चूहे (2011) में लंबे समय तक कोकीन स्व-प्रशासन के बाद संशोधित फ्रंटो-कॉर्टिकल और स्ट्राइटल फंक्शन के न्यूरोइमेजिंग साक्ष्य

Neuropsychopharmacology। 2011 Nov; 36 (12): 2431-2440।

ऑनलाइन प्रकाशित 2011 Jul 20। डोई:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

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सार

कोकीन की लत को अक्सर प्रयोगात्मक प्रतिमानों में तैयार किया जाता है, जहां कृंतक स्वयं-दवा (एसए) सीखते हैं। हालांकि, ये मॉडल कोकेन की लत के नैदानिक ​​न्यूरोइमेजिंग अध्ययनों में देखे गए कार्यात्मक परिवर्तनों को किस हद तक अज्ञात बना रहे हैं। हमने लंबे समय तक विस्तारित विस्तारित कोकीन एसए योजना के अधीन चूहों में बेसल और विकसित मस्तिष्क समारोह का आकलन करने के लिए चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (एमआरआई) का उपयोग किया। विशेष रूप से, हम बेसल सेरेब्रल रक्त की मात्रा (bCBV), बेसल चयापचय के एक स्थापित सहसंबंधी मापा, और डोपामाइन-releaser एम्फ़ैटेमिन द्वारा विकसित औषधीय एमआरआई (phMRI) प्रतिक्रिया मानचित्रण द्वारा डोपामिनर्जिक प्रणाली की प्रतिक्रियाशीलता का आकलन किया। कोकेन-एक्सपोज्ड विषयों ने फ्रंट-कॉर्टिकल क्षेत्रों, न्यूक्लियस एंबुएंस, वेंट्रल हिप्पोकैम्पस और थैलामस में कम बीसीबीवी का प्रदर्शन किया। कोकेन समूह ने वेंट्रोस्ट्रिअटल क्षेत्रों में एम्फ़ैटेमिन के लिए एक क्षीण कार्यात्मक प्रतिक्रिया दिखाई, एक प्रभाव जो कुल कोकीन के सेवन के साथ काफी सहसंबद्ध था। रेटिकुलर थैलेमस में बीसीबीवी के बीच एक उलटा संबंध और एम्फ़ैटेमिन द्वारा ललाट की प्रतिक्रिया को नियंत्रण विषयों में नहीं बल्कि कोकेन समूह में पाया गया था, यह सुझाव देते हुए कि इस एटेंटिकल सर्किट के भीतर निरोधात्मक अंतराल दवा द्वारा समझौता किया जा सकता है। महत्वपूर्ण रूप से, हिस्टोपैथोलॉजिकल विश्लेषण ने कोकीन-उजागर विषयों के मस्तिष्क में माइक्रोवैस्कुलर बिस्तर के महत्वपूर्ण परिवर्तनों को प्रकट नहीं किया, यह सुझाव देते हुए कि इमेजिंग निष्कर्षों को कोकीन-प्रेरित संवहनी क्षति के रूप में नहीं बताया जा सकता है। इन परिणामों से पता चलता है कि चूहे में क्रोनिक, एक्सटेंडेड-एक्सेस कोकेन एसए फोकल फ्रंटो-कॉर्टिकल और स्ट्राइटल बदलावों का उत्पादन करता है जो प्रयोगशाला जानवरों में अनिवार्य दवा सेवन की व्यवहारिक अभिव्यक्ति के लिए प्रशंसनीय न्यूरोबायोलॉजिकल सब्सट्रेट के रूप में काम करते हैं।

कीवर्ड: कोकीन, fMRI, phMRI, डोपामाइन, लत, चूहा

परिचय

क्रोनिक कोकेन का उपयोग लंबे समय तक चलने वाले न्यूरोबायोलॉजिकल परिवर्तन पैदा करता है, जो कोकेन निर्भरता को परिभाषित करने वाली दवा के सेवन पर नियंत्रण खो देता है (Koob एट अल, 1998)। मानव न्यूरोइमेजिंग अध्ययन ने इन परिवर्तनों की प्रकृति और विशिष्ट व्यवहार या लक्षणों के साथ उनके संबंधों पर प्रकाश डालना शुरू कर दिया है। संयमी कोकेन एब्यूजर्स में कम सामने की ओर छिड़काव और चयापचय कई जांचकर्ताओं द्वारा रिपोर्ट किया गया है (स्ट्रीकलैंड एट अल, 1993; लंडन एट अल, 1999; Volkow एट अल, 1992)। ललाट क्षेत्रों के बाधित कार्य को लगातार न्यूरोसाइकोलॉजिकल डेफिसिट से जोड़ा गया है और दवा पर बिगड़ा नियंत्रण है जो अक्सर ट्रिगर ट्रिगर (स्ट्रीकलैंड एट अल, 1993; कालीवास, एक्सएनयूएमएक्स)। पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी) अध्ययन चयनात्मक डी के साथ2 डोपामाइन (डीए) लिगेंड्स ने प्रदर्शित किया है कि कोकीन की लत वाले विषयों में डी में लगातार कमी दिखाई देती है2 डीए रिसेप्टर की उपलब्धता (Volkow एट अल, 1993; मार्टिनेज़ एट अल, 2004) और नाभिक accumbens और 'इनाम सर्किट' के अन्य घटकों में डोपामिनर्जिक प्रतिक्रियाशीलता में कमी ()Volkow एट अल, 1997), इन विषयों में मनाए गए प्राकृतिक प्रबलकों के प्रति संवेदनशीलता में कमी के साथ (Volkow एट अल, 2007)। हाल के शोध से पता चलता है कि कैटेकोलामाइन सर्किट के बदल कार्यात्मक संपर्क कोकीन abusers में मनाया गया cortical फ़ंक्शन के बिगड़ा हुआ अवरोध को कम कर सकते हैं, एक खोज जो नशे की लत राज्यों से जुड़े न्यूरोडैपटेशनल प्रक्रियाओं के लिए उपन्यास मार्गों को चित्रित करती है;Tomasi एट अल, 2010; Gu एट अल, 2010).

कोकीन का दुरुपयोग अक्सर प्रायोगिक रूप से प्रायोगिक प्रतिमानों में किया जाता है जहां चूहों को दवा को स्व-प्रशासन (SA) में प्रशिक्षित किया जाता है। अलग-अलग एसए पैटर्न को नियोजित करके, प्रयोगकर्ता नशीली दवाओं की लत की कई बानगी सुविधाओं को पुन: पेश करने में सक्षम हुए हैं, जिसमें अनिवार्य नशीली दवाओं की मांग भी शामिल है (वैंडर्सचुरेन और एवरिट, एक्सएनयूएमएक्स), अनियंत्रित औषधि उपयोग (अहमद और कोब, 1998), और एसए को दवा की वृद्धि की प्रेरणा (पैटरसन और मार्को, एक्सएनयूएमएक्स)। ये विशेषताएं इन मॉडलों को स्वैच्छिक दवा के सेवन से जुड़े न्यूरोप्लास्टिक घटनाओं की जांच के लिए उत्कृष्ट चेहरे की वैधता का एक प्रायोगिक उपकरण बनाती हैं (रॉबर्ट्स एट अल, 2007)। हालांकि, कोकीन की लत के विशिष्ट नैदानिक ​​सहसंबंध, जैसे कि पीईटी अध्ययनों में देखे गए घातक क्षेत्रों की धमाकेदार डीए जवाबदेही ()Volkow एट अल, 1993; मार्टिनेज़ एट अल, 2004), पारंपरिक रूप से अल्पकालिक, सीमित पहुंच वाले कोकीन एसए प्रतिमानों द्वारा पर्याप्त रूप से प्रतिरूपित नहीं दिखाई देते हैं, जहां इसके बजाय 'संवेदीकृत' (यानी, बढ़ी हुई) डोपामिनर्जिक प्रतिक्रियाएं आमतौर पर देखी जाती हैं (नरेंद्रन और मार्टिनेज, एक्सएनयूएमएक्स)। इसके अलावा, जिस हद तक ये मॉडल मानव न्यूरोइमेजिंग अध्ययनों में देखे गए कई न्यूरोफंक्शनल परिवर्तनों को दोहराते हैं, अज्ञात रहता है।

