न्यूरोनल निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर मॉड्यूल्स शुगर इनटेक (2016) को कम करते हैं

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सार

अतिरिक्त चीनी की खपत को सीधे वजन बढ़ाने में योगदान करने के लिए दिखाया गया है, इस प्रकार दुनिया भर में बढ़ते मोटापे की महामारी में योगदान देता है। दिलचस्प रूप से, वृद्धि हुई चीनी की खपत बार-बार नाभिक accumbens (NAc) में डोपामाइन के स्तर को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है, दुरुपयोग की कई दवाओं के समान मस्तिष्क के mesolimbic इनाम मार्ग में. हम बताते हैं कि वैरिनलाइन, एक एफडीए द्वारा अनुमोदित निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर (एनएसीएचआर) आंशिक एगोनिस्ट है जो मस्तिष्क के मेसोलिम्बिक इनाम मार्ग में डोपामाइन को नियंत्रित करता है, विशेष रूप से लंबे समय तक खपत प्रतिमान में सुक्रोज की खपत को काफी कम करता है। इसी तरह के परिणाम अन्य nAChR दवाओं, अर्थात् mecamylamine और cytisine के साथ देखे गए थे। इसके अलावा, हम बताते हैं कि लंबे समय तक सुक्रोज की खपत α4N2 * बढ़ जाती है और नाभिक accumbens में α6X2 * nAChRs घट जाती है, जो इनाम से जुड़ा एक महत्वपूर्ण मस्तिष्क है। एक साथ लिया गया, हमारे परिणाम बताते हैं कि वैक्सीनलाइन जैसे एनएसीएचआर ड्रग्स चीनी की खपत को कम करने के लिए एक उपन्यास उपचार रणनीति का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं।

प्रशस्ति पत्र: शरीफ एम, क्विक एम, होलगेट जे, मॉर्गन एम, पाटकर ओएल, टैम वी, एट अल। (2016) न्यूरोनल निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर मॉड्यूल्स शुगर इनटेक को कम करते हैं। एक 11 (3): ईएक्सएनयूएमएक्स। डोई: 0150270 / journal.pone.10.1371

संपादक: जेम्स एडगर मैककॉटन, लीसेस्टर विश्वविद्यालय, यूनाइटेड किंग्डम

प्राप्त किया: सितंबर 30, 2015; स्वीकार किए जाते हैं: फरवरी 11, 2016; प्रकाशित: मार्च २०,२०२१

कॉपीराइट: © 2016 शरीफ एट अल। यह एक खुली पहुंच वाला लेख है जिसे शर्तों के तहत वितरित किया गया है क्रिएटिव कॉमन्स एट्रिब्यूशन लाइसेंस, जो किसी भी माध्यम में अप्रतिबंधित उपयोग, वितरण और प्रजनन की अनुमति देता है, बशर्ते मूल लेखक और स्रोत को श्रेय दिया जाता है।

डेटा उपलब्धता: डेटा ऑनलाइन डेटा रिपॉजिटरी से उपलब्ध हैं www.figshare.com परिचर DOI के साथ: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

अनुदान: इन अध्ययनों को निम्नलिखित द्वारा वित्त पोषित किया गया था: 1. ऑस्ट्रेलियाई अनुसंधान परिषद - अनुदान आईडी FT1110884 (एसईबी को), www.arc.gov.au; 2. राष्ट्रीय स्वास्थ्य और चिकित्सा अनुसंधान परिषद - अनुदान आईडी 1049427 (एसईबी को), www.nhmrc.gov.au; और 3. राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान - अनुदान आईडी NS59910 (एमक्यू के लिए), www.nih.gov.

प्रतिस्पर्धी रुचियां: लेखकों ने घोषणा की है कि कोई प्रतिस्पर्धात्मक रुचि मौजूद नहीं है।

1. परिचय

अतिरिक्त चीनी की खपत को वर्तमान मोटापा महामारी के आवश्यक और अंतर्निहित घटकों में से एक के रूप में फंसाया जाता है, जो अब विश्वव्यापी घटना है []1, 2]। वास्तव में, द्वि घातुमान सुक्रोज पीने को नाभिक accumbens (NAc) [में बार-बार डोपामाइन का स्तर ऊंचा करने के लिए दिखाया गया है3-6], दुरुपयोग की दवाओं की एक प्रमुख विशेषता [7-14]। इसके अलावा, पुरानी आंतरायिक चीनी के सेवन से NAc में डोपामाइन D1 रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है, NAC और स्ट्रिएटम में D2 रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति में कमी आती है [15-17] और NAc और कॉड-पुटामेन में डोपामाइन D3 रिसेप्टर mRNA में वृद्धि। इसी तरह के परिवर्तन कोकेन और मॉर्फिन के जवाब में नोट किए जाते हैं [18-24].

इसके अलावा, NAc में एनकेफेलिन mRNA स्तर में कमी25] आंतरायिक चीनी की खपत के बाद देखा गया है [17], मॉर्फिन के बार-बार इंजेक्शन के जवाब में समान टिप्पणियों के साथ [22, 23] या कोकीन पर निर्भर मानव विषयों में [26]। अंत में, क्रोनिक सुक्रोज एक्सपोजर से वापसी के दौरान, चूहों को डोपामाइन और एसिटाइलकोलाइन में असंतुलन दिखाई देता है, यानी एसिटाइलकोलाइन के स्तर में वृद्धि होने पर डोपामाइन का स्तर कम हो जाता है [27], दुर्व्यवहार की कई दवाओं के साथ देखे गए परिवर्तनों के समान, जिनमें मॉर्फिन, निकोटीन और अल्कोहल शामिल हैं [28-30]। यह चीनी की खपत को कम करने के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में लिम्बिक सिस्टम की जांच करने के लिए इम्पेटस जोड़ता है।

लिम्बिक सिस्टम एनएसी और वेंट्रल टेपरल एरिया (वीटीए) सहित मस्तिष्क संरचनाओं का एक परस्पर संग्रह है जो कि भावनात्मक राज्यों को इनाम और प्रेरणा की उम्मीद में एनकोड करता है [31]। चीनी की खपत के संबंध में, मेसोलिम्बिक प्रणाली को सुक्रोज के संकेतों के लिए एक अतिरंजित प्रोत्साहन नमकीन प्रतिक्रिया प्रदर्शित करने के लिए दिखाया गया है [32-34]। वास्तव में, पशु अध्ययनों से पता चला है कि लंबे समय तक खाने योग्य खाद्य पदार्थों के सेवन से मस्तिष्क इनाम मार्ग में परिवर्तन हो सकता है, सामान्य इनाम प्रसंस्करण होमोस्टैसिस में असंतुलन का संकेत मिलता है। [35, 36].

