औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स सर्किट्री का एक्सोजेनेटिक विच्छेदन (2014)

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औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (mPFC) गंभीर रूप से कई संज्ञानात्मक कार्यों में शामिल होता है, जिसमें ध्यान, निरोधात्मक नियंत्रण, आदत निर्माण, कार्यशील स्मृति और दीर्घकालिक स्मृति शामिल हैं। इसके अलावा, उपक्षेत्रीय क्षेत्रों (जैसे, थैलामस, स्ट्रिएटम, एमिग्डाला और हिप्पोकैम्पस) के साथ इसकी घनिष्ठ अंतःक्रिया के माध्यम से, mPFC को एवर्सिव और एपेटीव उत्तेजनाओं के प्रसंस्करण पर शीर्ष-डाउन कार्यकारी नियंत्रण को बढ़ाने के लिए माना जाता है। क्योंकि mPFC को संज्ञानात्मक और भावनात्मक उत्तेजनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला के प्रसंस्करण में फंसाया गया है, यह मस्तिष्क विकृति में एक केंद्रीय केंद्र के रूप में कार्य करने के लिए माना जाता है जो मनोरोग के लक्षणों की मध्यस्थता के लक्षण हैं। नई ऑप्टोजेनेटिक्स तकनीक अभूतपूर्व स्थानिक और लौकिक संकल्प के साथ mPFC सर्किटरी के संरचनात्मक और कार्यात्मक विच्छेदन को सक्षम करती है। यह विशेष न्यूरोनल उप-योगों के योगदान और स्वास्थ्य और रोग राज्यों में mPFC फ़ंक्शन के लिए उनकी कनेक्टिविटी में महत्वपूर्ण उपन्यास अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। इस समीक्षा में, हम mPFC फ़ंक्शन और शिथिलता से संबंधित ऑप्टोजेनेटिक विधियों के साथ प्राप्त वर्तमान ज्ञान को प्रस्तुत करते हैं और संज्ञानात्मक प्रसंस्करण और मनोरोग विकारों के पशु मॉडल में mPFC सर्किटरी की जांच के लिए उपयोग किए जाने वाले पारंपरिक हस्तक्षेप दृष्टिकोणों के निष्कर्षों के साथ इसे एकीकृत करते हैं।

MPFC का साइऑरिटॉक्टक्चर

स्थानीय mPFC नेटवर्क में मुख्य रूप से उत्सर्जक पिरामिड कोशिकाएँ (कुल जनसंख्या का 80-90%) और निरोधात्मक GABAergic interneurons (10 – 20% कुल जनसंख्या का) शामिल हैं, जिनमें से दोनों रूपात्मक आधार पर अलग-अलग सेल प्रकारों में विभाजित किए जा सकते हैं। शारीरिक और आणविक गुण (अस्कोली एट अल।) 2008; डी फेलिप एट अल।) 2013)। अच्छी तरह से अध्ययन किए गए GABAergic interneuron उपप्रकारों में पेरीसोमेटिक टारगेटिंग फास्ट स्पाइकिंग parvalbumin (PV) interneurons, और सोमाटोस्टेटिन (SOM) इंटर्नट्यूरोन को लक्षित करने वाले शामिल हैं। पीवी इंटिरियरॉन विशेष नैदानिक ​​रुचि के होते हैं, क्योंकि उनकी संख्या सिज़ोफ्रेनिया रोगियों (नीचे चर्चा की गई) (बेज़ले और रेनॉल्ड्स) में कम होने के लिए जानी जाती है, 1997; लुईस एट अल।, 2005)। दोनों आंतरिक रूप से स्थानीय सर्किट्री पर मजबूत नियंत्रण करते हैं, क्योंकि वे न्यूरोनल दोलनों (केवित्सियानी एट अल।) उत्पन्न करने वाली पिरामिड कोशिकाओं की स्पाइकिंग गतिविधि को सिंक्रनाइज़ करने में सक्षम हैं। 2013)। चूहों के mPFC में ChR2- व्यक्त पीवी और एसओएम इंटिरियरनों के चयनात्मक फोटॉस्टिम्यूलेशन को अलग-अलग सर्किट प्रतिक्रियाओं (क्वित्सियानी एट अल।) उत्पन्न करने के लिए दिखाया गया है। 2013)। Parvalbumin न्यूरॉन्स प्रिंसिपल पिरामिड न्यूरॉन्स के आउटपुट को नियंत्रित करने के लिए पाए गए, क्योंकि वे प्रिंसिपल सेल फायरिंग (Kvitsiani et al।) पर तेज़, शक्तिशाली और समान अवरोधन लगाते थे। 2013; स्पार्टा एट अल।, 2014)। दूसरी ओर सोमाटोस्टैटिन न्यूरॉन्स ने उस इनपुट को संशोधित किया जो प्रिंसिपल पिरामिडल न्यूरॉन्स को प्राप्त हुआ और इन न्यूरॉन्स के सिंक्रोनस फोटोस्टिम्यूलेशन का निरोधात्मक प्रभाव कमजोर था, अधिक चर और लंबे समय तक फैला हुआ था (क्वित्सियानियन एट अल।) 2013)। ऑप्टोजेनेटिक दृष्टिकोणों ने गामा दोलन और भावनात्मक व्यवहार के लिए GABAergic interneuron फायरिंग के महत्वपूर्ण योगदान को मान्य किया (कार्यक्षेत्र, 2006; क्रूइशांक एट अल।) 2012; Yizhar, 2012; लिटिल एंड कार्टर, 2013)। MPFC की परत V (नीचे देखें) में पिरामिडाइडल न्यूरॉन्स को मोटी गुच्छेदार, सबकोर्टली प्रोजेक्ट करने वाली कोशिकाओं के रूप में और पतले-गुच्छेदार, मोटे तौर पर प्रोजेक्ट करने वाली कोशिकाओं (डेंब्रो और जॉनसन) के रूप में जाना जा सकता है। 2014)। ओप्टोजेनेटिक मॉड्यूलेशन से पता चला है कि कोलेजली प्रोजेक्टिंग सेल अलग-अलग दोनों उपप्रकारों को जन्म देती है और यह दर्शाती है कि पीवी इंटिरियरनॉन अधिमानतः सबमॉर्टिकली प्रोजेक्टिंग पाइरामाइडल न्यूरॉन्स (ली एट अल।) को रोकते हैं। 2014a)। पिरामिडल सेल उपप्रकारों को डोपामाइन D1 या डोपामाइन D2 रिसेप्टर (D1-R और D2-R) की अभिव्यक्ति के आधार पर भी प्रतिष्ठित किया जा सकता है, जिनमें से D1-R न्यूरॉन्स को इस आबादी के चयनात्मक ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण द्वारा भोजन के सेवन पर नियंत्रण में फंसाया गया है। भूमि एट अल।, 2014).

