, चूहों ने दिन 9 तक कोई वरीयता प्रदर्शित नहीं की, जब वे लीवर सी को प्राथमिकता देते हुए शिफ्ट हो गए। यह वरीयता दिन 11 पर सांख्यिकीय रूप से विश्वसनीय हो गई। इसी प्रकार, S + / C- स्थिति के तहत, चूहों ने तेजी से लीवर के लिए वरीयता प्राप्त कर ली। S जो दिन के आधार पर सांख्यिकीय रूप से विश्वसनीय बन गया है। अधिक आश्चर्यजनक रूप से, S + / C + स्थिति के तहत, चूहों ने लीवर S के लिए तुरंत एक मजबूत और स्थिर वरीयता विकसित की, जो दिन में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण हो गई। यह वरीयता एस + बिल्ली में चूहों द्वारा प्रदर्शित उस से अप्रभेद्य थी। / सी- स्थिति [एफ (7) = 2, एनएस] (छवि 14,700 बी)। इसके अलावा, व्यवहार के स्थिरीकरण के बाद, लीवर एस को S + / C + स्थिति (0.41 ± 1 s, का अर्थ है कि stable पिछले 14.5 स्थिर दिनों का SEM) का चयन करने के लिए विलंबता S + / C- स्थिति (5.0 ±) के समान थी 3 एस) [टी (6.5) <2.4], यह दिखाते हुए कि चूहों ने बिना किसी हिचकिचाहट के कोकीन पर सैकरिन चुना, जैसे कि लीवर सी कोकीन द्वारा पुरस्कृत नहीं किया गया था।

S + / C + स्थिति के तहत saccharin के लिए मजबूत वरीयता लीवर C. के मूल्य को जानने में विफलता के कारण नहीं थी। वास्तव में, 7 दिन बाद से, चूहों ने लीवर सी का नमूना अधिकतम रूप से लिया, हालांकि लीवर एस की तुलना में थोड़ा कम, अनुमति देने से पहले। उनकी पसंद बनाते हैं (चित्र 1 सी)। इस प्रकार, अधिकतम कोकीन नमूने के पास होने के बावजूद, S + / C + स्थिति के तहत चूहों ने लीवर S के लिए S + / C- स्थिति के तहत चूहों के रूप में जल्दी से वरीयता प्राप्त कर ली। इस खोज से यह भी पता चलता है कि कोकीन का साकारीन स्वीकृति और / या वर्तमान पसंद सेटिंग में वरीयता पर कोई सकारात्मक या नकारात्मक प्रभाव नहीं था। अंत में, व्यवहार के स्थिरीकरण के बाद, लीवर सी (48.5 s 10.2 s, ± पिछले 3 स्थिर दिनों का SEM) का नमूना करने के लिए विलंबता नमूना लीवर S (5.6 s 1.7 s) / F (1,42) के विलंबता की तुलना में काफी अधिक था। 17.44) = 0.01, पी <XNUMX]। यह अंतर दर्शाता है कि जानवरों ने प्रभावी रूप से सीखा है कि प्रत्येक लीवर एक अलग परिणाम के साथ जुड़ा हुआ है।

यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि सैकरिन के लिए वरीयता प्रति प्यास या पीने के व्यवहार के कारण नहीं थी क्योंकि चूहों ने मात्र पानी (Fig.2) पर कोकीन पसंद किया था। अंत में, सैकेरिन की प्राथमिकता कैलोरी के बिना मिठास को प्रेरित करने की अपनी अप्राकृतिक क्षमता के कारण नहीं थी क्योंकि सुक्रोज (एक्सएनयूएमएक्स%) (Fig.4) के एक संवेदी एकाग्रता के साथ भी यही प्राथमिकता देखी गई थी।

असतत-परीक्षण पसंद प्रक्रिया में कोकीन के व्यवहार संबंधी प्रभावकारिता का सीधे आकलन करने के लिए, हमने दिन 1, 5 और 15. पर नियंत्रण के लिए कोकेन के पहले कोकीन इंजेक्शन की क्षमता को मापा। S- / C + स्थिति के तहत लीवर सी के लिए, कोकेन ने लोकोमोशन में तेजी से वृद्धि को प्रेरित किया, जो 1 मिनट के बाद के इंजेक्शन को बढ़ाता है और फिर 10-मिनट के अंतर-परीक्षण अंतराल (छवि 3 ए) के भीतर धीरे-धीरे आधार रेखा पर लौट आता है। बार-बार कोकेन एक्सपोजर [दिन × अंतराल: एफ (40,1160) = 5.06, पी <0.01], एक अच्छी तरह से स्थापित घटना, जिसे व्यवहार संवेदीकरण कहा जाता है, के बाद यह साइकोमोटर प्रभाव और भी बढ़ गया।

कोकेन के लिए संवेदीकरण 5 दिन पहले ही अधिकतम हो गया था और अतिरिक्त कोकीन जोखिम (छवि 3 ए) के बावजूद, प्रयोग के अंत तक स्थिर रहा। महत्वपूर्ण रूप से, चूहों में एस + / सी + स्थिति [दिन × अंतराल: एफ (40,1680) = 6.57, पी 0.01 3 16 (छवि। 20 बी) के तहत लीवर एस के लिए एक मजबूत वरीयता प्राप्त करने वाले चूहों में एक समान परिमाण का व्यवहार संवेदना भी देखा गया था। )। एस + / सी + स्थिति में संवेदीकरण की प्रेरण के लिए सैकरिन की खपत के विशिष्ट योगदान का परीक्षण करने के लिए, चूहों को शुरू में S + / C- स्थिति के तहत परीक्षण किया गया था, जो कि 1000 दिन पर S + / C + स्थिति के तहत परीक्षण किया गया था। ये चूहे कोकीन के प्रति बहुत कम संवेदनशील थे। शुरू में चूहों ने S + / C + स्थिति [Group × Intervals: F (1.66, 0.05) = 3, P <XNUMX] (Fig। XNUMXc) के तहत प्रशिक्षित किया। यह अवलोकन स्पष्ट रूप से दर्शाता है कि प्रति सेकेरिन की खपत S + / C + स्थिति के तहत संवेदीकरण पर बहुत कम प्रभाव डालती है और इस प्रकार कि कोकीन की बहुत कम खुराक S + / C + स्थिति में (ज्यादातर नमूने लेने के दौरान) संवेदी प्रतिक्रिया उत्पन्न करने के लिए अपने आप में पर्याप्त थीं। इस प्रकार, चूहों ने कोकीन के ऊपर पूरी तरह से संवेदनशील होने के बावजूद और (और) कोकीन के प्रति संवेदनशील होने के बावजूद सैकेरिन को प्राथमिकता दी।