आणविक स्तर पर, NA की cholinergic interneurons से Acetylcholine (ACh) न्यूरोनल निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स (nAChR) को बांधता है, और डोपामाइन (DA) और प्रबलित व्यवहारों की रिहाई को नियंत्रित करता है [37]। दिलचस्प रूप से, सुक्रोज को परोक्ष रूप से दिखाया गया है, nACRR के माध्यम से NAc में DA की रिहाई को प्रभावित करने के लिए [38], यह सुझाव देते हुए कि एनएसीएचआर फार्माकोथेरेपी के लिए एक आशाजनक लक्ष्य हैं।

जबकि कई एनएसीएचआर उपप्रकारों को लिंबिक प्रणाली में पहचाना गया है, जिसमें एनएसी सहित, एनएसीएचआर उपप्रकार (ओं) की पहचान करना और सुक्रोज की खपत को बनाए रखना शामिल नहीं है। Varenicline, α4N2 *, α6X2 *, और α3β2 * -nAChRs (* रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स में अन्य संभावित सबयूनिट्स की उपस्थिति को दर्शाता है) पर एक आंशिक एगोनिस्ट और α7N339, 40] निकोटीन cravings और वापसी के लक्षणों को कम करता है [41] साथ ही शराब की खपत को कम करने में [42]। सबसे पहले, वैनेसीलाइन धूम्रपान की समाप्ति के लिए प्रभावकारिता प्रदर्शित करता है, NAc में मामूली रूप से DA रिलीज़ को बढ़ाता है और दूसरी बात, nAChR बाइंडिंग साइट को प्रतिस्पर्धी रूप से अवरुद्ध करके निकोटीन-प्रेरित DA रिलीज़ को दर्शाता है [43, 44]। भूख में एसिटाइलकोलाइन की भागीदारी को देखते हुए, सूक्रोज की खपत को कम करने में वैरिकोलाइन की प्रभावकारिता का परीक्षण करना दिलचस्प होगा इसके अलावा, अन्य एनएसीएचआर दवाओं के परीक्षण से लक्षित संभावित एनएसीएचआर सब यूनिटों की पहचान करने में मदद मिल सकती है।

2। सामग्री और तरीके

2.1 ड्रग्स

5% (w / v) सुक्रोज और 0.2% (w / v) सैचरीन समाधान (सिग्मा, एसटी, लुई, यूएसए) आरओ-टैप पानी में तैयार किए गए थे। वैरेनिकलाइन (6,7,8,9-tetrahydro-6,10-methano-6H pyrazino [2,3-h] [एक्सएनयूएमएक्स] बेंज़ेपाइन टार्ट्रेट), मेकमाइलीन (N, 2,3,3-Tetramethylbicyclo [2.2.1] हेप्टान- 2-amine हाइड्रोक्लोराइड), और (-) - साइटिसिन ((1)R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-8H-pyrido [1,2-a] [1,5] डायज़ोसिन-8-एक) टोक्रिस (ब्रिस्टल, यूके) से खरीदे गए थे।

2.2 पशु और आवास

पांच सप्ताह के पुरुष विस्टार चूहों (183g ± 14g) (ARC, WA, ऑस्ट्रेलिया) को व्यक्तिगत रूप से हवादार दोहरे स्तर Plexiglas पिंजरों में रखा गया था। प्रयोगों की शुरुआत से पहले चूहों को व्यक्तिगत आवास की स्थितियों, हैंडलिंग और रिवर्स-लाइट चक्र 5 के दिनों में जमा किया गया था। सभी चूहों को जलवायु-नियंत्रित एक्सएनयूएमएक्स-एच उलटा प्रकाश / अंधेरे चक्र (एक्सएनयूएमएक्स पर रोशनी बंद) में रखा गया था, भोजन (मानक चूहा चाउ) और पानी तक असीमित पहुंच के साथ। प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं ने ARRIVE दिशानिर्देशों का पालन किया और यूरोपीय कानून के अनुसार क्वींसलैंड यूनिवर्सिटी ऑफ़ टेक्नोलॉजी एनिमल एथिक्स कमेटी और यूनिवर्सिटी ऑफ़ क्वींसलैंड एनिमल एथिक्स कमेटी की एथिक्स कमेटियों द्वारा अनुमोदित किया गया (XIMUMX 12, 9 / यूरोपीय समुदाय परिषद के निर्देश 24 / EEC)।

