मधुमेह की देखभाल 2012 May;35(5):1105-11. डीओआई: 10.2337/डीसी11-2250। ईपब 2012 मार्च 19।
दून जेपी1, केसलर आर.एम., फीयर आईडी, वोल्को एनडी, पैटरसन बीडब्ल्यू, अंसारी एम.एस, ली आर, मार्क्स-शुलमैन पी, अबुमरद एनएन.
सार
उद्देश्य:
मिडब्रेन डोपामाइन (डीए) न्यूरॉन्स, जो इनाम और प्रेरणा से जुड़े होते हैं, हार्मोन द्वारा नियंत्रित होते हैं जो भोजन सेवन (इंसुलिन, लेप्टिन और एसाइल ग्रेलिन [एजी]) को नियंत्रित करते हैं। हमने अनुमान लगाया कि ये हार्मोन मोटापे में डीए सिग्नलिंग की कमी से जुड़े हैं।
अनुसंधान डिजाइन और विधियाँ:
हमने केंद्रीय डीए टाइप 2 रिसेप्टर (डी2आर) की उपलब्धता के साथ इंसुलिन और लेप्टिन के उपवास स्तर और एजी, बीएमआई और इंसुलिन संवेदनशीलता सूचकांक (एस (आई)) के बीच संबंधों का आकलन किया। हमने दुबली (एन = 2) और मोटापे से ग्रस्त (एन = 18) महिलाओं में पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी और [(8) एफ] फ़ैलीप्राइड (रेडियोलिगैंड जो अंतर्जात डीए के साथ प्रतिस्पर्धा करता है) का उपयोग करके डी14आर उपलब्धता को मापा। स्कैनिंग से पहले उपवास हार्मोन एकत्र किए गए थे और एस (आई) को संशोधित मौखिक ग्लूकोज सहिष्णुता परीक्षण द्वारा निर्धारित किया गया था।
परिणामों के लिए:
पैरामीट्रिक छवि विश्लेषण से प्रत्येक चयापचय माप और डी2आर के बीच संबंध का पता चला। सबसे व्यापक निष्कर्ष स्ट्रिएटम और अवर टेम्पोरल कॉर्टिस से जुड़े समूहों के साथ एजी के नकारात्मक संबंध थे। क्षेत्रीय प्रतिगमन विश्लेषणों में कॉडेट, पुटामेन, वेंट्रल स्ट्रिएटम (वीएस), एमिग्डाला और टेम्पोरल लोब में एजी और डी2आर के बीच व्यापक नकारात्मक संबंध पाए गए। एस(आई) वीएस में डी2आर के साथ नकारात्मक रूप से जुड़ा था, जबकि इंसुलिन नहीं था। कॉडेट में, बीएमआई और लेप्टिन डी2आर उपलब्धता के साथ सकारात्मक रूप से जुड़े हुए थे। डी2आर उपलब्धता के साथ लेप्टिन और एजी के जुड़ाव की दिशा डीए स्तरों (क्रमशः घटते और बढ़ते) पर उनके विपरीत प्रभावों के अनुरूप है। बीएमआई के समायोजन के बाद, एजी ने वीएस में एक महत्वपूर्ण संबंध बनाए रखा। हम परिकल्पना करते हैं कि मोटे विषयों में बढ़ी हुई D2R उपलब्धता रेडिओलिगैंड के साथ प्रतिस्पर्धा करने वाले अपेक्षाकृत कम DA स्तरों को दर्शाती है।
निष्कर्ष:
हमारे निष्कर्ष मोटापे से ग्रस्त महिलाओं में न्यूरोएंडोक्राइन हार्मोन और डीए ब्रेन सिग्नलिंग के बीच संबंध का प्रमाण प्रदान करते हैं।
मस्तिष्क द्वारा भोजन सेवन के नियंत्रण के लिए होमोस्टैटिक और हेडोनिक जानकारी के जटिल एकीकरण की आवश्यकता होती है, और इसके व्यवधान के परिणामस्वरूप मोटापा हो सकता है (1). परिधीय रूप से संश्लेषित न्यूरोएंडोक्राइन हार्मोन, विशेष रूप से इंसुलिन, लेप्टिन और एसाइल घ्रेलिन (एजी) के माध्यम से व्यक्त ऊर्जा की मांग हाइपोथैलेमस में होमोस्टैटिक सिग्नल चलाती है। बिगड़ा हुआ इंसुलिन और लेप्टिन संवेदनशीलता मोटापे की स्थिति को बनाए रखने में योगदान देता है (2). मेसोलेम्बिक डोपामाइन (डीए) मार्ग, जो प्रेरणा और इनाम के लिए केंद्रीय है, भोजन सेवन के सुखद नियंत्रण के लिए भी आवश्यक है। यह अनुमान लगाया गया है कि मोटापे में कम डोपामिनर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन इनाम के प्रति कम संवेदनशीलता की भरपाई के साधन के रूप में अत्यधिक भोजन सेवन को बढ़ावा दे सकता है (1). इमेजिंग अध्ययन से पता चलता है कि पृष्ठीय स्ट्रेटम में डीए रिलीज भोजन सेवन से आनंद से जुड़ा हुआ है (3) और जब मोटे व्यक्ति दुबले व्यक्तियों की तुलना में अत्यधिक स्वादिष्ट भोजन का सेवन करते हैं तो उनकी पृष्ठीय स्ट्रेटम में तंत्रिका सक्रियता कम हो जाती है (4). अत्यधिक मोटे व्यक्तियों में (बीएमआई>40 किग्रा/मी2), पृष्ठीय और उदर स्ट्रेटम में डीए टाइप 2 रिसेप्टर (डी2आर) की उपलब्धता दुबले नियंत्रण विषयों की तुलना में कम हो गई थी और मानव नशीली दवाओं के दुरुपयोग करने वालों में निष्कर्षों के समान थी (5).
