एक PLoS। 2013; 8 (9): e74645।
ऑनलाइन 2013 सिपाही 10 प्रकाशित। डोई: 10.1371 / journal.pone.0074645
PMCID: PMC3769238
सिलवाना गीतानी, संपादक
सार
दुनिया भर में मोटापा महामारी सार्वजनिक स्वास्थ्य के लिए एक बहुत बड़ा और बढ़ता खतरा है। हालांकि, अधिक भोजन और मोटापा के न्यूरोबेहेवियरल तंत्र को अपूर्ण रूप से समझा जाता है। यह प्रस्तावित किया गया है कि लत जैसी प्रक्रिया मोटापा के कुछ रूपों को कम कर सकती है, विशेष रूप से जो द्वि घातुमान खाने के विकार से जुड़े हैं। मोटापे में लत जैसी प्रक्रियाओं की भूमिका की जांच करने के लिए, हमने चूहों में कोकीन की लत जैसे व्यवहार का एक मॉडल अनुकूलित किया जो अत्यधिक स्वादिष्ट भोजन के लिए प्रतिक्रिया कर रहा था। यहां, हमने परीक्षण किया कि क्या अत्यधिक स्वादिष्ट चॉकलेट सुनिश्चित करने के लिए प्रतिक्रिया देने वाले चूहों को लत जैसे व्यवहार के तीन मानदंड दिखाए जाएंगे, अर्थात, उच्च प्रेरणा, संकेतित गैर-उपलब्धता के बावजूद मांग जारी रखने और लगातार परिणाम के बावजूद मांग करने की दृढ़ता। हमने यह भी जांच की कि क्या एक द्वि घातुमान मॉडल (एक आहार जिसमें सीमित भोजन के उपयोग की अवधि और अत्यधिक स्वादिष्ट भोजन तक पहुंच शामिल है), भोजन की लत जैसे व्यवहार को बढ़ावा देता है। हमारे डेटा में तालमेल खाने और लेने पर नियंत्रण में पर्याप्त व्यक्तिगत अंतर दिखाई देते हैं, लेकिन लत जैसे व्यवहार दिखाने वाले जानवरों का कोई अलग उपसमूह नहीं पहचाना जा सकता है। इसके बजाय, हमने कम खाने से लेकर खाने योग्य भोजन पर बहुत अधिक नियंत्रण तक एक विस्तृत श्रृंखला का अवलोकन किया। द्वि घातुमान मॉडल के एक्सपोजर ने हालांकि, खाने योग्य भोजन लेने और लेने पर नियंत्रण को प्रभावित नहीं किया। वे जानवर जो खाने योग्य भोजन के सेवन पर कम नियंत्रण दिखाते हैं (यानी, व्यसन जैसी व्यवहार के लिए तीन मानदंडों पर उच्च स्कोर), भोजन के प्रतिफल के अवमूल्यन के लिए कम संवेदनशील थे और भोजन से प्रेरित प्रतिक्रिया के प्रति अधिक प्रेरित थे, यह संकेत देता है कि तालमेल पर नियंत्रण भोजन का सेवन आदतन भोजन के सेवन और रिलैक्सेशन से संबंधित है। अंत में, हम भोजन की मांग और लेने पर नियंत्रण का आकलन करने के लिए एक पशु मॉडल प्रस्तुत करते हैं। चूँकि भोजन का सेवन पर नियंत्रण कम होना मोटापे के विकास का एक प्रमुख कारक है, इसके व्यवहार और तंत्रिका संबंधी कमियों को समझना मोटापे की महामारी के बेहतर प्रबंधन को सुविधाजनक बना सकता है।
परिचय
मोटापा सार्वजनिक स्वास्थ्य के लिए एक बड़ा खतरा है, क्योंकि इससे मधुमेह, हृदय रोग और कैंसर का खतरा बढ़ जाता है [1,2]। क्रमशः संयुक्त राज्य अमेरिका और ब्रिटेन में 2030 मिलियन और 65 मिलियन मोटापे से ग्रस्त वयस्कों के 11 द्वारा मोटापा बढ़ने की दर में लगातार वृद्धि हो रही है [2]। मोटापे की मौजूदा व्यापकता (बॉडी मास इंडेक्स के रूप में परिभाषित) 30 किग्रा / मी2) अमेरिका में लगभग 33% है और यूरोपीय संघ के आधे से अधिक सदस्य राज्यों में मोटापा का स्तर> 20% है [3,4]। इसकी उच्च व्यापकता के बावजूद, मोटापे के तंत्रिका और व्यवहार संबंधी कमियों को अपूर्ण रूप से समझा जाता है।
यह सुझाव दिया गया है कि मोटापे से जुड़े अत्यधिक भोजन सेवन के कुछ रूपों को एक लत जैसी प्रक्रिया द्वारा मध्यस्थ किया जाता है [1,2,5-11]। यद्यपि भोजन की लत मोटापे की महामारी को किस हद तक समझा सकती है, गहन बहस के अधीन है [2,12-14]। मोटापे में लत जैसी प्रक्रियाओं की भूमिका के समर्थन में, पदार्थ निर्भरता के लिए DSM-IV मानदंडों और द्वि घातुमान खाने के विकार के लिए प्रस्तावित मानदंड के बीच ओवरलैप है [3,4,15,16] और मोटापा [1,2,17]। इसके अलावा, खाने के विकारों और मादक द्रव्यों के सेवन के विकारों के बीच कोमोरिटी 40% जितनी हो सकती है [18]। इस संबंध में यह सुझाव दिया गया है कि (ओवर) खाने और नशीली दवाओं के उपयोग समान तंत्रिका सर्किट्री पर भरोसा करते हैं [19]। एक संभव साझा तंत्रिका तंत्र डोपामाइन D2 रिसेप्टर उपलब्धता में कमी है स्ट्रिपटम कि दोनों में पाया जाता है [20-24], एक ऐसा भोजन जिसकी पुष्टि अनिवार्य भोजन के पशु मॉडल में की गई थी [25]। अन्य समानताओं में लालसा और लालसा के दमन के बाद एक समान मस्तिष्क गतिविधि पैटर्न शामिल है [26-30] और एक आवेगी व्यक्तित्व या ध्यान डेफिसिट सक्रियता विकार के साथ सह-घटना31-36].