यह संभव है कि हालांकि लोकोमोशन और संवेदीकरण को प्रेरित करने में प्रभावकारी हो, कोकीन की खुराक अभी भी बहुत कम थी, ताकि सैकरिन के पुरस्कृत प्रभाव को पार किया जा सके। इस प्रश्न को संबोधित करने के लिए, चूहों के एक उपसमूह (N = 11) को S + / C + स्थिति के तहत प्रशिक्षित किया गया, कोकीन की iv खुराक बढ़ाने के साथ परीक्षण किया गया (0.25-1.5 mg)। सबसे अधिक खुराक हमारी स्थितियों में ऐंठनशील खुराक (यानी, 3 मिलीग्राम) से कम थी, लेकिन निकट थी। जैसा कि अपेक्षित था, कोकीन की खुराक बढ़ने से हरकत में खुराक पर निर्भरता बढ़ गई, जैसा कि प्रत्येक खुराक प्रतिस्थापन के पहले दिन के कोकीन आत्म-इंजेक्शन के बाद 10 मिनट के दौरान मापा जाता है [एफ (2,20) = 18.77, पी <0.01 ] (छवि 4 ए)। हालांकि, उपलब्ध खुराक की परवाह किए बिना, चूहों ने लीवर एस [एफ (2,20) = 0.07, एनएस] (छवि 4 बी) पर लीवर एस को प्राथमिकता देना जारी रखा। इस प्रकार, चूहों ने कोकीन की उत्तेजना के समीप अधिकतम स्तर के बावजूद साकारिन को प्राथमिकता दी। हालांकि प्रशासन का अंतःशिरा मार्ग तीव्र और तीव्र दवा प्रभावों के लिए अनुमति देता है - जो बताता है कि इस मार्ग को अक्सर भारी दवा उपयोगकर्ताओं द्वारा क्यों चुना जाता है - लीवर दबाने और कोकीन के प्रभाव की शुरुआत के बीच अभी भी एक संक्षिप्त, अपूर्ण देरी है। वर्तमान अध्ययन में कार्रवाई की इस देरी का अनुमान 6.2 s 0.2 s था (सामग्री और तरीके देखें)। इसी तरह, अंतःशिरा इंजेक्शन [4] की शुरुआत के बाद 20 और 37 एस के बीच कोकेन शिखर के न्यूरोकेमिकल प्रभाव। इसके विपरीत, सैकरिन पीने की प्रतिक्रिया और शुरुआत के बीच की देरी 2 एस से कम थी। देरी का यह अंतर, हालांकि छोटा है, फिर भी सैकेरिन के लिए वरीयता समझा सकता है जिसका पुरस्कृत प्रभाव कोकीन की तुलना में अधिक तत्काल है। इस कारक के योगदान का परीक्षण करने के लिए, चूहों के एक उपसमूह में लीवर एस (0–18 एस) के चयन के बाद सेर्चरीन डिलीवरी में व्यवस्थित रूप से देरी हुई, जबकि कोकीन वितरण में देरी लगातार बनी रही। सैकरिन डिलीवरी की देरी में वृद्धि ने लीवर एस [एफ (11) = 3,30, पी <6.58] (चित्र। 0.01 सी) के चयन में थोड़ी कमी के लिए प्रेरित किया। यह वृद्धि पर्याप्त नहीं थी, हालांकि, लीवर सी के पक्ष में लीवर एस के लिए वरीयता को उलटने के लिए, इस प्रकार, चूहों ने सैकेरिन को प्राथमिकता दी, जब इसकी देरी कोकीन के प्रभाव के बराबर या उससे ऊपर थी। अंत में, हमने चूहे के दूसरे उपसमूह (N = 4) में पुरस्कार मूल्य (यानी, एक पुरस्कार प्राप्त करने के लिए आवश्यक लीवर प्रेस की संख्या) के प्रभाव का आकलन किया। कुछ मामलों में, इनाम की बढ़ती कीमत वरीयता में बदलाव को प्रेरित कर सकती है [10]। हालाँकि, 38 से 2 प्रतिसादों / प्रतिमानों की बढ़ती हुई कीमत उलटी नहीं हुई, बल्कि लीवर S [F (8) = 2,18, P <8.04] (Fig। 0.01d) की वरीयता में वृद्धि हुई। इस प्रकार, कीमत की परवाह किए बिना, चूहों ने कोकीन के ऊपर saccharin को प्राथमिकता दी।

प्रयोगों की पिछली श्रृंखला में कोकीन के आत्म-प्रशासन के पूर्व इतिहास के साथ दवा-भोले व्यक्तियों को शामिल किया गया था। यह निर्धारित करने के लिए कि दवा का इतिहास सैकेरिन और कोकीन के बीच चुनाव को प्रभावित करता है, चूहों का एक उपसमूह (एन = 24) जिसने एस- / सी + स्थिति के तहत लीवर सी के लिए एक स्थिर वरीयता प्राप्त की थी, बाद में 10 दिनों के दौरान एस + सी + के तहत परीक्षण किया गया था। लीवर सी के लिए एक प्रारंभिक, स्थिर वरीयता के बावजूद, चूहों ने लीवर एस के पक्ष में तेजी से अपनी प्राथमिकता को उलट दिया जब दोनों लीवर को पुरस्कृत किया गया (चित्र 5 ए)। वरीयता क्रम उलटने के बाद शुरू में दवा-भोले चूहों (3 बनाम 60%, z 8.3) में दर्ज की गई तुलना में भिन्न नहीं होने के बाद चूहों का अनुपात जो कि लीवर सी (यानी, पिछले 2.3 दिनों> 1.96% का लीवर सी के चयन का मतलब है) का अनुपात काफी भिन्न नहीं था। )। इसके अलावा, कोकीन स्व-प्रशासन (11 सप्ताह के दौरान प्रति दिन 6 घंटे) के लंबे इतिहास के साथ चूहों (एन = 3) में भी साकारीन की प्राथमिकता विकसित हुई। वर्तमान अध्ययन में, कोकीन आत्म-प्रशासन के लिए 3 सप्ताह की विस्तारित पहुंच और कोकीन की खपत का एक बड़ा विस्तार [7.34 2.50 26.04 से 1.21 16,160 15.98 मिलीग्राम / दिन; एफ (0.01) = 5, पी <10], चूहों ने तेजी से लीवर सी (छवि 0.0 बी) के लिए लीवर एस के लिए एक मजबूत और स्थिर वरीयता प्राप्त की। कोकीन के लिए लंबे समय तक पहुंच वाले चूहों का अनुपात जो पसंद के 2.3 दिनों के बाद लीवर सी को पसंद करते थे, शुरू में दवा-भोले चूहों (1.96 बनाम 5%, जेड <10) में दर्ज किए गए से अलग नहीं थे। उच्चतम खुराक पर लीवर एस के चयन में एक छोटी सी कमी के बावजूद, लंबे समय तक कोकीन स्व-प्रशासन के पूर्व चूहों में लीवर एस के लिए प्राथमिकता कोकीन (चित्र। 3 बी, सम्मिलित) की खुराक में वृद्धि के कारण वृद्धि योग्य नहीं थी। अंत में, लीवर एस के लिए वरीयता इतनी मजबूत थी कि यह पसंद के दौरान कोकीन के प्रभाव में चूहों में भी उभरा (एन = 20)। इस प्रयोग में, चूहों में प्रति दिन 1 घंटे के दौरान अकेले लीवर सी तक पहुंच थी। लीवर दबाने (> 8 प्रतिक्रियाओं / सत्र) के अधिग्रहण के बाद, उन्हें एक संशोधित असतत-विकल्प प्रक्रिया पर परीक्षण किया गया था जिसमें एस + / सी + स्थिति के तहत 5 असतत विकल्प परीक्षणों के बाद 5 घंटे के लिए अकेले लीवर सी तक निरंतर पहुंच शामिल थी। हालांकि चूहों ने लीवर सी पर प्रत्येक दिन प्रति घंटे की पसंद (छवि 3c) के दौरान स्वयं-कोकीन का प्रशासन करने के लिए प्रतिक्रिया दी, फिर भी वे तेजी से लीवर एस (छवि 5 डी) के लिए एक मजबूत वरीयता प्राप्त कर ली। जैसा कि XNUMX प्रतिनिधि व्यक्तियों में दिखाया गया है, चुनाव के दौरान लीवर सी से लीवर एस तक व्यवहार में एक अचानक, सत्र-सत्र बदलाव था (छवि XNUMX ई)।