वर्तमान अध्ययन में, हमने कोकीन एसए के एक चूहे के मॉडल में बेसल और विकसित मस्तिष्क समारोह को मैप करने के लिए चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (एमआरआई) का उपयोग किया। लंबे समय तक (52 दिन), एक्सटेंडेड-एक्सेस (12 h) SA प्रोटोकॉल को मनुष्यों में उच्च खुराक, पुरानी कोकेन के दुरुपयोग की विशेषताओं के लिए नियोजित किया गया था (गविन और एलिनवुड, एक्सएनयूएमएक्स; Briand एट अल, 2008)। दवा के तीव्र विषैले प्रभावों को कम करने और कोकीन की उच्च खुराक की स्व-प्रशासन के लिए निरंतर प्रेरणा सुनिश्चित करने के लिए बार-बार संयम अवधि की शुरुआत की गई थी (रॉबर्ट्स एट अल, 2007)। एक 10- दिन विषहरण अवधि के बाद, हमने मस्तिष्क के काम करने के एक अप्रत्यक्ष संकेतक (माइक्रो-बेसल सेरेब्रल ब्लड वॉल्यूम (bCBV) को मापा)Gaisler-सॉलोमन एट अल, 2009; छोटा एट अल, 2004), और एक CBV आधारित औषधीय एमआरआई (phMRI) प्रोटोकॉल का उपयोग कर DA-releaser एम्फ़ैटेमिन द्वारा प्राप्त कार्यात्मक प्रतिक्रिया मानचित्रण द्वारा डोपामिनर्जिक प्रणाली की प्रतिक्रियाशीलता का मूल्यांकन किया (Gozzi एट अल, 2010; काला एट अल, 2004)। आराम (बीसीबीवी) और एम्फ़ैटेमिन-इवोक (आरसीबीवी) प्रतिक्रियाओं के बीच सहसंबंध विश्लेषण, सर्किट में डिसग्रंथन की पहचान करने के प्रयास में किए गए थे जो विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्रों की भर्ती और कार्यात्मक जवाबदेही को नियंत्रित करते हैं। आखिरकार, मरणोत्तर इमेजिंग निष्कर्षों के लिए लंबे समय तक कोकीन एसए के प्रत्यक्ष संवहनी और न्यूरोटॉक्सिक प्रभावों के संभावित योगदान का आकलन करने के लिए हिस्टोपैथोलॉजिकल परीक्षाएं की गईं।

सामग्री और तरीके

जानवरों के कल्याण और संरक्षण को नियंत्रित करने वाले इतालवी नियमों के अनुसार प्रयोग किए गए थे। प्रयोगशाला पशु देखभाल के सिद्धांतों (NIH प्रकाशन 86-23, संशोधित 1985) के दिशानिर्देशों के अनुसार, एक स्थानीय पशु देखभाल समिति द्वारा भी प्रोटोकॉल की समीक्षा की गई थी।

कोकीन SA

कोकीन एसए के लिए उपकरण

पहले से वर्णित के रूप में कोकेन एसए के चूहों को संचालक कक्षों में परीक्षण किया गया था (Moretti एट अल, 2010)। प्रत्येक प्रायोगिक कक्ष (मेड एसोसिएट्स, सेंट अल्बन्स, वीटी) को प्रत्येक लीवर के ऊपर और क्यूएनएक्सएक्स-हर्ट्ज टोन मॉड्यूल के साथ एक क्यू लाइट के साथ लगाया गया था। एक जलसेक पंप एक बाहरी कैथेटर के माध्यम से एकल-चैनल तरल कुंडा (इंस्टेक प्रयोगशालाओं, प्लायमाउथ मीटिंग, पीए) से जुड़ा था। मेड-पीसी सॉफ्टवेयर (मेड एसोसिएट्स) द्वारा डेटा अधिग्रहण और ऑपरेटर-अनुसूची मापदंडों को नियंत्रित किया गया था।

कोकीन SA प्रक्रिया

30 पुरुष लिस्टर-हूडेड चूहों (चार्ल्स-रिवर, मार्गेट, केंट, यूके) का कुल वजन 275-300 जी को व्यक्तिगत रूप से एक तापमान में रखा गया था और पानी के साथ आर्द्रता नियंत्रित कमरे बिना तैयारी के। 300 g (restricted 10 g) के निरंतर शरीर के वजन को बनाए रखने के लिए जानवरों को पूरे प्रयोग में प्रतिबंधित किया गया था।

उनके आगमन के बाद, चूहों को 1 सप्ताह के लिए acclimatized किया गया था और बाद में पहले से वर्णित के रूप में गले की नस में एक कैथेटर के साथ प्रत्यारोपित किया गया था (Moretti एट अल, 2010)। 7 दिन की रिकवरी अवधि के बाद, चूहों को ऑपेरेंट चैम्बर में पहुँचाया गया। कोकेन एसए प्रक्रिया सुदृढीकरण के एक निश्चित अनुपात (एफआर) 1 अनुसूची के तहत शुरू की गई थी। सक्रिय लीवर पर प्रत्येक प्रेस कोकेन हाइड्रोक्लोराइड समाधान के 0.1 मिलीलीटर जलसेक के साथ जुड़ा हुआ था (3 मिलीग्राम / एमएल, आसव के लिए 300 माइक्रोग्राम प्रति और 1 ग्राम वजन वाले चूहों में 300 मिलीग्राम / किग्रा) और साथ ही उत्तेजना का एक साथ रोशनी (क्यू) ) 20 एस के लिए चैम्बर प्रकाश की रोशनी और विलुप्त होने। 'निष्क्रिय' लीवर पर प्रेस का कोई प्रोग्राम परिणाम नहीं था। प्रत्येक दवा आसव ('इनाम वितरण') के बाद 20-एस लीवर वापसी थी। पहले तीन 'प्रशिक्षण' सत्रों को सत्र की शुरुआत से 50 infusions या 2 h के बाद समाप्त किया गया था। बाद के 30 सत्रों में, कोकीन की पहुंच का समय 12 घंटे (1800–0600 एच) तक बढ़ाया गया था, यूनिट की खुराक घटकर 0.150 μg / जलसेक (0.1 मिलीग्राम / एमएल कोकेन के घोल का 1.5 मिली, चूहों में 0.5 मिलीग्राम / किग्रा के बराबर थी) वजन 300 ग्राम), और FR धीरे-धीरे बढ़कर 3 (सत्र 4–6) और अंततः 5 (शेष 27 सत्र) हो गया।

ऐसे विषय जो कैथेटर की गवाही खो देते हैं या अस्वस्थ दिखाई देते हैं (यानी, संक्रमण के लक्षण दिखाए गए हैं) को अध्ययन (11 विषयों से पूरी तरह से) हटा दिया गया था। तीव्र कोकेन के जोखिम को कम करने के लिए बार-बार 48-72 h संयम अवधि 16 (सत्र 14, 72 h), 23 (सत्र 18, 72 h) और 31 (सत्र 23, 48 h) शुरू किए गए थे। सत्र 30 एक लंबे समय तक (5 दिनों) द्वि घातुमान संयम के बाद दो अतिरिक्त सत्रों के बाद आया था। एमआरआई स्कैन और एसए प्रोटोकॉल के अपेक्षाकृत बड़ी संख्या में कार्यरत विषयों के सामंजस्य की आवश्यकता के कारण ऐसे अंतराल पेश किए गए थे। इमेजिंग प्रयोग से पहले घर के पिंजरे के भीतर एक 10- दिन विषहरण अवधि शुरू की गई थी।