भोजन सेवन में शामिल होमियोस्टैटिक और नॉनहोमियोस्टैटिक मार्ग एक दूसरे के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। हाइपोथैलेमिक और डोपामिनर्जिक नाभिक न्यूरोएनाटोमिक रूप से परस्पर जुड़े हुए हैं (6), और वेंट्रल टेक्टमेंटल क्षेत्र (वीटीए) में डीए न्यूरॉन्स [वेंट्रल स्ट्रिएटम के लिए प्रोजेक्ट (कृंतक समतुल्य न्यूक्लियस एक्चुम्बेंस है]) और थियानिया नाइग्रा (डोर्सल स्ट्रिएटम के लिए प्रोजेक्ट) इंसुलिन, लेप्टिन के लिए रिसेप्टर्स व्यक्त करते हैं (2), और एजी (7). इंसुलिन और लेप्टिन, जो भोजन से पहले कम होते हैं और फिर भोजन सेवन के साथ बढ़ते हैं, हाइपोथैलेमस में प्रमुख एनोरेक्सिक संकेतों के रूप में काम करते हैं। वे खाद्य प्रतिफल के प्रति डीए मार्गों की संवेदनशीलता को भी कम कर देते हैं (2), जो इंसुलिन की क्षमता को प्रतिबिंबित कर सकता है (8) और लेप्टिन (9) डीए ट्रांसपोर्टर द्वारा सिनैप्टिक फांक से डीए को हटाने को बढ़ाने के लिए। इन कार्रवाइयों से डीए सिग्नलिंग कम हो जाती है। इसके विपरीत, एजी वीटीए डीए न्यूरॉन्स को उत्तेजित करता है और न्यूक्लियस एक्चुंबन्स में डीए रिलीज का कारण बनता है (6). एजी प्राथमिक ऑरेक्सजेनिक संकेत है और भोजन से पहले बढ़ जाता है (10). यह न केवल उच्च वसा वाले आहार से पुरस्कार के लिए आवश्यक है (11) लेकिन दुरुपयोग की दवाएं भी (12). यहां हमने परिकल्पना की है कि मोटापे में होने वाले इंसुलिन संवेदनशीलता और इंसुलिन, लेप्टिन और एजी के स्तर में परिवर्तन मानव मस्तिष्क डीए मार्गों की शिथिलता में योगदान करते हैं।
इस उद्देश्य के लिए, हमने 8 दुबली और 14 मोटापे से ग्रस्त महिला प्रतिभागियों में न्यूरोएंडोक्राइन हार्मोन (फास्टिंग इंसुलिन, लेप्टिन और एजी स्तर), परिधीय इंसुलिन संवेदनशीलता और डोपामिनर्जिक टोन के साथ बीएमआई के बीच संबंधों का अध्ययन किया। डोपामिनर्जिक टोन को पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी) का उपयोग करके मापा गया था [18एफ]फैलीप्राइड, जो एक उच्च-आत्मीयता डी2आर रेडिओलिगैंड है जिसमें स्ट्राइटल और एक्स्ट्रास्ट्रिएटल क्षेत्रों (यानी, हाइपोथैलेमस) को मापने के लिए अच्छी संवेदनशीलता है (13) जो D2R बाइंडिंग के लिए अंतर्जात DA के साथ प्रतिस्पर्धा के प्रति भी संवेदनशील है (14); इसलिए, शब्द रिसेप्टर की उपलब्धता रेडियोलिगैंड बाइंडिंग क्षमता (बीपी) के माप का अनुमान लगाने के लिए उपयोग किया जाता हैND) इस प्रतिस्पर्धा को दर्शाता है।
अनुसंधान डिजाइन और विधि
वेंडरबिल्ट यूनिवर्सिटी इंस्टीट्यूशनल रिव्यू बोर्ड से प्रोटोकॉल अनुमोदन प्राप्त किया गया था, और सभी प्रतिभागियों ने लिखित सूचित सहमति दी थी। अध्ययन में मोटापे से ग्रस्त 14 महिलाओं (12 दाएं हाथ, 2 बाएं हाथ) को शामिल किया गया (बीएमआई >30 किग्रा/मीटर)2) और 8 स्वस्थ, दाएँ हाथ से काम करने वाली, दुबली महिलाएँ (बीएमआई <25 किग्रा/मी2). स्क्रीनिंग मूल्यांकन में इलेक्ट्रोकार्डियोग्राम, प्रयोगशाला परीक्षण, मूत्र दवा स्क्रीन, और एक व्यापक साक्षात्कार और परीक्षा शामिल है, जिसमें मोटापे के माध्यमिक कारणों (उदाहरण के लिए, मोटापे और स्ट्राइ की तेजी से या हाल ही में शुरुआत) के संकेतों या लक्षणों वाले लोगों को बाहर करने के लिए वजन इतिहास भी शामिल है। स्क्रीनिंग के समय और पीईटी स्कैन से पहले, बच्चे पैदा करने में सक्षम महिलाओं का सीरम गर्भावस्था परीक्षण किया गया। बहिष्करण मानदंड में मधुमेह एजेंटों (उदाहरण के लिए, मेटफॉर्मिन और थियाज़ोलिडिनोन) का उपयोग शामिल था; महत्वपूर्ण बीमारियाँ, जैसे तंत्रिका संबंधी, गुर्दे, यकृत, हृदय या फुफ्फुसीय; गर्भावस्था या स्तनपान; पूर्व या वर्तमान तम्बाकू दुरुपयोग का इतिहास; मादक द्रव्यों का सेवन; भारी शराब का सेवन; वर्तमान उच्च कैफीन का सेवन (>16 औंस कॉफी प्रतिदिन या समतुल्य); पिछले 6 महीनों में केंद्रीय अभिनय दवाओं (उदाहरण के लिए, अवसादरोधी, मनोविकार नाशक, और एनोरेक्सिक एजेंट) का उपयोग; ऐसे व्यक्ति जो सक्रिय रूप से वजन कम करने या बढ़ाने की कोशिश कर रहे हैं या जिनके वजन में पिछले 10 महीनों में ≥12% परिवर्तन हुआ है या जो वर्तमान में मध्यम स्तर से अधिक व्यायाम कर रहे हैं (उदाहरण के लिए, 30 मिनट से अधिक, प्रति सप्ताह पांच बार चलना या समकक्ष); मानसिक विकार; और महत्वपूर्ण अवसादग्रस्तता लक्षण या तो साक्षात्कार के दौरान या बेक डिप्रेशन इन्वेंटरी-II (बीडीआई-II) पर ≥20 स्कोर के साथ (15).