चर्चा

वस्तुतः सभी चूहों ने इंट्रावेनस कोकेन पर एक अत्यधिक नशे की दवा के लिए सैकेरिन को प्राथमिकता दी। Saccharin के लिए वरीयता बाद की कैलोरी इनपुट के बिना मिठास को प्रेरित करने की अपनी अप्राकृतिक क्षमता के कारण नहीं है, क्योंकि एक ही वरीयता सुक्रोज, एक प्राकृतिक चीनी की एक सुस्पष्ट सांद्रता के साथ भी देखी गई थी। महत्वपूर्ण बात यह है कि कोकीन की बढ़ती खुराक से सैकेरिन के मीठे स्वाद की प्राथमिकता निश्चित नहीं थी और कोकीन नशा, संवेदीकरण या सेवन वृद्धि के बावजूद देखा गया था - बाद में नशीली दवाओं की लत (22], [34] की पहचान थी।

इसके अलावा, कई मामलों में, चूहों में सैकेरिन की वरीयता उभरी, जो मूल रूप से कोकीन-पुरस्कृत लीवर के लिए एक मजबूत प्राथमिकता विकसित की थी।

वरीयता के इस तरह के उलट स्पष्ट रूप से दिखाते हैं कि हमारी सेटिंग में, जानवर अपनी प्रारंभिक प्राथमिकताओं के साथ फंस नहीं रहे हैं और नए इनाम आकस्मिकताओं के अनुसार उन्हें बदल सकते हैं। अंत में, इनाम की कीमत या लागत को बढ़ाने के लिए सैक्रामिन की प्राथमिकता को बनाए रखा गया था, यह सुझाव देते हुए कि चूहों ने कोकीन ('पसंद') पर न केवल सैकरिन पसंद किया, बल्कि वे कोकीन ('चाहने') की तुलना में इसके लिए काम करने के लिए अधिक इच्छुक थे। )। एक पूरे के रूप में, ये निष्कर्ष पिछले अनुसंधान [31], [32] को दिखाते हैं कि मिठास की एक तीव्र सनसनी अधिकतम-कोकीन उत्तेजना को पार कर जाती है, यहां तक ​​कि दवा-संवेदी और अभिज्ञात उपयोगकर्ताओं में भी। स्वाद मिठास के लिए पूर्ण वरीयता संभावित रूप से नशे की लत उत्तेजनाओं के पदानुक्रम में फिर से आदेश दे सकती है, मीठी डाइट (यानी, प्राकृतिक शर्करा या कृत्रिम मिठास) के साथ कोकीन और संभवतः दुरुपयोग की अन्य दवाओं पर पूर्वताप लेती है।

यद्यपि बहुत स्पष्ट है, S + / C + स्थिति में सैकरिन के लिए प्राथमिकता अनन्य नहीं थी। औसतन, चूहों ने 15.6% अवसरों (प्रयोगों के बीच की सीमा: 7 से 23%) पर चयनित लीवर C का चयन किया, जो नमूने की खुराक के साथ मिलकर, प्रति दिन कुल 3 अंतःशिरा कोकीन खुराक का प्रतिनिधित्व करते हैं। कोकेन सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशन की यह दैनिक राशि उसी अवधि की तुलना में बहुत कम है, जो उसी अवधि के दौरान अनायास (एक्सएनयूएमएक्स खुराक के बारे में) स्व-प्रशासन करेगा। दिलचस्प है, कोकीन सेवन की यह बहुत कम मात्रा फिर भी अपने आप में एक तीव्र और मजबूत दवा संवेदीकरण (नीचे देखें) को प्रेरित करने के लिए पर्याप्त थी। वास्तव में, यहां तक ​​कि S + / C- स्थिति में भी, चूहों ने कभी-कभी लीवर C (उस समय का 30%) पर जवाब दिया था जो इस स्थिति में कोकीन द्वारा पुरस्कृत नहीं किया गया था। लीवर सी पर प्रतिक्रिया देने का यह अवशिष्ट स्तर आश्चर्यजनक नहीं है और इसका मिलान कानून द्वारा किया जाता है, जो उपलब्ध विकल्पों [8.3] के इनाम मूल्य के अनुपात में अपने व्यवहार को वितरित करने के लिए जानवरों या मनुष्यों की अच्छी तरह से प्रलेखित प्रवृत्ति को संदर्भित करता है। इस व्याख्या से पता चलता है कि एस + / सी- स्थिति में भी, लीवर सी पर जवाब देने के कुछ, हालांकि अपेक्षाकृत कमजोर, इनाम मूल्य है। वर्तमान अध्ययन में, S + / C- स्थिति में लीवर सी का इनाम मूल्य संभवतः लीवर एस और लीवर सी के बीच कुछ आंशिक उत्तेजना सामान्यीकरण से उत्पन्न होता है, जबकि एस + / सी + स्थिति में, यह संभवतः बड़े पैमाने पर कोकीन से उत्पन्न होता है। लीवर सी को चुनने की इस अवशिष्ट प्रवृत्ति के बावजूद, वर्तमान अध्ययन अभी भी स्पष्ट रूप से प्रदर्शित करता है कि चूहों को लीवर एस को पसंद किया जाता है जब इसे स्वाद मिठास द्वारा पुरस्कृत किया जाता है।

पहली नज़र में, यह खोज कि तीव्र मिठास अंतःशिरा कोकीन को पार कर जाती है, कोकीन की लत पर पिछले अनुभवजन्य और सैद्धांतिक अनुसंधान के साथ निष्कर्ष निकालना मुश्किल है। सबसे पहले, हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि बंदरों में सेमिनल अनुसंधान के लिए काउंटर चल रहे हैं, जिसमें दर्शाया गया है कि अधिकांश व्यक्ति सूखे भोजन पर अंतःशिरा कोकीन की उच्च खुराक पसंद करते हैं, चाहे भोजन की मात्रा [40], [41] और यहां तक ​​कि गंभीर वजन घटाने के बावजूद [42]। हालांकि, अधिकांश पिछले अध्ययनों में, एक [43] को छोड़कर, भोजन विकल्प में मीठे स्वादों का कोई या केवल मामूली सांद्रता नहीं था, जो संभवतः यह बताता है कि कोकीन की उच्च खुराक के पक्ष में इसकी उपेक्षा क्यों की गई थी। इसके अलावा, उन अध्ययनों में, जिन्होंने हल्के ढंग से मीठे भोजन छर्रों [41] को नियोजित किया था, कोकीन प्राप्त करने की तुलना में भोजन के विकल्प को प्राप्त करने के लिए आवश्यक प्रयास की मात्रा दस गुना अधिक थी, जिससे दवा के विकल्प अनुकूल हो गए। हालांकि, एक विकल्प के अध्ययन में, सभी बंदरों को स्पष्ट रूप से पसंद किया गया, एक एक्सन्यूएमएक्स-जी सुक्रोज गोली [एक्सएनयूएमएक्स] पर कोकीन की उच्चतम खुराक। इस बाद के अध्ययन और वर्तमान अध्ययन के बीच की विसंगति यह सुझाव दे सकती है कि मीठे पेय पदार्थ मीठे सूखे खाद्य पदार्थों (जो इनाम के अलावा प्यास को प्रेरित कर सकते हैं) की तुलना में अधिक पुरस्कृत कर रहे हैं और / या कि एक 1-g सुक्रोज गोली surmount करने के लिए पर्याप्त नहीं है कोकीन की उच्चतम खुराक के पुरस्कृत प्रभाव। अंत में, कोई इस संभावना से इंकार नहीं कर सकता है कि यह विसंगति कृन्तकों और प्राइमेट्स के बीच एक अंतर-विशिष्ट अंतर को भी दर्शा सकती है, बाद वाले को पूर्व की तुलना में कोकेन इनाम के लिए अतिसंवेदनशील रूप से अतिसंवेदनशील होना चाहिए। इन विभिन्न परिकल्पनाओं को अलग करने के लिए भविष्य के शोध की आवश्यकता है। फिर भी, वर्तमान अध्ययन चूहों में स्पष्ट रूप से दर्शाता है - एक ऐसी पशु प्रजाति जो आसानी से स्व-प्रशासन कोकीन का उपयोग करती है और जो कि नशीली दवाओं के उपयोग के बाद [43] - [1] की लत के अधिकांश लक्षणों को विकसित करती है - कोकीन के इनाम मूल्य से घिरा हुआ है और करता है स्वाद की मिठास को पार नहीं करना - एक संवेदी-चालित इनाम।