MPFC की परतें और कनेक्टिविटी

कृंतक mPFC का लामिना संगठन अन्य कॉर्टिकल क्षेत्रों से थोड़ा अलग होता है, जिसमें एक अलग इनपुट परत IV (Uylings et al) होती है। 2003)। दांतेदार कॉर्टिस से लेकर सबकोर्टिकल क्षेत्रों के अपवाही अनुमान गहरी परतों V और VI से उत्पन्न होते हैं, और दानेदार कॉर्टिको-कॉर्टिको कनेक्शन मुख्य रूप से सतही परतों II और III (डगलस और मार्टिन) में न्यूरॉन्स द्वारा बनाए जाते हैं। 2004)। कृंतक mPFC में हालांकि शास्त्रीय इनपुट परत IV (Uylings et al) का अभाव है। 2003)। इसके अलावा, दोनों गहरी और सतही mPFC परतें कॉर्टिकल और सबकोर्टिकल क्षेत्रों से लंबी दूरी की इनपुट प्राप्त करती हैं और अन्य (लिम्बिक) संरचनाओं (सीसेक एट अल।) के लिए प्रोजेक्ट करती हैं। 1989; गैबोट एट अल। 2005; हूवर और कार्यक्षेत्र, 2007).

लामिना पैटर्न का mPFC में सिग्नल प्रोसेसिंग के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव है। लिम्बिक और कॉर्टिकल क्षेत्रों से उत्पन्न होने वाले असरदार अनुमान मुख्य रूप से सतही परतों I और II / III (रोमांस्की एट अल,) को लक्षित करते हैं। 1999)। लंबे समय के लिए, तकनीकी बाधाओं ने कार्यात्मक कनेक्शनों की मैपिंग में बाधा उत्पन्न की है, क्योंकि एक रीढ़ और अक्षीय वैरिकोसेले के केवल ओवरलैप आवश्यक रूप से कार्यात्मक कनेक्शन का संकेत नहीं देते हैं और युग्मित रिकॉर्डिंग लंबी दूरी के कनेक्शन (पेट्रेन्नु एट अल) की खोज के लिए अनुपयुक्त हैं। 2007)। इसके अलावा, सबसे लंबी दूरी की एक्साइटरी इनपुट्स को तीव्र स्लाइस में बदल दिया जाता है, विद्युत उत्तेजना के साथ माप में बाधा। ChR2- व्यक्त प्रीसानेप्टिक टर्मिनलों के ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण से पता चला कि परत II पीएलसी पिरामिडल न्यूरॉन्स को contralateral mPFC, मिडलाइन थैलेमिक न्यूक्लियस (MTN), बेसिनल एमीगडाला (बीएलए), और वेंट्रल हिप्पोकैम्पस (एचपीसी; लिटिल एंड कार्टर) से कार्यात्मक इनपुट प्राप्त हुआ। 2012)। ये इनपुट फाइबर अलग-अलग डेन्ड्रिटिक स्थानों पर सिंक किए गए थे, जिन्हें अक्सर अकेले शरीर रचना विज्ञान द्वारा खराब अनुमान लगाया गया था, और कनेक्शनों ने अलग-अलग मात्रा (लिटिल एंड कार्टर) की रीढ़ की आबादी के लिए पूर्वाग्रह दिखाया था। 2012)। जैसा कि स्पाइन वॉल्यूम को उत्तेजक पोस्टसिनेप्टिक वर्तमान (EPSC; हमेउ अल अल,) की ताकत के साथ सहसंबंधित करने का सुझाव दिया गया है। 2005), यह बारीक रूप से संरचनात्मक और कार्यात्मक कनेक्टिविटी आदर्श रूप से वरीयताओं के अनुकूल स्रोतों से जानकारी को एकीकृत और रिले करने के लिए mPFC को तैनात करता है। DmPFC और vmPFC दोनों थैलेमस (गब्बोट एट अल,) के साथ भारी रूप से जुड़े हुए हैं। 