सामान्य अध्ययन प्रोटोकॉल
प्रतिभागियों को पीईटी छवियों के साथ कोर-रजिस्टर करने के लिए बेसलाइन स्ट्रक्चरल मैग्नेटिक रेजोनेंस इमेजिंग (एमआरआई) से गुजरना पड़ा। दो दिन पहले और पीईटी अध्ययन के दिन, प्रतिभागियों को व्यायाम करने और शराब पीने से परहेज करने और प्रतिदिन कॉफी को ≤8 औंस तक सीमित रखने के लिए कहा गया था। पीईटी स्कैन के दिन, विषयों ने नाश्ता किया और फिर 1000 बजे से ठीक पहले एक छोटा भोजन और उसके बाद ही पानी। पीईटी स्कैन की शुरुआत से लगभग 30 से 60 मिनट पहले, उपवास हार्मोन के स्तर के लिए एक रक्त का नमूना एकत्र किया गया था। पीईटी स्कैन लगभग 1830 बजे शुरू किया गया और 3.5 घंटे बाद समाप्त हुआ। स्कैनिंग के बाद, प्रतिभागियों को 2300 बजे से पहले वजन रखरखाव रात्रिभोज दिया गया और फिर सोने के लिए कहा गया।
मौखिक ग्लूकोज सहिष्णुता परीक्षण
लगभग 0730 बजे (समय 0) से शुरू होकर, विषयों ने 75 ग्राम ग्लूकोज का सेवन किया, जिसमें 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, समय पर धमनीकृत हाथ की नस के माध्यम से रक्त का नमूना लिया गया। और 300 मि. ग्लूकोज निपटान के लिए इंसुलिन संवेदनशीलता सूचकांक (एसI) मौखिक ग्लूकोज न्यूनतम मॉडल का उपयोग करके संशोधित मौखिक ग्लूकोज सहिष्णुता परीक्षण (ओजीटीटी) के दौरान प्राप्त प्लाज्मा ग्लूकोज और इंसुलिन से अनुमान लगाया गया था (16).
न्यूरोइमेजिंग
कोर-पंजीकरण उद्देश्यों के लिए मस्तिष्क के एमआरआई संरचनात्मक स्कैन प्राप्त किए गए थे। पतले-खंड T1-भारित चित्र या तो 1.5T (जनरल इलेक्ट्रिक; 1.2- से 1.4-मिमी स्लाइस मोटाई, 1 × 1 मिमी के समतल स्वर आकार में) या 3T MRI स्कैनर (फिलिप्स इंटरा अचीवा; 1-मिमी) पर लिए गए थे। 1 × 1 मिमी के समतल स्वर आकार में स्लाइस की मोटाई)। पीईटी डी के साथ स्कैन करता है2/D3 रिसेप्टर रेडियोलिगैंड [18एफ] फ़ैलीप्राइड को जनरल इलेक्ट्रिक डिस्कवरी एसटीई स्कैनर पर त्रि-आयामी उत्सर्जन अधिग्रहण और ट्रांसमिशन क्षीणन सुधार के साथ प्रदर्शित किया गया था, जिसका विमान में 2.34 मिमी, अक्षीय रूप से ∼5 मिमी का पुनर्निर्मित रिज़ॉल्यूशन है, और 47-सेमी पर 30 विमान प्रदान करता है। देखने का अक्षीय क्षेत्र. सीरियल पीईटी स्कैन 3.5-एच अवधि के दौरान प्राप्त किए गए थे। पहला स्कैन अनुक्रम (70 मिनट) 15 एमसीआई देने के लिए 5.0-एस अवधि के दौरान बोलस इंजेक्शन के साथ शुरू किया गया था [18एफ]फैलीप्राइड (विशिष्ट गतिविधि >2,000 Ci/mmol)। दूसरा और तीसरा स्कैन अनुक्रम 85 और 150 मिनट पर शुरू हुआ, जो क्रमशः 50 और 60 मिनट तक चला, स्कैन अनुक्रमों के बीच 15 मिनट का ब्रेक था।
इमेजिंग विश्लेषण
पीईटी इमेजिंग विश्लेषण हमारे समूह द्वारा पहले बताए अनुसार पूरा किया गया (17). मस्तिष्क के उन क्षेत्रों की पहचान करने के लिए दो दृष्टिकोण अपनाए गए जिनका डीए डी2आर बीपी के साथ महत्वपूर्ण संबंध थाND और चयनित चयापचय उपाय: 1) रुचि का क्षेत्र (आरओआई) विश्लेषण और 2) पैरामीट्रिक छवि विश्लेषण। मस्तिष्क में कई आरओआई को डीए डी2आर के उच्च घनत्व और इनाम और/या खाने के व्यवहार की प्रासंगिकता के लिए प्राथमिकता के आधार पर चुना गया था। आरओआई के विश्लेषण के लिए, हमने प्रत्येक व्यक्तिगत चयापचय माप के लिए एकतरफा विश्लेषण किया और बीएमआई से स्वतंत्र संबंधों को निर्धारित करने के लिए बहुपरिवर्तनीय प्रतिगमन विश्लेषण का उपयोग किया। पैरामीट्रिक छवि विश्लेषण का उपयोग प्रत्येक व्यक्तिगत चयापचय माप के साथ पूरे मस्तिष्क में स्वर के आधार पर महत्वपूर्ण जुड़ाव निर्धारित करने के लिए किया गया था। यह उन क्षेत्रों में संबंधों को निर्धारित करने की अनुमति देता है जिन्हें प्राथमिकता से नहीं चुना गया है।
सीरियल पीईटी स्कैन को एक-दूसरे और पतले-खंड टी1-भारित एमआरआई स्कैन के साथ कोर-पंजीकृत किया गया था और एक पारस्परिक सूचना कठोर बॉडी एल्गोरिदम का उपयोग करके कोर-पंजीकृत किया गया था। छवियों को पूर्वकाल कमिसर-पोस्टीरियर कमिसर लाइन की ओर पुनः उन्मुख किया गया। क्षेत्रीय डीए डी2आर बीपी की गणना के लिए संदर्भ क्षेत्र पद्धति का उपयोग किया गया थाND (18) संदर्भ क्षेत्र के रूप में सेरिबैलम के साथ। आरओआई में दाएं और बाएं कॉडेट, पुटामेन, वेंट्रल स्ट्रिएटम, एमिग्डाला, सबस्टैंटिया नाइग्रा, टेम्पोरल लोब्स और मेडियल थैलामी शामिल थे, जिन्हें मस्तिष्क के एमआरआई स्कैन पर चित्रित किया गया था और कोर-पंजीकृत पीईटी स्कैन में स्थानांतरित किया गया था। जैसा कि पहले विस्तृत किया गया था, हमने हाइपोथैलेमस का भी चित्रण किया है (13). उन क्षेत्रों के लिए जिन्हें द्विपक्षीय रूप से चित्रित किया गया था, बी.पीND विश्लेषण के लिए दाएं और बाएं तरफ के क्षेत्रों का औसत लिया गया क्योंकि हमारे समूह ने दोनों को मोटापे से ग्रस्त दिखाया है (13) और गैर-मोटे विषयों पर सीमित पार्श्व प्रभाव (17).