हमारे निष्कर्ष भी कोकीन की लत के तंत्रिका जीव विज्ञान के बारे में वर्तमान सिद्धांत से भविष्यवाणी करना मुश्किल है। काफी भिन्नताओं के बावजूद, कोकेन की लत के सबसे प्रभावशाली सिद्धांत (हाल ही में न्यूरोकम्प्यूटेशनल मॉडल [44], [45] सहित) बताते हैं कि कोकीन शुरू में उदर स्ट्रेटम [15], डोपामाइन संकेतन के अपने प्रत्यक्ष और अलौकिक उत्तेजना के माध्यम से नशे की लत है। [22] - [46]। बार-बार कोकीन के उपयोग के साथ इस अलौकिक सक्रियता की पुनरावृत्ति अन्य पुरस्कारों के ऊपर कोकीन के मूल्य को और बढ़ाएगी, चाहे उनका प्रारंभिक मूल्य कुछ भी हो, जिससे निर्णय लेने का काम अत्यधिक कोकीन पसंद की ओर हो जाता है। यह भविष्यवाणी वर्तमान अध्ययन द्वारा स्पष्ट रूप से विरोधाभासी है। साहित्य के एक मेटा-विश्लेषण (सामग्री और तरीके देखें) से पता चला है कि अंतःशिरा कोकीन स्व-प्रशासन चूहों में उदर स्ट्रिएटम में डोपामाइन के स्तर को प्रेरित करने में सूक्रोज या सैकेरिन की खपत की तुलना में बहुत अधिक शक्तिशाली था (अंजीर। 49)। हालांकि इसकी बहुत बड़ी न्यूरोकेमिकल पोटेंसी के बावजूद, हमने पाया कि कोकीन का इनाम मीठे इनाम की तुलना में अधिक है। इसके अलावा, कोकीन के उत्तेजक प्रभावों के लिए एक तीव्र और मजबूत संवेदीकरण के बावजूद विकसित किए गए सैक्रामिन की प्राथमिकता एक अच्छी तरह से प्रलेखित व्यवहार घटना है जो कि स्ट्रिपल डोपामाइन संकेतन [6], [46] में लंबे समय तक चलने वाले परिवर्तनों से जुड़ी है। इस प्रकार, कोकीन की क्षमता सीधे मिडब्रेन डोपामाइन न्यूरॉन्स को बढ़ावा देने के लिए और उन्हें संवेदनशीलता के लिए स्पष्ट रूप से कोकीन अनूठा बनाने के लिए पर्याप्त नहीं है। यह निष्कर्ष किसी तरह कुछ बुनियादी मान्यताओं का संशोधन हो सकता है जो कोकीन की लत के वर्तमान न्यूरोबायोलॉजिकल मॉडल को रेखांकित करते हैं।

सबसे पहले, हमारा अध्ययन यह सुझाव दे सकता है कि हालांकि वेंट्रिकल स्ट्रेटम में प्रीसानेप्टिक डोपामाइन के स्तर को कम करने में बहुत कम प्रभावकारक, मीठी खपत फिर भी कोकीन की तुलना में एक समग्र पोस्टसिनेप्टिक डोपामाइन संकेत उत्पन्न कर सकती है। कोकीन से प्रेरित डोपामाइन के सुपरनॉर्मल स्तर के पोस्टसिनेप्टिक प्रभाव वास्तव में संभवतः अल्पकालिक रिसेप्टर डिसेन्सिटाइजेशन और / या इंटर- या इंट्रासेल्युलर प्रतिद्वंद्वी प्रक्रियाओं [15], [22] द्वारा सीमित हैं। इस प्रकार, विभिन्न प्रकार के इनाम के जवाब में स्ट्रिपेटल डोपामाइन का पूर्ण स्तर उनकी नशे की क्षमता का सटीक अनुमान नहीं लगा सकता है। भविष्य में इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए पोस्टसिनेप्टिक डोपामाइन सिग्नलिंग के अधिक प्रत्यक्ष उपायों की आवश्यकता होगी। वैकल्पिक रूप से, तीव्र मिठास के लिए पूर्ण वरीयता मस्तिष्क सिग्नलिंग पथों के अस्तित्व को इंगित कर सकती है जो कि इनाम-उन्मुख व्यवहार को नियंत्रित करने में मेसोस्ट्रिअटल डोपामाइन मार्ग से अधिक शक्तिशाली हैं और स्वाद मिठास कोकेन की तुलना में अधिक सख्ती से सक्रिय करेंगे। स्ट्राइटल ओपियोइड पेप्टाइड्स वर्तमान में इस कार्य को करने के लिए सर्वश्रेष्ठ उम्मीदवार हैं। ओपिओइड पेप्टाइड्स की स्ट्राइटल जीन एक्सप्रेशन को मीठे पानी [50], [51] और वेंट्रल स्ट्राइटल ओपियोड रिसेप्टर्स के फार्माकोलॉजिकल ऐक्टिवेशन, विशेष रूप से मिसेप्ट रिसेप्टर्स के सेवन और मीठे पानी [52], [53] के सेवन और तालमेल को बढ़ाता है। हालांकि, वर्तमान में कम स्पष्ट है, यह है कि क्या स्ट्राइटल ओपिओइड सिग्नलिंग की सक्रियता व्यवहार के नियंत्रण में डोपामाइन सिग्नलिंग को ओवरराइड कर सकती है। इस प्रश्न को संबोधित करने का एक तरीका चूहों को कोकीन और एक ड्रग हेरफेर के बीच चयन करने की अनुमति देना होगा जो चुनिंदा स्ट्राइटल ओपीओइड सिग्नलिंग को बढ़ाता है। एक अधिक सामान्य दृष्टिकोण उन क्षेत्रों या नेटवर्क की खोज के लिए मस्तिष्क इमेजिंग प्रौद्योगिकियों का उपयोग करना होगा जो अंतःशिरा कोकीन की तुलना में मिठास का स्वाद लेने के लिए अधिक प्रतिक्रिया करते हैं। अंत में, यह भी संभव है कि स्वाद की मिठास कोकेन से अधिक हो, क्योंकि उत्तरार्द्ध में अधिक नकारात्मक दुष्प्रभाव हैं और इस तरह यह पूर्व [एक्सएनयूएमएक्स] की तुलना में अधिक संघर्षपूर्ण या अस्पष्ट है। वास्तव में, स्ट्राइटल डोपामाइन सिग्नलिंग को सक्रिय करने के अलावा, कोकेन मस्तिष्क तनाव मार्गों को भी सक्रिय करता है, जैसे कि अतिरिक्त-हाइपोथैलेमिक कॉर्टिकोट्रोपिन-रिलीज़िंग कारक रास्ते जो भय और चिंता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [55]। कोकीन द्वारा मस्तिष्क तनाव मार्गों की समवर्ती सक्रियता यह बता सकती है कि वर्तमान अध्ययन में सैकेरिन-पुरस्कृत लीवर की तुलना में कोकिन-पुरस्कृत लीवर का नमूना लेने में दवा-भोले चूहों को अधिक संकोच क्यों हुआ। इसके अलावा, कोकीन के उभयलिंगी प्रभाव यह समझाने में भी योगदान कर सकते हैं कि S + / C + स्थिति में चूहों ने लीवर S के लिए एक विश्वसनीय वरीयता क्यों विकसित की है कि S + / C- स्थिति में चूहों (दिन 2 बनाम 7) में चूहों का विकास होता है।