वाहन एसए प्रक्रिया

14 चूहों के एक समूह को बेसलाइन संदर्भ समूह के रूप में इस्तेमाल किया गया था। विषयों को एक जुगल कैथेटर के साथ प्रत्यारोपित किया गया था और एक ही प्रशिक्षण और एसए प्रक्रियाओं (संख्या, एसए सत्र की अवधि, और संयम सहित) के रूप में ऊपर वर्णित किया गया है, वाहन के उपयोग के अलावा (खारा, 0.1 एमएल) को ऑपरेट करने के दौरान कोकीन के बजाय सत्र।

चुम्बकीय अनुनाद इमेजिंग

पशु तैयारी

अंतिम एसए सत्र के बाद 10 दिनों में इमेजिंग अध्ययन किया गया था। पशु तैयारी और एमआरआई अधिग्रहण मापदंडों को पहले अधिक विस्तार से वर्णित किया गया है (Gozzi एट अल, 2010; काला एट अल, 2004)। संक्षेप में, चूहों को एक्सएनयूएमएक्स% हैलथेन, ट्रेचोटोमाइज्ड और कृत्रिम रूप से यांत्रिक श्वसन यंत्र के साथ हवादार किया गया। ऊरु धमनी और शिराओं को काट दिया गया था और जानवरों को डी-टूबोक्यूराइन से लकवा मार गया था। सर्जरी के बाद, हलोथेन का स्तर 3% पर सेट किया गया था। सभी विषयों के शरीर का तापमान शारीरिक सीमा के भीतर बनाए रखा गया था और माध्य धमनी रक्तचाप (MABP) को और्विक धमनी के माध्यम से लगातार निगरानी किया गया था।

एमआर छवि अधिग्रहण

एनाटोमिकल और fMRI टाइम सीरीज़ को ब्रूकर एवांस 4.7 टेस्ला सिस्टम पर अधिग्रहित किया गया था। जानवरों को एक कस्टम-मेड होल्डिंग समर्थन में प्रवृत्त किया गया था, और एक 'चूहा मस्तिष्क' घुमावदार द्विघात दो-लूप प्राप्त कुंडल (ब्रूकर, एटलिंगन, जर्मनी) पशु खोपड़ी के ऊपर रखा गया था और पशु धारक को तय किया गया था। पशु धारक को तब 72 मिमी बर्डकेज रेज़ोनेटर (ब्रूकर) में फिट किया गया था जो केवल रेडियोफ्रीक्वेंसी ट्रांसमिट के लिए इस्तेमाल किया गया था। दोनों कॉइल निर्माता द्वारा प्रदान किए गए मानक घटक हैं।

एटी2कटे हुए शारीरिक मात्रा को दुर्लभ अनुक्रम (TR = 5461 ms, TE) का उपयोग करके अधिग्रहित किया गया थाeff= 72 ms, दुर्लभ कारक 8, FOV 40 मिमी, 256 × 256 मैट्रिक्स, 20 सन्निहित 1 मिमी स्लाइस) एक समय-श्रृंखला अधिग्रहण के बाद (TReff= 2700 एमएस, तेeff= 111 एमएस, दुर्लभ कारक 32, dt = 27) एक ही स्थानिक कवरेज के साथ, volume1 मिमी के एक कार्यात्मक पिक्सेल मात्रा उपज3। दोनों समूहों के लिए कुल MRI टाइम-सीरीज़ अधिग्रहण का समय 58 मिनट (128 दोहराव) था।

पांच संदर्भ चित्रों के बाद, एक्सएमयूएमएक्स एमएल / किग्रा विपरीत एजेंट एंडोरेम (गुएर्बेट, रोइसी सीडीजी सेडेक्स, फ्रांस) को मस्तिष्क रक्त की मात्रा (आरबीबीवी) के लिए एफएमआरआई संकेत परिवर्तनों को संवेदनशील बनाने के लिए इंजेक्ट किया गया था (Mandeville एट अल, 1998; काला एट अल, 2003)। D-एम्फ़ैटेमिन (0.5 mg / kg) विपरीत एजेंट इंजेक्शन के बाद अंतःशिरा 25 मिनट में प्रशासित किया गया था, और MRI डेटा को चुनौती के बाद 25 मिनट की अवधि में अधिग्रहित किया गया था। -Amphetamine की खुराक पिछले के आधार पर चुना गया था vivo में अध्ययन करते हैं (काला एट अल, 2004; Gozzi एट अल, 2011)। खुराक मजबूत मस्तिष्क सक्रियण सुनिश्चित करता है, 'छत' rCBV प्रतिक्रियाओं का उत्पादन नहीं करता है (मिशेली एट अल, 2007), और क्षणिक MABP प्रतिक्रियाएँ जो घरेलू रूप से हलोथेन एनेस्थीसिया के तहत मुआवजा दी जाती हैं औरGozzi एट अल, 2007; Zaharchuk एट अल, 1999).

डेटा विश्लेषण

बेसल CBV

प्रत्येक प्रयोग के लिए bCBV टाइम-सीरीज इमेज डेटा का विश्लेषण सामान्य रेखीय मॉडल के ढांचे के भीतर किया गया था (Worsley एट अल, 1992)। व्यक्तिगत विषयों को स्थानिक चूहे के मस्तिष्क एमआरआई टेम्पलेट सेट के लिए सामान्य रूप से सामान्य किया गया था (काला एट अल, 2006a)। सिग्नल की तीव्रता में परिवर्तन bCBV (t) पहले से वर्णित के रूप में पिक्सेल के आधार पर (चेन एट अल, 2001; Mandeville एट अल, 1998)। bCBV टाइम सीरीज़ की गणना एक्सएनएएनएक्स-मिनट की समय खिड़की पर की गई थी, जो कंट्रास्ट एजेंट इंजेक्शन के बाद एक्सएनयूएमएक्स मिनट शुरू करती है। व्यक्तिगत विषयों के लिए औसत bCBV वॉल्यूम 4.5 समय बिंदुओं के औसत के अनुसार बनाया गया था। कंट्रास्ट एजेंट वाशआउट के लिए रेखीय डिटरेंडिंग को पेश किया गया था (काला एट अल, 2003)। Voxel- वार समूह के आँकड़े FSL (स्मिथ एट अल, 2004) 0.7 मिमी स्थानिक चौरसाई के साथ बहुस्तरीय बायेसियन इनवेंशन का उपयोग करते हुए, ए Z दहलीज> 1.6, और एक सही क्लस्टर महत्व की सीमा p= 0.01.