2.3 आंतरायिक-पहुंच दो-बोतल पसंद पीने का प्रतिमान

आंतरायिक पहुंच 5% सूक्रोज दो-बोतल पसंद पीने के प्रतिमान से अनुकूलित किया गया था [45]। सभी तरल पदार्थ 300-ml स्नातक की उपाधि प्राप्त प्लास्टिक की बोतलों में प्रस्तुत किए गए थे, जिसमें अंधेरे प्रकाश चक्र की शुरुआत के बाद पिंजरे के सामने दो grommets के माध्यम से डाला गया स्टेनलेस स्टील पीने के स्प्राउट्स थे। दो बोतलें एक साथ प्रस्तुत की गईं: एक बोतल जिसमें पानी हो; 5% (w / v) सुक्रोज युक्त दूसरी बोतल। 5% (w / v) सुक्रोज बोतल की नियुक्ति को साइड वरीयताओं को नियंत्रित करने के लिए प्रत्येक एक्सपोजर के साथ वैकल्पिक किया गया था। बोतलों का वजन 30 मिनट, 2 h, और 24 h के बाद तरल पदार्थ प्रस्तुत किए जाने के बाद किया गया, और माप को निकटतम 0.1gram पर ले जाया गया। प्रत्येक चूहे का वजन शरीर के वजन के प्रति किलोग्राम सूक्रोज सेवन की गणना करने के लिए भी मापा गया था। हाउसिंग एक्सीलिमेशन पीरियड की समाप्ति के बाद सोमवार को, चूहों (183 N 14 g, n = 10 – 12) को एक बोतल 5% (w / v) सुक्रोज और एक बोतल पानी दिया गया। 24 h के बाद, सुक्रोज बोतल को दूसरी पानी की बोतल से बदल दिया गया जो कि अगले 24 h के लिए उपलब्ध थी। इस पैटर्न को बुधवार और शुक्रवार को दोहराया गया था; अन्य सभी दिनों में चूहों को पानी तक असीमित सुविधा थी। ड्रग प्रशासन तब शुरू हुआ जब चूहों ने 20% (w / v) सुक्रोज समाधान के लिए (ए) अल्पकालिक जोखिम [~ 5 सप्ताह (5 पीने के सत्र)] में स्थिर आधारभूत पीने के स्तर (4 UM 13 g / kg) को बनाए रखा था; और, (बी) लंबी अवधि के जोखिम [~ एक्सएनयूएमएक्स सप्ताह (एक्सएनयूएमएक्स पीने के सत्र)]। दवा परीक्षण की शुरुआत में औसत शरीर का वजन अल्पावधि के लिए 12 UM 37g, और दीर्घकालिक के लिए 373 UM 26 जी था। NAChR एगोनिस्ट, विरोधी, और वाहन को वर्णित के रूप में प्रशासित किया गया था।

निरंतर अभिगम प्रोटोकॉल बनाम आंतरायिक पहुंच प्रोटोकॉल का उपयोग कर जानवरों में स्वैच्छिक बेसलाइन सुक्रोज खपत की तुलना करने के लिए, 10 के लिए 5% सूक्रोज प्रोटोकॉल पर एक अलग समूह (n = 5) का उपयोग किया गया था। सप्ताह। प्रयोग की अवधि के लिए इन चूहों को एक्सएनयूएमएक्स% सुक्रोज की एक बोतल और पानी की एक बोतल एक्सएनयूएमएक्स घंटे, सात दिन एक सप्ताह तक पहुंच दी गई थी। सुक्रोज और पानी की बोतलों को हर रोज तौला जाता था (सुखाए गए और वरीयता के लिए गणना करने के लिए बोतलों के साथ 4 सत्रों का कुल)। पशु वजन भी इन दिनों दर्ज किया गया था। साइड वरीयताओं को नियंत्रित करने के लिए प्रत्येक दिन सुक्रोज बोतल की नियुक्ति को वैकल्पिक किया गया था।

इसके अलावा, एक गैर-कैलोरी स्वीटनर की खपत पर वैरिनलाइन के प्रभाव को निर्धारित करने के लिए, सैकरीन एक्सएनयूएमएक्स% (डब्ल्यू / वी), चूहों के एक अलग समूह (एन = एक्सएनयूएमएक्स) को यहां वर्णित आंतरायिक-पहुंच प्रोटोकॉल के अनुसार प्रस्तुत किया गया था। Saccharin की खपत की शुरुआत से 0.2 सप्ताह, चूहों को वर्णित के रूप में एक लैटिन वर्ग का उपयोग करते हुए वैरिनिकलाइन प्रशासित किया गया था। अंत में, ऑटोरैडियोग्राफी के लिए नामित सुक्रोज आंतरायिक-पहुंच प्रोटोकॉल पर चूहों के एक अलग समूह को वाष्पीकरण द्वारा मार दिया गया और दिमाग को जल्दी से हटा दिया गया, सूखी बर्फ पर आइसोपेंटेन में जमे हुए और -XNXX डिग्री सेल्सियस पर संग्रहीत किया गया। तब एक क्रायोस्टेट (लेइका माइक्रोसिस्टम्स इंक, डियरफील्ड, आईएल) -10 to -4 C का उपयोग करके स्ट्राइटम के स्तर पर दिमागों को (80 माइक्रोन) सेक्शन किया गया था। अनुभागों को तब तक पॉली-एल-लाइसिन कोटेड स्लाइड्स पर रखा जाता था, जब तक कि ऑटोरैडियोग्राफी के लिए इस्तेमाल नहीं किया जाता, तब तक सूखे और संग्रहीत -8 ° C। पानी का सेवन करने वाले चूहों (अर्थात कोई सुक्रोज) को नियंत्रण के रूप में इस्तेमाल नहीं किया गया था।

2.4 उपचार अनुसूची

Wistar चूहों को 10-12 के समूहों में विभाजित किया गया था। अल्पावधि पीने पर चूहों के लिए और साथ ही दीर्घकालिक पीने के लिए, वैरेनलाइन (वाहन, 0.3, 1 और 2 mg / kg) प्रत्येक जानवर को लैटिन वर्ग डिजाइन का उपयोग करके प्रशासित किया गया था। इसके अलावा, चूहों के एक समूह में (n = 8), वैरिनलाइन के प्रशासन के बाद भोजन की खपत सभी समय बिंदुओं पर निकटतम 0.1 ग्राम में दर्ज की गई थी। इसके बाद, बेसलाइन पीने के बाद, mecamylamine (वाहन, 0.5, 1 और 2 mg / kg) को पहले की तरह प्रशासित किया गया था। चूहों के एक अलग समूह में, (-) - साइटिसिन (वाहन, 2 और 4 मिलीग्राम / किग्रा) को लैटिन वर्ग डिजाइन का उपयोग करके प्रशासित किया गया था। अंत में, साच्रिन अल्पावधि पीने वाले चूहों के एक अलग समूह को पहले की तरह वैरनिकलाइन दिया गया था। लैटिन स्क्वायर डिजाइन के अनुसार, प्रत्येक चूहे ने अपने नियंत्रण के रूप में कार्य किया। इस अध्ययन में इस्तेमाल की गई खुराकें उन लोगों को दर्शाती हैं जो वर्तमान साहित्य में इस्तेमाल किए गए थे [46-51].