हमने पहले यह तर्क दिया है कि हाल ही में नशा मुक्ति क्षेत्र से विकसित मॉडल भोजन की लत की अवधारणा की जांच करने के लिए उपयोगी हो सकते हैं [15]। एक्सएनयूएमएक्स में, डेरोचे-गामोनेट एट अल। कोकीन सेवन पर नियंत्रण के नुकसान के आधार पर, चूहों में लत जैसे व्यवहार के लिए एक मॉडल विकसित किया37]। इस मॉडल में, चूहों ने कई महीनों तक रोजाना कोकीन का सेवन किया। पदार्थ निर्भरता के लिए DSM-IV मानदंडों के आधार पर जानवरों के तीन व्यवहारिक मापदंडों का परीक्षण किया गया था, अर्थात 1) सिग्नल न होने के दौरान मांग को सीमित करने में कठिनाई। 2) दवा लेने और लेने के लिए अत्यधिक उच्च प्रेरणा। 3) निरंतर परिणामों के बावजूद दवा की मांग जारी रखी। यह पाया गया कि चूहों के एक उपसमूह (17,2%) ने प्रत्येक कसौटी के लिए ऊपरी कछुए के भीतर रन बनाए, जो कि संभावना से अधिक होगा (यानी, 3,6%)। इसके अलावा, नशे की लत जैसे व्यवहार-व्यक्त करने वाले जानवरों को बुझाने वाली दवा की बहाली के लिए अधिक कमजोर दिखाई दिया, जो कि विषहरण के बाद नशीली दवाओं के दुरुपयोग के लिए एक मॉडल है [38].
वर्तमान अध्ययन में, हमने परीक्षण किया कि क्या भोजन पर निर्देशित व्यसनी व्यवहार को डोरोचे-गमोनेट एट अल के समान दृष्टिकोण का उपयोग करके दिखाया जा सकता है। भोजन की लत जैसी व्यवहार की उपस्थिति को सुविधाजनक बनाने के लिए हमने जानवरों को एक द्वि-मॉडल में उजागर किया, जिसमें भोजन प्रतिबंध और वैकल्पिक भोजन तक पहुँचने की अवधि शामिल है। द्वि घातुमान खाने के मॉडल में या तो मध्यवर्ती भोजन होता है जो कि खाने योग्य होता है [39,40] या प्रत्यावर्तन (12h / 12h) सुक्रोज और भोजन के अभाव तक पहुँच को द्वि घातुमान की मध्यस्थता के लिए दिखाया गया है [41] और लत के कुछ पहलुओं जैसे कि वापसी के लक्षण [42,43] साथ ही डोपामाइन संकेतन में परिवर्तन जो कि लंबे समय तक दवा जोखिम के बाद भी दिखाई देते हैं [44,45].
यह प्रस्तावित किया गया है कि व्यसन के विकास को परिणाम-चालित, लक्ष्य-निर्देशित व्यवहार से एक अभ्यस्त, उत्तेजना-प्रतिक्रिया संरचना के स्विच द्वारा सुगम किया जाता है [46,47]। भोजन की लत जैसे व्यवहार के हमारे प्रस्तावित मॉडल में अभ्यस्त व्यवहार की भूमिका का परीक्षण करने के लिए, हमने खाद्य पदार्थों के स्वादिष्ट बनाने के बाद खाद्य पदार्थों की प्रतिक्रिया का परीक्षण किया:48]। इसके अलावा, चूंकि नशे की लत जैसा व्यवहार दवा की बहाली के लिए बढ़ती भेद्यता के साथ जुड़ा हुआ है [37], हमने यह अनुमान लगाया कि उनके भोजन के सेवन पर कम नियंत्रण वाले जानवरों को विलुप्त होने के बाद भोजन की मांग और भोजन से प्रेरित पुनर्स्थापन की संभावना अधिक होगी।
सामग्री और तरीके
नैतिक वक्तव्य
प्रयोगों को यूट्रेक्ट विश्वविद्यालय की पशु आचार समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था और डच कानूनों (वेट ऑप डी डियरप्रवेन, एक्सएनयूएमएक्स) और यूरोपीय नियमों (दिशानिर्देश एक्सएनयूएमएक्स / एक्सएनयूएमएक्स / ईईसी) के साथ समझौता किया गया था।
जानवरों
6 सप्ताह पुराने पुरुष विस्टार चूहों (चार्ल्स नदी, सुल्ज़फेल्ड, जर्मनी) का प्रयोग की शुरुआत में 150-200 ग्राम वजन व्यक्तिगत रूप से मैक्रोलोन पिंजरों में रखा गया था (एल = 40 सेमी, डब्ल्यू = 25 सेमी, एच = 18 सेमी) अन्य परिस्थितियों में तापमान 20–21 ° C, 55% 15% सापेक्ष आर्द्रता) और उलट 12 घंटे के हल्के-अंधेरे चक्र (19.00 h पर रोशनी) के तहत। चाउ और पानी स्वतंत्र रूप से उपलब्ध थे। सभी प्रयोग दिन-रात चक्र के अंधेरे चरण के दौरान किए गए थे।
प्रायोगिक अवलोकन