जो भी तंत्र शामिल है, वह खोज जो कोकीन पर तीव्र मिठास को लेती है, जो वर्तमान में ज्ञात [33] में से एक सबसे अधिक नशे की लत और हानिकारक पदार्थ है, यह सुझाव देता है कि अत्यधिक मीठा पेय, जैसे कि आधुनिक मानव समाजों में व्यापक रूप से उपलब्ध हैं, वे अलौकिक उत्तेजनाओं पर काम कर सकते हैं। [56]। परिभाषा के अनुसार, एक अलौकिक उत्तेजना, व्यवहार को नियंत्रित करने में स्वाभाविक रूप से उत्पन्न होने वाली उत्तेजनाओं की तुलना में अधिक प्रभावी होती है और इसलिए सामान्य व्यवहारों को ओवरराइड कर सकती है (उदाहरण के लिए, मेजबान पक्षी माता-पिता अपने ही संतानों के उत्पीड़न के लिए एक अतृप्त मादा कुक्कू की अलौकिक भीख मांगते हैं] [57] )। मीठे स्वाद की धारणा दो जी-प्रोटीन-युग्मित सबयूनिट रिसेप्टर्स, T1R2 और T1R3 [1], [2] पर निर्भर करती है। कृंतक और प्राइमेट सहित अधिकांश स्तनधारियों में, इन रिसेप्टर्स पैतृक वातावरण में शक्कर में खराब हो गए हैं और इस तरह मीठे स्वादों [1], [2] की उच्च सांद्रता के अनुकूल नहीं हैं। हम अनुमान लगाते हैं कि अत्यधिक मीठे आहारों द्वारा इन रिसेप्टर्स की अलौकिक उत्तेजना एक असाधारण प्रतिफल पैदा करती है, जिसमें होमियोस्टैटिक और स्व-नियंत्रण तंत्र दोनों को ओवरराइड करने की क्षमता होती है और इस तरह से लत [58X] को जन्म देती है। अंत में, वर्तमान अध्ययन यह भी सुझाव दे सकता है कि आधुनिक मानव समाजों में चीनी से भरपूर आहारों की वर्तमान, व्यापक उपलब्धता एक अप्रशिक्षित प्रदान कर सकती है, हालांकि अत्यधिक महंगी, नशीली दवाओं के प्रसार के खिलाफ ढाल। चीनी से समृद्ध वातावरण में पाले गए जानवरों पर भविष्य के शोध, आधुनिक मानव स्थिति को बेहतर ढंग से समझने के लिए, इस महत्वपूर्ण मुद्दे को संबोधित करने के लिए महत्वपूर्ण सुराग प्रदान कर सकते हैं।

सामग्री और तरीके

प्रजा

वर्तमान अध्ययन (चार्ल्स रिवर, फ्रांस) में युवा वयस्क (221-276 g), नर, विस्तर चूहों (N = 132) का उपयोग किया गया। चूहों को दो या तीन के समूहों में रखा गया था और उन्हें एक प्रकाश में रखा गया था- (एक्सएनयूएमएक्स-एच रिवर्स लाइट-डार्क साइकल) और तापमान नियंत्रित विवरियम (एक्सएनयूएमएक्स डिग्री सेल्सियस)। सभी व्यवहार परीक्षण प्रकाश-अंधेरे चक्र के अंधेरे चरण के दौरान हुए। घर के पिंजरों में भोजन और पानी स्वतंत्र रूप से उपलब्ध था। खाद्य में मानक चूहा चाउ A12 (SAFE, वैज्ञानिक पशु खाद्य और इंजीनियरिंग, Augy, फ्रांस) शामिल है जिसमें कार्बोहाइड्रेट का 22% (मोटे तौर पर कॉर्न स्टार्च), प्रोटीन का 04%, पानी का 60%, खनिजों का 16%, 12% शामिल हैं। वसा और सेलुलोज का 5%। कोई सिंथेटिक या परिष्कृत चीनी नहीं जोड़ा गया था। सभी प्रयोग प्रयोगशाला जानवरों की देखभाल और उपयोग के संस्थागत और अंतर्राष्ट्रीय मानकों के अनुसार किए गए [यूके एनिमल्स (वैज्ञानिक प्रक्रिया) अधिनियम, एक्सएनयूएमएक्स; और संबंधित दिशानिर्देश; यूरोपीय समुदाय परिषद निर्देश (3 / 4 / EEC, 1986 नवंबर 86) और फ्रेंच निर्देश प्रयोगशाला जानवरों (décret 609-24, 1986 अक्टूबर 87) के उपयोग के विषय में]]।