सभी दवाओं को खारा में भंग कर दिया गया था और सुक्रोसिन (sc) इंजेक्शन के रूप में प्रशासित किया गया था, सुक्रोज और पानी की बोतलों को प्रस्तुत करने से पहले 1 मिलीलीटर / किग्रा, 30 मिनट की मात्रा में। प्रत्येक इंजेक्शन से तुरंत पहले सभी दवा समाधान तैयार किए गए थे।

2.5 125I-Epibatidine Autoradiography

समेटना 125I-epibatidine (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA) जैसा कि पहले बताया गया था52]। 22 mM Tris, pH 15, 50 mM NaCl, 7.5 mM KCl, 120 mM CaCl युक्त बफर में 5 मिनट के लिए स्लाइड्स 2.5 ° C पर पूर्व-ऊष्मित किए गए थे2, और 1.0 एमएम MgCl2। उन्हें 40 मिनट के लिए 0.015 मिनट के लिए ऊष्मायन किया गया था 125I-epibatidine α-conotoxin MII (α-CtxMII) (100 nM) की उपस्थिति या अनुपस्थिति में। फिर उन्हें धोया, सुखाया गया और कोडक एमआर फिल्म के साथ उजागर किया गया 1255 – 7 दिनों के लिए I-microale standard (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, UK)। Nonspecific बाइंडिंग का मूल्यांकन 100 μM निकोटीन की उपस्थिति में किया गया था और फिल्म रिक्त के समान थी।

2.6 डोपामाइन ट्रांसपोर्टर ऑटोरैडियोग्राफी

डोपामाइन ट्रांसपोर्टर (DAT) से बांधकर उपयोग करके मापा गया था 125I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA), जैसा कि पहले वर्णित है।53]। थ्वेड वर्गों को 15 मिनट के लिए दो बार 22 ° C पर 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, और 5 mM KCl में दो बार पूर्व-इनक्यूबेट किया गया था, और फिर 2% गोजातीय गोजातीय सेरुबिन के साथ बफर में 0.025 h के लिए जोड़ा गया। μM फ्लुओसेटिन, और 1 pM 125मैं-आरटीआई-121। फ्लोटॉक्सिन को सेरोटोनिन ट्रांसपोर्टर्स के लिए ऑफ-टारगेट बाइंडिंग को ब्लॉक करने के लिए इस्तेमाल किया गया था। 0 × 4 मिनट के लिए बफर में 15 ° C पर सेक्शन धोए गए थे और एक बार बर्फ के ठंडे पानी, हवा में सूख गए, और 2 दिन के लिए कोडक MR फिल्म के साथ अवगत कराया। 125I-microale standard (GE Healthcare)। गैर-विशिष्ट बाध्यकारी को परिभाषित करने के लिए नोमिफ़सिन (100 μM) का उपयोग किया गया था।

2.7 डेटा विश्लेषण

GE हेल्थकेयर से ImageQuant कार्यक्रम का उपयोग ऑटोरैडियोग्राफिक फिल्मों से ऑप्टिकल घनत्व मूल्यों को निर्धारित करने के लिए किया गया था। रेडिओलिगैंड्स के विशिष्ट बंधन का मूल्यांकन करने के लिए पृष्ठभूमि ऊतक मूल्यों को कुल ऊतक बंधन से घटाया गया था। विशिष्ट बाध्यकारी मान तब मानक वक्रों से निर्धारित fmol / mg ऊतक में परिवर्तित हो गए थे 125मैं मानकों। देखभाल यह सुनिश्चित करने के लिए की गई थी कि नमूना ऑप्टिकल घनत्व रीडिंग रैखिक सीमा के भीतर था।

ग्राफपैड प्रिज्म एक्सएनयूएमएक्स (ग्राफ पैड सॉफ्टवेयर कं, सैन डिएगो, सीए, यूएसए) का उपयोग करके सभी आंकड़े और वक्र फिटिंग किए गए थे। सांख्यिकीय तुलनाओं का उपयोग अप्रभावित टी-परीक्षण विश्लेषण, एक तरह से विचरण (ANOVA) के विश्लेषण के बाद किया गया, उसके बाद न्यूमैन-केल्स मल्टीपल तुलना परीक्षण या दो-तरफ़ा एनोवा द्वारा बोन्फेरोनी पोस्ट हॉक टेस्ट किया गया। P N6 का मान महत्वपूर्ण माना जाता था। सभी मानों को जानवरों की इंगित संख्या के अर्थ के रूप में व्यक्त किया जाता है, 0.05-6 स्लाइस से 15-1 संकेतों के औसत का प्रतिनिधित्व करने वाले प्रत्येक जानवर के लिए रिलीज़ मान के साथ।

3. परिणाम

3.1 Varenicline रुक-रुक कर दो-बोतल पसंद प्रतिमान का उपयोग करके सुक्रोज की खपत को कम करता है

अल्पकालिक (4 सप्ताह) और लंबी अवधि (12 सप्ताह) सुक्रोज-खपत चूहों में वैरिनलाइन के प्रभावों की जांच करने के लिए, हमने आंतरायिक पहुंच दो-बोतल पसंद पीने के प्रतिमान का उपयोग किया "54]। सुक्रोज अल्पावधि का सेवन करने वाले चूहों में वैक्सीनलाइन का उप-त्वचीय (sc) प्रशासन (अंजीर 1A) सुक्रोज का सेवन कम किया [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]। पोस्ट हॉक विश्लेषण से पता चला है कि केवल 2 मिलीग्राम / किग्रा सुक्रोज की खपत में काफी कमी आई है। इसके विपरीत, लंबे समय तक सुक्रोज पीने वाले चूहों में (अंजीर 1B), जबकि वेरीनेक्लाइन ने सुक्रोज की खपत कम कर दी थी [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], पोस्ट हॉक विश्लेषण ने 1 और 2 मिलीग्राम / किग्रा दोनों का खुलासा किया वाहन के मुकाबले खुराक पर निर्भर तरीके से सुक्रोज की खपत में काफी कमी आई है। इसके अलावा, प्रणालीगत वैरिनलाइन किसी भी समय पर परीक्षण किए गए समय और सभी प्रभावी खुराकों में अल्पकालिक और दीर्घकालिक दोनों तरह से चाउ की खपत को प्रभावित नहीं करती है। दिलचस्प है, साकारिन अल्पकालिक (4 सप्ताह) का उपभोग करने वाले चूहों में वैरिकोलाइन का sc प्रशासन ()अंजीर 1C) सैचरीन का सेवन कम करना [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]। पोस्ट हॉक विश्लेषण से पता चला है कि केवल 2 मिलीग्राम / किग्रा ने सच्चरिन की खपत में काफी कमी की है। उपरोक्त सभी मामलों में, महत्व 30 मिनट के समय बिंदु पर देखा गया, जिसमें 2hr और 24 समय बिंदु पर कोई महत्व नहीं था।