स्वादिष्ट भोजन मांगने वाले कोकीन के नियंत्रण के नुकसान के लिए डेरोचे-गामोनेट मॉडल को अपनाने में, हमने एक पायलट अध्ययन में पाया कि हल्के इलेक्ट्रिक फुटशॉट ने सभी भोजन की मांग को दबा दिया। इसलिए हमने पैलेंट फूड के कुनैन में मिलावट का इस्तेमाल करते हुए 'सजा के बावजूद मांग जारी रखी' को चुना।49]। इस पायलट प्रयोग ने भोजन की लत जैसी व्यवहार को उकसाने के लिए उनकी क्षमता के लिए 4 आहार (नीचे वर्णित) की तुलना की। इस मामले में 24 जानवरों (n = 6 प्रति समूह) को तीन व्यवहारों पर प्रशिक्षित और परीक्षण किया गया था, जैसा कि [द्वारा वर्णित है]37]। दिलचस्प बात यह है कि जब जानवरों को तीसरी कसौटी (हल्के इलेक्ट्रिक फुटशॉक के प्रतिरोध) के लिए परीक्षण किया गया था, तो चॉकलेट की मांग का एक पूरा दमन पाया गया था, यहां तक कि जब झटके की तीव्रता 0.35 mA तक कम हो गई थी। अलग-अलग आहार समूहों (ANOVA p = 0.1146 F = 2.243 df = 23) के बीच सदमे प्रतिमान के तहत प्रतिक्रिया में कोई अंतर नहीं पाया गया। इसके अतिरिक्त, हमने चार आहार समूहों (दिखाया नहीं गया डेटा) के बीच सुदृढीकरण के प्रगतिशील अनुपात अनुसूची के तहत जवाब देने में एक महत्वपूर्ण अंतर नहीं देखा। हालाँकि, जब हमने तीनों मानदंडों को ध्यान में रखा, तो द्वि घातुमान मॉडल के संपर्क में आने वाले जानवरों में नशे जैसे व्यवहार में वृद्धि की ओर एक रुझान का निरीक्षण किया। चूंकि इलेक्ट्रिक फूटॉक ने सभी इनामों की मांग को दबा दिया था, इसलिए हमने एक्सएनयूएमएक्स एमएम क्विनिन के साथ मिलावट वाले खाद्य पदार्थों को जानवरों को उजागर करने के लिए प्रतिरोध की कसौटी को एक अलग तरीके से मापने का विकल्प चुना। वर्तमान अध्ययन में वर्णित मुख्य प्रयोग में, हमने द्वि घातुमान मॉडल (n = 2) से अवगत कराए गए समूह की तुलना एक चाउ-फेड कंट्रोल ग्रुप (n = 36) से की। इस प्रयोग के लिए, जानवरों को एक्सएनयूएमएक्स सप्ताह के तीन मानदंडों पर पूर्व-प्रशिक्षित किया गया था, इसके बाद आहार में एक्सएनयूएमएक्स सप्ताह तक पहुंच प्राप्त की गई थी। हमने आहार से पहले आहार समूहों के बीच संक्रियात्मक प्रतिक्रिया में अंतर नहीं देखा। इसके बाद हम 12 विलुप्त होने के सत्रों और दो बहाली (क्यू और चॉकलेट से प्रेरित) सत्रों के बाद तीन मानदंडों पर फिर से प्रशिक्षण और परीक्षण जारी रखा।
आहार
इस अध्ययन में चार अलग-अलग आहारों का उपयोग किया गया था, और जानवरों को संबंधित आहार के लिए एक्सएनयूएमएक्स हफ्तों के लिए उजागर किया गया था। नियंत्रण आहार में एड लिबिटम चाउ (SDS, 8 kcal / g, 3.3% कार्बोहाइड्रेट, 77.0% वसा, 2.8% प्रोटीन) शामिल थे। प्रतिबंधित पहुँच आहार में चॉकलेट के लिए 17.3h पहुंच के साथ पूरक ऐड लिबिटम चाउ शामिल थाTM (एबॉट लेबोरेटरीज, एबॉट पार्क, IL, USA), 5 दिनों के लिए सप्ताह में (12.00 – 15.00h से)। उच्च वसा वाले उच्च सुक्रोज विकल्प आहार में एड लिबिटिटम संतृप्त वसा (बीफ लॉन्गोव (ओसेवित / ब्लैंक डी बोउफ), वैंडमॉर्टल, बेल्जियम, एक्सएनयूएमएक्स केसीएल / जी) और एक एक्सएनयूएमएक्स% सूक्रोज समाधान (वाणिज्यिक ग्रेड ग्रेड) के साथ संयोजन में एड लिबिटम चाउ शामिल थे। नल के पानी में सुक्रोज, 9.1 kcal / ml)। द्वि घातुमान आहार में 30-1.2g चाउ / 4 दिनों का दिन शामिल था, जिसे विज्ञापन libitum Oroo कुकीज़ (Nabisco, East Hanover, NJ, USA, 15.0 kcal / g, 15.5% कार्बोहाइड्रेट, 3) के साथ पूरक किया गया था। , 4.7% प्रोटीन)। इस मामले में तीन दिनों के लिए ओरनो कुकीज़ 74h / दिन के लिए उपलब्ध थे। 21g चाउ / दिन हैगन एट अल द्वारा पिछले काम पर आधारित था। जहां जानवरों को विज्ञापन-देय चाउ के 3% तक सीमित कर दिया गया था। यह मॉडल हगन एट अल का संशोधित संस्करण है। द्वि घातुमान के तनाव घटक के बिना [39,50]। परीक्षण के दौरान, हर समय नल का पानी उपलब्ध था। एक पायलट अध्ययन ने सभी चार आहारों की तुलना की। आहार के उपयोग के 8 सप्ताह से पहले और बाद में जानवरों का परीक्षण किया गया था। इस लेख का मुख्य प्रयोग 8 सप्ताह के द्वि घातुमान आहार की तुलना 8 सप्ताह के विज्ञापन-देयता चाउ से करता है। हमने द्वि घातुमान आहार के साथ जारी रखा क्योंकि साहित्य से डेटा, साथ ही साथ हमारे अपने पायलट डेटा ने सुझाव दिया कि ऊपर वर्णित द्वि घातुमान आहार से भोजन की लत जैसी व्यवहार की संभावना सबसे अधिक है:39].