उपकरण

सभी व्यवहार प्रशिक्षण और परीक्षण (Imétronic, फ्रांस) के लिए बारह समान संचालक कक्ष (30 × 40 × 36 सेमी) का उपयोग किया गया था। सभी कक्ष एक मंद रोशनी वाले कमरे में कॉलोनी के कमरे से दूर स्थित थे। वे ध्वनि-क्षीणन के लिए एक सफेद शोर स्पीकर (45 enc 6 dB) से सुसज्जित लकड़ी के क्यूबिकल में व्यक्तिगत रूप से संलग्न थे और वेंटिलेशन के लिए एक निकास पंखा। प्रत्येक कक्ष में एक स्टेनलेस-स्टील ग्रिड फ्लोर था जो मक्के के चूरा से हटाने योग्य ट्रे में अपशिष्ट संग्रह की अनुमति देता था। प्रत्येक कक्ष को दाईं और बाईं ओर दो अपारदर्शी परिचालित पैनलों का गठन किया गया था, और पीछे और सामने की तरफ दो स्पष्ट Plexiglas दीवारें (सामने की ओर कक्ष के प्रवेश / निकास से मेल खाती हैं)। प्रत्येक ऑपरेटिव पैनल में स्वचालित रूप से वापस लेने योग्य लीवर होता है, जो ग्रिड के ऊपर मिडलाइन और 7 सेमी पर रखा जाता है। बायाँ ओपेरेंट पैनल भी लीवर के बाईं ओर एक अट्रैक्टिव, सिलेंडर के आकार के ड्रिंकिंग टोंटी, 9.5 सेमी और ग्रिड के ऊपर 6 सेमी से लैस था। एक लिकोमीटर सर्किट ने चाट की निगरानी और रिकॉर्डिंग की अनुमति दी। एक सफेद प्रकाश डायोड (1.2 सेमी OD) को प्रत्येक लीवर (डायोड के केंद्र से) के ऊपर 8.5 सेमी रखा गया था। प्रत्येक कक्ष को दो सिरिंज पंपों से सुसज्जित किया गया था, जो कि क्यूबिकल के शीर्ष पर था। एक सिरिंज पंप को बाएं लीवर द्वारा नियंत्रित किया गया था और पीने के टोंटी में एक सिल्की ट्यूबिंग (डॉव कॉर्निंग कॉर्पोरेशन, मिशिगन, यूएसए) के माध्यम से पानी या सैकरिन (या सूक्रोज) घोल में डाला गया था। अन्य पंप को सही लीवर द्वारा नियंत्रित किया गया था और एक टाइगॉन ट्यूबिंग (कोल पैमर) के माध्यम से दवा समाधान दिया गया था जो एक चैनल चैनल लिक्विड (लोमिर बायोमेडिकल इंक। क्यूबेक, कनाडा) के माध्यम से एक कैनबॉन कनेक्टर (प्लास्टिक वन, रौनोक, वीए) से जुड़ा था। ) जानवर की पीठ पर। टाइगॉन टयूबिंग को एक स्टेनलेस-स्टील स्प्रिंग (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, France) द्वारा संरक्षित किया गया था, जो कुंडा टीथर कनेक्टर से कक्ष के केंद्र में निलंबित था। पशु के ऊर्ध्वाधर आंदोलनों को प्रतिकारी वजन-चरखी डिवाइस के माध्यम से मुआवजा दिया गया था।

सर्जरी

एनेस्थेटाइज़्ड चूहों (क्लोरल हाइड्रेट, एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / किग्रा आईपी) (जेट बेकर, द नीदरलैंड) को सही कैथेटर वैक्टर (डॉव कॉर्निंग कॉर्पोरेशन, मिशिगन, यूएसए) के साथ तैयार किया गया था, जो एक्सन्यूएक्सएक्स के बारे में पीठ के बीच में त्वचा से बाहर निकल गया था। स्कैपुला के नीचे सेमी। सर्जरी के बाद, कैथेटर्स को एक बाँझ एंटीबायोटिक समाधान के 500 मिलीलीटर के साथ दैनिक रूप से प्रवाहित किया जाता था जिसमें हेपरिनिज्ड खारा (2 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, फ्रांस) और एम्पीसिलीन (पैन्फार्मा, फ्रांस) शामिल थे। जब जरूरत होती है, कैथेटर की विधि को कैथेटर (ब्रौन मेडिकल, फ्रांस) के माध्यम से शॉर्ट-एक्टिंग नॉन-बार्बिटुरेट एनेस्थेटिक एटोमिडेट के एक्सएनयूएमएक्स एमएल द्वारा जांचा गया। सर्जरी के बाद 0.15 – 280 का व्यवहार परीक्षण शुरू हुआ।

असतत-परीक्षण पसंद प्रक्रिया

प्रत्येक दिन, चूहों को एक असतत-परीक्षण पसंद प्रक्रिया पर कोकेन-पेयर लीवर (लीवर सी) और एक सैचुरिन-पेयर लीवर (लीवर एस) के बीच चयन करने की अनुमति दी गई थी। कोकीन इनाम में 0.25 s पर वितरित 4 mg की एक iv खुराक शामिल थी। यह खुराक चूहों में व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है और हमारे पिछले स्व-प्रशासन अध्ययन [34], [35] में इस्तेमाल किया गया था। Saccharin इनाम में 20% [0.02], [0.2] के समीपतम सघनता में सोडियम सैकरीन के घोल की असतत मात्रा (59 ml) देने वाली एक पीने की टोंटी तक 60-s पहुंच शामिल थी। पीने के टोंटी भरने के लिए पहले 3 s के दौरान पहले 3 वॉल्यूम को स्वतंत्र रूप से वितरित किया गया था; बाद के संस्करणों को चाट द्वारा प्राप्त किया गया था (1 मात्रा के बारे में 10 licks के बारे में 1.4 s)। इस प्रकार, एक 20-s पहुँच के दौरान saccharin समाधान के लिए, अधिकतम 15 मात्रा प्राप्त की जा सकती है जो 0.3 मिलीलीटर से मेल खाती है। चूहों ने परीक्षण के पहले सप्ताह के भीतर प्रति अधिकतम मात्रा में इसे पीना सीख लिया।

प्रत्येक विकल्प सत्र 12 असतत परीक्षणों का गठन किया गया था, 10 मिनट द्वारा फैलाया गया था, और दो क्रमिक चरणों में विभाजित किया गया था, नमूनाकरण (4 परीक्षण) और पसंद (8 परीक्षण)। नमूना लेने के दौरान, प्रत्येक परीक्षण इस वैकल्पिक क्रम में एक एकल लीवर की प्रस्तुति के साथ शुरू हुआ: सी-एस-सी-एस। लीवर सी को अंततः एक दवा-प्रेरित स्वाद अवक्षेप कंडीशनिंग या नकारात्मक स्नेह विपरीत प्रभाव को रोकने के लिए प्रस्तुत किया गया था। यदि उपलब्ध लीवर पर चूहों ने 5 मिनट के भीतर जवाब दिया, तो उन्हें इसी इनाम से पुरस्कृत किया गया। रिवॉर्ड डिलीवरी को लीवर के प्रतिवर्तन और इस लीवर के ऊपर क्यू-लाइट की एक 40-s रोशनी द्वारा संकेत दिया गया था। यदि चूहों 5 मिनट के भीतर जवाब देने में विफल रहे, तो लीवर पीछे हट गया और कोई क्यू-लाइट या इनाम नहीं दिया गया। इस प्रकार, नमूने लेने के दौरान, चूहों को अपनी पसंद बनाने से पहले प्रत्येक लीवर को उसके संबंधित इनाम (कोकीन के साथ लीवर सी, लीवर एस के साथ) को अलग से जोड़ने की अनुमति दी गई थी। पसंद के दौरान, प्रत्येक परीक्षण दोनों लीवर एस और सी। चूहों की एक साथ प्रस्तुति के साथ शुरू हुआ, दोनों लीवर में से एक का चयन करना था। पसंद के दौरान, इनाम वितरण को दोनों लीवर के प्रतिधारण और चयनित लीवर के ऊपर क्यू-लाइट की एक 40-s रोशनी द्वारा संकेत दिया गया था। यदि 5 मिनट के भीतर लीवर पर चूहों ने प्रतिक्रिया देने में विफल रहे, दोनों लीवर को पीछे हटा दिया और कोई क्यू-लाइट या इनाम नहीं दिया गया।