डीए डी2आर की पैरामीट्रिक छवियों को एक लोचदार विरूपण एल्गोरिदम के साथ सभी विषयों में कोर-पंजीकृत किया गया था (19). सभी विषयों में पैरामीट्रिक डीए डी2आर छवियों के साथ सहसंयोजक (बीएमआई, इंसुलिन संवेदनशीलता, और इंसुलिन, लेप्टिन और एजी स्तर) के सहसंबंध की गणना पियर्सन उत्पाद क्षण सहसंबंध के साथ स्वर-दर-स्वर आधार (4 × 4 × 4 मिमी स्वर) पर की गई थी। , और महत्व का मूल्यांकन दो-पूंछ के साथ किया गया था t परीक्षण. फॉर्मन एट अल द्वारा प्रस्तावित कई तुलनाओं के लिए सुधार। (20) का उपयोग महत्वपूर्ण सहसंबंधों के समूहों के महत्व का आकलन करने के लिए किया गया था। क्लस्टरों को कटऑफ के साथ चित्रित किया गया था P प्रत्येक स्वर के लिए <0.01 और P <0.01 के न्यूनतम क्लस्टर आकार वाले प्रत्येक क्लस्टर के लिए 21। <21 स्वरों वाले क्लस्टरों का महत्व स्तर कट ऑफ था P <0.05 जब तक महत्व स्तर की अनुमति देते हुए छोटी मात्रा में सुधार पूरा नहीं किया गया P <एक्सएनयूएमएक्स (17). बड़े समूहों में, औसत सहसंबंध गुणांक की सूचना दी गई थी।
assays
प्लाज्मा ग्लूकोज, इंसुलिन, लेप्टिन और एजी के नमूने एकत्र किए गए। 10-एमएल का नमूना 10 μL/mL सेर प्रोटीज़ इनहिबिटर पेफैब्लॉक एससी (4-एमिडिनोफेनिलमेथेनसल्फोनील फ्लोराइड; रोश एप्लाइड साइंस, इंडियानापोलिस, आईएन) युक्त ट्यूबों में एकत्र किया गया था। एजी के लिए प्लाज्मा को 1 एन हाइड्रोक्लोरिक एसिड (50 μL/mL प्लाज्मा) के साथ अम्लीकृत किया गया था। प्लाज्मा इंसुलिन सांद्रता रेडियोइम्यूनोएसे द्वारा 3% की भिन्नता के अंतर-परख गुणांक (लिनको रिसर्च, इंक., सेंट चार्ल्स, एमओ) के साथ निर्धारित की गई थी। लेप्टिन और एजी सांद्रता भी रेडियोइम्यूनोएसे (लिंको रिसर्च, इंक.) द्वारा निर्धारित की गई थी। इंसुलिन, लेप्टिन और एजी डुप्लिकेट में चलाए गए थे। बेकमैन ग्लूकोज विश्लेषक का उपयोग करके ग्लूकोज ऑक्सीडेज विधि के माध्यम से प्लाज्मा ग्लूकोज को तीन प्रतियों में मापा गया था।
सांख्यिकीय तरीके
छात्र t परीक्षणों का उपयोग दुबले और मोटे समूहों के बीच वर्णनात्मक और चयापचय उपायों की तुलना करने के लिए किया गया था। सारांश डेटा को माध्य और एसडी और आवृत्तियों के रूप में दर्शाया जाता है। डीए डी2आर बीपी के साथ व्यक्तिगत चयापचय उपायों के संबंधों का पता लगानाND, पियर्सन उत्पाद क्षण सहसंबंध गुणांक का उपयोग पैरामीट्रिक डीए डी2आर छवियों की गणना स्वर-दर-स्वर आधार पर और प्राथमिक रूप से चयनित आरओआई के साथ करने के लिए किया गया था। D2R BP के बीच संबंध को परिभाषित करने के लिए बहुपरिवर्तनीय प्रतिगमन का उपयोग किया गया थाND ओजीटीटी एस के साथI और बीएमआई को नियंत्रित करने के बाद उपवास हार्मोन का स्तर। क्योंकि पूर्व साहित्य बीएमआई और डीए डी2आर बीपी के बीच महत्वपूर्ण संबंधों की रिपोर्ट करता हैND (5,21), हमारा लक्ष्य यह निर्धारित करना था कि क्या उपवास न्यूरोएंडोक्राइन हार्मोन या इंसुलिन संवेदनशीलता के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध बीएमआई से स्वतंत्र है। वर्णनात्मक आंकड़ों और समूह-समूह तुलनाओं के लिए, 0.05 α-स्तर पर गैर-दिशात्मक परीक्षणों का उपयोग करके सांख्यिकीय महत्व का मूल्यांकन किया गया था। आठ क्षेत्रों के आरओआई विश्लेषण के लिए, हम परिवार-वार त्रुटि को ध्यान में रखते हुए सांख्यिकीय महत्व के लिए ≤0.006 की सीमा निर्धारित करते हैं और प्रकार I त्रुटि (झूठी सकारात्मक) बनाने की संभावना को कम करते हैं। विश्लेषण SPSS संस्करण 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY) का उपयोग करके किया गया।
परिणामों
जनसांख्यिकीय और चयापचय उपाय
अध्ययन में 22 महिलाएं (6 काली, 16 सफेद), 8 दुबले समूह में शामिल थीं (बीएमआई = 23 ± 2 किग्रा/मीटर)2) और मोटे समूह में 14 (बीएमआई = 40 ± 5 किग्रा/मीटर2), जो उम्र में तुलनीय थे (P = 0.904) और BDI-II पर स्कोर (P = 0.430) (टेबल 1). फास्टिंग हार्मोनल मान सभी विषयों के लिए उपलब्ध थे, जबकि ओजीटीटी से इंसुलिन संवेदनशीलता सभी दुबले और 12 मोटे विषयों के लिए उपलब्ध थी। एक मोटे व्यक्ति को आहार-नियंत्रित टाइप 2 मधुमेह था। ओजीटीटी एस द्वारा मापे गए अनुसार मोटे लोग दुबले लोगों की तुलना में कम इंसुलिन संवेदनशील थेI (P <0.001) और, तदनुसार, मोटे विषयों में प्लाज्मा इंसुलिन सांद्रता अधिक थी (P = 0.004). जबकि औसत उपवास ग्लूकोज का स्तर मोटे समूह में अधिक था, वे दुबले समूह के लोगों से काफी भिन्न नहीं थे (P = 0.064). मोटे प्रतिभागियों में लेप्टिन का स्तर भी अधिक था (P <0.001) और निम्न एजी सांद्रता (P = 0.001) दुबले प्रतिभागियों की तुलना में।