थंबनेल   
अंजीर 1। आंतरायिक-पहुंच दो-बोतल पसंद प्रतिमान का उपयोग करने वाले चूहों में सुक्रोज (एक्सएनयूएमएक्स सप्ताह) के लिए लंबे समय तक एक्सपोजर ने वैरिनलाइन की प्रभावकारिता में वृद्धि की।

अल्पकालिक (2 सप्ताह) सुक्रोज के संपर्क में आने के बाद वैरेनाइक्लिन (1 mg / kg) में सुक्रोज की खपत (Fig 4A) में काफी कमी आई है। जबकि, दोनों (एक्सएनयूएमएक्स और एक्सएनयूएमएक्स मिलीग्राम / किग्रा वैरेनाइक्लिन की मात्रा में सुक्रोज की खपत में काफी कमी आई है।B) लंबे समय तक (12 सप्ताह) सुक्रोज एक्सपोज़र। Varenicline (2 mg / kg) ने saccharin की खपत (Fig 1C) को काफी कम कर दिया, saccharin के संपर्क में आने के बाद अल्पावधि (4 सप्ताह)। मूल्यों को सुक्रोज सेवन (जी / किग्रा) repeated एसईएम के रूप में व्यक्त किया जाता है (दोहराया-उपायों एनोवा द्वारा न्यूमैन-केल्स पोस्ट हॉक टेस्ट)। *, P <0.05; **, P <0.01 वाहन के साथ तुलना में, n = 10-12।

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

इसके अलावा, अल्पकालिक (4 सप्ताह) सुक्रोज और saccharin की खपत पर varenicline के प्रभाव के विपरीत, आंतरायिक अभिगम प्रोटोकॉल पर सुक्रोज लेने वाले जानवरों, सुक्रोज अल्पकालिक के लिए निरंतर उपयोग पर पशुओं में सुक्रोज की खपत में कमी नहीं हुई (4 सप्ताह) (डेटा नहीं दिखाया गया)। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि रुक-रुक कर पहुंच वाले चूहों ने पहले से ही निरंतर पहुंच पर चूहों की तुलना में बोतल प्रस्तुति के 30 मिनटों में काफी अधिक सुक्रोज का सेवन किया, जैसा कि एक अनपेक्षित दो-पूंछ वाले टी-टेस्ट (t = 4.025, df = 13, d) द्वारा निर्धारित होता है। P <0.01)। इसलिए, इस अध्ययन में आगे के सभी प्रयोगों ने आंतरायिक-पहुंच प्रोटोकॉल का उपयोग किया। सभी मामलों में, पानी की खपत प्रभावित नहीं हुई।

3.2 मेकमाइलमाइन, एक गैर-प्रतिस्पर्धी, गैर-चयनात्मक nAChR प्रतिपक्षी आंतरायिक पहुंच दो-बोतल पसंद प्रतिमान का उपयोग करके सुक्रोज की खपत को कम करता है

हमने अगले मेकमाइलमाइन के प्रभाव की जांच की, जो एक गैर-प्रतिस्पर्धी, गैर-चयनात्मक एनएसीएचआर प्रतिपक्षी है, जैसा कि ऊपर कहा गया है, उसी आंतरायिक पहुंच दो-बोतल पसंद प्रतिमान में सुक्रोज खपत पर। मेकमायलामाइन ने अल्पावधि में सुक्रोज की खपत को कम किया [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 मिनट; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2hr] और लंबे समय तक सुक्रोज-खपत वाले चूहे [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 मिनट; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2hr]। पोस्ट हॉक विश्लेषण से पता चला कि 2 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक में अल्पावधि में 30 मिनट के समय में सुक्रोज की खपत में कमी आई (अंजीर 2A) और लंबे समय तक सुक्रोज लेने वाले चूहों (अंजीर 2B), और 2hr समय-बिंदु पर भी। इसके अलावा, 1 मिलीग्राम / किग्रा 2hr समय बिंदु पर महत्वपूर्ण अल्पकालिक था। परीक्षण किए गए खुराकों के लिए एक्सन्यूमएक्स समय-सीमा पर सुक्रोज की खपत प्रभावित नहीं हुई। पानी की खपत किसी भी समय और खुराक पर प्रभावित नहीं हुई थी।

थंबनेल  
अंजीर 2। मेकामाइलमाइन ने सुक्रोज अल्पकालिक (4 सप्ताह) और लंबे समय (12 सप्ताह) का सेवन करने वाले चूहों में सुक्रोज का सेवन कम कर दिया और आंतरायिक पहुंच दो-बोतल पसंद प्रतिमान का उपयोग किया।

मेकमायलामाइन (2 mg / kg) ने अल्पकालिक (4 सप्ताह) और दीर्घकालिक (12 सप्ताह) सुक्रोज एक्सपोज़र चूहों (अंजीर 2A और 2B) में सुक्रोज की खपत को काफी कम कर दिया। मूल्यों को सुक्रोज भस्म (जी / किग्रा) repeated एसईएम (बार-बार एनोवा द्वारा न्यूमैन-केल्स पोस्ट हॉक टेस्ट) के रूप में व्यक्त किया जाता है। *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 वाहन के साथ तुलना में, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 साइटिसिन आंतरायिक-पहुंच दो-बोतल पसंद प्रतिमान का उपयोग करके सुक्रोज की खपत को कम करता है

चूहों के एक दूसरे समूह को (-) - साइटिसिन, एक UM2-चयनात्मक nAChR एगोनिस्ट के साथ परीक्षण किया गया था। Cytisine ने अल्पावधि में सुक्रोज की खपत को काफी कम कर दिया [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 मिनट; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2hr] और लंबे समय तक सुक्रोज-खपत वाले चूहे [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 मिनट; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2hr)। पोस्ट हॉक विश्लेषण से पता चला है कि 4 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक में अल्पावधि में 30 मिनट के समय में सुक्रोज की खपत में कमी आई (अंजीर 3A) और लंबे समय तक सुक्रोज लेने वाले चूहों (अंजीर 3B), और 2hr समय-बिंदु पर भी। परीक्षण किए गए खुराकों के लिए एक्सन्यूमएक्स समय-सीमा पर सुक्रोज की खपत प्रभावित नहीं हुई। इसके अलावा, किसी भी समय और खुराक पर पानी की खपत प्रभावित नहीं हुई।

