जंक फूड आहार-प्रेरित मोटापा डीएक्सएनयूएमएक्स रिसेप्टर ऑटिहिबिटमेंट को वेंट्रल टेक्टोरल क्षेत्र में बढ़ाता है और इथेनॉल पीने (एक्सएनयूएमएक्स) को कम करता है

एक और। 2017 अगस्त 31; 12 (8): e0183685। doi: 10.1371 / journal.pone.0183685।

कुक जेबी^1,2, हेंड्रिकसन एलएम^1,3, गारवुड जीएम³, टौंगेट किमी³, नानिया सी.वी¹, मोरीकावा एच^1,3.

सार

दुरुपयोग की दवाओं के समान, भोजन का सुखदायक मूल्य, कम से कम आंशिक रूप से, मेसोस्ट्रिएटल डोपामाइन (डीए) प्रणाली द्वारा मध्यस्थ होता है। लंबे समय तक उच्च कैलोरी वाले आहार का सेवन या नशीली दवाओं का दुरुपयोग, दोनों ही डीए प्रणाली को कुंद कर देते हैं। अधिकांश अध्ययनों ने स्ट्रिएटम में डीएर्जिक परिवर्तनों पर ध्यान केंद्रित किया है, लेकिन वेंट्रल टेगमेंटल एरिया (वीटीए) डीए न्यूरॉन्स पर उच्च कैलोरी आहार के प्रभावों के बारे में बहुत कम जानकारी है। चूंकि उच्च कैलोरी आहार नशे की लत जैसे डीएर्जिक अनुकूलन उत्पन्न करते हैं, इसलिए यह संभव है कि ये आहार नशे की संवेदनशीलता को बढ़ा सकते हैं। हालाँकि, उच्च कैलोरी आहार लगातार साइकोस्टिमुलेंट सेवन को कम करता है और कृंतकों में स्थान की प्राथमिकता को कम करता है। इसके विपरीत, उच्च कैलोरी आहार इथेनॉल पीने को बढ़ा या घटा सकता है, लेकिन यह ज्ञात नहीं है कि जंक फूड आहार (कैफेटेरिया आहार) इथेनॉल पीने को कैसे प्रभावित करता है। वर्तमान अध्ययन में, हमने 3-4 सप्ताह के लिए नर विस्टार चूहों को बेकन, आलू के चिप्स, चीज़केक, कुकीज़, नाश्ता अनाज, मार्शमैलोज़ और चॉकलेट कैंडीज से युक्त एक कैफेटेरिया आहार दिया, जिससे एक मोटे फेनोटाइप का निर्माण हुआ। पहले कैफेटेरिया आहार खिलाने से परीक्षण के 2 सप्ताह में होमकेज इथेनॉल पीना कम हो गया, और सुक्रोज और चाउ का सेवन क्षणिक रूप से कम हो गया। महत्वपूर्ण बात यह है कि 2 ग्राम/किग्रा इथेनॉल प्रशासन के बाद कैफेटेरिया आहार का इथेनॉल चयापचय दर या रक्त इथेनॉल सांद्रता पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। मैंएन मिडब्रेन स्लाइस, हमने दिखाया कि कैफेटेरिया आहार खिलाने से वीटीए डीए न्यूरॉन्स में डीए डी 2 रिसेप्टर (डी 2 आर) ऑटोइनहिबिशन बढ़ता है। इन परिणामों से पता चलता है कि जंक फूड आहार से प्रेरित मोटापा इथेनॉल पीने को कम करता है, और सुझाव देता है कि वीटीए में डी2आर ऑटोइनहिबिशन बढ़ने से डीएर्जिक सिग्नलिंग में कमी और मोटापे के साथ देखे गए हाइपोफंक्शन में योगदान हो सकता है।

PMID: 28859110

डीओआई: 10.1371 / journal.pone.0183685

जंक फूड आहार से प्रेरित मोटापा वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्र में डी2 रिसेप्टर ऑटोइनहिबिशन को बढ़ाता है और इथेनॉल पीने को कम करता है।

एक और। 2017 अगस्त 31; 12 (8): e0183685। doi: 10.1371 / journal.pone.0183685। एक्सोलुशन 2017।

कुक जेबी^1,2, हेंड्रिकसन एलएम^1,3, गारवुड जीएम³, टौंगेट किमी³, नानिया सी.वी¹, मोरीकावा एच^1,3.

सार

दुरुपयोग की दवाओं के समान, भोजन का सुखदायक मूल्य, कम से कम आंशिक रूप से, मेसोस्ट्रिएटल डोपामाइन (डीए) प्रणाली द्वारा मध्यस्थ होता है। लंबे समय तक उच्च कैलोरी वाले आहार का सेवन या नशीली दवाओं का दुरुपयोग, दोनों ही डीए प्रणाली को कुंद कर देते हैं। अधिकांश अध्ययनों ने स्ट्रिएटम में डीएर्जिक परिवर्तनों पर ध्यान केंद्रित किया है, लेकिन वेंट्रल टेगमेंटल एरिया (वीटीए) डीए न्यूरॉन्स पर उच्च कैलोरी आहार के प्रभावों के बारे में बहुत कम जानकारी है। चूंकि उच्च कैलोरी आहार नशे की लत जैसे डीएर्जिक अनुकूलन उत्पन्न करते हैं, इसलिए यह संभव है कि ये आहार नशे की संवेदनशीलता को बढ़ा सकते हैं। हालाँकि, उच्च कैलोरी आहार लगातार साइकोस्टिमुलेंट सेवन को कम करता है और कृंतकों में स्थान की प्राथमिकता को कम करता है। इसके विपरीत, उच्च कैलोरी आहार इथेनॉल पीने को बढ़ा या घटा सकता है, लेकिन यह ज्ञात नहीं है कि जंक फूड आहार (कैफेटेरिया आहार) इथेनॉल पीने को कैसे प्रभावित करता है। वर्तमान अध्ययन में, हमने 3-4 सप्ताह के लिए नर विस्टार चूहों को बेकन, आलू के चिप्स, चीज़केक, कुकीज़, नाश्ता अनाज, मार्शमैलोज़ और चॉकलेट कैंडीज से युक्त एक कैफेटेरिया आहार दिया, जिससे एक मोटे फेनोटाइप का निर्माण हुआ। पहले कैफेटेरिया आहार खिलाने से परीक्षण के 2 सप्ताह में होमकेज इथेनॉल पीना कम हो गया, और सुक्रोज और चाउ का सेवन क्षणिक रूप से कम हो गया। महत्वपूर्ण बात यह है कि 2 ग्राम/किग्रा इथेनॉल प्रशासन के बाद कैफेटेरिया आहार का इथेनॉल चयापचय दर या रक्त इथेनॉल सांद्रता पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। मिडब्रेन स्लाइस में, हमने दिखाया कि कैफेटेरिया आहार खिलाने से वीटीए डीए न्यूरॉन्स में डीए डी2 रिसेप्टर (डी2आर) ऑटोइनहिबिशन बढ़ता है। इन परिणामों से पता चलता है कि जंक फूड आहार से प्रेरित मोटापा इथेनॉल पीने को कम करता है, और सुझाव देता है कि वीटीए में डी2आर ऑटोइनहिबिशन बढ़ने से डीएर्जिक सिग्नलिंग में कमी और मोटापे के साथ देखे गए हाइपोफंक्शन में योगदान हो सकता है।

PMID: 28859110

डीओआई: 10.1371 / journal.pone.0183685

प्रशस्ति पत्र: कुक जेबी, हेंड्रिकसन एलएम, गारवुड जीएम, टौंगेट केएम, नानिया सीवी, मोरीकावा एच (2017) जंक फूड आहार से प्रेरित मोटापा वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्र में डी2 रिसेप्टर ऑटोइनहिबिशन को बढ़ाता है और इथेनॉल पीने को कम करता है। प्लस वन 12(8): e0183685। https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

संपादक: जेम्स एडगर मैककॉटन, लीसेस्टर विश्वविद्यालय, यूनाइटेड किंग्डम

प्राप्त किया: 24, 2017; स्वीकार किए जाते हैं: अगस्त 9, 2017; प्रकाशित: अगस्त 31, 2017

कॉपीराइट: © 2017 कुक एट अल। यह एक खुली पहुंच वाला लेख है जो की शर्तों के तहत वितरित किया जाता है क्रिएटिव कॉमन्स एट्रिब्यूशन लाइसेंस, जो किसी भी माध्यम में अप्रतिबंधित उपयोग, वितरण और प्रजनन की अनुमति देता है, बशर्ते मूल लेखक और स्रोत को श्रेय दिया जाता है।