उपकरण
चूहों को संचालक कंडीशनिंग कक्षों (30.5 x 24.1 x 21.0 सेमी; मेड एसोसिएट्स इंक, सेंट एल्बंस, वीटी, यूएसए) में प्रशिक्षित किया गया था। प्रत्येक कक्ष दो वापस लेने योग्य लीवर (4.8 x 1.9 सेमी) से सुसज्जित था। प्रत्येक लीवर के ऊपर एक क्यू प्रकाश स्थित था (चूहों के लिए ENV-221M प्रोत्साहन प्रकाश, 28V, 100mA; मेड एसोसिएट्स इंक) और एक घर का प्रकाश (चूहा कक्षों के लिए ENV-215M घर की रोशनी, 28 वी, 100mA; मेड एसोसिएट्स इंक) रखा गया था। विपरीत दीवार पर। कक्ष का फर्श 1 सेमी द्वारा अलग किए गए सलाखों के साथ एक धातु ग्रिड के साथ कवर किया गया था। चैंबर को बाहरी शोर को कम करने के लिए वेंटिलेशन पंखे से लैस साउंड एटेन्यूइंग क्यूबिकल में रखा गया था। चैंबर के बाहर लगाए गए एकल गति सिरिंज पंप (PHM-100-3.33; मेड एसोसिएट्स इंक) से जुड़ी नायलॉन टयूबिंग के माध्यम से चॉकलेट लीवर को दो लीवरों के बीच स्थित एक फूड रिसेप्सन में पहुंचाया गया। ओपेरेंट चैंबर को मेड-पीसी (संस्करण IV) रिसर्च कंट्रोल एंड डेटा एक्विजिशन सिस्टम सॉफ्टवेयर द्वारा नियंत्रित किया गया था।
चॉकलेट का अधिग्रहण आत्म प्रशासन सुनिश्चित करता है
जानवरों को भोजन के लिए जवाब देने के लिए प्रशिक्षित किया गया था जैसा कि पहले वर्णित था51,52]। चूहों ने पहले 10 संचालन प्रशिक्षण सत्र प्राप्त किया, जो 1 h तक चला। इन सत्रों के दौरान, दो लीवर मौजूद थे, जिनमें से एक को सक्रिय रूप में नामित किया गया था। सक्रिय और निष्क्रिय लीवर की स्थिति जानवरों के बीच असंतुलित थी। लीवर को सम्मिलित करने और घर की रोशनी की रोशनी के साथ एक सत्र शुरू हुआ। पहले सत्र के दौरान, सुदृढीकरण का एक निश्चित अनुपात (FR) 1 शेड्यूल का उपयोग किया गया था, जिसका अर्थ है कि प्रत्येक सक्रिय लीवर प्रेस के परिणामस्वरूप 0.2 एमएल चॉकलेट सुनिश्चित की डिलीवरी, 20 सेकंड के लिए दोनों लीवर को वापस लेना और सक्रिय के ऊपर क्यू प्रकाश की रोशनी को रोकना है। 10 सेकंड के लिए लीवर जिस दौरान घर की लाइट बंद कर दी गई थी। प्रतिक्रिया की आवश्यकता को दूसरे और तीसरे सत्र के दौरान सुदृढीकरण के एक FR2 अनुसूची में बढ़ाया गया था। चौथे सत्र से, सुदृढीकरण का एक FR5 अनुसूची लागू किया गया था।
टाइम-आउट प्रतिक्रिया
टाइम-आउट प्रक्रिया [पर आधारित थी]37], हालांकि प्रतिक्रिया देने पर तृप्ति के प्रभावों को रोकने के लिए एक छोटे सत्र की अवधि का उपयोग किया गया था। सत्र में 5 मिनट चॉकलेट के 10 ब्लॉक शामिल थे। 4 मिनट के 5 ब्लॉकों के साथ इंटरचेंज की उपलब्धता उपलब्ध थी, जिसके दौरान चॉकलेट सुनिश्चित करना अनुपलब्ध था। उपलब्धता ब्लॉकों के दौरान, घर की रोशनी की रोशनी द्वारा जानवरों को इनाम की प्रतिक्रिया-आकस्मिक उपस्थिति का संकेत दिया गया था। उपलब्धता ब्लॉकों के दौरान स्व-प्रशासन प्रक्रिया ऊपर बताई गई थी, यानी, सुदृढीकरण के एक FR5 अनुसूची का उपयोग किया गया था। एक अनुपलब्धता के दौरान घर की रोशनी बंद थी और दोनों लीवर पर प्रतिक्रियाएं निर्धारित परिणामों के बिना थीं। सत्र में उत्तरार्द्ध ब्लॉकों के दौरान प्रतिक्रिया करना अधिक परिवर्तनशील हो गया, संभवतः तृप्ति के परिणामस्वरूप। इसलिए हमने पहले 5 मिनट अनुपलब्धता के दौरान महत्वपूर्ण पैरामीटर के रूप में किए गए प्रतिक्रियाओं की मात्रा का उपयोग किया, क्योंकि यह ब्लॉक दो उपलब्धता ब्लॉकों द्वारा फ़्लैंक किया गया था जिसमें जानवरों ने हमेशा उपलब्ध समय के भीतर अधिकतम राशि प्राप्त की। जानवरों को आहार के पहले 10 सत्र और आहार के बाद 15 सत्र प्राप्त हुए। पिछले 4 सत्रों की पहली अनुपलब्धता के दौरान प्रतिक्रियाओं की औसत संख्या का उपयोग पशु के समय-आउट स्कोर के रूप में किया गया था।
सुदृढीकरण का प्रगतिशील अनुपात अनुसूची
सुदृढीकरण के प्रगतिशील अनुपात अनुसूची के तहत, जानवरों को सक्रिय लीवर पर प्रतिक्रिया की आवश्यकता को पूरा करना पड़ता था, जो कि हर अर्जित चॉकलेट सुनिश्चित इनाम (1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, आदि) के बाद उत्तरोत्तर बढ़ जाता है।53])। सत्र की शुरुआत घर की रोशनी (इनाम की उपलब्धता) और सक्रिय और निष्क्रिय लीवर दोनों के सम्मिलन के साथ हुई। सक्रिय लीवर पर प्रतिक्रिया की आवश्यकता को पूरा करने के परिणामस्वरूप दोनों लीवर की वापसी, 10 सेकंड के लिए सक्रिय लीवर के ऊपर क्यू प्रकाश की रोशनी और 0.2 मिलीलीटर चॉकलेट सुनिश्चित की डिलीवरी। 20 सेकंड टाइमआउट के बाद, एक नया चक्र शुरू हुआ। सत्र तब समाप्त हुआ जब जानवर 60 मिनट के भीतर इनाम अर्जित करने में विफल रहे। जानवरों को आहार के बाद 4 PR सत्र पहले और 4 PR सत्र प्राप्त हुए। दोनों मामलों में 4 सत्रों पर सक्रिय लीवर प्रतिक्रियाओं का औसत पशु के पीआर स्कोर के रूप में उपयोग किया गया था।