पैरामीट्रिक इमेजिंग विश्लेषण
D2R BP के बीच सहसंबंधND और व्यक्तिगत चयापचय माप (बीएमआई, इंसुलिन संवेदनशीलता, और उपवास इंसुलिन, लेप्टिन और एजी स्तर) पैरामीट्रिक छवि विश्लेषण का उपयोग करके निर्धारित किए गए थे (टेबल 2). डीए डी2आर बीपी के साथ महत्वपूर्ण सहसंबंधों का सबसे बड़ा समूहND एजी स्तर के साथ थे. एजी के द्विपक्षीय समूहों के साथ नकारात्मक संबंध थे (अंजीर 1A-C) जिसमें वेंट्रल स्ट्रिएटम शामिल था और वेंट्रल कॉडेट और पुटामेन तक विस्तारित था। इसके अलावा, एजी का स्तर बड़े द्विपक्षीय समूहों के साथ नकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ था, प्रत्येक> 400 स्वर, निचले टेम्पोरल लोब में टेम्पोरल ध्रुवों और इंसुलर कॉर्टेक्स के हिस्सों में द्विपक्षीय रूप से और दाएं अमिगडाला तक फैले हुए थे।
बीएमआई और डीए डी2आर बीपी के साथ सहसंबंधND एजी के साथ देखे गए लोगों की तुलना में बहुत अधिक प्रतिबंधित थे। एक छोटे समूह के साथ एक सकारात्मक जुड़ाव था जिसमें द्विपक्षीय वेंट्रल कॉडेट (क्रमशः 20 और 26 स्वर, बाएँ और दाएँ) शामिल थे (अनुपूरक चित्रA) और बाएं टेम्पोरल लोब में एक छोटा सा क्षेत्र (33 वोक्सल्स) कोलैटरल सल्कस के साथ (अनुपूरक चित्रB). इंसुलिन संवेदनशीलता (अनुपूरक चित्रA और B) पुच्छल के बाएं सिर में एक क्लस्टर के साथ नकारात्मक सहसंबंध था। फास्टिंग इंसुलिन के स्तर का स्ट्रिएटम में कोई संबंध नहीं था, लेकिन पृष्ठीय औसत दर्जे का थैलेमस स्थित क्लस्टर से सकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ था (अनुपूरक चित्रA) और दाएं इंसुलर कॉर्टेक्स में एक छोटा क्लस्टर (अनुपूरक चित्रB). लेप्टिन का स्तर डीए डी2आर बीपी के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध थाND हाइपोथैलेमस में (अनुपूरक चित्रA और B), संपार्श्विक सुल्की में द्विपक्षीय क्षेत्र (अनुपूरक चित्रC), और बाएं वेंट्रल स्ट्रिएटम और कॉडेट (अनुपूरक चित्रD).
चयापचय उपायों और क्षेत्रीय डीए डी2आर बीपी के बीच संबंधों के लिए आरओआई विश्लेषणND
क्षेत्रीय डीए डी2आर बीपी के संघND जैसा कि विस्तृत है, पैरामीट्रिक इमेजिंग विश्लेषण से कई निष्कर्षों की पुष्टि की गई है अनुपूरक तालिका 1. सबसे व्यापक निष्कर्ष फिर से एजी स्तरों के साथ थे। एजी स्तरों का डी2आर बीपी के साथ महत्वपूर्ण नकारात्मक संबंध थाND in caudate (r = =0.665, P = 0.001), पुटामेन (r = =0.624, P = 0.002), वेंट्रल स्ट्रिएटम (r = =0.842, P < 0.001), अमिगडाला (r = =0.569, P = 0.006), और टेम्पोरल लोब (r = =0.578, P = 0.005). क्षेत्रीय विश्लेषणों ने भी दोनों बीएमआई (r = 0.603, P = 0.003) और लेप्टिन स्तर (r = 0.629, P = 0.002) पुच्छ में। बीएमआई के साथ सकारात्मक जुड़ाव से पता चलता है कि मोटापा बढ़े हुए डीए डी2आर बीपी से जुड़ा थाND कॉडेट में (डॉट प्लॉट के रूप में दर्शाया गया है अनुपूरक चित्र). इंसुलिन संवेदनशीलता का D2R BP के साथ नकारात्मक संबंध थाND उदर स्ट्रेटम में (r = =0.613, P = 0.004). इंसुलिन के स्तर का किसी भी क्षेत्रीय D2R BP से कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं थाND.
क्षेत्रीय डीए डी2आर बीपी के साथ बहुपरिवर्तनीय प्रतिगमनND
बीएमआई के समायोजन के बाद, केवल एजी स्तरों ने क्षेत्रीय रिसेप्टर उपलब्धता के साथ कोई महत्वपूर्ण संबंध बनाए रखा (टेबल 3), जबकि इंसुलिन संवेदनशीलता और इंसुलिन और लेप्टिन के स्तर के साथ प्रतिगमन सभी महत्वहीन थे (अनुपूरक तालिका 2). बीएमआई के समायोजन के बाद, एजी स्तरों ने डीए डी2आर बीपी के साथ एक महत्वपूर्ण नकारात्मक सहसंबंध बनाए रखाND केवल उदर स्ट्रेटम में (P < 0.001).