डी-एम्फ़ैटेमिन का phMRI प्रतिक्रिया

पहले वर्णित के रूप में एमआरआई सिग्नल की तीव्रता में बदलाव को आंशिक सीबीवी (आरसीबीवी) में बदल दिया गया था (Mandeville एट अल, 1998) और रक्त पूल से विपरीत एजेंट उन्मूलन के लिए खाते में गिरावट (काला एट अल, 2003)। एम्फ़ैटेमिन चुनौती के लिए असंबद्ध, rCBV टाइम सीरीज़ की गणना 12.5-min prechallenge और 24-min postchallenge विंडो को कवर करते हुए की गई थी। विषैले-वार आँकड़े 0.7 मिमी स्थानिक चौरसाई के साथ FEAT का उपयोग करके और मॉडल फ़ंक्शन (अनुपूरक चित्रा S1) का उपयोग करके एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित आरसीबीवी प्रतिक्रिया के लौकिक प्रोफ़ाइल को कैप्चर किया गया था।काला एट अल, 2006b)। बहुस्तरीय समूह तुलना बहुस्तरीय बेइज़ियन अनुमान के साथ की गई और इस पर थ्रेसहोल्ड किया गया Z> 1.6 एक सही क्लस्टर महत्व सीमा के साथ p= 0.01। विशेष रूप से कोकेन चूहों में डी-एम्फ़ैटेमिन के लिए एक बदल स्ट्रिपटल प्रतिक्रिया की परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए, प्रमुख उप-क्षेत्रीय क्षेत्र (स्ट्रेटम, थैलामस, हिस्टोकैम्पस, हाइपोथैलेमस स्ट्रिएटम, वेंट्रल पल्लीडियम, बीएनएसटी, और एमिग्लाडा) का एक्सएनएक्सएक्सडी बाइनरी मास्क चूहे के मस्तिष्क के एटलस का एक डिजिटल पुनर्निर्माण (काला एट अल, 2006a) और उच्च-स्तरीय FSL विश्लेषण से पहले rCBV समय श्रृंखला को पूर्व-निर्धारित करने के लिए उपयोग किया जाता है। यह प्रक्रिया कई तुलनाओं की संख्या को कम करके विश्लेषण की सांख्यिकीय शक्ति को बढ़ाती है (Huettel एट अल, 2004)। एक परिकल्पना मुक्त तरीके से प्रभाव की क्षेत्रीय विशिष्टता की जांच करने और मस्तिष्क भर एम्फ़ैटेमिन प्रतिक्रिया में सामान्यीकृत कटौती को नियमबद्ध करने के लिए, गैर-नकाबपोश आरसीबीवी डेटा सेट (पूरक चित्रा एसएक्सएएनएक्सएक्स) पर एक ही विश्लेषण दोहराया गया था। ब्याज की मात्रा (वीओआई) का अर्थ है बीसीबीवी मूल्य और एम्फ़ैटेमिन चुनौती के लिए समय पाठ्यक्रम पहले वर्णित के रूप में निकाले गए थे (काला एट अल, 2006a; Gozzi एट अल, 2008)। माध्य bCBV में सांख्यिकीय अंतर का आकलन एक ही तरह से एनोवा परीक्षण के बाद किया गया था, जिसके बाद कई तुलनाओं के लिए फिशर का परीक्षण किया गया था।

सहसंबंध विश्लेषण

एफसीएल का उपयोग करते हुए प्रतिनिधि क्षेत्रों में बीसीबीवी के संदर्भ में समूह स्तर पर जीएलएम ढांचे के भीतर विषयों के बीच सहसंबद्ध बीसीबीवी और डी-एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित आरसीबीवी प्रतिक्रियाओं के मानचित्रों की गणना की गई थी।काला एट अल, 2007a, 2007b)। इंटरग्रुप bCBV मैप्स (औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल, इंसुलर, ऑर्बिटोफॉरेसल, सोमाटोसेंसरी कॉर्टेक्स, कॉडेट पुटमेन, न्यूक्लियर लेमबेंस, रेटिकल थैलेमस, और पोस्टरोवेंट्रल थैलेमस) के परिणामों के आधार पर कई प्रतिनिधि VOI का चयन किया गया था। प्रत्येक VOI के लिए, डिज़ाइन मैट्रिक्स में एक रजिस्ट्रार शामिल होता है जो समूह का अर्थ होता है संरचनात्मक संरचना में bCBV संकेत और दूसरे में शून्य-मतलब bCBV वेक्टर होता है। N चयनित संदर्भ संरचना से समूह में विषय। Z-स्टैटिस्टिक छवियों को संदर्भ प्रतिक्रिया के साथ सकारात्मक और नकारात्मक सहसंबंधों को कैप्चर करने वाले विरोधाभासों के माध्यम से गणना की गई, और साथ थ्रेसहोल्ड किया गया Z> 1.6 और एक सही क्लस्टर महत्व की सीमा p= 0.01। सहसंबंधित bCBV और rCBV प्रतिक्रियाओं के रैखिक प्रतिगमन भूखंडों की गणना bCBV और व्यक्तिगत विषयों में एम्फ़ैटेमिन के लिए rCBV प्रतिक्रिया की गणना करके की गई थी, जिसे बाद में 20 मिनट (4-24 मिनट पोस्टिनिज़्म) समय विंडो पर औसत प्रतिक्रिया के रूप में व्यक्त किया गया था।

हिस्तोपैथोलोजी

हिस्टोपैथोलॉजिकल मूल्यांकन 10 कोकीन विषय पर किया गया था और 8 को पहले बताए गए अनुसार यादृच्छिक रूप से चुना गया था (बारोसो-Moguel एट अल, 2002)। एमआरआई प्रयोग के बाद, चूहों को गहन संज्ञाहरण (हैलथेन एक्सएनयूएमएक्स%) के तहत बनाए रखा गया था, और फिक्शनल मीडिया के एक्सएनयूएमएक्स-मिनट महाधमनी छिड़काव (एक्सएनयूएमएक्स% बफर फॉर्मेलिन) का प्रदर्शन किया गया था, जो कि खारा के एक्सएनयूएमएक्स-मिनट के जलसेक से पहले किया गया था। आगे के 5 – 15 h के लिए सुगंधित दिमाग को हटा दिया गया और इसे फिक्सेटरिव सॉल्यूशन में स्टोर किया गया। ब्रेन ट्रिमिंग तब एक मस्तिष्क मैट्रिक्स (एएसआई इंस्ट्रूमेंट्स) का उपयोग करके प्रदर्शन किया गया था जो कि 10 – 5 जी के वजन वाले चूहों के लिए बनाया गया था। ऊतक के नमूने पैराफिन एम्बेडेड थे, 24-μm-पतली स्लाइस में विभाजित थे, और हेमटॉक्सिलिन-एलोसिन और लक्सोल फास्ट ब्लू के संयोजन के साथ दाग थे (शोल्ट्ज़, एक्सएनयूएमएक्स)। स्लाइस और मस्तिष्क के क्षेत्रों का विश्लेषण किया गया था, जो सिंजुलेट और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, कॉडेट पुटामेन, कॉर्पस कॉलोसम, हिप्पोकैम्पस (C2), सेरिबैलम (पर्किनजे सेल्स), और मूल नाइग्रा थे। परीक्षा का अध्ययन दो नेत्रहीन पशु रोग विशेषज्ञों द्वारा किया गया था।

परिणामों

क्रोनिक कोकीन SA

सभी विषयों ने एक्सएनयूएमएक्स कोकीन एसए सत्रों को एक्सएनयूएमएक्स दिनों की समय अवधि में सफलतापूर्वक पूरा किया। SA अनुसूची ने पूरे अध्ययन में कोकीन के लंबे और निरंतर सेवन को सुनिश्चित किया (चित्रा 1)। प्रति विषय SA कोकीन का औसत संचयी सेवन 1138.4 UM 33.3 mg / चूहा था। दोनों सक्रिय स्तर के प्रेस और कोकीन का सेवन प्रयोग के पूरे दौरान स्थिर दिखाई दिया, हालांकि रैखिक प्रतिगमन ने एक कमजोर लेकिन महत्वपूर्ण बात पर प्रकाश डाला।p<0.03, एफ = 4.62) समय के साथ समग्र रूप से बढ़ी हुई कोकीन सेवन की ओर रुझान जब सभी सजातीय सत्रों की तुलना की गई (सत्र 4, एफआर 31–3, द्वि घातुमान संयम अंतराल 5-48 एच) (पूरक चित्रा एस 72)।

चित्रा 1 

(ए) कोकीन एसए समूह में दर्ज सक्रिय लीवर प्रेस की संख्या (N= 19) और नियंत्रण (खारा एसए, NSA सत्र के भीतर = 14)। कोकीन SA प्रक्रिया को सुदृढीकरण के एक निश्चित अनुपात (FR) 1 अनुसूची के तहत शुरू किया गया था। पहले तीन प्रशिक्षण सत्र ...