दंडित किया गया जवाब
प्रक्रिया Deroche-Gamonet et al से अनुकूलित की गई थी। (2004)। इस प्रक्रिया के दौरान, जानवरों को ऑपरेटिव कंडीशनिंग कक्षों में परीक्षण किया गया था जो प्रशिक्षण, टाइम-आउट और पीआर सत्रों के दौरान उपयोग किए जाने वाले से अलग थे। सत्र की शुरुआत घर की रोशनी और दोनों लीवर की प्रस्तुति से हुई। इन सत्रों के दौरान, जानवरों ने सुदृढीकरण के एक FR5 अनुसूची के तहत प्रतिक्रिया दी, जिसमें प्रत्येक 1st लीवर प्रेस के परिणामस्वरूप एक टोन की प्रस्तुति हुई और प्रत्येक 4th और 5th लीवर प्रेस के परिणामस्वरूप एक बिजली के पैर के झटके (0.35mA, 2sec) की प्रस्तुति हुई, जिसे ग्रिड फ्लोर के माध्यम से प्रशासित किया गया। प्रत्येक 5th लीवर प्रेस के परिणामस्वरूप 0.2 मिलीलीटर चॉकलेट सुनिश्चित की डिलीवरी हुई। 4 के बाद टोन बंद कर दिया गया थाth लीवर प्रेस या जब जानवर 4 मिनट के भीतर 1 प्रतिक्रियाएं करने में विफल रहे, जिस स्थिति में एक नया FR5 चक्र शुरू हुआ। परिणाम माप लीवर प्रेस की मात्रा थी जो एक सत्र के दौरान जानवरों को बेसलाइन प्रतिसाद के प्रतिशत (4 FR5 सत्रों के औसत दिन पहले) के रूप में बनाया गया था। हमने एक पायलट अध्ययन (ऊपर वर्णित) में इस प्रतिमान के तहत जवाब देने का आकलन किया, जिसमें विद्युत पाद ने लगभग सभी जानवरों में भोजन के लिए पूरी तरह से प्रतिक्रिया व्यक्त की।
कुनैन की मिलावट
जानवरों को बिना किसी मिलावटी या मिलावटी (2 मिमी क्विनिन; सिग्मा, नीदरलैंड्स) चॉकलेट पिंजरे में अलग-अलग दिनों में 30 मि। एक प्रायोगिक प्रयोग से पता चला है कि 2 mM कुनैन की सांद्रता में पर्याप्त व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता थी, जबकि उच्च सांद्रता ने लगभग सभी जानवरों में अंतर्ग्रहण को दबा दिया था, और कम सांद्रता ने चॉकलेट सुनिश्चित सेवन पर बहुत कम प्रभाव डाला था। दमन अनुपात की गणना इस प्रकार की गई: ((बिना मिलावटी खपत - मिलावटी खपत) / संयुक्त राष्ट्र में मिलावटी खपत) * 100, ताकि 100 के दमन अनुपात में पूर्ण दमन शामिल हो, और 0 के अनुपात का कोई दमन न हो। ।
अवमूल्यन करना
जानवरों को 2 मिनट के एक संचालक सत्र से ठीक पहले घर के पिंजरे में चॉकलेट सुनिश्चित करने के लिए एक्सएनयूएमएक्स एच मुफ्त दिया गया था, जिसके दौरान घर की रोशनी रोशन थी और दोनों लीवर पूरे सत्र में मौजूद थे। दोनों सक्रिय और निष्क्रिय लीवर प्रतिक्रियाएं निर्धारित परिणामों के बिना थीं। अवमूल्यन के बाद पशु द्वारा किए गए सक्रिय लीवर प्रेस की मात्रा के रूप में अवमूल्यन स्कोर की गणना की गई। एक दिन पहले सामान्य 20 न्यूनतम गैर-अवमूल्यन किए गए FR20 सत्र के दौरान लीवर प्रेस की मात्रा की तुलना में परिणाम थे।
विलुप्त होने और बहाली
जानवरों को एक्सएनयूएमएक्स दैनिक एक्सएनयूएमएक्स एच ऑपरेटिव सत्र प्राप्त हुए, जिसके दौरान लीवर प्रेस बिना निर्धारित परिणामों के थे। पूरे सत्र में हाउस लाइट (पहले संकेतित इनाम की उपलब्धता) चालू थी। 12 पर, क्यू-प्रेरित पुनर्स्थापना का परीक्षण निम्नानुसार किया गया था। सत्र 1 सेकंड के लिए सक्रिय लीवर के ऊपर क्यू प्रकाश की रोशनी के साथ शुरू हुआ। इस सत्र के दौरान, सक्रिय लीवर पर FR13 की आवश्यकता को पूरा करने के परिणामस्वरूप दोनों लीवर की वापसी और 10 सेकंड के लिए क्यू प्रकाश की रोशनी हुई, लेकिन कोई इनाम नहीं दिया गया। जानवरों को 5 और 10 के दिन सामान्य विलुप्त होने के सत्र मिले। 14 के दिन, चॉकलेट सुनिश्चित-प्रेरित पुनर्स्थापन का परीक्षण किया गया था। सत्र की शुरुआत चॉकलेट सुनिश्चित की 15 मिलीलीटर की डिलीवरी के साथ हुई। इस सत्र के दौरान लीवर प्रेस अनुसूचित परिणामों के बिना थे।
डेटा विश्लेषण
तीन मानदंडों के आधार पर, बेलिन एट अल के अनुसार एक 'लत स्कोर' की गणना की गई थी। [54]। सामान्यीकरण हर व्यक्तिगत जानवर से सभी जानवरों के मतलब को घटाकर और पूरे समूह के मानक विचलन द्वारा विभाजित करके किया गया था। इसके परिणामस्वरूप 0 के औसत के साथ एक मानदंड स्कोर और प्रत्येक मानदंड के लिए 1 का एक मानक विचलन है। व्यसन स्कोर की गणना तीन सामान्यीकृत अंकों के योग के रूप में की गई। हमने जानवरों को डेरोचे-गैमोनेट एट अल के अनुसार वर्गीकृत किया, जिसका अर्थ है कि हमने उन मानदंडों की संख्या गिना जिसके लिए जानवर ने एक्सएनयूएमएक्स के बीच स्कोर किया थाth और 99th वितरण का प्रतिशत [37]। छात्र के टी-टेस्ट का उपयोग करके दोनों आहार समूहों की एक-दूसरे से तुलना की गई। मानदंड समूह की तुलना तुर्की के बहु-तुलनात्मक पोस्ट-हॉक परीक्षणों के बाद एक-तरफ़ा एएनओएवाई का उपयोग करके की गई, जहाँ उपयुक्त हो। कच्चे डेटा सेट अनुरोध पर उपलब्ध हैं।