थंबनेल  
अंजीर 3। Cytisine ने सुक्रोज अल्पकालिक (4 सप्ताह) और लंबे समय तक (12 सप्ताह) का सेवन करने वाले चूहों में सुक्रोज का सेवन कम किया।

अल्पकालिक (4 सप्ताह) और लंबी अवधि (3 सप्ताह) सुक्रोज जोखिम चूहों में पीने की शुरुआत के बाद Cytisine (3 मिलीग्राम / किग्रा) में सुक्रोज खपत (अंजीर 4A और 12B) में काफी कमी आई है। मूल्यों को सुक्रोज भस्म (जी / किग्रा) repeated एसईएम (बार-बार एनोवा द्वारा न्यूमैन-केल्स पोस्ट हॉक टेस्ट) के रूप में व्यक्त किया जाता है। *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 वाहन के साथ तुलना में, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 अल्पकालिक (4 सप्ताह) और दीर्घकालिक (12 सप्ताह) दोनों के लिए एक्सपोजर सुक्रोज की खपत α4β2 * बढ़ जाती है और नाभिक accumbens में α6X2 * nAChR उपप्रकार बाध्यकारी घट जाती है।

स्ट्रिएटम में दो प्रमुख nAChRs आबादी, α4um2 * और α6β2 * उपप्रकार शामिल हैं [55]। यह निर्धारित करने के लिए कि लंबे समय तक सुक्रोज उपचार संशोधित α4N2 * और α6ype2 * मस्तिष्क में संशोधित उपप्रकार अभिव्यक्ति, हमने मापा 125I-epibatidine बाइंडिंग α-CtxMII की अनुपस्थिति और उपस्थिति में, जो α6X2 * nAChRs (को ब्लॉक करता है)अंजीर 4A और 4B)। Α-CtxMII की उपस्थिति में निर्धारित बाइंडिंग α4 in2 * nAChRs पर घटित होती है, जबकि कुल और α4β2 * nAChR बाइंडिंग के बीच के अंतर को α6β2 या nAChR बाइंडिंग के रूप में परिभाषित किया गया है। α4 (गैर α6) 2 * nAChRs दोनों अल्पकालिक और दीर्घकालिक सुक्रोज-उपचार वाले जानवरों (बिना टी-परीक्षण; पी = 0.024 और <0.0001, क्रमशः) के NAc में काफी वृद्धि हुई थी। इसके विपरीत, α6β2 * nAChRs (अंजीर 4C और 4D) अल्पकालिक (अनपेयर्ड टी-टेस्ट; पी = एक्सएनयूएमएक्स) के साथ-साथ सुक्रोज उपचार के साथ दीर्घकालिक (अनपेयर्ड टी-टेस्ट; पी = एक्सएनयूएमएक्स) में काफी कमी आई थी। अन्त में, हमने डोपामाइन ट्रांसपोर्टर (DAT) के बाइंडिंग की तुलना भी की 125सुक्रोज उपचारित चूहों में डोपामाइन बंद करने के मॉड्यूलेशन का आकलन करने के लिए I-RTI-121 बाइंडिंग। अल्पकालिक (4 सप्ताह) और दीर्घकालिक (12 सप्ताह) (अप्रकाशित टी-परीक्षण; p = 0.290 और 0.263, क्रमशः) कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं देखा गया।

थंबनेल   
अंजीर 4। लंबे समय तक सुक्रोज का सेवन (12 सप्ताह) α4 (nonα6) X2 * nAChR को बढ़ाता है और चूहे के नाभिक accumbens (NAc) में α6β2 * AAChR का स्तर घटाता है।

Α4 (nonα6) UM2 * nAChR बाइंडिंग का मात्रात्मक विश्लेषण 125Iα-CtxMII शो की अनुपस्थिति और मौजूदगी में I-Epibatidine बाइंडिंग, α4 (nα6) N2 * nAChRs (ए और बी और बी) की कमी के साथ α6β2 * nAChRs (C और D) की अल्पावधि में कमी के साथ महत्वपूर्ण वृद्धि दिखाती है। ) और लंबे समय तक (4 सप्ताह) आंतरायिक-पहुंच दो-बोतल पसंद प्रतिमान में सुक्रोज जोखिम। डोपामाइन ट्रांसपोर्टर (डीएटी) द्वारा निर्धारित के रूप में 125I-RTI-121 बाइंडिंग में कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन अल्पकालिक (4 सप्ताह) और दीर्घकालिक (12 सप्ताह) (क्रमशः ई और एफ) नहीं दिखा है। प्रत्येक मान समूह के चार जानवरों के माध्य _ SEM का प्रतिनिधित्व करता है। वाहन-उपचारित चूहों से अंतर का महत्व, **** पी <0.0001, ** पी <0.01, * पी <0.05।