डेटा उपलब्धता: सभी प्रासंगिक डेटा कागज और इसकी सहायक सूचना फ़ाइलों के भीतर हैं।

अनुदान: इस कार्य को RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH), और T32-AA007471 (ऑस्टिन में टेक्सास विश्वविद्यालय, फार्माकोलॉजी और टॉक्सिकोलॉजी विभाग, फार्मेसी कॉलेज) द्वारा समर्थित किया गया था। ये अनुदान नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन अल्कोहल एब्यूज एंड अल्कोहलिज्म द्वारा वित्त पोषित थे या हैं। https://www.niaaa.nih.gov/। अध्ययन डिजाइन, डेटा संग्रह और विश्लेषण, प्रकाशन के लिए निर्णय, या पांडुलिपि की तैयारी में अंतिम संस्कार की कोई भूमिका नहीं थी।

प्रतिस्पर्धी रुचियां: लेखकों ने घोषणा की है कि कोई प्रतिस्पर्धात्मक रुचि मौजूद नहीं है।

परिचय

नशे की लत वाली दवाओं और स्वादिष्ट खाद्य पदार्थों के प्रबल गुणों की मध्यस्थता, आंशिक रूप से, मेसोस्ट्रिएटल डोपामाइन (डीए) प्रणाली द्वारा की जाती है।1]. इसके अलावा, इथेनॉल या ऊर्जा से भरपूर स्वादिष्ट खाद्य पदार्थों सहित दुरुपयोग की दवाओं के लंबे समय तक संपर्क में रहने से समान डीएर्जिक न्यूरोएडेप्टेशन उत्पन्न होते हैं। उदाहरण के लिए, इथेनॉल और दुरुपयोग की अन्य दवाओं के लंबे समय तक संपर्क से स्ट्रिएटम में डी2 रिसेप्टर्स (डी2आर) और बेसल डीए का स्तर कम हो जाता है।2-4], जो ऊर्जा सघन भोजन के सेवन के साथ भी देखा जाता है [5-7]. मोटे मनुष्यों में स्ट्रिएटम में D2R की अभिव्यक्ति भी कम हो गई है [8] और स्वादिष्ट भोजन की प्रतिक्रिया में स्ट्राइटल सक्रियता कम हो गई [9]. इसलिए, चूंकि ऊर्जा सघन भोजन या पुरानी नशीली दवाओं के संपर्क के बाद न्यूरोएडेप्टेशन समान होते हैं, इसलिए ऊर्जा सघन खाद्य पदार्थों की अधिक खपत से नशीली दवाओं की लत की संभावना बढ़ सकती है। दिलचस्प बात यह है कि कृंतक अध्ययनों से पता चला है कि उच्च वसा या चीनी की खपत साइकोस्टिमुलेंट सेवन और वातानुकूलित स्थान प्राथमिकता को कम कर देती है [10-13]. इसके विपरीत, पूर्व उच्च वसा या चीनी/कार्बोहाइड्रेट की खपत बढ़ सकती है [14, 15] या कमी [16, 17] कृन्तकों में इथेनॉल पीना। हालाँकि, यह ज्ञात नहीं है कि मनुष्यों द्वारा नियमित रूप से खाए जाने वाले जंक खाद्य पदार्थों का सेवन इथेनॉल पीने को कैसे प्रभावित करता है।

अमेरिका में लगभग 35% वयस्क और 17% बच्चे और किशोर मोटापे से ग्रस्त हैं [18]. मोटापे की बढ़ती व्यापकता वसा, चीनी और अन्य कार्बोहाइड्रेट से भरपूर "जंक फूड" की बढ़ती पहुंच से जुड़ी हुई है।19], और इन आहारों का सेवन किशोरावस्था के दौरान विशेष रूप से प्रमुख है [20-22]. मोटापे में योगदान देने वाले इस प्रकार के ऊर्जा सघन आहार को मॉडल करने के प्रयास में, जांचकर्ताओं ने चूहों को जंक फूड आइटम तक पहुंच प्रदान की है, जिसे कैफेटेरिया आहार कहा जाता है।5, 6, 23]. कैफेटेरिया आहार खिलाने से स्ट्रिएटम में डी2आर और बेसल डीए के स्तर को कम करने, इंट्राक्रैनियल स्व-उत्तेजना का उपयोग करके इनाम सर्किटरी की संवेदनशीलता को कम करने और बाध्यकारी-जैसे भोजन की खपत उत्पन्न करने के लिए दिखाया गया है [5, 6]. हालाँकि, यह ज्ञात नहीं है कि कैफेटेरिया आहार खिलाने से वेंट्रल टेगमेंटल एरिया (वीटीए) में डीए न्यूरॉन्स के इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल गुणों में परिवर्तन होता है या इथेनॉल पीने पर प्रभाव पड़ता है।

सोमाटोडेंड्रिटिक डीए रिलीज सोमाटा और डीए न्यूरॉन्स के डेंड्राइट पर डी2आर को सक्रिय करता है जिसके परिणामस्वरूप ऑटोइनहिबिशन होता है। vivo में [24, 25] तथा इन विट्रो में [26, 27] जी के माध्यम से जी प्रोटीन-गेटेड इनवर्डली रेक्टीफाइंग पोटेशियम चैनल (जीआईआरके) के सक्रियण द्वारा_{आई / ओ} संकेतन. इस प्रकार, GIRK के D2R सक्रियण के परिणामस्वरूप हाइपरपोलराइजेशन होता है और न्यूरोनल उत्तेजना कम हो जाती है [28]. वीटीए डीए न्यूरॉन्स में, इथेनॉल के बार-बार प्रशासन या तीव्र कोकीन प्रशासन से डी2आर-मध्यस्थता स्वप्रतिरोध बढ़ जाता है [29, 30]. इसके अलावा, चूहों में बार-बार इथेनॉल प्रशासन के बाद, डी2आर ऑटोइनहिबिशन में वृद्धि होमकेज इथेनॉल पीने में वृद्धि के साथ जुड़ी हुई थी [29]. यद्यपि यह स्पष्ट है कि उच्च कैलोरी आहार स्ट्रिएटम में नशे की तरह डीएर्जिक अनुकूलन उत्पन्न करता है, वीटीए डीए न्यूरॉन्स में डी 2 आर ऑटोइनहिबिशन पर उच्च कैलोरी आहार के प्रभाव की विशेषता नहीं है।

वर्तमान अध्ययन में, हमने होमकेज इथेनॉल या सुक्रोज पीने, वीटीए डीए न्यूरॉन बेसल फायरिंग आवृत्ति, और वीटीए डीए न्यूरॉन्स के डी2आर-मध्यस्थता ऑटोइनहिबिशन पर कैफेटेरिया आहार के प्रभावों की जांच की। किशोरावस्था के दौरान कैफेटेरिया आहार खिलाने से मोटापा जैसा फेनोटाइप प्राप्त हुआ और अंधेरे में 2 घंटे पीने (डीआईडी) इथेनॉल प्रस्तुति का उपयोग करके इथेनॉल पीने में लंबे समय तक कमी आई, जो मध्यम इथेनॉल सेवन का उत्पादन करता है। महत्वपूर्ण बात यह है कि 2 ग्राम/किग्रा इंट्रापेरिटोनियल (आईपी) इथेनॉल इंजेक्शन के बाद कैफेटेरिया आहार खिलाने से रक्त इथेनॉल सांद्रता (बीईसी) या इथेनॉल चयापचय दर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। इसके अलावा, कैफेटेरिया आहार खिलाने से वीटीए डीए न्यूरॉन्स की डी2आर-मध्यस्थता ऑटोइनहिबिशन में वृद्धि हुई।

तरीके और सामग्री

विषयनर विस्टार चूहों को 3 सप्ताह की उम्र में हरलान प्रयोगशालाओं (इंडियानापोलिस, आईएन) से प्राप्त किया गया था। चूहों को प्लेक्सीग्लास पिंजरों में अकेले रखा गया था, पिंजरे के एक तरफ कैफेटेरिया आहार प्लेसमेंट के लिए फर्श पर 7" x 4" x 1.25" आकार का प्लेक्सीग्लास प्लेटफॉर्म सुरक्षित था। सभी चूहों के पास मानक प्रयोगशाला चाउ उपलब्ध था बिना तैयारी के और पानी इथेनॉल या सुक्रोज पीने के सत्र को छोड़कर हर समय उपलब्ध था। विवेरियम को 12 घंटे के विपरीत प्रकाश-अंधेरे चक्र (0100 बजे प्रकाश की शुरुआत), 22 ± 2 डिग्री सेल्सियस के निरंतर तापमान और 65% सापेक्ष आर्द्रता पर बनाए रखा गया था। पशु देखभाल और हैंडलिंग प्रक्रियाओं में टेक्सास विश्वविद्यालय के ऑस्टिन संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति द्वारा अनुमोदित प्रोटोकॉल के तहत राष्ट्रीय स्वास्थ्य दिशानिर्देशों का पालन किया जाता है।