निष्कर्ष
हमारे निष्कर्षों से डीए डी2आर की उपलब्धता और न्यूरोएंडोक्राइन हार्मोन, इंसुलिन संवेदनशीलता और बीएमआई सहित चयापचय उपायों के बीच मजबूत संबंध का पता चलता है, जिसकी पुष्टि पैरामीट्रिक इमेजिंग विश्लेषण और आरओआई विश्लेषण दोनों द्वारा की गई थी।17). आरओआई विश्लेषण के महत्वपूर्ण निष्कर्ष उतने व्यापक नहीं थे जितने पैरामीट्रिक इमेजिंग विश्लेषण के साथ देखे गए थे; हालाँकि, यह अप्रत्याशित नहीं था क्योंकि हमने अपनी व्याख्या में परिवार-वार त्रुटि को समायोजित किया था P-आरओआई विश्लेषण के लिए मूल्य सीमाएँ। जबकि सहसंबंध बीएमआई और सभी चयापचय मापदंडों के साथ प्राप्त किए गए थे, सबसे मजबूत और सबसे व्यापक सहसंबंध एजी स्तरों के साथ थे।
वेंट्रल स्ट्रिएटम में, इंसुलिन संवेदनशीलता D2R उपलब्धता के साथ नकारात्मक रूप से जुड़ी हुई थी, जबकि उपवास इंसुलिन सांद्रता नहीं थी। ये निष्कर्ष एक पूर्व रिपोर्ट के अनुरूप हैं कि डीए-समृद्ध वेंट्रल स्ट्रिएटम में इंसुलिन-उत्सर्जित न्यूरोनल गतिविधि इंसुलिन प्रतिरोध वाले लोगों में कम हो जाती है (22). इनाम पर इंसुलिन का नकारात्मक प्रभाव कुछ समय से ज्ञात है (2), जबकि हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि इंसुलिन का दूसरा मैसेंजर सिग्नलिंग डीए ट्रांसपोर्टर की कोशिका सतह अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है (23). इसके विपरीत, डीए सिग्नलिंग को बढ़ाने से मोटे कृंतकों में इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार होता है (24). इसके अलावा, नैदानिक परीक्षणों में, ब्रोमोक्रिप्टिन, एक डीए डी2आर एगोनिस्ट का त्वरित-रिलीज़ फॉर्मूलेशन, टाइप 2 मधुमेह में इंसुलिन संवेदनशीलता और ग्लाइसेमिक नियंत्रण में सुधार करता है (25). हमारा डेटा इस बात का समर्थन करता है कि इंसुलिन संवेदनशीलता और केंद्रीय डीए सिग्नलिंग के बीच संबंध मनुष्यों में प्रासंगिक है; इस रिश्ते को परिभाषित करने के लिए आगे के अध्ययन आवश्यक हैं।
उपवास लेप्टिन और एजी सांद्रता दोनों ने पृष्ठीय स्ट्रेटम में डी2आर उपलब्धता की भविष्यवाणी की, लेकिन विपरीत दिशाओं में। यह डीए सिग्नलिंग पर लेप्टिन और एजी के विपरीत प्रभावों के अनुरूप है। विशेष रूप से, लेप्टिन वीटीए डीए न्यूरॉन फायरिंग को कम कर देता है और न्यूक्लियस डीए रिलीज को कम कर देता है (26), जबकि एजी वीटीए डीए न्यूरॉन फायरिंग को बढ़ाता है और न्यूक्लियस डीए रिलीज को बढ़ाता है (27). इस अध्ययन में उपयोग किए गए डीए डी2आर उपलब्धता के माप के रूप में, [18एफ]फैलीप्राइड बीपीND बाह्यकोशिकीय डीए स्तरों के प्रति संवेदनशील है; बाह्यकोशिकीय डीए स्तरों में वृद्धि या कमी से बीपी में स्पष्ट कमी या वृद्धि होगीND, क्रमश (14). D2R BP के साथ लेप्टिन और AG के बीच संबंध की दिशा के बाद सेND डीए स्तरों पर इन हार्मोनों के प्रभाव के अनुरूप हैं, हम परिकल्पना करते हैं कि एसोसिएशन डी2आर स्तरों की अभिव्यक्ति में अंतर के बजाय बाह्य डीए स्तरों में अंतर से प्रेरित होते हैं। जैसा कि इस अध्ययन में देखा गया है, यह बढ़ते बीएमआई के साथ बढ़ी हुई डी2आर उपलब्धता की व्याख्या करेगा। पूर्व प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में, हमने दिखाया कि दुबले समकक्षों की तुलना में वयस्क मोटे चूहों में स्ट्राइटल डी2आर की उपलब्धता अधिक थी, जैसा कि पीईटी और [के साथ मूल्यांकन किया गया था।11सी]रेक्लोप्राइड (अंतर्जात डीए के साथ प्रतिस्पर्धा के प्रति संवेदनशील रेडियोलिगैंड) और ऑटोरैडियोग्राफी और [के साथ मूल्यांकन के अनुसार डी2आर स्तर में कमी]3एच] स्पाइपेरोन (अंतर्जात डीए के साथ प्रतिस्पर्धा के प्रति असंवेदनशील विधि) (28). इसकी व्याख्या यह दर्शाने के लिए की गई थी कि मोटे चूहों ने डीए जारी करने में कमी देखी है और इस प्रकार, प्रतिस्पर्धा कम हो गई है [11सी] रैक्लोप्राइड डी2आर से बंध जाता है, जिसके परिणामस्वरूप रेडिओलिगैंड का स्ट्राइटल बंधन बढ़ जाता है। यह हमारे वर्तमान निष्कर्षों के अनुरूप है। मोटापे में कम डीए स्तर की पुष्टि के लिए आगे मानव अध्ययन आवश्यक है।