परिणाम
जानवरों के एक पलटन (n = 48) को नशे जैसे व्यवहार के तीन मानदंडों के लिए परीक्षण किया गया था। अनियंत्रित भोजन के विकास को भड़काने के लिए, एक उपसमूह (n = 36) एक द्वि घातुमान मॉडल के संपर्क में था। नियंत्रण और द्वि घातुमान जानवरों के बीच तीन व्यक्तिगत मानदंडों में से किसी पर कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं देखा गया था (टाइम आउट रिस्पांस (TO): p = 0.6 t = 0.53 df = 46; प्रगतिशील अनुपात (PR): p = 0.9 t = 0.1128 df = 46 ; क्विनिन: p = 0.3 t = 1.048 df = 46) (चित्रा 1A-C)। द्वि घातुमान मॉडल ने, हालांकि, शरीर के वजन में वृद्धि (पी <0.0001 t = 6.105 df = 46) में उल्लेखनीय वृद्धि की (चित्रा 1D)। इसके बाद, हमने सभी जानवरों को 4 उपसमूहों में विभाजित किया, जिसके आधार पर उन्होंने 66 के बीच जो मापदंड बनाए थे, उनकी मात्रा के आधार परth और 99th प्रतिशताइल, डेरोचे-गामोनेट एट अल के अनुसार। (2004)। हमारे मामले में, 3-critt उपसमूह संभावना से बड़ा नहीं था (यानी, 3,6%)चित्रा 2)। यह द्वि घातुमान समूह के लिए सच था (चित्रा 2A) साथ ही साथ पूरा कॉहोर्ट (चित्रा 2B)। मानदंड उपसमूहों को एक दूसरे से अलग मानदंड (ANOVA TO: p <0.0001 F = 11.42 df = 47; PR: p <0.0001 F = 9,850 df = 47; quinine: p = 0.0006 F = 6.932 df = 47);चित्रा 3A-C)। द्वि घातुमान समूह में हमने मूल्यांकन किया कि क्या आहार के दौरान शरीर के वजन के बढ़ने की स्थिति पर नियंत्रण की भविष्यवाणी की गई थी, जो कि मामला नहीं था (चित्रा 3D).
महत्वपूर्ण रूप से, मानदंड समूहों के बीच अंतर तृप्ति या ऊर्जा की आवश्यकता में भिन्नता के कारण नहीं थे, क्योंकि सभी समूहों ने एक 70 मिनट FR5 सत्र (ANOVA p = 0.3 F = 1.266 df = 47) के दौरान चॉकलेट की समान मात्रा का उपभोग किया था;चित्रा 4A) या जब चॉकलेट सुनिश्चित करने के लिए विज्ञापन परिवाद का 2h दिया गया (ANOVA p = 0.4 F = 0.9651 df = 47) (चित्रा 4B)। हमने इसके अनुसार व्यसन स्कोर की भी गणना की54]। इसके परिणामस्वरूप स्कोर की एक विस्तृत श्रृंखला (चित्रा 5).
यह सुझाव दिया गया है कि नशे की लत के व्यवहार के विकास में उत्तेजक, दवा-निर्देशित उत्तेजना-प्रतिक्रिया आदतों का गठन एक महत्वपूर्ण कदम है [46,47]। यह निर्धारित करने के लिए कि क्या जानवरों द्वारा व्यक्त किया गया व्यवहार लक्ष्य-निर्देशित या अभ्यस्त था, हमने चॉकलेट सुनिश्चित करें इनाम को जानवरों को उनके घर के पिंजरे में 2 एच मुफ्त एक्सेस देने से पहले प्रदान किया, जो कि लीवर प्रेस के दौरान 20 मिनट के ऑपरेटिव परीक्षण सत्र से पहले प्रबलित नहीं थे। । 63 मिनट सत्र की तुलना में चॉकलेट का अवमूल्यन होने पर औसतन 20% कम प्रतिक्रियाओं पर बने जानवरों, जिसमें लीवर दबाया जाता है जहां प्रबलित और चॉकलेट का अवमूल्यन नहीं किया गया (मीन अंतर 104.0, 95% ci = 92.06 से 115.9) (चित्रा 6A)। लत के स्कोर के साथ अवमूल्यन के बाद बने लीवर प्रेस (आर)2= 0.2, पी <0.001) (चित्रा 6B)। द्वि घातुमान और नियंत्रण समूह के बीच कोई अंतर नहीं देखा गया (डेटा नहीं दिखाया गया)।
इसके बाद, हमने मूल्यांकन किया कि यदि खाने पर कम नियंत्रण वाले जानवरों को बुझाने वाली प्रतिक्रिया को फिर से बहाल करने का अधिक खतरा था। हमने 2 प्रकार की बहाली को मापा। विलुप्त होने के दौरान प्रतिक्रिया की तुलना में (चित्रा 7A), चॉकलेट की प्रतिक्रिया-आकस्मिक प्रस्तुति ने सुनिश्चित किया कि संबंधित संकेत महत्वपूर्ण हैं (p = 0.0035 t = 3.077 df = 47) संपूर्ण संघ पर जवाब देने की बहाली, लेकिन मापदंड समूहों (ANOVA p = 0.865 F =) के बीच कोई अंतर नहीं था 0.2442 df = 47) (चित्रा 7B)। चॉकलेट सुनिश्चित-प्रेरित पुनर्स्थापन के दौरान, हमने महत्वपूर्ण पुनर्स्थापन (p <0.0001 t = 12.35 df = 47) और समूहों के बीच बहाली में एक महत्वपूर्ण अंतर देखा, जिसमें 2 मानदंड समूह 0 और 1 मानदंड जानवरों (ANOVA) की तुलना में उच्च स्तर पर प्रतिक्रिया व्यक्त करते हैं। p = 0.01 F = 4.225 df = 47) (चित्रा 7C).