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4। विचार-विमर्श

वर्तमान अध्ययन से पता चलता है कि वैरिनलाइन के प्रणालीगत प्रशासन ने आंतरायिक पहुंच दो-बोतल पसंद प्रतिमान का उपयोग करके सुक्रोज की खपत में कमी पर निर्भरता पैदा की, विशेष रूप से लंबे समय तक सुक्रोज की खपत के बाद। यह ज्ञात है कि वेरिएनलाइन, न्यूरोनल α4β2 *, α6β2 *, और α3β2 * -nAChRs पर पूर्ण एगोनिस्ट और α7 और α3β4 पर एक पूर्ण एगोनिस्ट है।39, 40], निकोटीन cravings और वापसी के लक्षणों को कम करता है [41], और साथ ही जानवरों के अध्ययन में इथेनॉल की खपत को पूरा करता है [42]। इसके अलावा, varenicline को NAc [के स्तर पर इसके प्रभाव का मध्यस्थता करने के लिए दिखाया गया है]56], मस्तिष्क में लिम्बिक इनाम मार्ग का एक प्रमुख क्षेत्र। यह पहले दिखाया गया है कि तृप्ति को खिलाने से एसीसी में एची बढ़ जाता है [57], विशेष रूप से सुक्रोज की खपत के संदर्भ में [58]। मैंविशेष रूप से, यह लिम्फिक प्रणाली में डोपामाइन (डीए) और एसिटाइलकोलाइन (एसीएच) के बीच संतुलन का अपचयन है, विशेष रूप से एनएसी में जो ड्राइव के लिए पाया गया है और उन व्यवहारों को बनाए रखता है जो दुरुपयोग के पदार्थों की लत को समाप्त करता है [59, 60]. दिलचस्प बात यह है कि, वैरिनलाइन ने अल्पकालिक निरंतर-पहुंच वाली दो-बोतल पसंद प्रतिमान में सुक्रोज की खपत को प्रभावित नहीं किया है, यह सुझाव देता है कि सुक्रोज की आंतरायिक पहुंच न्यूरोलॉजिकल परिवर्तनों में योगदान कर सकती है, जिसके लिए वैरिनलाइन प्रभावी है। भविष्य के अध्ययन, हालांकि, यह पता लगाने के लिए आवश्यक होगा। इसके अलावा, यह विशेष रूप से दिलचस्प है वैरेनाइक्लिन न केवल सुक्रोज में कमी आई, बल्कि पानी के सेवन को प्रभावित किए बिना सैकरीन की खपत भी कम कर दी, विशेष रूप से लिम्बिक प्रणाली की संभावित भागीदारी के संदर्भ में, मीठे खाद्य पदार्थों के लिए महत्वपूर्णता का सुझाव देना। इसके अलावा, लंबे समय तक (12 सप्ताह) सुक्रोज के संपर्क में आने के बाद, वैरिनक्लाइन की कम खुराक सूक्रोज की खपत को कम करने के लिए उच्च खुराक के रूप में प्रभावी थी। इस अंतर प्रतिक्रिया को α4N2 के लिए बाइंडिंग में देखे गए परिवर्तनों के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है जिसमें इस अध्ययन में दिखाए गए अनुसार nAChR सबयूनिट्स शामिल हैं।

हमने यह भी देखा कि मेकमायलामाइन, एक गैर-चयनात्मक गैर-प्रतिस्पर्धी एनएसीएचआर प्रतिपक्षी सुक्रोज की खपत को कम करता है। हमारी खोज को एक हालिया अध्ययन द्वारा समर्थित किया गया है जिसमें पाया गया कि मेकामाइलमाइन ने शुगर के लिए पावलोवियन प्रोत्साहन प्रेरणा को कम कियाr [61] और संचालक स्वयं प्रशासन, बहुत अधिक खुराक पर [62]। इसके अलावा, ए इन विट्रो में एनएसी में मेकमायलामाइन का अनुप्रयोग, घ्रेलिन-मध्यस्थता त्वरण डीए रिलीज़ को कम किया [63]। Cytisine, एक β2 चयनात्मक nAChR एगोनिस्ट, जिसे पूर्वी यूरोपीय देशों में धूम्रपान बंद करने वाली सहायता टैबेक्स के रूप में विपणन किया गया, ने भी सुक्रोज की खपत को कम किया। पहले की एक रिपोर्ट, हालांकि, इथेनॉल की खपत पर साइटिसिन के प्रभाव की जांच करने से यह निष्कर्ष निकला कि साइटिसिन (3 mg / kg, sc) स्वैच्छिक सुक्रोज सेवन को कम नहीं करता है [64]। संभावित प्रजातियों के अंतर के अलावा [65], हमारे प्रयोगों और साजजा और रहमान (एक्सएनयूएमएक्स) द्वारा रिपोर्ट किए गए लोगों के बीच कई प्रक्रियात्मक अंतर थे। सबसे विशेष रूप से, सज्जन और रहमान (2011) ने हमारे अध्ययन में 2011 मिलीग्राम / किग्रा से कम उच्चतम खुराक (3 mg / kg) का उपयोग किया। हालांकि, अगर ये कारक देखे गए मतभेदों के कारण हो सकते हैं, तो वर्तमान में स्पष्ट नहीं है।

इसके अलावा, यह ध्यान दिया जाना है कि हमारे अध्ययन (2hr बनाम 30min) में लंबी अवधि के लिए सुक्रोज की खपत को कम करने पर मेकामाइलमाइन और साइटिसिन का प्रभाव, शायद mecamylamine और साइटिसिन द्वारा लक्षित nAChR सबयूनिट की व्यापक रेंज के कारण उन लोगों की तुलना में। वैरिनलाइन द्वारा लक्षित [66, 67]। इसके अलावा, varenicline की तुलना में मेकेमाइलमाइन और साइटिसिन के फ़ार्माकोमाइनेटिक्स भी इस मनाया प्रभाव में योगदान कर सकते हैं। इन संभावनाओं को हालांकि सट्टा है और भविष्य के अध्ययन में जांच की आवश्यकता होगी। इसके अलावा, मतली या लोकोमोटर प्रभाव से इंकार किया जा सकता है क्योंकि वैरिनलाइन (0.3-2 mg / kg), mecamylamine (0.5-2 mg / kg) और साइटिसिन (2-4 mg / kg) के लिए हमारे अध्ययन में इस्तेमाल की जाने वाली खुराक समान हैं। पिछले अध्ययनों में उपयोग की जाने वाली खुराक, जिसका नाम वैरिनलाइन (0.3-3 mg / kg), मेकमायलामाइन (0.5 – 4 mg / kg) और साइटिसिन (0.3-5 mg / kg) [है]46-51, 68-70].