कैफेटेरिया आहार खिलाना

प्रति दिन एक बार (अंधेरे चक्र में 1 घंटा) एक कैफेटेरिया आहार जिसमें चीज़केक (अटलांटा चीज़केक कंपनी, केनेसॉ, जीए), बेकन (एचईबी, सैन एंटोनियो, TX), कुकीज़ (चिप्स अहोय / ओरियो) सहित उच्च कैलोरी वाले जंक फूड आइटम शामिल हैं। नाबिस्को, ईस्ट हनोवर, एनजे; शुगर वेफर, विस्टा, शीयर्स फूड्स, मैसिलॉन, ओएच), आलू के चिप्स (लेस क्लासिक/रफल्स, फ्रिटो ले, प्लानो, टीएक्स) उच्च चीनी नाश्ता अनाज (कोको पफ, जनरल मिल्स, मिनियापोलिस, एमएन; कैफेटेरिया आहार समूह को फ्रूट लूप्स, केलॉग, बैटल क्रीक, एमआई), मार्शमैलोज़ (क्राफ्ट, नॉर्थफील्ड, आईएल), या चॉकलेट कैंडीज (एम एंड एम, मार्स, मैकलीन, वीए) प्रदान किया गया था। प्रतिदिन चार कैफेटेरिया आहार खाद्य पदार्थ दिए गए और प्रतिदिन खाद्य पदार्थों को बदल-बदलकर आहार की विविधता बनाए रखी गई। केवल चाउ समूह को केवल प्रयोगशाला चाउ (लैबडाइट, प्रोलैब आरएमएच 1800, सेंट लुइस, एमओ) प्राप्त हुआ, जो कैफेटेरिया आहार समूह एड लिबिटम के लिए भी उपलब्ध था। केवल चाउ आहार में मैक्रोन्यूट्रिएंट सामग्री (प्रदान की गई कैलोरी के आधार पर) में 14% वसा, 65% कार्बोहाइड्रेट और 21% प्रोटीन शामिल था, और औसतन कैफेटेरिया आहार में 42% वसा, 52% कार्बोहाइड्रेट और 6% प्रोटीन शामिल था। कैलोरी सेवन और D3R जावक वर्तमान प्रयोगों (लगभग 2-3 सप्ताह की उम्र से शुरू) के लिए कैफेटेरिया आहार 4 सप्ताह के लिए और अन्य सभी प्रयोगों के लिए 4 सप्ताह (लगभग 5 सप्ताह की उम्र से शुरू) दिया गया था। कैलोरी सेवन माप के लिए, कैफेटेरिया आहार और केवल चाउ भोजन को प्रतिदिन तौला जाता था और निर्माता से प्रदान की गई मैक्रोन्यूट्रिएंट जानकारी का उपयोग करके कैलोरी सेवन की गणना की जाती थी।

होमकेज इथेनॉल या सुक्रोज पीना

आदी होने के एक सप्ताह बाद, चूहों को बेसलाइन पीने का आकलन करने के लिए इथेनॉल (2% v/v) या सुक्रोज (10% w/v) समाधान तक 5 घंटे/दिन की सीमित पहुंच दी गई। सभी इथेनॉल या सुक्रोज पीने के सत्रों के दौरान होमकेज पानी की बोतल को अंधेरे चक्र में 1 घंटे पर इथेनॉल या सुक्रोज समाधान वाली बोतल से बदल दिया गया था। बेसलाइन इथेनॉल या सुक्रोज पीने (7 दिन) के बाद, चूहों को बेतरतीब ढंग से कैफेटेरिया आहार या केवल चाउ समूह को सौंपा गया था। इसके बाद, चूहों को केवल 4 सप्ताह तक कैफेटेरिया आहार या चाउ खिलाया गया। अंतिम कैफेटेरिया आहार प्रशासन के चौबीस घंटे बाद, चूहों ने दैनिक इथेनॉल या सुक्रोज पीने का सत्र शुरू किया।

रक्त इथेनॉल एकाग्रता (बीईसी)

4 सप्ताह के कैफेटेरिया आहार या केवल चाउ खिलाने के बाद, चूहों को अंतिम कैफेटेरिया आहार प्रशासन के 2 घंटे बाद इथेनॉल (15 ग्राम/किग्रा, खारा में 24% वी/वी, आईपी) दिया गया। पूरे रक्त के नमूने (10 μL) इथेनॉल इंजेक्शन के बाद 30, 60 और 120 मिनट पर टेल स्निप के माध्यम से एकत्र किए गए और 90M सोडियम क्लोराइड के 5 μL युक्त ग्लास गैस क्रोमैटोग्राफी (जीसी) शीशियों में जोड़े गए। नमूना इथेनॉल सांद्रता का विश्लेषण उसी दिन किया गया जब जीसी के साथ रक्त संग्रह एक ब्रूकर 430-जीसी (ब्रूकर कॉर्पोरेशन, फ़्रेमोंट, सीए) का उपयोग करके लौ आयनीकरण डिटेक्टर और कॉम्बी पीएएल ऑटोसैम्पलर से सुसज्जित किया गया था। संक्षेप में, ठोस-चरण माइक्रोएक्सट्रैक्शन फाइबर (एसपीएमई; 65 माइक्रोन सीएआर/पीडीएमएस, फ्यूज्ड सिलिका; सुपेल्को) द्वारा इथेनॉल वाष्प को 3 मिनट तक अवशोषित करने से पहले प्रत्येक नमूने को 75 मिनट के लिए 3 डिग्री सेल्सियस तक गर्म किया गया था। इसके बाद एसपीएमई फाइबर ने नमूने को 1 डिग्री सेल्सियस पर 220 मिनट के लिए जीसी इंजेक्शन पोर्ट में सोख लिया। हीलियम (8.5 एमएल/मिनट प्रवाह दर) का उपयोग वाहक गैस के रूप में किया गया था और एक एचपी इनोवैक्स केशिका स्तंभ (30 एमएक्स 0.53 मिमी x 1 माइक्रोन फिल्म मोटाई; एगिलेंट टेक्नोलॉजीज, सांता क्लारा, सीए) का उपयोग पृथक्करण के लिए किया गया था। एक मानक वक्र की गणना करने के लिए बाहरी इथेनॉल मानकों (25, 50, 100, 200, 400, और 600 मिलीग्राम/डीएल) का विश्लेषण किया गया। कम्पाससीडीएस वर्कस्टेशन सॉफ्टवेयर (ब्रूकर कॉर्पोरेशन, फ़्रेमोंट, सीए) का उपयोग करके क्रोमैटोग्राम का विश्लेषण किया गया था, और इथेनॉल के लिए चरम ऊंचाई (~ 2 मिनट प्रतिधारण समय) का उपयोग एक मानक वक्र बनाने और नमूना इथेनॉल सांद्रता को प्रक्षेपित करने के लिए किया गया था।

इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी

चूहों को आइसोफ्लुरेन से बेहोश किया गया और मस्तिष्क को निकालकर (मिमी में) 205 सुक्रोज, 2.5 KCl, 1.25 NaH वाले कोल्ड कटिंग घोल में विच्छेदित किया गया।₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 ग्लूकोज, और 25 NaHCO₃, 95% O से संतृप्त₂, और 5% CO₂ (~300mOsm/किग्रा). क्षैतिज मिडब्रेन स्लाइस (200 माइक्रोन) को वाइब्रेटोम पर विभाजित किया गया और 1 डिग्री सेल्सियस पर कृत्रिम मस्तिष्कमेरु द्रव (एसीएसएफ) में 34 घंटे तक ठीक होने दिया गया। सहायक ऑप्टिक ट्रैक्ट के औसत दर्जे के टर्मिनल न्यूक्लियस की औसत दर्जे की सीमा से पार्श्व वीटीए 50-150 माइक्रोन में रिकॉर्डिंग की गई। रिकॉर्डिंग के दौरान, स्लाइस को ऑक्सीजन युक्त, गर्म (34 डिग्री सेल्सियस) एसीएसएफ (एमएम में) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH से सुगंधित किया गया था।₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 ग्लूकोज, 21.4 NaHCO₃. सेल-संलग्न ढीली-पैच रिकॉर्डिंग (~ 20 MΩ सील) 150 मिमी NaCl युक्त पिपेट के साथ की गई थी। पूरे सेल की रिकॉर्डिंग एक इंट्रासेल्युलर समाधान वाले पिपेट के साथ की गई जिसमें (एमएम में) 115 के-मिथाइलसल्फेट या के-ग्लूकोनेट, 20 केसीएल, 1.5 एमजीसीएल शामिल थे।₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-जीटीपी, और 10 ना₂-फॉस्फोस्रीटाइन (पीएच 7.2-7.3, ~285 mOsm किग्रा^-1). कल्पित डीए न्यूरॉन्स की पहचान उनके सहज कम आवृत्ति पेसमेकर फायरिंग (1-5 हर्ट्ज) और सेल-संलग्न कॉन्फ़िगरेशन में व्यापक कार्रवाई क्षमता (> 1.2 एमएस) और बड़े आई द्वारा की गई थी।_h (>200 pA) पूरे सेल वोल्टेज-क्लैंप मोड में -1.5mV से -62 mV तक 112 सेकंड के वोल्टेज चरण के जवाब में। वोल्टेज-क्लैंप रिकॉर्डिंग -62mV की होल्डिंग क्षमता पर की गई थी, जिसे -7 mV की तरल जंक्शन क्षमता के लिए सही किया गया था। यदि श्रृंखला प्रतिरोध 20 MΩ से ऊपर बढ़ जाता है या इनपुट प्रतिरोध 200 MΩ से नीचे गिर जाता है, तो संपूर्ण-सेल रिकॉर्डिंग को हटा दिया जाता है। डेटा को 1-5 kHz पर फ़िल्टर किया गया और 2-10 kHz पर डिजिटाइज़ किया गया।