2005; Vertes, 2006)। थैलामोकॉर्टिकल कनेक्शन संवेदना, धारणा और चेतना की मध्यस्थता प्रक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण हैं (जॉन, 2002; एलिटो और उस्रे, 2003)। लेयर II न्यूरॉन्स (लिटिल एंड कार्टर) द्वारा प्राप्त थैलेमिक इनपुट के अलावा, 2012), थैलेमिक न्यूरॉन्स जो mPFC लेयर I न्यूरॉन्स पर सिंक होते हैं, उन्हें भी ऑप्टोजेनेटिक्स (क्रुइशांक एट अल।) से पहचाना जाता है। 2012)। थैलमोकोर्टिकल प्रोजेक्शंस की फोटोटिम्यूलेशन मिडलाइन और पैरालमिनार थैलेमिक नाभिक से उत्पन्न होने वाली परत I लेट-स्पाइकिंग इंटिरियरनॉन में तेजी से और मजबूत सिनैप्टिक प्रतिक्रियाओं को निकाल दिया, जो कि पिरामिडल कोशिकाओं (क्रुइशांक एट अल) की तुलना में अधिक भारी थे। 2012)। ये इंटिरियरनॉन परत II / III पिरामिड कोशिकाओं (क्रुइशांक एट अल।) के फीड फॉरवर्ड निषेध को ड्राइव करने में सक्षम थे। 2012)। इसके विपरीत, चोलिनर्जिक एगोनिस्ट का उपयोग करने वाली परत I नियोकोर्टिकल इंटिरियरन के फार्माकोलॉजिकल सक्रियण ने फीड-फॉरवर्ड निषेध (क्रिस्टोफ एट अल।) को प्रेरित नहीं किया। 2002)। इसके अलावा, mPFC इंटिरियरनों की सिनैप्टिक प्रतिक्रियाओं को थैलामोकॉर्टिकल अनुमानों के दोहराव वाले फोटोस्टिम्यूलेशन पर रखा गया था (क्रुइशांक एट अल।)। 2012)। ये ऑप्टोजेनेटिक निष्कर्ष बताते हैं कि थैलामोकॉर्टिकल प्रोजेक्शन न्यूरॉन्स अपेक्षाकृत लंबे समय (ट्रांसमिशन) पर काम करने में सक्षम हैं, जो काम करने वाले मेमोरी फ़ंक्शन (नीचे चर्चा की गई) के लिए आवश्यक हैं।

MPFC सबग्रोन पारस्परिक रूप से परस्पर जुड़े हुए हैं (हेडब्रेडर और ग्रोएनेगेन, 2003)। आईएलसी और पीएलसी के बीच कनेक्टिविटी का पता लगाने के तरीकों और हाल ही में ऑप्टोजेनेटिक टूल्स (वर्ट्स) द्वारा भी लगाया गया है। 2004; जी और निगेबॉएर, 2012)। जी और नेउगबॉयर ने प्रदर्शित किया कि ILC पिरामिड कोशिकाओं के फोटोस्टिम्यूलेशन ने पीएलसी पिरामिड कोशिकाओं में सहज और विकसित गतिविधि को कम कर दिया है, संभवतः फ़ीड फॉरवर्ड निषेध (जी और न्युसबॉएर, द्वारा मध्यस्थता) 2012)। इसके विपरीत, ChR2 में स्वतःस्फूर्त और विकसित दोनों गतिविधि, आईएलसी निरोधात्मक न्यूरॉन स्पाइकिंग व्यवहार (जी और न्युगेबाउर, को प्रभावित किए बिना, इस न्यूरोनल आबादी के ऑप्टिकल सक्रियण पर ILC पिरामिड न्यूरॉन्स की गहरी परत को व्यक्त करते हुए बढ़ गई थी) 2012)। आईएलसी और पीएलसी के रूप में मस्तिष्क पर अलग-अलग परियोजनाएं होती हैं और कई प्रक्रियाओं में अंतर भूमिकाएं होती हैं, जिनमें आदतन व्यवहार, वातानुकूलित भय और व्यसनी व्यवहार की अभिव्यक्ति (किल्क्रॉस और काउटर्यू, 2003; Vertes, 2004; वैन डेन ऑवर एट अल।) 2010; सिएरा-मर्कडो एट अल।; 2011), यह तंत्र ILC को पीएलसी आउटपुट को बाधित करने की अनुमति दे सकता है, साथ ही साथ इसके उप-लक्ष्य क्षेत्रों को सक्रिय कर सकता है।