बेसल CBV

बेसल मस्तिष्क समारोह पर क्रोनिक कोकीन प्रशासन के प्रभाव की जांच करने के लिए, हमने कोकीन एसए और नियंत्रण विषयों में बीसीबीवी को मापा और समूहों के बीच सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर प्रदर्शित करने वाले क्षेत्रों को मैप किया। SA कोकीन वाले चूहों ने नियंत्रण चूहों की तुलना में कई मस्तिष्क क्षेत्रों में काफी कम बीसीबीवी दिखाया (आंकड़े 2 और and3) .3)। यह प्रभाव मध्य-पूर्व-अग्रभाग, सिंगुलेट, ऑर्बिटोफ्रंटल कॉर्टेक्स, सेप्टम, वेंट्रल हिप्पोकैम्पस, नाभिक एंबुलेस के मुख्य क्षेत्र और साथ ही रैपहे नाभिक और जालीदार थैलेमिक क्षेत्रों में प्रमुख था। समूहों के बीच कुल CBV में कोई अंतर नहीं देखा गया था (p= 0.23, छात्र t-परीक्षा)। जांच की गई सभी VOI में bCBV और कुल कोकीन सेवन के बीच कोई संबंध नहीं पाया गया (P> 0.16, सभी वीओआई)।

चित्रा 2 

क्षेत्रों में शारीरिक वितरण, चूहों में काफी कम बीसीबीवी का प्रदर्शन करता है, जो स्वयं-प्रशासन कोकीन (कोकीन एसए); N= 20) vs नियंत्रण विषयों (वाहन एसए; N= 14; Z> 1.6, क्लस्टर सुधार p= 0.001) प्रतिनिधि क्षैतिज में ...
चित्रा 3 

3D संरचनात्मक संस्करणों (VOIs) के प्रतिनिधि bCBV काला एट अल, 2006a) कोकीन SA के लिए (N= 20) और नियंत्रण विषय (खारा एसए); N= 14)। एबीसीसी, नाभिक के कोर एंबुलेस; एसबश, नाभिक के खोल को खोल देता है; एमी, एमिग्डाला; सीजी, सिंगुलेट कॉर्टेक्स; ...

डी-एम्फेटामाइन के लिए कार्यात्मक प्रतिक्रिया

स्ट्रिपेटल डोपामिनर्जिक रिएक्टिविटी की जांच करने के लिए, कोकेन एसए और कंट्रोल चूहों को डीए-रिलीजर एम्फ़ैटेमिन के साथ चुनौती दी गई थी, और दवा द्वारा आरसीबीवी प्रतिक्रिया आयल के परिमाण में कार्यात्मक परिवर्तनों की उपस्थिति का आकलन स्वर-वार आँकड़ों के माध्यम से किया गया था। पिछले अध्ययनों के अनुरूप (काला एट अल, 2004), एम्फ़ैटेमिन ने विषयों के दोनों समूहों (पूरक चित्रा S3) में सबकोर्टिकल और कॉर्टिकल क्षेत्रों के मजबूत सक्रियण का उत्पादन किया। कोकीन के संपर्क में आने से चूहों को स्ट्रेटम की तुलना में स्ट्रेटम में एम्फ़ैटेमिन के लिए एक क्षणिक कार्यात्मक प्रतिक्रिया प्रदर्शित होती है (चित्रा 4 और पूरक चित्रा S3)। इसका प्रभाव संयुक्त राष्ट्र के आरसीबीवी समय प्रोफाइल (पूरक चित्रा S4) में भी स्पष्ट था। चूहों में जो स्व-प्रशासित कोकेन होते हैं, एम्फ़ैटेमिन के लिए स्ट्राइटल प्रतिक्रिया की परिमाण को संचयी कोकेन सेवन के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध पाया गया (p= 0.03, चित्रा 4)। एम्फ़ैटेमिन के लिए कम कार्यात्मक प्रतिक्रिया का अतिरिक्त संवेदी संवेदी-मोटर और ऑर्बिटोफ्रंटल कॉर्टेक्स (अनुपूरक आंकड़े S3 और S5) में देखा गया था।

चित्रा 4 

ऑर्थोगोनल दृश्य (a: क्षैतिज, b: coronal, c: sagittal) subcortical मस्तिष्क क्षेत्रों का, जो डी-एम्फ़ैटेमिन के चूहों में स्व-प्रशासित कोकेन (कोकीन एसए) में एक क्षीणन आरसीबीवी प्रतिक्रिया प्रदर्शित करता है; N= 20) vs नियंत्रण विषयों (वाहन एसए; N= 14; ...

एम्फ़ैटेमिन का प्रशासन MABP (पूरक चित्रा S6) में क्षणिक वृद्धि करता है। प्रभाव को अस्थायी रूप से कार्यात्मक प्रतिक्रिया के साथ संबद्ध नहीं किया गया था, और रक्त प्रवाह ऑटोरेगुलरी रेंज के भीतर अच्छी तरह से किया गया था जिसके भीतर वासोप्रेसिव प्रतिक्रियाओं को महत्वपूर्ण आरसीबीवी परिवर्तनों का उत्पादन किए बिना होमोस्टेटिक रूप से मुआवजा दिया जाता है (Gozzi एट अल, 2007; Zaharchuk एट अल, 1999)। धमनी रक्त गैसें (पीaCO2 और पीaO2) को एफएमआरआई टाइम सीरीज़ (सप्लीमेंट्री टेबल S1) के पहले और बाद में मापा गया। पूर्व या बाद के अधिग्रहण पी के अर्थ में कोई सांख्यिकीय महत्वपूर्ण अंतर नहीं हैaCO2 समूहों के बीच मान पाया गया (p> 0.1, सभी समूह; वन-वे एनोवा)।

बेसल और विकसित गतिविधि के बीच सहसंबंध

बेसल और विकसित कार्यात्मक गतिविधि के बीच एक सहसंबंध स्थापित करने और इन दो राज्यों के नियंत्रण में विकारों की जांच करने के प्रयास में, हमने नियंत्रण और जानवरों में बीसीबीवी और एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित प्रतिक्रिया के बीच सहसंबंध को मापा जो कि कोकेन को स्व-प्रशासित करता है। बीसीबीवी और एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित आरसीबीवी प्रतिक्रियाओं के बीच कोई सहसंबंध किसी भी क्षेत्र में जांच किए गए क्षेत्रों में किसी भी समूह में नहीं पाया गया था, जिसमें जालीदार और पश्च-उदरीय थैलेमस का अपवाद था, जो नियंत्रण विषयों में सामने वाले एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित आरसीबीवी के साथ एक विपरीत संबंध था। -सक्रिय क्षेत्रों (पूरक आंकड़े S7 और S8)। कोकीन SA समूह (अनुपूरक चित्रा S8) में ऐसा कोई सहसंबंध मौजूद नहीं था।

हिस्तोपैथोलोजी

मस्तिष्क श्वेत और धूसर पदार्थ, glial और अंतरालीय डिब्बों, साथ ही मैक्रो- और माइक्रो-वैस्कुलर, एपेंडिमल, और मेनिंगियल संरचनाओं के एक हिस्टोपैथोलॉजिकल मूल्यांकन ने किसी भी समूह में किसी भी न्यूरोकेलरुलर, इंटरसेशियल या माइक्रोवैस्कुलर घावों को उजागर नहीं किया। विशेष रूप से, सेलुलर पाइकोनोसिस या शोष, फाइबर परिवर्तन, परिगलन, और बीचवाला शोफ के कोई संकेत नहीं देखे गए मस्तिष्क क्षेत्रों में से किसी में भी देखे गए, और न ही माइक्रोवैस्कुलर और केशिका बिस्तर के परिवर्तन (यानी, बेसल झिल्ली फैलाव या टूटना, रक्तस्राव, एंडोथेलियल मोटा होना या दीवार फाइब्रोसिस, थ्रोम्बी या पश्चकपाल, और नेक्रोसिस या एंडोथेलियल कोशिकाओं का टीकाकरण)।