डेटा विश्लेषण

डेटा को माध्य ±SEM के रूप में व्यक्त किया जाता है। सांख्यिकीय महत्व छात्र के टी-टेस्ट या दो-तरफा एनोवा और उसके बाद बोनफेरोनी पोस्ट हॉक टेस्ट द्वारा निर्धारित किया गया था।

परिणाम

कैफेटेरिया आहार के उपयोग से उच्च कैलोरी सेवन और मोटापे जैसा फेनोटाइप होता है

कैफेटेरिया आहार और केवल चाउ समूहों के लिए कैलोरी सेवन के साथ-साथ कैफेटेरिया आहार समूह के लिए कैलोरी के स्रोत का 3 सप्ताह में मूल्यांकन किया गया। भोजन के 3 सप्ताह के दौरान कैफेटेरिया आहार समूह ने केवल चाउ समूह की तुलना में अधिक कैलोरी का उपभोग किया (इंटरैक्शन: एफ_(2,62) = 22.43, पी <0.0001; आहार: एफ_(1,62) = 17.41, पी <0.001; समय एफ_(2,62) = 254.7, पी <0.0001; अंजीर 1A). भोजन के 3 सप्ताह के दौरान कैफेटेरिया आहार समूह ने चाउ पेलेट्स की तुलना में कैफेटेरिया आहार खाद्य पदार्थों से काफी अधिक कैलोरी का उपभोग किया (इंटरैक्शन: एफ)_(2,72) = 57.22, पी <0.0001; आहार: एफ_(1,72) = 117.2, पी <0.0001; समय एफ_(2,72) = 110.5, पी <0.0001; अंजीर 1B). 3 सप्ताह के मूल्यांकन के दौरान केवल चाउ समूह के लिए चाउ छर्रों से प्राप्त कैलोरी काफी अधिक थी (इंटरैक्शन: एफ_(2,62) = 28.80, पी <0.0001; आहार: एफ_(1,62) = 196.3, पी <0.0001; समय एफ_(2,62) = 150.0, पी <0.0001; अंजीर 1C). अंततः, कैफेटेरिया आहार समूह ने भोजन के 3 सप्ताह के दौरान अधिक मात्रा में वजन बढ़ने का प्रदर्शन किया (इंटरैक्शन: एफ)_(2,62) = 8.188, पी <0.001; आहार: एफ_(1,62) = 10.62, पी <0.005; समय एफ_(2,62) = 18.48, पी <0.0001; अंजीर 1D). कैफेटेरिया आहार खिलाने के चार सप्ताह के परिणामस्वरूप मोटापे जैसा फेनोटाइप प्राप्त हुआ, जिसका शरीर का वजन केवल चाउ समूह की तुलना में काफी अधिक था (इंटरैक्शन: एफ_(27,2376) = 44.48, पी <0.0001; आहार: एफ_(1,2376) = 14.89, पी <0.001; समय एफ_(27,2376) = 2634, पी <0.0001; अंजीर 1E). इसके अलावा, जानवरों के एक अलग समूह में हमने दिखाया कि कैफेटेरिया आहार समूह नियंत्रण की तुलना में कैफेटेरिया आहार खिलाने के 4 सप्ताह के दौरान बहुत कम चाउ खाता है (इंटरैक्शन: एफ_(27,486) = 3.039, पी <0.0001; आहार: एफ_(1,486) = 601.7, पी <0.0001; समय एफ_(27,486) = 8.097, पी <0.0001; अंजीर 1F). इन परिणामों से पता चलता है कि कैफेटेरिया आहार के उपयोग के परिणामस्वरूप अत्यधिक स्वादिष्ट जंक फूड खाने और इसके बाद होमोस्टैटिक ऊर्जा संतुलन का नुकसान हुआ।

कैलोरी की मात्रा और कैलोरी के स्रोत का 3 सप्ताह में मूल्यांकन किया गया। (ए) कैफेटेरिया आहार तक दैनिक पहुंच वाले चूहों ने भोजन के 3 सप्ताह में केवल चाउ समूह (एन = 14-19/समूह) की तुलना में काफी अधिक कैलोरी का उपभोग किया। (बी) कैफेटेरिया आहार समूह ने चाउ पेलेट्स (एन = 19) की तुलना में कैफेटेरिया आहार खाद्य पदार्थों से काफी अधिक कैलोरी का उपभोग किया। (सी) केवल चाउ समूह ने कैफेटेरिया आहार समूह (एन = 14-19/समूह) की तुलना में चाउ छर्रों से अधिक कैलोरी का उपभोग किया। (डी) कैफेटेरिया आहार के उपयोग के परिणामस्वरूप भोजन के 3 सप्ताह में वजन बढ़ गया (एन = 14-19/समूह)। (ई) चार सप्ताह तक कैफेटेरिया आहार खिलाने से शरीर का वजन काफी बढ़ गया, केवल चाउ खिलाए गए नियंत्रणों की तुलना में (आहार का मुख्य प्रभाव, पी <0.001, दो-तरफा एनोवा, एन = 44-46/समूह)। (एफ) कैफेटेरिया आहार पहुंच के 4 सप्ताह के दौरान, कैफेटेरिया आहार समूह केवल चाउ समूह की तुलना में काफी कम चाउ खाता है (आहार का मुख्य प्रभाव, पी <0.0001, दो-तरफा एनोवा, एन = 10-11/समूह)। * पी < 0.05, ** पी < 0.01, *** पी < 0.001, बोनफेरोनी पोस्ट हॉक टेस्ट।

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पहले कैफेटेरिया आहार खिलाने से होमकेज इथेनॉल पीने में कमी आई और इथेनॉल चयापचय दर या बीईसी पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा

इथेनॉल पीने पर पूर्व कैफेटेरिया आहार के प्रभाव को निर्धारित करने के लिए हमने डीआईडी ​​2 घंटे की सीमित पहुंच वाले होमकेज इथेनॉल (एक बोतल, 10% v/v) पीने की प्रक्रिया का उपयोग किया जो इथेनॉल सेवन के मध्यम स्तर का उत्पादन करता है। कैफेटेरिया आहार पहुंच से पहले 7 दिनों में बेसलाइन इथेनॉल पीने (जी/किग्रा) का औसत समूहों (टी) के बीच समान था₍₁₁₎ = 0.3295, पी = 0.7480; अंजीर 2A). हालाँकि, कैफेटेरिया आहार खिलाने के 4 सप्ताह के बाद, परीक्षण के 2 सप्ताह के दौरान उपभोग किए गए इथेनॉल की कुल मात्रा कम हो गई थी (आहार: एफ_(1,143) = 5.635, पी <0.05; समय एफ_{(13, 143)} = 3.638, पी <0.0001; अंजीर 2B). इथेनॉल पीने में कमी का परिमाण तब बड़ा था जब इथेनॉल का सेवन ग्राम/किग्रा में प्लॉट किया गया था क्योंकि कैफेटेरिया आहार और केवल चाउ समूहों के लिए शरीर का वजन स्पष्ट रूप से भिन्न होता है। परीक्षण के 2 सप्ताहों में इथेनॉल का औसत ग्राम/किलोग्राम केवल चाउ समूह के लिए 0.67 ± 0.11 ग्राम/किग्रा और कैफेटेरिया आहार समूह के लिए 0.25 ± 0.06 ग्राम/किग्रा था। परीक्षण के 2 सप्ताह में पानी की खपत समूहों के बीच भिन्न नहीं थी (आहार: एफ_(1,143) = 0.1280, पी = 0.7273; अंजीर 2C).