MPFC अन्य कॉर्टिकल और सबकोर्टिकल मस्तिष्क क्षेत्रों के लिए भारी प्रोजेक्ट करता है, जो इसे आंत, स्वचालित, अंग और संज्ञानात्मक कार्यों (मिलर और कोहेन) पर नियंत्रण करने में सक्षम बनाता है, 2001; हूवर और कार्यक्षेत्र, 2007)। ट्रेसिंग अध्ययनों ने mPFC के साथ मुख्यतः सेंसिमोटर लक्ष्य क्षेत्रों के लिए mPFC के साथ एक dorsoventral बदलाव दिखाया है, जो vmPFC (Sesack et al।) के लिम्बिक लक्ष्य क्षेत्रों के लिए है। 1989; हूवर और कार्यक्षेत्र, 2007)। न्यूक्लियस एक्चुम्बन्स (NAc) कोर और शेल के लिए MPFC के ग्लूटामेटरिक अनुमानों को ऑप्टोजेनेटिक दृष्टिकोण (ब्रिट एट अल।) द्वारा अच्छी तरह से वर्णित और मान्य किया गया है। 2012; सुस्का एट अल।, 2013)। दिलचस्प बात यह है कि Dlxi2b में एक Cre-निर्भर ChR12 AAV वेक्टर के microinjection द्वारा :: Cre चूहों, ली एट अल। (2014c) mPFC GABAergic न्यूरॉन्स के अस्तित्व के लिए सबूत प्रदान करता है जिनके पास लंबी दूरी के अनुमान हैं NAc। यह इंगित करता है कि mPFC में रहने वाले सभी GABAergic न्यूरॉन्स स्थानीय इंटिरियर नहीं हैं। इसके अलावा, बीएलए के लिए ग्लूटामेटेरिक पीएलसी अनुमानों को ऑप्टोजेनेटिक्स तकनीक का उपयोग करके अध्ययन किया गया है। इस मार्ग को जन्मजात भावनात्मक प्रतिक्रियाओं (Yizhar, के साथ उच्च संज्ञानात्मक प्रसंस्करण को एकीकृत करने के लिए महत्वपूर्ण माना जाता है) 2012), एक प्रक्रिया जो मूड विकारों में घटी हुई है (नीचे अधिक विवरण में कवर की गई है)। लिटिल और कार्टर (2013) पीएलसी परत II को ऑप्टोजेनेटिक रूप से लक्षित किया और इस परत के भीतर दो अलग-अलग पिरामिड सेल आबादी की पहचान की जो या तो contralateral mPFC या BL को प्रोजेक्ट करती है। ये पीएलसी प्रोजेक्शन न्यूरॉन्स शरीर रचना और शारीरिक गुणों के समान थे, उनके सर्किट फ़ंक्शन की जटिल परीक्षा। विरोधाभासी mPFC या BL ChRNNUMX-व्यक्त प्रीसानेप्टिक टर्मिनलों की फोटोकॉपी mPFC या बीएलए प्रोजेक्टिंग पिरामिडल न्यूरॉन्स की पूरी-सेल रिकॉर्डिंग के साथ जोड़ा गया है कि बीएलए-प्रोजेक्ट-पीएलसी न्यूरॉन्स के लिए बीएलए सबसे मजबूत सिनैप्टिक कनेक्शन प्रदर्शित करता है। इस मार्ग में एन्हांस्ड सिनैप्टिक ट्रांसमिशन बढ़े हुए रीढ़ की घनत्व, बड़ी रीढ़ की मात्रा और सिनैप्टिक लक्ष्यीकरण के साथ जुड़ा हुआ था। इसके अलावा, बीएल इनपुट पीएलसी-बीएलए न्यूरॉन्स के सोमा के पास स्पाइन को लक्षित करते हैं, जो डेंड्राइट (लिटिल एंड कार्टर) को लक्षित करने वाले अनुमानों की तुलना में अधिक मजबूत ईपीएससी प्राप्त करने में सक्षम थे, 2013)। पीएलसी-बीएलए अनुमान भी बीएलए में गैबर्जिक इंटेरियरोनस के एक अंश को लक्षित करते हैं, जो कुछ मामलों में गैबेरिक ट्रांसमिशन (हुबनेर एट अल।) के फीड-फॉरवर्ड निषेध को रोकते हैं। 2014)। पीएलसी और बीएलए के बीच की यह अनूठी परस्पर-क्रिया अत्यधिक कुशल द्वि-दिशात्मक संचार को सक्षम कर सकती है, जो भावनात्मक उत्तेजनाओं पर प्रतिक्रिया करने के लिए शीर्ष-डाउन नियंत्रण के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है।