लीवर वरीयता का अधिग्रहण

मुख्य पाठ में वर्णित 15 इनाम शर्तों (चूहों का एक समूह प्रति शर्त) के तहत लगातार 3 के दौरान लीवर, संचालक भोले, गैर-प्रतिबंधित जानवरों के लिए एक प्राथमिकता के अधिग्रहण का आकलन करने के लिए लगातार परीक्षण किया गया था। प्रत्येक इनाम शर्त के तहत, प्रत्येक इनाम की प्रतिक्रिया आवश्यकता शुरू में 1 प्रतिक्रिया (पहले 10 दिन) पर सेट की गई थी और फिर अंतिम आकस्मिक विकल्प (शेष दिनों) से बचने के लिए 2 लगातार प्रतिक्रियाओं में वृद्धि की गई। जब प्रतिक्रिया की आवश्यकता 2 थी, तो लीवर पर प्रतिक्रिया दूसरे लीवर पर प्रतिक्रिया की आवश्यकता को रीसेट करती है। हालांकि, रिस्पॉन्स रीसेटिंग बहुत कम ही हुई।

हरकत पर कोकीन का प्रभाव

प्रत्येक स्व-प्रशासन कक्ष ग्रिड फ्लोर के ऊपर अवरक्त बीम 2 सेमी के दो जोड़े से भी सुसज्जित था (इमेट्रोनिक, फ्रांस)। दोनों जोड़े अपनी लंबाई अक्ष पर कक्ष को पार कर गए और 16 सेमी द्वारा एक दूसरे से अलग हो गए, और 12 सेमी द्वारा दाईं या बाईं दीवार से। इस नियुक्ति ने लंबाई अक्ष (पिंजरे के पार) के दो छोरों के बीच जाने और जाने के लिए जानवर के क्षैतिज विस्थापन की संख्या को गिनने की अनुमति दी।

पसंद पर कोकीन खुराक का प्रभाव

S + / C + स्थिति (3 पर लगातार बढ़ते या घटते रुझान) के तहत व्यवहार स्थिरीकरण के बाद, चूहों के एक उपसमूह (N = 11) को कोकीन (XUMUMX, 0.25 और 0.75 mg) की iv खुराक में वृद्धि के साथ परीक्षण किया गया था। प्रत्येक खुराक को दवा की एकाग्रता में वृद्धि करके प्राप्त किया गया था और 1.5 s पर अंतःशिरा में वितरित किया गया था। निरंतर कोकीन आत्म-प्रशासन के दौरान, सहज अंतर-इंजेक्शन अंतराल-जो कोकीन के प्रभाव की अवधि को दर्शाता है - उपलब्ध इकाई खुराक के साथ गैर-रैखिक रूप से बढ़ता है। हमारी स्थितियों में, अंतर-इंजेक्शन अंतराल क्रमशः 4, 4.3 और 10.7 मिलीग्राम के लिए औसत 17.4, 0.25 और 0.75 मिनट पर था, [1.5]। इस प्रकार, खुराक भर में पसंद की समान शर्तों को बनाए रखने के लिए (यानी, दवा के प्रभाव और अगली पसंद के बीच समान देरी) और दवा के संचय से बचने के लिए, खुराक के साथ अंतर-परीक्षण अंतराल बढ़ा दिया गया था: 61 (10 + 4.3), 5.7 (16.4 + 10.7) और 5.7 (23.1 + 17.4) क्रमशः 5.7, 0.25 और 0.75 मिलीग्राम के लिए। प्रत्येक खुराक कम से कम 1.5 लगातार दिनों के लिए प्रभावी थी। प्रत्येक खुराक पर औसत व्यवहार तब स्थिर माना जाता था जब 5 पर लगातार बढ़ते या घटते रुझान नहीं थे।

कोकीन के प्रभाव की शुरुआत में देरी का अनुमान

हालांकि प्रशासन का अंतःशिरा मार्ग तेजी से दवा की कार्रवाई के लिए अनुमति देता है, फिर भी प्रतिक्रिया और दवा प्रभाव की शुरुआत के बीच एक छोटी और अयोग्य देरी है। यह देरी दवा वितरण की शुरुआत के बाद कोकीन के लिए पहली अवलोकन व्यवहार प्रतिक्रिया के समय से यहां अनुमान लगाया गया था। प्रत्येक चूहा iv कोकेन के लिए एक बहुत ही विशिष्ट शैली में प्रतिक्रिया करता है: यह अपने पिंजरों के साथ तेजी से अपने वाइब्रिसे को ब्रश करते हुए पिंजरे के चारों ओर चलता है, सिर और गर्दन फर्श पर उतारा जाता है (अहमद, अप्रकाशित टिप्पणियों)। यह अवलोकन S + / C + स्थिति के तहत परीक्षण से पहले और बाद में चूहों के एक उपसमूह (N = 12) में किया गया था। दोनों अवसरों पर, कोकीन के प्रभाव की शुरुआत में देरी 6.2, 0.2 s थी।

पसंद पर saccharin इनाम की देरी के प्रभाव

S + / C + कंडीशन (3 पर लगातार बढ़ते या घटते रुझान) के तहत व्यवहार स्थिरीकरण के बाद, चूहों और उप-समूह (N = 11) के एक उपसमूह को व्यवहार और saccharin डिलीवरी (0, 6, 12 और 18 s) के बीच देरी से परीक्षण किया गया था। । 6-s देरी कोकीन के प्रभाव की शुरुआत के विलंब से मेल खाती है, जैसा कि प्रत्यक्ष अवलोकन (नीचे देखें) के माध्यम से मापा जाता है। प्रत्येक विलंब कम से कम 5 लगातार दिनों के लिए प्रभावी था। 3 पर लगातार बढ़ते या घटते रुझान के कारण प्रत्येक विलंब पर औसत व्यवहार को स्थिर माना जाता था।

पसंद पर इनाम की कीमत का प्रभाव

S + / C + कंडीशन (3 पर लगातार बढ़ते या घटते रुझान) के तहत व्यवहार स्थिरीकरण के बाद, चूहों के एक उपसमूह (N = 10) को बढ़ती कीमतों या प्रतिक्रिया आवश्यकताओं (2, 4 और 8 लगातार प्रतिक्रियाओं) के साथ परीक्षण किया गया था। प्रत्येक प्रतिक्रिया आवश्यकता को कम से कम 5 लगातार दिनों के लिए परीक्षण किया गया था। प्रत्येक आवश्यकता पर, लीवर पर एक प्रतिक्रिया दूसरी लीवर पर प्रतिक्रिया की आवश्यकता को रीसेट करती है। प्रत्येक मूल्य पर औसत व्यवहार तब स्थिर माना जाता था जब 3 पर लगातार बढ़ते या घटते रुझान नहीं थे।