स्ट्रिएटम से जुड़े बीएमआई और डी2आर उपलब्धता के बीच हमने जो सकारात्मक संबंध देखा, वह पूर्व रिपोर्ट किए गए निष्कर्षों के विपरीत है (5,21). हमें संदेह है कि यह इमेजिंग की स्थितियों, विशेषकर दिन के समय से संबंधित है। हमारे प्रतिभागियों की इमेजिंग 8 घंटे के उपवास के बाद रात में की गई, जबकि अन्य ने मुख्य रूप से सुबह में अपेक्षाकृत कम उपवास (न्यूनतम 2 घंटे) के साथ इमेजिंग पूरी की।5) या रात भर के उपवास के बाद (21). दिन का समय प्रासंगिक माना जाता है क्योंकि डीए डी2आर-मध्यस्थता न्यूरोट्रांसमिशन और डीए क्लीयरेंस दैनिक रूप से भिन्न होते हैं, जैसे कि इनाम-संबंधी व्यवहार (29). इंसुलिन, लेप्टिन और एजी सहित डीए न्यूरोट्रांसमिशन के न्यूरोएंडोक्राइन नियामक भी सर्कैडियन पैटर्न का पालन करते हैं, और मोटापे में उनका सर्कैडियन स्राव बदल जाता है (30). इसके अलावा, डीए सिग्नलिंग की सर्कैडियन लय की प्रासंगिकता का समर्थन करते हुए, टाइप 2 मधुमेह के उपचार के लिए त्वरित-रिलीज़ ब्रोमोक्रिप्टिन की प्रभावशीलता को इसके सुबह के प्रशासन पर सशर्त माना जाता है, जिससे केंद्रीय लय की "रीसेटिंग" होती है। जब सुबह लिया जाता है, तो दवा के तेजी से खत्म होने के बावजूद पूरे दिन रक्त शर्करा का स्तर कम हो जाता है। हालाँकि, इस एजेंट के डेवलपर्स ने निष्कर्ष निकाला है कि मनुष्यों में तंत्र को समझने के लिए "अतिरिक्त अध्ययन की आवश्यकता है"25). अंततः, हम अनुमान लगाते हैं कि देर से की गई इमेजिंग ने मोटे और दुबले विषयों के बीच डीए स्तरों में सापेक्ष अंतर को दर्शाते हुए हमारे परिणामों में योगदान दिया। ये निष्कर्ष उपवास अवस्था के लिए विशिष्ट हो सकते हैं। यह व्याख्या कि हमारा डेटा बाह्यकोशिकीय डीए स्तरों में अंतर को दर्शाता है, डी2आर उपलब्धता के साथ लेप्टिन और एजी स्तरों के जुड़ाव की दिशा द्वारा समर्थित है। मोटापे के पशु मॉडल में कम डीए स्तर की सूचना दी गई है (28,31) और मानव नशीली दवाओं की लत में (32), बिगड़ा हुआ हेडोनिक प्रक्रियाओं की एक और स्थिति। इसलिए, मोटापे के साथ कम डीए स्तरों की हमारी व्याख्या वर्तमान परिकल्पनाओं के अनुरूप है कि मोटापा इनाम और प्रेरणा सर्किट में कम डीए सिग्नलिंग की स्थिति है (1).
केवल एजी सांद्रता का बीएमआई से स्वतंत्र डीए डी2आर उपलब्धता के साथ कोई महत्वपूर्ण संबंध था, जो वेंट्रल स्ट्रिएटम में होता था। भोजन से पहले एजी का स्तर बढ़ता है और भोजन खोजने की प्रेरणा को बढ़ाकर भोजन आरंभ करने में यह एक महत्वपूर्ण कारक है (10). पूर्व मानव न्यूरोइमेजिंग इस बात का समर्थन करती है कि वेंट्रल स्ट्रिएटम भोजन की प्रत्याशा के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है और वास्तविक भोजन सेवन के लिए कम महत्वपूर्ण है (33). हमारे प्रतिभागियों को इमेजिंग से पहले 8 घंटे तक उपवास किया गया था और उन्हें पता था कि वे स्कैनिंग प्रक्रिया के अंत में खाएंगे। मोटापे में एजी का स्तर कम हो जाता है, और कुछ लोगों ने अनुमान लगाया है कि मोटापे में कम एजी सिग्नलिंग भूख कम करने के लिए एक उचित डाउनरेगुलेशन है (34). हालाँकि, सबूत इस बात का समर्थन करते हैं कि भूख बढ़ाने के अलावा एजी की अन्य भूमिकाएँ भी हैं क्योंकि यह उच्च वसा वाले खाद्य पदार्थों के पुरस्कृत मूल्य के लिए आवश्यक है (11) और दुरुपयोग की दवाओं के लिए भी (12). हमारी व्याख्या कि निम्न एजी स्तर निम्न अंतर्जात डीए स्तरों के साथ होते हैं, इनाम में एजी की भूमिका के अनुरूप है। हम परिकल्पना करते हैं कि कम से कम उपवास की स्थिति में, एजी की डोपामिनर्जिक टोन में एक महत्वपूर्ण भूमिका होती है और इस प्रकार, इनाम, जो भोजन पुरस्कारों के प्रति परिवर्तित संवेदनशीलता का कारण बन सकता है।
पैरामीट्रिक छवि विश्लेषण से पता चला कि टेम्पोरल लोब के साथ एजी का संबंध अवर टेम्पोरल लोब और टेम्पोरल पोल के लिए अधिक विशिष्ट है। ये नियोकोर्टेक्स के विकासात्मक रूप से उन्नत क्षेत्र हैं जो स्मृति संवेदी एकीकरण सहित विभिन्न संज्ञानात्मक कार्यों में भाग लेते हैं, जिन्हें पहले मोटापे में शामिल किया गया है (35) और नशीली दवाओं का दुरुपयोग (36). अवर टेम्पोरल कॉर्टेक्स दृश्य धारणा से जुड़ा हुआ है (37) लेकिन तृप्ति में भी भाग लेता है (38). लौकिक ध्रुव विभिन्न उत्तेजनाओं की भावनात्मक सामर्थ्य को व्यक्त करने में शामिल होते हैं (39). इन कार्यों को ध्यान में रखते हुए, अत्यधिक खाद्य संकेतों और अत्यधिक स्वादिष्ट भोजन के वातावरण का सामना करते समय यह क्षेत्र प्रासंगिक होने की संभावना है। हालाँकि, बीएमआई के समायोजन के बाद, एजी स्तर और डी2आर उपलब्धता के बीच टेम्पोरल लोब में संबंध अब महत्वपूर्ण नहीं रह गया था। इस परिप्रेक्ष्य को प्रमाणित करने के लिए आगे के अध्ययन आवश्यक हैं।