इन प्रारंभिक जांचों से ऑप्टोजेनेटिक्स की व्यक्तिगत संभावनाओं, व्यक्तिगत कोशिकाओं, इंट्रा- mPFC कनेक्टिविटी और लंबी दूरी के अभिवाही और अपवाही अनुमानों के स्तर पर mPFC सर्किटरी की जांच करने की अनूठी संभावनाओं का पता चलता है। तीव्र स्लाइस की तैयारी में फोटोस्टिम्यूलेशन संरचनात्मक कनेक्शनों को शारीरिक रूप से विच्छेदित करने और विभिन्न न्यूरोनल आबादी के बीच सिनैप्टिक गुणों को मापने के लिए एक अत्यधिक प्रासंगिक तरीका है। हालांकि, यह निर्धारित करने के लिए कि क्या एक विशिष्ट कनेक्शन एक परिभाषित संज्ञानात्मक प्रक्रिया में यथोचित रूप से शामिल है, vivo में तंत्रिका गतिविधि के मॉड्यूलेशन की आवश्यकता है। निम्नलिखित वर्गों में, हम स्वतंत्र रूप से चलने वाले जानवरों में ऑप्टोजेनेटिक हस्तक्षेप से प्राप्त निष्कर्षों पर चर्चा करेंगे।

काम कर रहे स्मृति प्रदर्शन, सतर्कता और अस्थायी नियंत्रण

वर्किंग मेमोरी एक जटिल मस्तिष्क प्रक्रिया है जो संज्ञानात्मक प्रदर्शन के लिए आवश्यक जानकारी के अस्थायी भंडारण (सेकंड से मिनट तक का समय) को संदर्भित करती है (बद्दी, 1992)। MPFC को इस प्रक्रिया में फंसाया गया है क्योंकि यह पाया गया था कि PLC की बिगड़ा हुआ फार्माकोलॉजिकल निष्क्रियता काम कर रहे स्मृति प्रदर्शन (गिल्मार्टिन और हेल्मेटेटर), 2010)। कार्य मेमोरी फ़ंक्शन का पता लगाने के डर-कंडीशनिंग कार्य का उपयोग करके मूल्यांकन किया जा सकता है, जिसमें एक वातानुकूलित उत्तेजना कई सेकंड की देरी के बाद एक अविकसित बिना शर्त उत्तेजना के साथ होती है। प्रीफ्रंटल न्यूरॉन्स को देरी के दौरान लगातार गोलीबारी का प्रदर्शन करने के लिए जाना जाता है (गिलमार्टिन और मैकएक्रोन) 2005), देरी के दौरान वातानुकूलित उत्तेजना का प्रतिनिधित्व बनाए रखने में mPFC के लिए एक भूमिका का सुझाव। हालांकि, एमपीएफसी न्यूरोनल गतिविधि की आवश्यकता के लिए कारण प्रमाण में देरी को केवल हाल ही में ऑप्टोजेनेटिक हस्तक्षेप का उपयोग करके प्रदान किया गया है। गिलमार्टिन एट अल। (2013) पीएलसी न्यूरॉन्स (एक गैर-चयनात्मक सीएजी प्रमोटर का उपयोग करके) में आर्क को व्यक्त किया, विशेष रूप से ट्रेस डर-कंडीशनिंग कार्य के विलंब चरण के दौरान निषेध की अनुमति देने के लिए। वास्तव में, विलंबित और बिना शर्त उत्तेजना के बीच एक संघ के विलंबित सीखने के दौरान फोटोकैबिशन, पुष्टि करता है कि ट्रेस डर-कंडीशनिंग के दौरान मेमोरी प्रदर्शन के लिए पीएलसी न्यूरॉन्स की स्पाइकिंग आवश्यक है। कार्यशील मेमोरी प्रदर्शन को मापने के लिए एक अलग कार्य है, ऑपरेटर विलंबित वैकल्पिक कार्य, जिसमें पशु वैकल्पिक लीवर एक इनाम प्राप्त करने के लिए पूर्वनिर्धारित देरी के साथ दबाते हैं (डननेट एट अल।)। 1999)। एमपीएफसी के एक्साइटोटॉक्सिक घावों और फार्माकोलॉजिकल निष्क्रियता विशेष रूप से लंबे विलंब के साथ विलंबित वैकल्पिक कार्य की प्राप्ति और अभिव्यक्ति को बिगाड़ती है, यह दर्शाता है कि स्मृति की मांग अधिक होने पर एमपीएफसी गतिविधि महत्वपूर्ण है (रॉसी एट अल।) 2012)। उदरीय स्ट्रिपटम या पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस के क्षेत्र, जो क्षेत्र mPFC के साथ भारी रूप से जुड़े हुए हैं, ने विलंबित वैकल्पिक प्रदर्शन को कम नहीं किया। महत्वपूर्ण रूप से, देरी के दौरान पीएलसी में चुनिंदा रूप से पीवी इंटिरियरनों की सक्रियता ChR2 की मध्यस्थता ने भी इस कार्य (रॉसी एट अल।) में काफी बिगड़ा हुआ प्रदर्शन किया। 2012)। साथ में, इन अध्ययनों से पता चलता है कि मेमोरी कार्य करने के लिए पीएलसी गतिविधि आवश्यक है और यह प्रदर्शित करती है कि पीवी इंटिरियरनों की फोटोएक्टीविटी क्रोनिक घाव और औषधीय निष्क्रियता के प्रभावों को एक स्थानिक और अस्थायी रूप से सटीक तरीके से नकल कर सकती है।