चर्चा

वर्तमान अध्ययन के दस्तावेज़ जो कि चूहे में पुरानी, ​​विस्तारित-पहुंच वाले कोकीन एसए हैं, न्यूरोइमेजिंग परिवर्तन का उत्पादन करते हैं जो मानव कोकीन के नशे में हॉलमार्क इमेजिंग निष्कर्षों की बारीकी से नकल करते हैं। विशेष रूप से, हमने बीसीबीवी को कम किया, मस्तिष्क समारोह को आराम करने का एक क्षेत्र, उच्च संज्ञानात्मक कार्यों और निरोधात्मक नियंत्रण (फ्रंटो-कॉर्टिकल क्षेत्रों), लालसा और प्रत्याशा (फ्रंटो-हिप्पोकैम्पल क्षेत्रों) और इनाम (मेसोलिम्बिक) में एक महत्वपूर्ण योगदान है। क्षेत्रों)। इसके अलावा, कोकेन एसए को डोपामिनर्जिक उत्तेजना के लिए कम स्ट्रैटैटल प्रतिक्रियाशीलता के साथ जोड़ा गया था, और जालीदार थैलेमस और फ्रंट-कॉर्टिकल क्षेत्रों की सक्रियता के बीच निरोधात्मक अंतराल में पुटीय कार्यात्मक परिवर्तनों की उपस्थिति। हमारे परिणाम क्रोनिक और स्वैच्छिक कोकीन सेवन के बाद चूहे के मस्तिष्क समारोह में कई बदलावों के न्यूरोइमेजिंग सबूत प्रदान करते हैं जो प्रयोगशाला जानवरों में बाध्यकारी दवा सेवन की व्यवहारिक अभिव्यक्ति के लिए प्रशंसनीय न्यूरोबायोलॉजिकल सब्सट्रेट के रूप में काम करते हैं।

क्रोनिक कोकीन का दुरुपयोग अक्सर व्यवहार प्रतिमानों में किया जाता है, जहां कृन्तकों को स्वैच्छिक रूप से दवा का स्व-प्रशासन करने के लिए प्रशिक्षित किया जाता है। यहां, हमने बार-बार द्वि घातुमान-संयम अवधि के साथ एक लंबे, विस्तारित-पहुंच वाले कोकीन एसए प्रोटोकॉल को लागू किया।पार्सन्स एट अल, 1995; विल्सन एट अल, 1994; विल्सन और किश, एक्सएनयूएमएक्स) मनुष्यों में उच्च खुराक, पुरानी कोकीन के दुरुपयोग की विशेषताओं की नकल करने के लिए। लंबे समय तक एसए प्रतिमानों को पर्यावरणीय प्रतिकूलताओं की उपस्थिति के बावजूद अनिवार्य नशीली दवाओं के उपयोग सहित कोकीन की लत की प्रमुख नैदानिक ​​विशेषताओं को पुन: पेश करने के लिए सूचित किया गया है (वैंडर्सचुरेन और एवरिट, एक्सएनयूएमएक्स), और दवा की मांग को छोड़ने के लिए उच्च प्रवृत्ति (Deroche-Gamonet एट अल, 2004)। क्रोनिक प्रोटोकॉल कार्यरत है (एक चूहे के वयस्क जीवनकाल के N10% को कवर) तीव्र और ला रेजिना, एक्सएनयूएमएक्स) कोकीन की लत के एक महत्वपूर्ण इतिहास (> 6 महीने) के साथ रोगी आबादी की नकल करने की अनुमति देता है, जैसे कि आमतौर पर मानव न्यूरोइमेजिंग अध्ययन में नामांकित, इस प्रकार हमारे निष्कर्षों की अनुवादकीय प्रासंगिकता को अधिकतम करता है। इसके अलावा, कोकेन तक विस्तारित पहुंच का उपयोग (यानी, )6 h) विशेष रूप से नशे की विशिष्ट न्यूरोबायवीरियल विशेषताओं को मॉडल करने के लिए जाना जाता है, जैसे कि संज्ञानात्मक कार्यों में लगातार परिवर्तन (अधिकBriand एट अल, 2008; जॉर्ज एट अल, 2007), कोकीन के लिए प्रेरणा बढ़ी (पैटरसन और मार्को, एक्सएनयूएमएक्स), और दवा सेवन में वृद्धि (अहमद और कोब, 1998)। दवा के तीव्र विषाक्त प्रभाव को कम करने और कोकीन के उच्च खुराक की स्व-प्रशासन के लिए निरंतर प्रेरणा सुनिश्चित करने के लिए मजबूर संयम की बार-बार शुरुआत की गई थी (रॉबर्ट्स एट अल, 2007)। हालांकि वर्तमान प्रोटोकॉल के साथ प्राप्त कुल कोकीन का सेवन शॉर्ट-एक्सेस प्रतिमानों के साथ मनाया जाने की तुलना में अधिक है, लेकिन प्राप्त मूल्य तीव्र विषाक्तता की सीमा से पर्याप्त रूप से दूर हैं (Mantsch एट अल, 2004; मूत एट अल, 2007), जो इस अध्ययन में मनाई गई सुस्ती की कमी की व्याख्या करता है।

असीमित अभिगम प्रोटोकॉल की तुलना में, जहां दवा का सेवन बारी-बारी से उच्च और निम्न संख्या में संक्रमण करता है (विल्सन एट अल, 1994), यहां उपयोग किए गए विस्तारित-एक्सेस प्रोटोकॉल ने कोकीन की उच्च खुराक की निरंतर एसए सुनिश्चित की। अन्य समूहों द्वारा बताई गई बातों के विपरीत (अहमद और कोब, 1998; Ferrario एट अल, 2005; मूत एट अल, 2007), हमने खुराक में वृद्धि के असमान प्रमाणों का अवलोकन नहीं किया, हालांकि लगातार सत्रों में बढ़ी हुई कोकीन सेवन की ओर रुझान स्पष्ट था (पूरक चित्रा S2)।

नियोजित मॉडल की एक सीमा यह है कि इसमें प्रतिकूल परिणामों के बावजूद नशीली दवाओं के उपयोग के व्यवहार संबंधी माप शामिल नहीं थे (उदाहरण के लिए, 'सजा का प्रतिरोध' Deroche-Gamonet एट अल, 2004), एक व्यवहार गुण जो मानव में नशे की एक आवश्यक नैदानिक ​​मानदंड माना जाता है (अमेरिकन साइकिएट्रिक एसोसिएशन, एक्सएनयूएमएक्स)। क्योंकि यह फीचर सीए में मौजूद है। कोकीन के संपर्क में आए चूहों का 20% (Deroche-Gamonet एट अल, 2004; अहमद, एक्सएनयूएमएक्स), वर्तमान कार्य में मैप किए गए इमेजिंग परिवर्तन इस व्यवहार को प्रदर्शित करने वाले विषयों के सबसेट से योगदान को शामिल करने की संभावना है। हालाँकि, क्या यह विशेषता विशिष्ट कार्यात्मक परिवर्तनों की विशेषता है, जो इस अध्ययन में प्रकाश डाला गया है, यह निर्धारित किया जाना है।

कोकीन के तीव्र कैरीओवर प्रभाव को नियंत्रित करने और मस्तिष्क समारोह के उपायों पर तीव्र संयम के लक्षणों के संभावित हस्तक्षेप को कम करने के लिए इमेजिंग अध्ययन से पहले एक एक्सएनयूएमएक्स-डे वॉशआउट अवधि पेश की गई थी। तीव्र वापसी से संबंधित होने वाले अधिकांश न्यूरोकेमिकल और व्यवहार संबंधी परिवर्तनों में लगभग तत्काल शुरुआत होती है, दवा की समाप्ति के बाद एक्सएनयूएमएक्स और एक्सएनयूएमएक्स एच के बीच शिखर, और आमतौर पर पिछले कोकीन सत्र से एक्सएनयूएमएक्स-एक्सएएनयूएमएनएक्स दिनों के भीतर बंद हो जाता है (बाउमन और रोथमैन, एक्सएनयूएमएक्स; हैरिस और एस्टन-जोन्स, एक्सएनयूएमएक्स; मालिन एट अल, 2000; मट्सलर और मिज़ेक, एक्सएनयूएमएक्स; मार्को और कोब, एक्सएनयूएमएक्स)। इसलिए यह संभावना नहीं है कि इमेजिंग निष्कर्षों में तीव्र कोकीन संयम से संबंधित क्षणिक न्यूरोबायोलॉजिकल घटना से प्रमुख गड़बड़ी शामिल हैं। दूसरी ओर, देखे गए कार्यात्मक परिवर्तनों में लंबे समय तक चलने वाले न्यूरोडैपटेशनल प्रक्रियाओं (यानी, कोकीन की लालसा का ऊष्मायन) से योगदान शामिल होने की उम्मीद है, जो कोकीन के विच्छेदन के बाद बिल्ड-अप करने के लिए दिखाया गया है (Lu एट अल, 2004), और जो कि प्रासंगिक प्रासंगिकता के हैं क्योंकि वे संबंध विच्छेद करने के लिए प्रवृत्ति से संबंधित हो सकते हैं।