(ए) कैफेटेरिया आहार खिलाने से पहले 7 दिनों में औसत बेसलाइन इथेनॉल पीने (जी/किग्रा) समूहों के बीच समान था (पी = 0.7480, छात्र का टी-परीक्षण, एन = 6-7/समूह)। (बी) पहले कैफेटेरिया आहार खिलाने (4 सप्ताह) ने परीक्षण के 10 सप्ताह के दौरान उपभोग किए गए इथेनॉल की कुल मात्रा (2%, वी/वी, 2 घंटे/दिन) को कम कर दिया (आहार का मुख्य प्रभाव, पी <0.05, दो-तरफा एनोवा , एन = 6-7/समूह), (सी) कुल पानी की खपत पर कोई प्रभाव नहीं (एन = 6-7/समूह)। (डी) समूहों (पी = 30, रैखिक प्रतिगमन, एन = 120-2/समूह) के बीच बीईसी (0.6535 ग्राम/किग्रा प्रशासन, आईपी के बाद 4-5 मिनट) की ढलानों में कोई अंतर नहीं था। 30, 60 और 120 मिनट के इथेनॉल प्रशासन के समूहों के बीच बीईसी समान थे। बीईसी, रक्त इथेनॉल एकाग्रता; आईपी, इंट्रापेरिटोनियल।

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चूंकि कैफेटेरिया आहार खिलाने से इथेनॉल चयापचय सहित चयापचय प्रक्रियाएं बदल सकती हैं, इसलिए हमने कैफेटेरिया आहार या केवल चाउ खिलाने के बाद इथेनॉल (2 ग्राम/किग्रा, आईपी) प्रशासित किया और इंजेक्शन के बाद 30, 60 और 120 मिनट पर बीईसी मापा। समूहों के बीच बीईसी ढलानों (इंजेक्शन के बाद 30-120 मिनट) की तुलना करने के लिए रैखिक प्रतिगमन का उपयोग करते हुए, कैफेटेरिया आहार खिलाने से इथेनॉल चयापचय दर (पी = 0.6535) पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। अंजीर 2D). इसके अलावा, समूहों (आहार: एफ) के बीच बीईसी में कोई अंतर नहीं था_(1,14) = 2.056). इसलिए, इथेनॉल चयापचय दर में परिवर्तन या रक्तप्रवाह में इथेनॉल अवशोषण कैफेटेरिया आहार खिलाने के बाद इथेनॉल पीने में कमी की व्याख्या नहीं कर सकता है।

पूर्व कैफेटेरिया आहार में क्षणिक रूप से होमकेज सुक्रोज पीने और चाउ सेवन को बदल दिया गया

यह निर्धारित करने के लिए कि क्या कैफेटेरिया आहार अन्य सुदृढ़ीकरण समाधानों की खपत को बदलता है, हमने होमकेज सुक्रोज पीने पर पूर्व कैफेटेरिया आहार के प्रभावों का परीक्षण किया। एक समान डीआईडी ​​2 घंटे सीमित पहुंच सुक्रोज (एक बोतल, 5% w/v) पीने की प्रक्रिया का उपयोग करते हुए, बेसलाइन सुक्रोज पीना (एमएल/किग्रा) समूहों (टी) के बीच समान था।₍₂₉₎ = 0.4600, पी = 0.6489; अंजीर 3A). पहले कैफेटेरिया आहार खिलाने से सुक्रोज पीना क्षणिक रूप से कम हो गया (आहार x समय अंतःक्रिया: एफ_(13,377) = 2.520, पी <0.005; अंजीर 3B). यद्यपि आहार x समय पर एक महत्वपूर्ण सहभागिता थी, पोस्ट हॉक विश्लेषण किसी भी समय बिंदु पर महत्व तक नहीं पहुंच पाया। हालाँकि, डेटा के आधार पर (अंजीर 3B), आहार समूह और समय के बीच की बातचीत को कैफेटेरिया आहार खिलाने के बाद सुक्रोज पीने में क्षणिक कमी से समझाया जा सकता है। हालाँकि, परीक्षण के दूसरे सप्ताह तक, सुक्रोज पीना केवल चाउ समूह के समान था। परीक्षण के 2 सप्ताह में पानी की खपत समूहों के बीच भिन्न नहीं थी (आहार: एफ_(1,377) = 1.176, पी = 0.2870; अंजीर 3C). पिछले अध्ययन के समान [31], कैफेटेरिया आहार खिलाने से चाउ का सेवन क्षणिक रूप से कम हो गया (इंटरैक्शन: एफ_(6,110) = 12.46, पी <0.0001; आहार: एफ_(1,110) = 15.46, पी <0.005; समय एफ_(6,110) = 10.97, पी <0.0001; अंजीर 3D) कैफेटेरिया आहार खिलाने के बाद 2 दिनों के लिए (बोनफेरोनी पोस्टहॉक परीक्षण, पी <0.001; अंजीर 3D). इसलिए, कैफेटेरिया आहार के संपर्क से इथेनॉल पीने में लंबे समय तक कमी आती है और सुक्रोज पीने और चाउ सेवन में क्षणिक कमी आती है।

(ए) कैफेटेरिया आहार खिलाने से पहले 7 दिनों में औसत बेसलाइन सुक्रोज पीने (एमएल/किग्रा) समूहों के बीच समान था (पी = 0.6489, छात्र का टी-टेस्ट, एन = 15-16/समूह)। (बी) पूर्व कैफेटेरिया आहार खिला (4 सप्ताह) क्षणिक रूप से परिवर्तित सुक्रोज (5%, w/v, 2 घंटे/दिन) खपत (आहार x समय अंतःक्रिया, पी <0.005, दो-तरफा एनोवा, एन = 15-16/समूह) . (सी) समूहों (एन = 15-16/समूह) के बीच पानी की खपत में कोई अंतर नहीं था। (डी) पहले कैफेटेरिया आहार खिलाने से चाउ सेवन में अस्थायी रूप से कमी आई (एन = 10/समूह)। *** पी <0.001, बोनफेरोनी पोस्ट हॉक टेस्ट।

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

कैफेटेरिया आहार वीटीए डीए न्यूरॉन्स में डी2आर ऑटोइनहिबिशन को बढ़ाता है

ब्रेन स्लाइस इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी का उपयोग बेसल फायरिंग आवृत्ति और वीटीए डीए न्यूरॉन्स के डी2आर-मध्यस्थता ऑटोइनहिबिशन पर कैफेटेरिया आहार के प्रभावों की जांच करने के लिए किया गया था। कैफेटेरिया आहार खिलाने से वीटीए डीए न्यूरॉन्स (टी) की बेसल टॉनिक पेसमेकर फायरिंग आवृत्ति पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा₍₇₂₎ = 0.7294, पी = 0.4681; अंजीर 4A और 4B). इसके बाद, हमने D2R एगोनिस्ट क्विनपिरोले का उपयोग करके D2R-मध्यस्थता वाले बाहरी धाराओं पर कैफेटेरिया आहार के प्रभावों का परीक्षण किया। कैफेटेरिया आहार खिलाने से क्विनपिरोले-मध्यस्थता (100एनएम) निरोधात्मक जावक धाराओं (टी) के औसत शिखर आयाम में वृद्धि हुई₍₃₉₎ = 3.167, पी <0.005; अंजीर 5A) नियंत्रणों की तुलना में। इसके अलावा, कैफेटेरिया आहार ने क्विनपिरोले प्रशासन के 10 मिनट के दौरान वीटीए डीए न्यूरॉन्स की फायरिंग आवृत्ति पर 10एनएम क्विनपिरोले के निरोधात्मक प्रभाव को बढ़ा दिया (इंटरैक्शन: एफ_(19,513) = 5.425, पी <0.0001; आहार: एफ_(1,513) = 16.40, पी <0.0005; समय एफ_(19,513) = 39.24, पी <0.0001; अंजीर 5B), और क्विनपिरोले (टी) द्वारा उत्पादित फायरिंग आवृत्ति का प्रतिशत निषेध₍₂₇₎ = 3.824, पी <0.001; अंजीर 5C). क्विनपिरोले (30 एनएम) की उच्च सांद्रता पर क्विनपिरोले प्रशासन के 10 मिनट के दौरान फायरिंग आवृत्ति के निषेध में कोई अंतर नहीं था (आहार: एफ)_(1,304) = 0.1049, पी = 0.7502; अंजीर 5D) या समूहों के बीच गोलीबारी का प्रतिशत निषेध (t₍₁₆₎ = 0.05265, पी = 0.9587; अंजीर 5E). इसलिए, कैफेटेरिया आहार के संपर्क में आने से क्विनपिरोले-मध्यस्थता (100nM) की बाहरी धाराएं बढ़ गईं और फायरिंग आवृत्ति के क्विनपिरोले-मध्यस्थता निषेध की संवेदनशीलता में वृद्धि हुई।

(ए) वीटीए डीए न्यूरॉन्स की बेसल टॉनिक फायरिंग आवृत्ति समूहों के बीच समान थी (पी = 0.4681, छात्र का टी-टेस्ट, एन = 36-38/समूह)। (बी) केवल चाउ (नीला) या कैफेटेरिया आहार (लाल) खिलाने के 4 सप्ताह के बाद वीटीए डीए न्यूरॉन फायरिंग के प्रतिनिधि निशान। डीए, डोपामाइन; वीटीए; उदर तेग्मेंतल क्षेत्र।