MPFC की कार्यशील मेमोरी फ़ंक्शन कई मोनोमाइन प्रणालियों द्वारा संशोधित होती है, जिसमें नोरड्रेनलाइन और डोपामाइन (डीए) प्रणाली (रॉसेट्टी और कार्बनी) शामिल हैं। 2005; रॉबिंस और रॉबर्ट्स, 2007)। स्थानिक कामकाजी स्मृति के दौरान, पीएलसी में अल्फा-एक्सएनयूएमएक्सए एड्रेनोरिसेप्टर्स के एमपीएफसी और फार्माकोलॉजिकल उत्तेजना में अतिरिक्त कोशिकीय नॉरएड्रेनालाईन का स्तर बढ़ता है, जो काम कर रहे मेमोरी प्रदर्शन (रॉसेटी और कार्बनी) को बढ़ाता है। 2005; रामोस एट अल।, 2006)। ऑप्टोजेनेटिक्स का उपयोग करते हुए, यह पाया गया कि लोकस कोएर्यूलस से ChR2- व्यक्त करने वाले नॉरएड्रेनाजिक प्रोजेक्शंस की फोटोएक्टीवेशन लगातार फायरिंग, पीएलसी और एसीसी पिरामिड न्यूरॉन्स में सेलुलर मेमोरी का सहसंबंध है, जो कि प्रीसिनैप्टिक अल्फाएक्सएएनएएनएक्सएक्स और पोस्ट के सक्रियण के माध्यम से मध्यस्थ था। और अन्य।, 2013)। कोर्टिकल नॉरएड्रेनालाईन को न केवल काम करने वाले मेमोरी फंक्शन में फंसाया गया है, बल्कि माना जाता है कि यह आमतौर पर ध्यान, जागने और कामोत्तेजना (बेरिज) की अवस्थाओं के साथ संबंध स्थापित करता है 2008)। कार्टर एट अल। (2010) ऑप्टोजेनेटिक हस्तक्षेप का इस्तेमाल नॉरएड्रेनालाईन संचरण को ठीक से करने और चूहों में सतर्कता पर इसके प्रभाव का अध्ययन करने के लिए किया। एनपीएचआर-व्यक्त करने वाले लोकल कोएर्यूलस नोरैडेनर्जिक न्यूरॉन्स की रोशनी ने पशु की सक्रिय अवधि के दौरान जागना कम कर दिया और एमपीएफसी में बाह्य कोशिकीय स्तर की कमी का कारण बना। इसके अनुरूप, ChR2- व्यक्त करने वाले लोकस कोएर्यूलस न्यूरॉन्स के टॉनिक और फासिक फोटोस्टिम्यूलेशन ने तुरंत नींद से जागने वाले संक्रमण पैदा किए। दिलचस्प है, टॉनिक सक्रियण ने सामान्य लोकोमोटर गतिविधि को बढ़ा दिया, जबकि चरणबद्ध सक्रियण का विपरीत प्रभाव पड़ा। इसके अलावा, निरंतर उच्च आवृत्ति (> 5 हर्ट्ज) locus coeruleus न्यूरॉन्स की photoactivation व्यवहार गिरफ्तारी की एक स्थिति पैदा की। कार्टर एट अल। (2010) दिखाते हैं कि यह बाद वाला प्रभाव mPFC noradrenaline स्टोर्स की कमी से प्रेरित हो सकता है, क्योंकि mPFC में लंबे समय तक फोटॉस्टिम्यूलेशन ने बाह्य कोशिकीय noradrenaline स्तर को कम कर दिया, और व्यवहार संबंधी गिरफ्तारी noradrenaline reuptake अवरोधकों द्वारा देखी गई। इस सुरुचिपूर्ण अध्ययन से पता चलता है कि प्रीफ्रंटल नॉरएड्रेनालाईन रिलीज, वेकेशन को प्रभावित करने के लिए बारीक होती है, यहां तक ​​कि स्लीप-टू-वेक ट्रांजिशन और एराउल पर महत्वपूर्ण प्रभाव होने के साथ सूक्ष्म अंतर भी।