अवलोकन जो न केवल आंशिक एगोनिस्ट वैरिनलाइन और साइटिसिन, बल्कि प्रतिपक्षी मेकमायलामाइन, सुक्रोज की खपत को कम करता है, आणविक तंत्र में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है जिससे β2 * nAChR दवाएं अपना प्रभाव कम करती हैं। एक संभावित व्याख्या यह है कि इसमें nAChR डिसेन्सिटाइजेशन शामिल है। हालांकि यह काफी अच्छी तरह से स्थापित है कि एसिटाइलकोलाइन और एनएसीएचआर एगोनिस्ट शुरू में एनएसीएचआर सक्रियण का नेतृत्व करते हैं, यह जल्दी से आणविक संशोधनों के बाद होता है जो चैनल समापन और रिसेप्टर ब्लॉक या डिसेन्सिटाइजेशन का नेतृत्व करता है [71-73]। यह सुझाव दिया गया है कि निकोटीन और निकोटिनिक रिसेप्टर दवाएं, निकोटिनिक रिसेप्टर्स के डीसेनिटाइजेशन के माध्यम से अपने समग्र व्यवहार प्रभाव को बढ़ाती हैं, उनके तंत्र को कार्रवाई करने का सुझाव दिया गया है, कम से कम भाग में, एनाल्जेसिया, अवसाद, धूम्रपान समाप्ति और अन्य पर [74-76]। यदि nAChR एगोनिस्ट एक रिसेप्टर नाकाबंदी के माध्यम से अपने लाभकारी प्रभाव डालते हैं, तो विरोधी नैदानिक ​​नैदानिक ​​दृष्टिकोण से अधिक उपयोगी हो सकते हैं। वैकल्पिक रूप से, आंशिक nAChR एगोनिस्ट, जैसे कि वैरिनलाइन, चिकित्सीय रूप से अधिक प्रभावी हो सकता है।

वर्तमान अध्ययन में, हमने यह भी पाया कि लंबे समय तक सुक्रोज के संपर्क में α4β2 * की वृद्धि हुई और α6β2 * nAChR रिसेप्टर्स में कमी आई। दिलचस्प बात यह है कि निकोटीन के प्रशासन में α4N2 * और α6X2 * nAChRs स्तरों में समान परिवर्तन होते हैं, और सुक्रोज के साथ वर्तमान अध्ययन में प्राप्त एक समान परिमाण के अनुसार। [77-79]. हालाँकि इसके लिए जिम्मेदार तंत्र अभी भी पूरी तरह से समझा नहीं जा सका है, यह सुझाव दिया गया है कि α4β2 * और α6β2 * nAChRs में परिवर्तन निकोटीन पुन: प्रवर्तन और स्व-प्रशासन में योगदान देता है [80-84]. सादृश्य से, सुक्रोज के सेवन के साथ nAChRs में मनाया परिवर्तन सुक्रोज के नशे की लत गुणों को कम कर सकता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि वर्तमान में यह स्पष्ट नहीं है कि α4β2 * और α6β2 * nAChRs के स्तरों में मनाया गया परिवर्तन सुक्रोज की पैलेटेबिलिटी के कारण या बढ़ी हुई कैलोरी सेवन के कारण है। जबकि हमारे अध्ययन में सैकेरिन और सूक्रोज की खपत पर वैरिनलाइन का समान प्रभाव था, एक आकर्षक प्रस्ताव के रूप में तालुमूल का सुझाव देते हुए, भविष्य के अध्ययनों को एनएसीएचआर अभिव्यक्ति के स्तर में देखे गए परिवर्तनों के लिए एक उपचारात्मक प्रेरक कारक के रूप में वृद्धि हुई कैलोरी सेवन को बाहर करने के लिए वारंट दिया जाता है। यह हमारे अध्ययन में प्रस्तुत रिसेप्टर परिवर्तनों के अंतर्निहित तंत्र को स्पष्ट करने में भी मदद करेगा। चीनी की खपत के संदर्भ में और, आम तौर पर, भोजन की खपत, इन खाद्य पदार्थों के नशे की लत गुणों के बारे में अटकलें बनी हुई हैं। दरअसल, हेब्बब्रांड और सहयोगियों द्वारा हाल ही में एक समीक्षा [85] भोजन की लत और खाने की लत के बहुत पसंदीदा नामकरण के बीच बारीक अंतर को दर्शाता है। इन अटकलों के बावजूद, चीनी खपत के संबंध में व्यवहारिक और तंत्रिका संबंधी संबंध हैं, फार्माकोथेरेपी हस्तक्षेप के लिए एक आकर्षक लक्ष्य के रूप में मेसोलिम्बिक मार्ग को प्रस्तुत करते हैं।

अंत में, nAChRs के साथ औषधीय हस्तक्षेप सुक्रोज की खपत को प्रभावित करता है। इसके अलावा, विभिन्न nAChRs एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी परीक्षण के आधार पर, हम निष्कर्ष निकालते हैं कि consumption2 * nAChRs सुक्रोज की खपत पर औषधीय प्रभाव को मध्यस्थ बनाने में शामिल हैं। हम प्रदर्शित करते हैं कि सुक्रोज α4N2 * में वृद्धि और α6X2 * nAChRs में कमी की मध्यस्थता करता है, इस क्षेत्र को सुक्रोज उपभोग को संशोधित करने में एक अत्यधिक प्रशंसनीय उम्मीदवार के रूप में सुझाता है। आगे के अध्ययनों को nAChRs के एक समारोह के रूप में सुक्रोज खपत व्यवहार को संशोधित करने में NAc की भूमिका को मान्य करने के लिए वारंट किया जाता है। अंत में, हमारे अध्ययन में चीनी की खपत को कम करने के लिए पूरी तरह से उपन्यास पुष्ट उपचार रणनीति का सुझाव दिया गया है।

सहायक जानकारी

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S1 टेबल। वैरिकोलाइन के साथ उपचार पर मानक-चाउ खपत।

डोई: 10.1371 / journal.pone.0150270.s001

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Acknowledgments

लेखक इन अध्ययनों में उत्कृष्ट तकनीकी सहायता के लिए कार्ला कैम्पस को धन्यवाद देना चाहेंगे।

लेखक योगदान

प्रयोगों की कल्पना और डिजाइन: एमएस एसईबी जेएच एमएम एमक्यू। प्रयोगों का प्रदर्शन: एमएस एमक्यू जेएच एमएम ओएलपी वीटी एबी। डेटा का विश्लेषण: एमएस एमक्यू वीटी एबी ओएलपी। योगदान अभिकर्मकों / सामग्री / विश्लेषण उपकरण: एमएस एमक्यू एसईबी एबी जेएच एमएम ओएलपी। पेपर लिखा: MS MQ SEB MM AB JH OLP।

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