(ए) कैफेटेरिया आहार ने केवल चाउ नियंत्रण की तुलना में क्विनपिरोले-मध्यस्थता (100 एनएम) निरोधात्मक जावक जीआईआरके धाराओं के औसत शिखर आयाम को बढ़ा दिया। क्विनपिरोले को 10 मिनट के लिए स्नान कराया गया और सल्पीराइड (1 μM) ने तेजी से क्विनपिरोले-मध्यस्थ धारा को उलट दिया। क्विनपिरोले-मध्यस्थता वाली जावक धाराओं के उदाहरण (वी_h = -62 एमवी) केवल चाउ (नीला) या कैफेटेरिया आहार प्राप्त (लाल) चूहों के लिए (एन = 16-25/समूह)। (बी) कैफेटेरिया आहार खिलाने से वीटीए डीए न्यूरॉन फायरिंग आवृत्ति पर 10 एनएम क्विनपिरोले स्नान अनुप्रयोग के 10 मिनट से अधिक के निरोधात्मक प्रभाव में वृद्धि हुई (आहार का मुख्य प्रभाव, पी <0.0005, दो-तरफा एनोवा, एन = 13-16/समूह) और (सी) क्विनपिरोले-मध्यस्थता प्रतिशत फायरिंग आवृत्ति का निषेध (पी <0.001, छात्र का टी-टेस्ट)। केवल चाउ (नीला) या कैफेटेरिया आहार (लाल) खिलाने के बाद बेसलाइन या 10 एनएम क्विनपिरोल अनुप्रयोग के दौरान डीए न्यूरॉन फायरिंग आवृत्ति के प्रतिनिधि निशान। (डीई) 30 एनएम क्विनपिरोले द्वारा डीए न्यूरॉन फायरिंग आवृत्ति का निषेध समूहों (एन = 9/समूह) के बीच समान था। 10 एनएम क्विनपिरोले स्नान अनुप्रयोग के 30 मिनट के बाद, फायरिंग आवृत्ति के क्विनपिरोले-मध्यस्थता अवरोध को तेजी से उलटने के लिए स्नान में सल्पिराइड (1 μM) लगाया गया था। केवल चाउ (नीला) या कैफेटेरिया आहार (लाल) खिलाने के बाद बेसलाइन या 30 एनएम क्विनपिरोल अनुप्रयोग के दौरान डीए न्यूरॉन फायरिंग आवृत्ति के प्रतिनिधि निशान। *** पी <0.001, छात्र का टी-टेस्ट। डीए, डोपामाइन; D2R, डोपामाइन D2 रिसेप्टर; जीआईआरके, जी प्रोटीन-गेटेड आंतरिक रूप से पोटेशियम चैनलों को सुधारना; वीटीए; उदर तेग्मेंतल क्षेत्र।

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

चर्चा

वर्तमान अध्ययन का लक्ष्य होमकेज इथेनॉल पीने और वीटीए डीए न्यूरॉन फिजियोलॉजी पर कैफेटेरिया आहार के प्रभावों की जांच करना था। पहले कैफेटेरिया आहार खिलाने से परीक्षण के 2 सप्ताह के दौरान इथेनॉल पीना कम हो गया, लेकिन 2 ग्राम/किग्रा (आईपी) इथेनॉल प्रशासन के बाद इथेनॉल चयापचय दर या बीईसी पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। यह अच्छी तरह से प्रलेखित किया गया है कि उच्च कैलोरी आहार और आहार-प्रेरित मोटापा स्ट्रेटम में कुंद डीएर्जिक सिग्नलिंग का कारण बनता है, जिसे इनाम में कमी में योगदान करने के लिए माना गया है [32-34]. हालाँकि, मिडब्रेन डीए न्यूरॉन्स पर आहार-प्रेरित मोटापे के प्रभाव की विशेषता नहीं बताई गई है। यहां, हम दिखाते हैं कि कैफेटेरिया आहार तक विस्तारित पहुंच वीटीए डीए न्यूरॉन्स में डी2आर ऑटोइनहिबिशन को बढ़ाती है, जिससे स्लाइस में बेसल टॉनिक पेसमेकर फायरिंग आवृत्ति पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। यह स्पष्ट नहीं है कि कैफेटेरिया आहार के बाद बढ़ी हुई डी2आर ऑटोइनहिबिशन इथेनॉल पीने को कम करने में योगदान देती है, हालांकि, बढ़ी हुई डीए न्यूरॉन ऑटोइनहिबिशन मोटापे के साथ देखे गए हाइपोफंक्शन को पुरस्कृत करने में योगदान दे सकती है।

इथेनॉल पीने पर कैफेटेरिया आहार का प्रभाव

पहले कैफेटेरिया आहार खिलाने से होमकेज इथेनॉल पीने में लंबे समय तक कमी आई। कैफेटेरिया आहार के प्रदर्शन के बाद 2 सप्ताह के लिए खपत इथेनॉल की कुल मात्रा कम हो गई थी। इसके अलावा, 2 ग्राम/किग्रा इथेनॉल प्रशासन के बाद कैफेटेरिया आहार खिलाने का बीईसी या इथेनॉल चयापचय दर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। इसलिए, इथेनॉल पीने में कमी को आहार या शरीर के वजन के कारण इथेनॉल चयापचय दर में परिवर्तन या रक्तप्रवाह में इथेनॉल अवशोषण द्वारा नहीं समझाया जा सकता है। इथेनॉल पीने के विपरीत, सुक्रोज पीने और चाउ का सेवन क्षणिक रूप से कम हो गया था। अंततः, पूर्व कैफेटेरिया आहार के प्रदर्शन से प्राकृतिक इनाम सेवन की तुलना में इथेनॉल सेवन में लंबे समय तक कमी आई।

यह स्पष्ट नहीं है कि आहार की संरचना कृन्तकों में इथेनॉल पीने को कैसे प्रभावित करती है। इसलिए, वर्तमान अध्ययन में, चूहों को मनुष्यों द्वारा नियमित रूप से खाए जाने वाले जंक खाद्य पदार्थों से युक्त आहार दिया गया। वर्तमान परिणाम एक हालिया अध्ययन के अनुरूप हैं, जिसमें दिखाया गया है कि उच्च वसा वाले आहार से प्रेरित मोटापा या उच्च वसा वाले आहार से प्रेरित गैर-मोटापे वाले चूहे इथेनॉल के लिए कम प्राथमिकता दिखाते हैं [16]. इसके अलावा, उच्च कार्बोहाइड्रेट-कम प्रोटीन आहार चूहों में इथेनॉल पीने को कम करने के लिए दिखाया गया है [17], हालाँकि, आहार के दौरान इथेनॉल का सेवन मापा गया था। इसलिए, इथेनॉल के सुदृढ़ीकरण गुणों में कमी के बजाय कैलोरी की आवश्यकता के आधार पर इथेनॉल पीना कम किया जा सकता है। इसके विपरीत, पहले रुक-रुक कर सुक्रोज का सेवन (21 दिन) या उच्च वसा वाला आहार (7 दिन) होमकेज इथेनॉल पीने को बढ़ाता दिखाया गया है।14, 15]. इन दोनों अध्ययनों में प्रत्येक 12 दिनों के लिए इथेनॉल की 4-5 बढ़ती सांद्रता (1,2,4,7, या 9%) की 4 घंटे की प्रस्तुति का उपयोग किया गया, जो कि 2% इथेनॉल तक 10 घंटे की पहुंच से बहुत अलग है। वर्तमान अध्ययन। इथेनॉल पीने पर उच्च कैलोरी आहार के प्रभावों में विसंगतियां आहार की पोषक सामग्री, आहार के संपर्क की अवधि और समय, इथेनॉल पीने के प्रतिमान, या तनाव/प्रजाति विशिष्ट प्रभावों में अंतर के कारण हो सकती हैं।