काम करने की स्मृति को आमतौर पर दो संवेदी उत्तेजनाओं की स्मृति का प्रतिनिधित्व करने के लिए माना जाता है जो एक देरी से अलग हो जाती हैं। सेकंड-टाइम के एक निर्धारित समय-अंतराल पर टाइम-ट्रैकिंग या मेमोरी को एक आंतरिक घड़ी प्रणाली को शामिल करने के लिए सोचा जाता है, जिसमें mPFC सर्किटरी को भी फंसाया गया है (किम एट अल।) 2013)। विशेष रूप से, mPFC में DA ट्रांसमिशन को निश्चित अंतराल-समय कार्य (ड्रू एट अल) का उपयोग करके परिभाषित अंतराल के समय में फंसाया गया है। 2003)। हाल के एक अध्ययन में, mPFC में D1-R ट्रांसमिशन को परिभाषित समय-अंतराल (नारायणन एट अल।) के दौरान एक लक्ष्य (इनाम) की ओर आंदोलन के अस्थायी नियंत्रण में महत्वपूर्ण भूमिका के लिए दिखाया गया था। 2012)। D1-R की फार्माकोलॉजिकल नाकाबंदी, लेकिन ILC और PLC में D2-R नहीं है जो निश्चित अंतराल-समय कार्य में जवाब देने के लिए अस्थायी नियंत्रण बिगड़ा है। D1-Rs की विशिष्ट भूमिका के समर्थन में, NPHR की मध्यस्थता ऑप्टिकल अवरोधक mPFC D1-R व्यक्त न्यूरॉन्स बिगड़ा निश्चित अंतराल समय प्रदर्शन (नारायणन एट अल।)। 2012)। आश्चर्यजनक रूप से, 2-s अंतराल के अंतिम 1 s के दौरान D10-R न्यूरॉन्स की ChR20-मध्यस्थता उत्तेजना केवल 20 s पर प्रतिक्रिया बढ़ाती है। इस साक्ष्य के आधार पर, लेखकों का तर्क है कि mPFC D1 सिस्टम समय-बीतने के एन्कोडिंग के बजाय लक्ष्य-निर्देशित व्यवहार के अस्थायी नियंत्रण को नियंत्रित करता है।

हाल के वर्षों में काफी प्रगति के बावजूद, एक ही जानवर के भीतर अलग-अलग कार्यों में mPFC ऑप्टोजेनेटिक हस्तक्षेपों की तुलना करके काम की स्मृति और संबंधित कार्यों के न्यूरोबायोलॉजिकल सब्सट्रेट के बारे में बहुत कुछ सीखा जा सकता है। यह प्रासंगिकता के लिए है, उदाहरण के लिए, mPFC सर्किटरी तंत्र में सामान्यताओं और अंतरों का आकलन करना जो अंतराल समय और कार्यशील मेमोरी प्रदर्शन को विनियमित करते हैं। MPFC D1 न्यूरॉन्स की बारीक ट्यूनिंग फायरिंग लक्ष्य निर्देशित जवाब पर सटीक लौकिक नियंत्रण की मध्यस्थता करती है, लेकिन क्या इस (न्यूरोनल आबादी की) गतिविधि के लिए भी आवश्यक है कि इष्टतम मेमोरी मेमोरी प्रदर्शन का अध्ययन किया जाना है (नारायणन) अल। 2012; गिलमार्टिन एट अल। 2013)। इसके अलावा, हालांकि पारंपरिक हेरफेर दृष्टिकोण से संकेत मिलता है कि mPFC cholinergic सिस्टम की कार्यशील मेमोरी (Chudasama et al।) में एक महत्वपूर्ण भूमिका है। 2004), mPFC के भीतर, इस न्यूरोट्रांसमीटर प्रणाली को अभी तक ऑप्टोजेनेटिक्स तकनीक द्वारा सीधे लक्षित नहीं किया गया है।