चर्चा
वर्तमान अध्ययन में, हमने कोकेन के लिए नशे के व्यवहार के एक पशु मॉडल को अनुकूलित किया, जो कि खाने योग्य भोजन पर निर्देशित व्यसनी व्यवहार की घटना का आकलन करने के लिए था। अनियंत्रित भोजन के विकास को सुविधाजनक बनाने के लिए, जानवरों के एक उपसमूह (n = 36) को एक द्वि घिसा-प्रकार के मॉडल से अवगत कराया गया, जिसमें 4 दिनों के 66% वाले विज्ञापन libitum के साथ बारी-बारी से 3 दिनों का उपयोग विज्ञापन libitum chow के संयोजन में किया गया। ओरियो कूकीज के साथ। नियंत्रण के नुकसान के तीन मानदंडों का परीक्षण करने के बाद, हमने अवमूल्यन के बाद प्रतिक्रिया को भी मापा और खाद्य इनाम से जुड़े क्यू या चॉकलेट सुनिश्चित करने वाले इनाम की प्रतिक्रिया-आकस्मिक प्रस्तुति से प्रेरित बुझी हुई प्रतिक्रिया को बहाल करने के लिए किया।
द्वि घातुमान मॉडल भोजन की मांग पर नियंत्रण को प्रभावित नहीं करता है
हमने लत जैसे व्यवहार के तीन मानदंडों में से किसी पर भी द्वि घातुमान मॉडल का प्रभाव नहीं देखा (आंकड़े 1 और and2) .2)। हालांकि, मैंने द्वि घातुमान मॉडल के संपर्क में आने के बाद शरीर के वजन में वृद्धि का निरीक्षण किया। वर्तमान आहार Hagan et al। के एक अध्ययन पर आधारित है, जिन्होंने 30 दिनों के लिए इस आहार से निकाले जाने के बाद भी तुलनीय आहार के संपर्क में आने वाले जानवरों के खाने योग्य भोजन में वृद्धि देखी गई थी।50]। हेगन एट अल। के विपरीत, हमने नर चूहों का इस्तेमाल किया। इसलिए हम इस बात को बाहर नहीं कर सकते हैं कि हमने द्वि घातुमान आहार का अधिक स्पष्ट प्रभाव प्राप्त किया होगा, जिसका उपयोग हमने मादा चूहों के लिए किया था। वास्तव में, BED मानव महिलाओं में अधिक प्रचलित है तब पुरुषों में [55]। दूसरी ओर, यह बार-बार दिखाया गया है कि, सही परिस्थितियों को देखते हुए, नर और मादा दोनों चूहों को खाने योग्य भोजन पर जोर देगा56-58]। एक और आमतौर पर इस्तेमाल किया जाने वाला द्वि घातुमान मॉडल, जो चूहों के दोनों लिंगों में द्वि घातुमान का कारण बनता है, एक 12% सुक्रोज समाधान तक पहुंच के साथ संयुक्त 12h / 10h अवधि के भोजन की कमी का उपयोग करता है59,60]। पिछले शोधों से यह भी पता चला है कि एक उच्च वसा-उच्च सुक्रोज आहार के लिए निरंतर पहुंच पीआर अनुसूची के तहत प्रतिक्रिया करने और पीआर अनुसूची के तहत जवाब देने से पहले आहार का उपयोग सकारात्मक रूप से पेट के वसा भंडारण के साथ सहसंबंधी हो जाता है, उच्च वसा वाले उच्च तक पहुँच के 4weeks के बाद। पुरुष चूहों में चीनी आहार [51]। इस प्रकार, कुछ प्रकार के ओबेसोजेनिक आहारों के संपर्क में आने से भोजन को बढ़ावा और वृद्धि हो सकती है। हालाँकि, हमारा डेटा बताता है कि द्वि घातुमान आहार के लिए लंबे समय तक संपर्क अपने आप में स्पष्ट-व्यसन-रहित व्यवहार की तरह पर्याप्त नहीं है।
'खाद्य-व्यसन' के लिए कोई सबूत नहीं है, लेकिन उच्च खाद्य अस्थिरता पर नियंत्रण में है
कोकीन के लिए जो पाया गया है, उसके विपरीत, सभी तीन मानदंडों के लिए ऊपरी कछुए में प्रदर्शन करने वाले चूहों का उपसमूह मौका (3,6%) से उम्मीद से बड़ा नहीं था। इसलिए, यह निष्कर्ष निकालना उचित है कि हमारे अध्ययन में विकसित चॉकलेट सुनिश्चित में निर्देशित व्यसन जैसी व्यवहार के कोई स्पष्ट संकेत नहीं हैं। यहां तक कि इस तरह के 'आदी-उपसमूह' की अनुपस्थिति में, वर्तमान अध्ययन में मनाए गए भोजन पर नियंत्रण की सीमा अत्यधिक प्रासंगिक है। यही है, मनुष्यों में भोजन के सेवन पर कम नियंत्रण, यहां तक कि स्पष्ट व्यसन जैसे व्यवहार के अभाव में, अधिक भोजन करने और लंबे समय तक हल्का भोजन करने से कुछ व्यक्तियों में मोटापा बढ़ सकता है। वर्तमान अध्ययन में, पैलेटेबल भोजन के सेवन पर नियंत्रण में कमी से शरीर के वजन बढ़ने की भविष्यवाणी नहीं की गई, जो इस तथ्य के कारण है कि चूहों (मनुष्यों के विपरीत) शरीर के वजन को रोकने की कोशिश नहीं करते हैं। इस प्रकार, भोजन मांगने और लेने पर नियंत्रण के इस निरंतरता के पीछे तंत्रिका तंत्र की जांच करना महत्वपूर्ण है और हमारा वर्तमान मॉडल ऐसा करने के लिए व्यवहारिक उपकरण प्रदान करता है।