डी2आर ऑटोइनहिबिशन पर कैफेटेरिया आहार का प्रभाव

कैफेटेरिया आहार खिलाने से डी2आर ऑटोइनहिबिशन बढ़ता है, जो बार-बार इथेनॉल प्रशासन के बाद भी देखा जाता है। हमारी प्रयोगशाला ने पहले दिखाया है कि चूहों में इथेनॉल के बार-बार प्रशासन से वीटीए में डी2आर-मध्यस्थता वाले बाहरी धाराओं की क्षमता बढ़ जाती है, और सीए कम हो जाता है²⁺ इन धाराओं का आश्रित विसुग्राहीकरण [29]. उस अध्ययन में, बार-बार इथेनॉल एक्सपोज़र ने 10 एनएम और 30 एनएम सांद्रता दोनों पर फायरिंग आवृत्ति पर क्विनपिरोले के निरोधात्मक प्रभाव को बढ़ा दिया। हालाँकि, कैफेटेरिया आहार एक्सपोज़र ने केवल 10 एनएम एकाग्रता पर फायरिंग आवृत्ति पर क्विनपिरोले के निरोधात्मक प्रभाव को बढ़ा दिया (चित्र 5बी और 5सी). हालाँकि हमने यह निर्धारित नहीं किया कि कैफेटेरिया आहार द्वारा क्विनपिरोले की शक्ति/प्रभावकारिता में बदलाव किया गया था या नहीं, इन परिणामों से पता चलता है कि कैफेटेरिया आहार ने डीए न्यूरॉन फायरिंग को रोकने के लिए क्विनपिरोले की संवेदनशीलता को बढ़ा दिया है। तीव्र कोकीन प्रशासन (20 मिलीग्राम/किग्रा) को चूहों के मूल नाइग्रा पार्स कॉम्पेक्टा में डी2आर-मध्यस्थता वाले बाहरी प्रवाह को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया है [30]. इसके विपरीत, मेथामफेटामाइन स्व-प्रशासन को वीटीए में डी2आर-मध्यस्थ धाराओं को कम करने के लिए दिखाया गया है, जो सीए भी था²⁺ आश्रित [35]. इसलिए, स्ट्रेटम में न्यूरोएडेप्टेशन के विपरीत जहां दुरुपयोग की दवाओं या उच्च कैलोरी आहार के संपर्क में आम तौर पर डी2आर अभिव्यक्ति कम हो जाती है, दुरुपयोग की विशिष्ट दवाओं का डी2आर/जीआईआरके-मध्यस्थ धाराओं पर भिन्न प्रभाव पड़ता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि भोजन पर प्रतिबंध से दवा का सेवन बढ़ जाता है [36], इथेनॉल सहित [37], और D2R ऑटोइनहिबिशन कम हो जाता है [38]. चूंकि कैफेटेरिया आहार के संपर्क से डी2आर ऑटोइनहिबिशन बढ़ता है और इथेनॉल का सेवन कम हो जाता है, इसलिए भोजन सेवन, डी2आर ऑटोइनहिबिशन में बदलाव और इथेनॉल पीने के बीच संबंध निर्धारित करना महत्वपूर्ण होगा। हमारी जानकारी के अनुसार, केवल एक अन्य अध्ययन है जिसने D2R ऑटोइनहिबिशन पर आहार-प्रेरित मोटापे के प्रभावों की जांच की है। उस अध्ययन में, उच्च वसा वाले आहार-प्रेरित मोटापे ने चूहों में वीटीए डीए न्यूरॉन फायरिंग दर पर क्विनपिरोले (3-100 एनएम) की एक खुराक के निरोधात्मक प्रभाव को नहीं बदला।39]. हालाँकि, क्विनपिरोले (3, 10, 30, और 100 एनएम) के चरणबद्ध अनुप्रयोग के परिणामस्वरूप फायरिंग पर क्विनपिरोले का निरोधात्मक प्रभाव कम हो गया, जिससे लेखकों ने सुझाव दिया कि मोटे चूहों ने नियंत्रित दुबले चूहों की तुलना में त्वरित डी2आर डिसेन्सिटाइजेशन प्रदर्शित किया। यह स्पष्ट नहीं है कि चूहों में कैफेटेरिया आहार बनाम चूहों में उच्च वसा वाले आहार के डी2आर ऑटोइनहिबिशन पर प्रभाव में इन विसंगतियों का कारण क्या है। वीटीए डीए न्यूरॉन्स और डी2आर ऑटोइनहिबिशन पर ऊर्जा सघन आहार और आहार-प्रेरित मोटापे के प्रभावों को निर्धारित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

यह स्पष्ट नहीं है कि वर्तमान अध्ययन में इथेनॉल पीने में कमी या इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल परिणाम शरीर के बढ़ते वजन से प्रभावित थे या नहीं। हालाँकि, उच्च कैलोरी आहार डीए प्रणाली को ख़राब कर सकता है [13] और इथेनॉल पीना कम करें [16] मोटापा न होने पर। बढ़ी हुई वसाशीलता लेप्टिन, इंसुलिन और घ्रेलिन में परिवर्तन से जुड़ी है, जो सभी डीए प्रणाली की गतिविधि को नियंत्रित कर सकते हैं [40-42]. इसलिए, हम इस बात से इंकार नहीं कर सकते हैं कि होमोस्टैटिक फीडिंग तंत्र में बदलाव ने परिणामों को प्रभावित किया होगा। हम इस संभावना से भी इंकार नहीं कर सकते हैं कि कैफेटेरिया आहार खिलाने से अंतर्ग्रहण व्यवहार के सर्कैडियन पैटर्न में बदलाव हो सकता है क्योंकि इथेनॉल और सुक्रोज पीने को केवल 2 घंटे की पहुंच अवधि के दौरान मापा गया था।

वर्तमान अध्ययन पिछले अध्ययनों से भिन्न है [5, 6] जिन्होंने वयस्कता के बजाय किशोरावस्था के दौरान कैफेटेरिया आहार खिलाकर डीए प्रणाली पर कैफेटेरिया आहार के प्रभावों की जांच की है। एक साथ लेने पर, डेटा से पता चलता है कि किशोर और वयस्क दोनों कैफेटेरिया आहार खिलाने से न्यूरोएडेप्टेशन उत्पन्न होते हैं जो डीए प्रणाली को कमजोर करते हैं और हाइपोफंक्शन को पुरस्कृत करने में योगदान करते हैं। यद्यपि यह ज्ञात नहीं है कि वयस्कता के दौरान कैफेटेरिया आहार खिलाने से डी2आर ऑटोइनहिबिशन पर क्या प्रभाव पड़ता है, किशोरावस्था के दौरान दुरुपयोग की दवाओं का सेवन करने से डी2आर ऑटोइनहिबिशन बढ़ सकता है।29] या वयस्कता के दौरान [30].

इथेनॉल पीने और उपभोज्य व्यवहार पर कैफेटेरिया आहार के बाद बढ़े हुए डी2आर ऑटोइनहिबिशन और हाइपोडोपामिनर्जिक स्थिति का महत्व