बीसीबीवी के एमआरआई उपाय मस्तिष्क के आराम करने के उच्च-रिज़ॉल्यूशन मैपिंग की अनुमति देते हैं, जो क्षेत्रीय ऊर्जा चयापचय और मस्तिष्क रक्त प्रवाह के साथ कसकर संबंध रखता है (Gaisler-सॉलोमन एट अल, 2009; हैदर एट अल, 2001; गोंज़ालेज़ एट अल, 1995)। हमारे डेटा ने cingulated गाइरस, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, ऑर्बिटोफ्रॉन्टल कॉर्टेक्स, साथ ही कोकेन एसए विषयों के स्ट्रिपटल और हिप्पोकैम्पल क्षेत्रों में कम बीसीबीवी की उपस्थिति को दिखाया। सामने की ओर का प्रभाव कोकीन की लत के नैदानिक ​​न्यूरोइमेजिंग अनुसंधान के साथ उत्कृष्ट समझौते में है, जहां कम ललाट और स्ट्राइटल गतिविधियों को लगातार देखा गया है (स्ट्रीकलैंड एट अल, 1993; Tumeh एट अल, 1990; लंडन एट अल, 1999; Volkow एट अल, 1992, 1988) और संज्ञानात्मक हानि, मजबूरी, और दवा लेने पर निरोधात्मक नियंत्रण के नुकसान के साथ सहसंबंधित पाया गया, जिससे रिलैप्स हो सकता है (गोल्डस्टीन एट अल, 2010; Kalivas एट अल, 2005; कालीवास, एक्सएनयूएमएक्स; हांग एट अल, 2010; स्ट्रीकलैंड एट अल, 1993)। महत्वपूर्ण रूप से, कोकीन में विस्तारित (लेकिन सीमित नहीं) पहुंच की अनुमति वाले चूहों में संज्ञानात्मक घाटे को देखा गया है (Briand एट अल, 2008; जॉर्ज एट अल, 2007), एक घटना जिसमें काम करने की स्मृति और निरंतर ध्यान कार्यों (दो प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स-निर्भर कार्य) के साथ-साथ ऑब्जेक्ट मान्यता उपायों (एक हिप्पोकैम्पस-निर्भर कार्य) शामिल हैं। हिप्पोकैम्पस प्रणालियों की भागीदारी भी प्रासंगिक कंडीशनिंग और स्मृति में इस मस्तिष्क संरचना द्वारा निभाई गई भूमिका के अनुरूप है, दो कार्य जो कोकीन के उपयोग द्वारा बदल दिए जाते हैं और माना जाता है कि क्यू-एलिसिटेड तरस में एक भूमिका निभाते हैं (समीक्षा की गई) कोब और वोल्को, एक्सएनयूएमएक्स)। इसी तरह, न्यूक्लियस एक्चुम्बन्स में कम bCBV अप्रत्याशित नहीं था, जिसे फ्रंट-कॉर्टिकल एक्टिविटी और वेंट्रोस्ट्रिअटल डीए सेल फायरिंग और रिलीज़ के बीच स्थापित इंटरकनेक्शन दिया गया (Kalivas एट अल, 2005; पीपुल्स एट अल, 2007)। इसे ध्यान में रखते हुए, हाल ही में पीईटी इमेजिंग अध्ययनों ने तुलनात्मक विषयों के सापेक्ष कोकीन के नशे में अंतर्जात डीए के निम्न स्तर को दिखाया (मार्टिनेज़ एट अल, 2009) और प्राइमेट रिसर्च ने क्रॉनिक कोकीन के उपयोग पर स्ट्राइटल क्षेत्रों में ग्लूकोज के उपयोग को कम किया, एक विशेषता जो कोकीन एक्सपोजर के साथ अधिक स्पष्ट हो गई (Porriño एट अल, 2007).

फोकल बीसीबीवी की कमी भी रेटिकुलर थैलेमिक और रपी नाभिक में देखी गई। पूर्व खोज मानव न्यूरोइमेजिंग अध्ययनों के अनुरूप है, जिसमें संयमी कोकेन एब्यूजर्स के थैलामस में परिवर्तित गैबैर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन दिखाया गया है (Volkow एट अल, 1998) और कोकीन के द्वि घातुमान प्रशासन के बाद जालीदार थैमिक क्षेत्रों के फैलाव के एक राज्य के हाल के इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल सबूत (Urbano एट अल, 2009)। दिलचस्प है, जैसा कि सेरोटोनिन रेटिअल टेंपामेंट में गैबॉर्जिक न्यूरॉन्स पर एक प्रत्यक्ष उत्तेजक कार्रवाई करता है (औरमैककॉर्मिक और वैंग, एक्सएनयूएमएक्स), इन नाभिकों की घटी हुई गतिविधि और जो कि रपे के क्षेत्रों में मनाया जाता है, कार्यात्मक रूप से परस्पर संबंधित हो सकता है और एकल दोषपूर्ण सर्किट का हिस्सा हो सकता है।

VOIs की किसी भी जांच में कुल कोकीन सेवन और बीसीबीवी के बीच कोई संबंध नहीं पाया गया। सहसंबंध की कमी दवा के प्रभाव के लिए अलग-अलग व्यक्तिगत संवेदनशीलता को दर्शा सकती है, या कोकीन स्व-प्रशासित की उच्च मात्रा से संबंधित हो सकती है जो अधिकतम बीसीबीवी परिवर्तन का उत्पादन करने के लिए आवश्यक मात्रा से अधिक हो सकती है।