हमारे अध्ययन की सीमाओं में अपेक्षाकृत छोटा नमूना आकार शामिल है। हमने केवल महिलाओं का अध्ययन किया, जबकि अन्य रिपोर्टों में पुरुष और महिलाएं दोनों शामिल थे (5,21). इसके अलावा, हमने खाने के व्यवहार के आधार पर कोई भेदभाव नहीं किया, जिसे डीए सिग्नलिंग के लिए प्रासंगिक बताया गया है (40). जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है, हम अनुमान लगाते हैं कि बढ़ी हुई डी2आर उपलब्धता के हमारे निष्कर्ष देर से उपवास करने वाली मोटापे से ग्रस्त महिलाओं में बाह्य डीए स्तरों में सापेक्ष कमी को दर्शाते हैं। हमारे निष्कर्षों को पुष्ट करने के लिए सिनैप्टिक डीए स्तरों को मापने वाले अध्ययन आवश्यक हैं, जैसे कि डीए सिग्नलिंग के शुरुआती और देर-दिन के माप दोनों से जुड़े अध्ययन हैं।
यहां हम स्ट्रिएटम और बीएमआई में डीए डी2आर-मध्यस्थता सिग्नलिंग, इंसुलिन संवेदनशीलता और फास्टिंग लेप्टिन और एजी स्तरों के बीच संबंधों की रिपोर्ट करते हैं। हम बीएमआई के साथ सकारात्मक सहसंबंध की व्याख्या यह दर्शाने के लिए करते हैं कि उपवास की स्थिति में, मोटापे से ग्रस्त महिलाओं में डोपामिनर्जिक टोन कम हो सकती है और यह देर से दिन के लिए विशिष्ट हो सकता है। सबसे मजबूत संबंध वेंट्रल स्ट्रिएटम में एजी स्तर और डीए डी2आर उपलब्धता के बीच हुआ, जो बताता है कि उपवास अवस्था में, एजी स्तर डीए सिग्नलिंग के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं। ये निष्कर्ष पुरस्कार और प्रेरणा में एजी की भूमिका की बढ़ती मान्यता का समर्थन करते हैं। मोटापा वर्तमान में उपलब्ध अधिकांश उपचारों के प्रति प्रतिरोधी है, बावजूद इसके कि व्यक्तियों में अपनी स्थिति को बदलने की तीव्र इच्छा होती है। भोजन सेवन और मस्तिष्क डीए न्यूरोट्रांसमिशन को नियंत्रित करने वाले न्यूरोएंडोक्राइन हार्मोन के बीच बातचीत की बेहतर समझ मोटापे के लिए बेहतर चिकित्सीय दृष्टिकोण के विकास की सुविधा प्रदान करेगी।
Acknowledgments
इस अध्ययन को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ ग्रांट्स UL1-RR-024975 द्वारा नेशनल सेंटर फॉर रिसर्च रिसोर्सेज (वेंडरबिल्ट क्लिनिकल एंड ट्रांसलेशनल साइंस अवार्ड), DK-20593 द्वारा नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ डायबिटीज एंड डाइजेस्टिव एंड किडनी डिजीज (NIDDK; वेंडरबिल्ट डायबिटीज) द्वारा समर्थित किया गया था। अनुसंधान और प्रशिक्षण पुरस्कार), एनआईडीडीके (वेंडरबिल्ट डाइजेस्टिव डिजीज रिसर्च सेंटर) से डीके-058404, वाशिंगटन विश्वविद्यालय पोषण और मोटापा अनुसंधान केंद्र से पी30-डीके-56341, राष्ट्रीय पर्यावरणीय स्वास्थ्य विज्ञान संस्थान (वेंडरबिल्ट) से के12-ईएस-015855 पर्यावरणीय स्वास्थ्य विज्ञान विद्वान कार्यक्रम) से जेपीडी, और डीके-70860 एनआईडीडीके से एनएनए तक
इस लेख के लिए प्रासंगिक ब्याज की कोई संभावित संघर्ष की सूचना नहीं थी।
जेपीडी को धन प्राप्त हुआ; अध्ययन की कल्पना, निर्देशन और पर्यवेक्षण किया; डेटा का अधिग्रहण, विश्लेषण और व्याख्या; और पांडुलिपि को लिखा, आलोचनात्मक रूप से संशोधित किया और अनुमोदित किया। आरएमके ने डेटा का अधिग्रहण, विश्लेषण और व्याख्या की और पांडुलिपि को गंभीर रूप से संशोधित और अनुमोदित किया। आईडीएफ ने सांख्यिकीय विश्लेषण किया और पांडुलिपि को गंभीर रूप से संशोधित और अनुमोदित किया। एनडीवी ने डेटा की व्याख्या की और पांडुलिपि को आलोचनात्मक रूप से संशोधित और अनुमोदित किया। बीडब्ल्यूपी ने डेटा का विश्लेषण और व्याख्या की और पांडुलिपि को गंभीर रूप से संशोधित और अनुमोदित किया। एमएसए और आरएल ने तकनीकी सहायता प्रदान की और पांडुलिपि को गंभीर रूप से संशोधित और अनुमोदित किया। पीएम-एस. डेटा प्राप्त किया, प्रशासनिक सहायता प्रदान की, और पांडुलिपि को गंभीर रूप से संशोधित और अनुमोदित किया। एनएनए ने धन प्राप्त किया; अध्ययन की कल्पना, निर्देशन और पर्यवेक्षण किया; डेटा का विश्लेषण और व्याख्या; और पांडुलिपि को आलोचनात्मक रूप से संशोधित और अनुमोदित किया। जेपीडी और एनएनए इस काम के गारंटर हैं और इस तरह, अध्ययन में सभी डेटा तक उनकी पूरी पहुंच थी और वे डेटा की अखंडता और डेटा विश्लेषण की सटीकता की जिम्मेदारी लेते हैं।
लेखक इस अध्ययन के नैदानिक समर्थन के लिए वेंडरबिल्ट क्लिनिकल रिसर्च सेंटर के कर्मचारियों और मार्सिया बकले, आरएन, और जोन कैसर, आरएन, वेंडरबिल्ट यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन, सर्जरी विभाग को धन्यवाद देना चाहते हैं।
फुटनोट
क्लिनिकल परीक्षण के संबंध में. नहीं। एनसीटी00802204, clinicaltrials.gov.
इस लेख में ऑनलाइन अनुपूरक डेटा शामिल हैं http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
इस लेख का सारांश बताने वाला एक स्लाइड सेट ऑनलाइन उपलब्ध है।
संदर्भ
;