विवो में, बढ़ी हुई डी2आर ऑटोइनहिबिशन बेसल डीए न्यूरॉन फायरिंग आवृत्ति को कम कर सकती है, इस प्रकार, डीए प्रणाली को कमजोर कर सकती है और हाइपोडोपामिनर्जिक स्थिति में योगदान कर सकती है। वर्तमान अध्ययन और हमारी प्रयोगशाला से पिछले अध्ययन में [29], हमने स्लाइस में बेसल डीएर्जिक टोन का पता नहीं लगाया क्योंकि सल्पीराइड डीए न्यूरॉन फायरिंग आवृत्ति को बदलने में विफल रहता है। तथापि, vivo में डीए न्यूरॉन्स की गतिविधि लगातार स्थानीय डीए और डी2आर ऑटोइनहिबिशन से प्रभावित होती है। इसलिए, कैफेटेरिया आहार के बाद बढ़े हुए डी2आर ऑटोइनहिबिशन से बरकरार जानवर में डीए न्यूरॉन्स की बेसल फायरिंग दर कम हो सकती है, और हाइपोडोपामिनर्जिक स्थिति में योगदान हो सकता है जो अत्यधिक भोजन सेवन को प्रेरित करता है [19]. इसी तरह, प्रीक्लिनिकल और मानव अध्ययनों से प्राप्त व्यापक सबूतों ने इस परिकल्पना को जन्म दिया है कि हाइपोडोपामिनर्जिक अवस्था बाध्यकारी इथेनॉल सेवन और पुनरावृत्ति में योगदान करती है [43, 44]. वर्तमान परिणाम बढ़ते साहित्य में यह सुझाव देते हैं कि कैफेटेरिया आहार खिलाने से हाइपोडोपामिनर्जिक स्थिति के अनुरूप नशे की लत जैसे डीएर्जिक परिवर्तन उत्पन्न होते हैं [5, 6]. हालाँकि हाइपोडोपामिनर्जिक अवस्था को लंबे समय से अत्यधिक इथेनॉल पीने में योगदान करने के लिए परिकल्पित किया गया है, कैफेटेरिया आहार-प्रेरित हाइपोडोपामिनर्जिया बढ़े हुए इथेनॉल पीने में तब्दील नहीं होता है। हमारी प्रयोगशाला में पिछले काम से पता चला है कि बार-बार इथेनॉल प्रशासन से डी2आर ऑटोइनहिबिशन में वृद्धि हुई है, जो चूहों में होमकेज इथेनॉल पीने में वृद्धि से जुड़ा था।29]. उस अध्ययन में, हमने निष्कर्ष निकाला कि बार-बार इथेनॉल प्रशासन के बाद डी2आर ऑटोइनहिबिशन में वृद्धि ने हाइपोडोपामिनर्जिक स्थिति में योगदान दिया जो आमतौर पर क्रोनिक इथेनॉल एक्सपोजर के साथ देखा जाता है। कुल मिलाकर, यह प्रशंसनीय लगता है कि ऊर्जा से भरपूर जंक फूड के लंबे समय तक सेवन से उत्पन्न हाइपोडोपामिनर्जिक स्थिति की अभिव्यक्ति अत्यधिक/बाध्यकारी उपभोग्य व्यवहार की ओर ले जाती है जो प्रबलक विशिष्ट है। वास्तव में, ऊर्जा से भरपूर खाद्य पदार्थों का अधिक सेवन आम तौर पर दुरुपयोग वाली दवाओं की अत्यधिक खपत में तब्दील नहीं होता है, बल्कि इसके बजाय, आमतौर पर दवा का सेवन कम कर देता है। पिछले साक्ष्य और वर्तमान परिणाम इसका समर्थन करते हैं क्योंकि कैफेटेरिया आहार तक विस्तारित पहुंच स्वादिष्ट भोजन के अनिवार्य सेवन को जन्म देती है [6], लेकिन इथेनॉल और सुक्रोज पीने को कम करता है जैसा कि हम यहां दिखाते हैं। इसके अलावा, कैफेटेरिया आहार खिलाने के बाद चाउ का सेवन भी क्षणिक रूप से कम हो गया था। इसके अलावा, उच्च वसायुक्त आहार या चीनी का सेवन चूहों में साइकोस्टिमुलेंट सेवन और वातानुकूलित स्थान प्राथमिकता को कम करने के लिए दिखाया गया है।10-13]. कई बड़े महामारी विज्ञान अध्ययनों से यह भी पता चलता है कि मानव मोटापा आमतौर पर शराब या मादक द्रव्यों के सेवन संबंधी विकारों से जुड़ा नहीं है [45-48]. इसके विपरीत, ऐसे सीमित अध्ययन हैं जो सबूत प्रदान करते हैं कि पिछले उच्च वसा वाले आहार या सुक्रोज प्रशासन से चूहों में इथेनॉल पीने की मात्रा बढ़ जाती है [14, 15] या कि मोटापा मनुष्यों में शराब के सेवन संबंधी विकारों से जुड़ा है [49]. क्रोनिक इथेनॉल प्रशासन भी दवा की खपत पर विशिष्ट प्रभाव पैदा कर सकता है। उदाहरण के लिए, पूर्व क्रोनिक इथेनॉल एक्सपोज़र इथेनॉल स्व-प्रशासन को बढ़ाता है [50], लेकिन कोकीन के स्व-प्रशासन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है [51], भले ही इथेनॉल या कोकीन का दीर्घकालिक प्रशासन डीए प्रणाली में समान अनुकूलन उत्पन्न करता है। इसके अलावा, हाइपोडोपामिनर्जिक स्थिति इथेनॉल पीने और पुनरावृत्ति को कैसे प्रभावित करती है, इसके संदर्भ में, एक हालिया अध्ययन ने चूहों और मनुष्यों में लत चक्र के दौरान डीए प्रणाली में परिवर्तनों की जांच की, और दिखाया कि संयम की विशेषता प्रारंभिक हाइपोडोपामिनर्जिया है, जिसके बाद लंबे समय तक संयम के दौरान हाइपरडोपामिनर्जिया होता है। जिनमें से पुन: भेद्यता में योगदान हो सकता है [52]. इसलिए, डीएर्जिक सिग्नलिंग में विचलन इथेनॉल की खपत और शराब के उपयोग के विकारों से जुड़े हैं, लेकिन डीए सिग्नलिंग और इथेनॉल पीने या दोबारा होने के बीच सटीक संबंध स्पष्ट नहीं है।

आहार-प्रेरित मोटापे में बढ़े हुए D2R ऑटोइनहिबिशन का महत्व

बढ़ी हुई डी2आर ऑटोइनहिबिशन स्ट्राइटल डीए ट्रांसमिशन में कमी और आहार-प्रेरित मोटापे के साथ देखे गए हाइपोफंक्शन में योगदान कर सकती है। मोटापा इनाम में कमी के साथ-साथ प्रेरक और भावनात्मक हानि से जुड़ा हुआ है जो अक्सर स्ट्रेटम में कम डीए सिग्नलिंग के लिए जिम्मेदार होता है [32, 33, 53]. कैफेटेरिया आहार खिलाने से बेसल डीए स्तर के साथ-साथ एनएसी में डीए मेटाबोलाइट्स 3,4-डायहाइड्रॉक्सीफेनिलैसिटिक एसिड (डीओपीएसी) और होमोवैनिलिक एसिड (एचवीए) के स्तर को कम करने के लिए दिखाया गया है।5]. इसके अलावा, एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि मोटापे से ग्रस्त चूहों ने नियंत्रण की तुलना में एनएसी में 50% कम बेसल डीए प्रदर्शित किया है [54]. ये दो अध्ययन इस बात का प्रमाण देते हैं कि कैफेटेरिया आहार से पोषित और मोटापे से ग्रस्त चूहों में कोरोनल एनएसी स्लाइस तैयारियों का उपयोग करके डीए रिलीज़ में प्रीसानेप्टिक कमी होती है। उदाहरण के लिए, मोटापे से ग्रस्त चूहों में डीए बायोसिंथेटिक एंजाइम टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज और वेसिकुलर मोनोमाइन ट्रांसपोर्टर 2 (वीएमएटी2) में कमी देखी गई, जो डीए संश्लेषण और रिलीज को कम कर सकता है।54]. हालाँकि, इस क्षेत्र में एक अनदेखा पहलू वीटीए में शारीरिक प्रक्रियाओं की भागीदारी है जहां इनमें से कई डीए न्यूरॉन्स उत्पन्न होते हैं। वर्तमान परिणामों से पता चलता है कि बढ़ी हुई D2R ऑटोइनहिबिशन आहार-प्रेरित मोटापे के साथ देखे गए DAergic घाटे में योगदान कर सकती है। इसलिए, एनएसी और वीटीए में प्रीसानेप्टिक मेसोलेम्बिक तंत्र की जांच करने वाले अध्ययन मोटापे में योगदान देने वाले न्यूरोबायोलॉजिकल तंत्र में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकते हैं।

निष्कर्ष

मोटे मनुष्यों और चूहों के स्ट्रेटम में डीए संचरण में कमी को अच्छी तरह से प्रलेखित किया गया है [6, 8, 19]. वर्तमान अध्ययन से पता चलता है कि वीटीए में डी2आर ऑटोइनहिबिशन में वृद्धि से आहार-प्रेरित डीए सिग्नलिंग घाटे और मोटापे के साथ देखे जाने वाले इनाम हाइपोफंक्शन में भी योगदान हो सकता है। यद्यपि उच्च कैलोरी आहार और दुरुपयोग की दवाएं मेसोलेम्बिक डीए प्रणाली में समान परिवर्तन उत्पन्न करती हैं, हम दिखाते हैं कि कैफेटेरिया आहार खिलाने से चूहों में इथेनॉल पीना कम हो जाता है। कुल मिलाकर, ऐसा प्रतीत होता है कि डीए प्रणाली में कैफेटेरिया आहार-प्रेरित नशे की लत जैसे परिवर्तन विशेष रूप से कैफेटेरिया आहार की खपत को बढ़ा सकते हैं [6], जबकि कैफेटेरिया आहार से निकासी के परिणामस्वरूप इथेनॉल पीने का लंबे समय तक दमन होता है और प्राकृतिक पुरस्कारों (यानी, सुक्रोज और चाउ छर्रों) की खपत को क्षणिक रूप से दबा दिया जाता है। ये निष्कर्ष बढ़ते साहित्य को दर्शाते हैं कि आहार-प्रेरित मोटापा और नशीली दवाओं की लत इनाम सर्किटरी में समान न्यूरोएडेप्टेशन उत्पन्न करती है। अत्यधिक ऊर्जा से भरपूर भोजन या दवा के सेवन के बाद मिडब्रेन डीएर्जिक अनुकूलन की आगे की जांच से इन प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्याओं में योगदान देने वाले तंत्र में महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्राप्त हो सकती है।

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Acknowledgments

हम तकनीकी सहायता के लिए जॉर्ज टोवर डियाज़, रेजिना मंगिएरी, न्ही ले, जेरेमिया लिंग और ट्रेवर हेडली को धन्यवाद देना चाहेंगे। हम बहुमूल्य वैज्ञानिक चर्चाओं के लिए मिशेला मारिनेली और पांडुलिपि के संपादन में सहायता के लिए क्रिस्टोफर मैज़ोन को भी धन्यवाद देना चाहेंगे।

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