भोजन सेवन पर कम नियंत्रण दिखाने वाले जानवर अवमूल्यन के प्रति कम संवेदनशील होते हैं
हमने समूह स्तर पर अवमूल्यन के बाद प्रतिक्रिया में उल्लेखनीय कमी देखी।चित्रा 6a)। दिलचस्प रूप से, अवमूल्यन के प्रभाव के बारे में बड़े व्यक्तिगत मतभेद थे, जो कि लत स्कोर के साथ सहसंबद्ध था (चित्रा 6b)। यह प्रस्तावित किया गया है कि लत के विकास को आदतन उत्तेजना से प्रेरित व्यवहार के प्रति लक्ष्य निर्देशित परिणाम-चालित व्यवहार से एक स्विच द्वारा सुगम बनाया गया है [46]। पूर्व को स्ट्रिएटम के उदर और मध्य भाग द्वारा मध्यस्थ माना जाता है, जबकि उत्तरार्द्ध पृष्ठीय पृष्ठीय स्ट्रेटम पर निर्भर करता है [61]। वास्तव में, यह बार-बार दिखाया गया है कि लंबे समय तक कोकीन के स्व-प्रशासन में ड्रोसोलॉटल स्ट्राइटल मैकेनिज्म की भर्ती होती है, जिसमें दवा की मांग होती है [62-65] और पृष्ठीय घावों की घाव या निष्क्रियता आदतन व्यवहार को कम करती है [66-69]। चूँकि भोजन के सेवन पर कम नियंत्रण दिखाने वाले जानवर अधिक अभ्यस्त व्यवहार को व्यक्त करते हैं, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि भोजन के सेवन पर नियंत्रण कम होने से भोजन पर नियंत्रण में अधिक से अधिक डोरसाटाल स्ट्राइटल भागीदारी होती है।
कम नियंत्रण वाले जानवरों को बुझाने वाले भोजन की तलाश में अधिक प्रवृत्त होते हैं
नशे की एक प्रमुख विशेषता है, रिलेप्स का उच्च जोखिम [70,71]। पशु मॉडल का उपयोग करके इसकी जांच की जा सकती है कि एक जानवर की प्रवृत्ति का अध्ययन करने के लिए दवा को फिर से चालू करने के लिए प्रचालक की प्रतिक्रिया के विलुप्त होने की मांग की जाती है। दवा चाहने वाली क्यू, दवा की एक छोटी सी 'प्राइमिंग' मात्रा का उपयोग करके या तनाव से दवा की मांग की जा सकती है।38]। यह आकलन करने के लिए कि उनके भोजन की मांग पर कम नियंत्रण वाले जानवरों को बुझाने वाले भोजन की बहाली की अधिक संभावना थी, हमने क्यू और इनाम-प्रेरित बहाली दोनों के लिए जानवरों का परीक्षण किया। जैसा इसमें दिखे चित्रा 7C, केवल चॉकलेट-स्वाद वाले इनाम के साथ जानवरों को भड़काना 4 मानदंड समूहों के बीच बहाली में महत्वपूर्ण अंतर को प्रेरित करता है। इस मामले में 2 मानदंड जानवरों ने बहाली के दौरान काफी अधिक प्रतिक्रिया व्यक्त की। यह संभावना है कि 3 मानदंड जानवरों को भी बहाल करने की अधिक संभावना है, लेकिन इस समूह में जानवरों की कम संख्या के कारण सांख्यिकीय रूप से प्रदर्शित करना मुश्किल था।
अंत में, हम एक मॉडल प्रस्तुत करते हैं जिसका उपयोग खाने के व्यवहार पर नियंत्रण में बदलाव को मापने के लिए किया जा सकता है। मॉडल बहुत उच्च से निम्न नियंत्रण तक के व्यवहार की एक निरंतरता पैदा करता है, जिनमें से चरम को भोजन की लत कहा जा सकता है, लेकिन कम से कम वर्तमान प्रयोग में, 'आदी' और 'गैर-आदी' जानवरों के बीच कोई स्पष्ट सीमा नहीं खींची जा सकती है , और न ही जानवरों का उपसमूह है जो संभावित रूप से संयोग से उम्मीद की तुलना में नशे की तरह व्यवहार दिखाते हुए वर्गीकृत किया जा सकता है। दूसरी ओर, हमने पाया कि भोजन के सेवन पर कम नियंत्रण पैलेटेबल खाद्य-प्रेरित रिलेप्स की एक उच्च प्रवृत्ति के साथ जुड़ा हुआ था और चॉकलेट के लिए आदतन प्रतिक्रिया बढ़ रही थी, यह दर्शाता है कि नशे की लत व्यवहार से जुड़े व्यवहार में परिवर्तन देखा जा सकता है, जो कि पैलिटेबल पर कम नियंत्रण के साथ जानवरों में देखा जा सकता है। भोजन का सेवन। इसलिए मॉडल खाने और इसके तंत्रिका संबंधी नियंत्रण पर अध्ययन करने के लिए एक मूल्यवान उपकरण प्रदान करता है। यह अत्यधिक प्रासंगिक है जब हम मानते हैं कि भोजन पर कम नियंत्रण, यहां तक कि भोजन-व्यसन के सख्त वर्गीकरण के बिना, गंभीर स्वास्थ्य समस्याएं हो सकती हैं।
फंडिंग वक्तव्य
न्यूरोफ़ास्ट फाउंडेशन (भोजन सेवन, व्यसन और तनाव के एकीकृत न्यूरोबायोलॉजी) द्वारा समर्थित है। NeuroFAST को अनुदान समझौते n ° 7 के तहत यूरोपीय संघ के सातवें फ्रेमवर्क प्रोग्राम (FP2007 / 2013-245009) द्वारा वित्त पोषित किया गया है। अध्ययन डिजाइन, डेटा संग्रह और विश्लेषण, प्रकाशन के लिए निर्णय, या पांडुलिपि की तैयारी में अंतिम संस्कार की कोई भूमिका नहीं थी।
संदर्भ
;