मानव पालतू जानवरों के अध्ययन में मनाए गए स्ट्राइटल डोपामिनर्जिक जवाबदेही के एफएमआरआई सहसंबंध की पहचान करने के प्रयास में (Volkow एट अल, 1990, 1993; मार्टिनेज़ एट अल, 2004), हमने DAM-releaser एम्फ़ैटेमिन द्वारा phMRI प्रोटोकॉल (काला एट अल, 2004; बिफोन और गूज़ी, एक्सएनयूएमएक्स)। कई phMRI अध्ययनों ने सम्मोहक साक्ष्य प्रदान किए हैं कि एम्फ़ैटेमिन द्वारा निर्मित स्ट्राइटल हेमोडायनामिक प्रतिक्रिया मुख्य रूप से डोपामिनर्जिक प्रभाव (समीक्षा में) को दर्शाती है नॉटसन और गिब्स, एक्सएनयूएमएक्स)। उदाहरण के लिए, एम्फ़ैटेमिन को डीए-समृद्ध वेंट्रोस्ट्रिअटल क्षेत्रों में बोल्ड या आरसीबीवी को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है, जो रैखिक रूप से सिनैप्टिक डीए सांद्रता से संबंधित हैं (डिक्सन एट अल, 2005; रेन एट अल, 2009; चोई एट अल, 2006; काला एट अल, 2007b; Preece एट अल, 2007)। इसके अलावा, एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित आरसीबीवी प्रतिक्रियाओं को डीए अस्वीकृत क्षेत्रों में समाप्त कर दिया गया है (चेन एट अल, 1997, 1999), एक प्रभाव जो बाद में भ्रूण या स्टेम सेल प्रत्यारोपण के बाद बहाल किया जा सकता है (Bjorklund एट अल, 2002; चेन एट अल, 1999)। इस प्रकार, इन आंकड़ों का योग इंगित करता है कि एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित आरसीबीवी प्रतिक्रियाएं मज़बूती से स्ट्रैटल डीए न्यूरोट्रांसमिशन के मार्कर के रूप में उपयोग की जा सकती हैं। इस ढांचे के भीतर, कोकीन एसए समूह में एम्फ़ैटेमिन के लिए एक क्षिप्रहृदय स्ट्रैटल आरसीबीवी प्रतिक्रिया की उपस्थिति, मनुष्यों में पीईटी अध्ययनों में देखे गए वेंट्रोस्ट्रिअटल डोपामिनर्जिक फ़ंक्शन की कम जवाबदेही की ओर इशारा करती है।नरेंद्रन और मार्टिनेज, एक्सएनयूएमएक्स)। यह खोज पहली बार कोकेन की लत के सबसे प्रतिकृति नैदानिक ​​अभिव्यक्तियों में से एक का एक प्रशंसनीय प्रीक्लिनिकल न्यूरोइमेजिंग सहसंबंध प्रदान करता है, जिसे माना जाता है कि ड्रॉ-आहरण के दौरान ड्रग-आदी विषयों द्वारा रिपोर्ट किए गए 'हाइपोहेडोनिया' और अम्लीकरण में महत्वपूर्ण योगदान।Volkow एट अल, 1997)। यह परिणाम डीए सिस्टम पर कोकीन से प्रेरित नैदानिक ​​और प्रीक्लिनिकल न्यूरोडैपटेशनल परिवर्तनों के बीच संभावित रूप से महत्वपूर्ण पत्राचार का दस्तावेज है, एक ऐसा पहलू जो पारंपरिक कोकीन जोखिम प्रतिमानों द्वारा पर्याप्त रूप से मॉडलिंग नहीं करता है, जहां 'संवेदी (यानी, बढ़े हुए) डोपामिनर्जिक प्रतिक्रियाएं आमतौर पर देखी जाती हैं। (द्वारा समीक्षित नरेंद्रन और मार्टिनेज, एक्सएनयूएमएक्स)। अल्पकालिक (5 दिनों) ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन प्रोटोकॉल (Febo एट अल, 2005; रीज़ एट अल, 2004; और एक गूजरी, अप्रकाशित परिणाम), हमारा डेटा सुझाव देता है कि, इस विशेषता के लिए कृन्तकों में मॉडलिंग की जानी चाहिए, कोकीन की उच्च खुराक के लिए लंबे समय तक और विस्तारित पहुंच की आवश्यकता हो सकती है। महत्वपूर्ण रूप से, संवहनी, न्यूरोकेलुलर और कोकीन के संपर्क में आने वाले मस्तिष्क के अंतरालीय डिब्बों में कोई सराहनीय सूक्ष्म घाव नहीं देखा गया। यह परिणाम महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह प्रदर्शन किए गए मस्तिष्क समारोह के हेमोडायनामिक उपायों (यानी, बीसीबीवी और आरसीबीवी) पर असामान्य सेरेब्रोवास्कुलर प्रक्रियाओं के संभावित योगदान को बाहर करने की अनुमति देता है।

आराम करने और एम्फ़ैटेमिन-विकसित (आरसीबीवी) प्रतिक्रियाओं के बीच सहसंबंध विश्लेषण ने रेटिकुलर थैमिक क्षेत्रों में बीसीबीवी और नियंत्रण विषयों में एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित ललाट सक्रियण के बीच एक विपरीत संबंध का पता लगाया, लेकिन कोकेन समूह में नहीं। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि जालीदार थैलेमिक गतिविधि का निषेध फ्रंट-कॉर्टिकल डोपामिनर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन बढ़ा सकता है (जोन्स एट अल, 1988), इन क्षेत्रों की कार्यात्मक कनेक्टिविटी के अनुरूप एक खोज (Paxinos, 2008) और रेटिक थैलेमिक न्यूक्लियस के उच्च GABAergic घनत्व (Paxinos, 2008)। थैलेमिक रेटिकुलर न्यूक्लियस के पूर्ववर्ती अनुमानों के रूप में, एटेंटिकल मेकेनिज्म (तंत्रज़िकोपोलोस और बारबास, एक्सएनयूएमएक्स), हम इस बात की परिकल्पना करते हैं कि कोकीन SA में देखे गए बेसल और विकसित फंक्शन के बीच सहसंबंध का नुकसान चूहों में मनाया जाने वाले क्षारीय घाटे से संबंधित हो सकता है जो कोकीन तक विस्तारित पहुंच की अनुमति देता है (Briand एट अल, 2008; जॉर्ज एट अल, 2007)। कोकीन की लत में थैलामो-ललाट की शिथिलता के लिए एक मुख्य भूमिका हाल ही में न्यूरोइमेजिंग अध्ययन द्वारा समर्थित है, जो आराम की परिस्थितियों में कोकीन नशेड़ी में बदल थैलामो-कॉर्टिकल कनेक्टिविटी दिखाती है (Gu एट अल, 2010) और एक संज्ञानात्मक कार्य करते समय (Tomasi एट अल, 2007)। हालाँकि, सहसंबंध माप, कारण संघ को प्रतिबिंबित नहीं करते हैं, इस खोज की सटीक प्रकृति को स्पष्ट करने के लिए आगे के शोध को वारंट किया गया है।

सारांश में, हम चूहों में परिवर्तित मस्तिष्क समारोह के प्रमाण प्रदान करते हैं जो लंबे समय तक और विस्तारित-कोकीन एसए से गुजरते हैं। नैदानिक ​​न्यूरोइमेजिंग निष्कर्षों के अनुरूप, कोकेन-उजागर जानवरों ने फ्रंट-कॉर्टिकल और थैलेमिक क्षेत्रों में बेसल मस्तिष्क कार्य को कम कर दिया, और डीए-रिलीजर एम्फ़ैटेमिन के साथ चुनौती देने पर स्ट्राइटल क्षेत्रों में जवाबदेही को देखा, एक प्रभाव जो कुल कोकीन के सेवन के साथ काफी सहसंबद्ध था। कोकीन-आदी रोगियों में न्यूरोइमेजिंग उपायों के साथ इन निष्कर्षों की निरंतरता कोकीन की लत के कारण होने वाले न्यूरोडैप्टेशंस की जांच के लिए चूहे में लंबे समय तक और विस्तारित-एसए एसए प्रतिमानों के उपयोग का समर्थन करती है।

Acknowledgments

हम ऊलेरी उपायों के लिए उत्कृष्ट तकनीकी सहायता के लिए वेलेरियो क्रेस्टान और गिउलिआनो टुरिनी को धन्यवाद देते हैं, और हिस्टैबोल, वेरोना, इटली से पामेला रोडेगर को ऊतकीय तैयारी के लिए।

नोट्स

सभी लेखक ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन के कर्मचारी हैं। लेखक घोषणा करते हैं कि, अपने प्राथमिक नियोक्ता से प्राप्त आय को छोड़कर, अनुसंधान या पेशेवर सेवा के लिए पिछले 3 वर्षों में किसी भी व्यक्ति या कॉर्पोरेट इकाई से कोई वित्तीय सहायता या मुआवजा नहीं मिला है और कोई व्यक्तिगत वित्तीय होल्डिंग्स नहीं हैं जिन्हें माना जा सकता है हित के संभावित संघर्ष का गठन।

फुटनोट

अनुपूरक सूचना, न्यूरोसाइकोफार्माकोलॉजी वेबसाइट (http://www.nature.com/npp) पर कागज के साथ आती है

पूरक सामग्री

पूरक चित्रा महापुरूष

संदर्भ

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