कोकीन के सेवन में वृद्धि का संकेत

चूहों और (N = 11) कोकीन और सेकरिन के बीच चयन करने की अनुमति देने से पहले कोकीन स्व-प्रशासन (यानी, 6 दिनों के दौरान प्रति दिन 18 एच) तक लंबी पहुंच थी। कोकीन के लिए दैनिक उपयोग एक निश्चित-अनुपात समय-आउट 40s शेड्यूल पर आकस्मिक था, जो कि प्रतिक्रियाओं की एक निश्चित संख्या है (नीचे देखें) 40s के न्यूनतम अंतर-खुराक अंतराल के साथ एक इकाई खुराक अर्जित करने के लिए आवश्यक था। कोकीन की इकाई खुराक 0.25 mg पहले घंटे के दौरान और 0.75 mg अंतिम 5 घंटों के दौरान थी। पिछले 5 घंटों के दौरान कोकीन की इकाई खुराक में वृद्धि का उद्देश्य कोकीन का सेवन बढ़ाना था। प्रतिक्रिया की आवश्यकता शुरू में 1 प्रतिक्रिया / खुराक (पहले 14 दिन) पर निर्धारित की गई थी और फिर 2 प्रतिक्रियाओं / खुराक (शेष दिनों) के लिए बढ़ा दी गई थी। कोकेन सेवन के बढ़ने के अगले दिन, चूहों को एक्सन्यूएमएक्स के दौरान कोकेन और सैकेरिन के बीच चयन करने की अनुमति दी गई थी, जो कि ऊपर वर्णित असतत-परीक्षण पसंद प्रक्रिया पर लगातार दिन (एस + / सी + स्थिति) है।

कोकीन के नशे के दौरान विकल्प

चूहों (एन = एक्सएनयूएमएक्स) को पहले एक्सएनयूएमएक्स एस के टाइम-आउट के साथ सुदृढीकरण के एक निश्चित-अनुपात अनुसूची के तहत, एक्सएनयूएमएक्स सप्ताह के दौरान प्रति दिन कोकीन एक्सएनयूएमएक्स घंटे को स्व-प्रशासन करने के लिए प्रशिक्षित किया गया था। प्रतिक्रिया की आवश्यकता शुरू में 10 प्रतिक्रिया / खुराक (पहले 3 दिन) पर निर्धारित की गई थी और फिर 1 प्रतिक्रियाओं / खुराक (शेष दिनों) के लिए बढ़ा दी गई थी। फिर, चूहों को एक संशोधित असतत-परीक्षण पसंद प्रक्रिया के तहत परीक्षण किया गया था। मूल प्रक्रिया की सैंपलिंग अवधि को 40-h निरंतर लीवर सी तक पहुंच द्वारा प्रतिस्थापित किया गया था, जिसके दौरान चूहों को निश्चित अनुपात 1 टाइम-आउट 3 के शेड्यूल के अनुसार कोकीन प्राप्त हो सकती है। सिवाय इसके कि, उपन्यास प्रक्रिया मूल (मुख्य पाठ में वर्णित) के समान थी। इस प्रकार, प्रत्येक दिन, चूहों लीवर एस और लीवर सी (एस + / सी + स्थिति) के बीच अपने एक्सएनएक्सएक्स विकल्प बनाने से पहले कोकीन (यानी कोकीन-नशे में) के प्रभाव में थे।

मेटा-विश्लेषण: स्ट्रिपेटल डोपामाइन के स्तर पर सुक्रोज, सैकरिन या कोकीन की खपत के प्रभाव

निम्न कीवर्ड का उपयोग करते हुए एक मेडलाइन खोज की गई: चूहा, कोकीन, सैकरीन, सुक्रोज, स्व-प्रशासन, डोपामाइन, माइक्रोडायलिसिस, स्ट्रेटम, एंबुम्बेंस। पुनर्प्राप्त लेखों को सामग्री और प्रासंगिकता के अनुसार जांचा और छांटा गया। अंत में, कुल 18 कागजात [62] - [79] को ग्राफिकल विश्लेषण के लिए रखा गया था। प्रत्येक मामले में, उदर स्ट्रेटम में बाह्य डोपामाइन के स्तर पर सुक्रोज, सैकरिन या कोकीन की खपत के प्रभावों का अनुमान आंकड़ों से लगाया गया था।

औषध

कोकेन हाइड्रोक्लोराइड (कूपेरिएशन फार्मासेक्युट फ्रांसेइस, फ्रांस) को ०.९-मिली या २५० मिली या ५.९% NaCl के बाँझ बैग में घोलकर कमरे के तापमान (२१ 250 २ ° C) पर रखा गया था। दवा की खुराक नमक के वजन के रूप में व्यक्त की गई थी। सोडियम सैकरिन (सिग्मा-एल्ड्रिच, फ्रांस) को कमरे के तापमान (500 ° 0.9 ° C) पर नल के पानी में भंग कर दिया गया था। सच्चरिन के समाधान को प्रत्येक दिन नवीनीकृत किया गया था।

डेटा विश्लेषण

सुविधा के लिए, लीवर एस और लीवर सी के बीच उदासीनता स्तर 0 पर सेट किया गया था। 0 से ऊपर के मान लीवर एस (यानी, लीवर एस के चयन को पूरा करने का संकेत दिया गया है। पूर्ण किए गए विकल्प परीक्षणों का 50%) जबकि 0 से नीचे के मूल्यों को लीवर के लिए वरीयता का संकेत दिया गया था। सी (यानी, लीवर सी का चयन> पूर्ण किए गए विकल्प परीक्षणों का 50%)। कुछ चूहों को अध्ययन से बाहर रखा गया था, क्योंकि वे संचालक व्यवहार (यानी, 20 चूहों में से 132 जिन्हें S- / C + स्थिति में 16 और S + / C + स्थिति में 4) प्राप्त करने में विफल रहे थे। विशेष रूप से, इन चूहों ने 50 दिनों की पसंद के परीक्षण के 8 दिनों के बाद 15% से कम परीक्षण पूरा किया, एक पसंद का प्रदर्शन उनकी प्राथमिकताओं के एक विश्वसनीय माप की अनुमति देने के लिए बहुत कम था। सांख्यिकीय विश्लेषण स्टेटिस्टिका, संस्करण 7.1 (स्टैट्सॉफ्ट, इंक फ्रांस) का उपयोग करके चलाए गए थे।

Acknowledgments

हम ऐनी फेयौक्स और स्टीफन लेलगॉच को जानवरों की देखभाल के लिए, तकनीकी सहायता के लिए पियरे गोंजालेज, प्रशासनिक सहायता के लिए मैरी-हेलेन ब्रुएरेस, लॉजिस्टिक सहायता के लिए कैरोलीन वौइलेक, डेटा निष्कर्षण के लिए क्रिश्चियन डारैक, घर में रखने वाली सहायता के लिए एलेन लाबरियरे और सहायता के लिए धन्यवाद करते हैं। अंत में, प्रयोगशाला प्रबंधन के लिए डॉ। मार्टीन Cador। हम डॉ। स्टीव नेगस को पुरस्कार मूल्य के एक समारोह के रूप में कोकीन पसंद का परीक्षण करने के अपने सुझाव के लिए भी धन्यवाद देते हैं, डॉ। सल्लूहा ऐदौदी ने पांडुलिपि के पिछले संस्करण और समीक्षकों द्वारा उनकी रचनात्मक आलोचनाओं और सुझावों के लिए उनकी टिप्पणियों के लिए।

लेखक योगदान

प्रयोगों की कल्पना की और डिजाइन किया: एसए। प्रयोग किए गए: एमएल एफएस एलसी। डेटा का विश्लेषण: एसए एमएल एफएस। पेपर लिखा: एसए। अन्य: प्रयोगों को डिजाइन करने में मदद की: एमएल। महत्वपूर्ण टिप्पणियां प्रदान की और कागज के लिए सामग्री प्रदान की: एमएल एलसी एफएस।

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