सीखना, स्मृति और विलुप्त होना

MPFC को अनुभवी संदर्भों और घटनाओं (Euston et al।) के बारे में जानकारी को एकीकृत करके प्रतिकूल और पुरस्कृत उत्तेजनाओं पर प्रतिक्रिया करने के लिए संज्ञानात्मक नियंत्रण को नियंत्रित करने के लिए माना जाता है। 2012)। डर-कंडीशनिंग प्रतिमान सीखने और स्मृति समारोह का अध्ययन करने के लिए एक व्यापक रूप से इस्तेमाल किया जाने वाला पशु मॉडल है, साथ ही अधिग्रहीत भय यादों का विलुप्त होने (लेडॉक्स), 2000; मिलाद और क्वर्की, 2012; मारन एट अल।, 2013)। MPFC सबअरीज़ के लिए विशिष्ट भूमिकाएँ वातानुकूलित भय मेमोरी की अभिव्यक्ति में स्थापित की गई हैं, पृष्ठीय क्षेत्रों में एन्कोडिंग मेमोरी (वेंटर्स एट अल) के समेकन और अभिव्यक्ति में योगदान करने वाले डर मेमोरी और वेंट्रल क्षेत्रों की एन्कोडिंग और अभिव्यक्ति की मध्यस्थता होती है। 2009; कोर्टिन एट अल।, 2013)। इन निष्कर्षों को घावों, औषधीय निष्क्रियता और द्वारा समर्थित हैं vivo में स्पाइक रिकॉर्डिंग (मॉर्गन और लेडॉक्स, 1995; मिलाद और क्वर्की, 2002; कोर्टिन एट अल।, 2013)। हालांकि, विशिष्ट mPFC सर्किटरी तत्वों के अस्थायी योगदान में अनुसंधान केवल हाल ही में शुरू किया गया है। ऑप्टोजेनेटिक्स का उपयोग करते हुए, कोर्टिन एट अल। (2014) स्थापित किया है कि dmPFC PV interneurons के चरणबद्ध अवरोध भय की अभिव्यक्ति को रेखांकित करता है, जैसा कि भय-कंडीशनिंग प्रतिमान में बर्फ़ीली व्यवहार द्वारा मूल्यांकन किया गया है। उन्होंने पहली बार दिखाया कि गैबॉर्जिक इंटिरियरनों के एक विशिष्ट उप-समूहन की गतिविधि एक पैर-सदमे से जुड़ी एक सशर्त उत्तेजना की प्रस्तुति के दौरान बाधित होती है। इसके बाद, इस सबप्रॉप्युलेशन को पीवी इंटर्नओर्मन्स के रूप में पहचाना गया था, क्योंकि ChR2- और आर्क न्यूरों की मध्यस्थता वाले ऑप्टिकल मॉड्यूलेशन, क्रमशः वातानुकूलित-भय की अभिव्यक्ति या विकसित अभिव्यक्ति है। उल्लेखनीय रूप से, इन न्यूरॉन्स के ऑप्टिकल निषेध ने डर-कंडीशनिंग से पहले बर्फ़ीली व्यवहार को भी रोक दिया और विलुप्त होने के प्रशिक्षण के बाद भय की फिर से अभिव्यक्ति की। 2014)। उन्होंने पाया कि पीवी न्यूरॉन नियंत्रित भय प्रतिक्रिया को mPFC में थीटा चरण दोलनों को रीसेट करने और बीएलए को पेश करने वाले पिरामिड कोशिकाओं के विघटन द्वारा मध्यस्थता की गई थी, जो भावनात्मक नियंत्रण में mPFC-BL प्रक्षेपण की भूमिका का समर्थन करती है। इस अध्ययन ने निरोधात्मक इंटिरियरनों की एक दूसरी आबादी की भी पहचान की, जो भय की स्थिति के दौरान वृद्धि हुई गतिविधि दिखाती है। लेखक अनुमान लगाते हैं कि यह उपसंयोजन पीवी इंटर्नलोरन्स को रोक सकती है और मस्तिष्क क्षेत्रों (जैसे, हिप्पोकैम्पस, बीएलए) से इनपुट प्राप्त करती है जो भय की अभिव्यक्ति को संचालित करती है (कोर्टिन एट अल।) 2014), एक दिलचस्प परिकल्पना जो भविष्य के शोध द्वारा संबोधित की जानी है। वातानुकूलित-भय का विलोपन mPFC से बीएलए पिरामिड कोशिकाओं में एक्सपीटरी सिनैप्टिक सिनैप्टिक ट्रांसमिशन के कम होने के साथ जुड़ा हुआ है, लेकिन ऑप्टोजेनेटिक्स (चो एट अल) के रूप में प्रदर्शित गाबाएर्जिक बीएलए इंटिरियरन और इंटरलकेटेड कोशिकाओं के आउटपुट को प्रभावित नहीं करता है। 2013)। नतीजतन, इस मार्ग में उत्तेजना / निषेध (ई / आई) संतुलन को बदलने की संभावना है, निषेध के पक्ष में और जिसके परिणामस्वरूप सशर्त-भय प्रतिक्रिया (चो एट अल।) का दमन होता है। 2013)। ये ऑप्टोजेनेटिक अध्ययन भय प्रतिक्रियाओं के संचालन में dmPFC की भूमिका की पुष्टि करते हैं और इस व्यवहार में GABAergic interneurons के उप-योगों के अस्थायी योगदान को परिष्कृत करते हैं। ली एट अल द्वारा एक दिलचस्प अध्ययन। (2014c) ने दिखाया कि लंबी दूरी की गाबर्जिक mPFC अनुमानों की NAc से वास्तविक समय-स्थान की अवहेलना से बचने के लिए, इस उपन्यास मार्ग का सुझाव भी प्रतिकूल उत्तेजनाओं पर प्रतिक्रिया को विनियमित कर सकता है।

आदतन व्यवहार

आदतों को व्यवहार के पैटर्न के रूप में परिभाषित किया गया है जो परिणाम मूल्य में परिवर्तन के प्रति असंवेदनशील हैं। आदतन व्यवहार को mPFC सबरी द्वारा विनियमित किया जाता है; जबकि पीएलसी लचीलापन को बढ़ावा देता है, आईएलसी सक्रियण लचीलेपन को रोकता है और व्यवहार संबंधी कठोरता (किलक्रॉस और काउटर्यू) को बढ़ावा देता है, 2003)। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि ILC के घाव और औषधीय निष्क्रियता लचीली प्रतिक्रिया के लिए एक स्विच को प्रेरित करती है (Coutureau और Killcross, 2003)। आदतन व्यवहार के लिए ILC न्यूरॉन्स के अस्थायी नियंत्रण की पुष्टि की गई है और दोहराए गए ऑप्टोजेनेटिक मॉड्यूलेशन द्वारा परिष्कृत किया गया है। ILC पिरामिड कोशिकाओं के संक्षिप्त फोटॉइबिनेशन ने अभ्यस्त व्यवहार के गठन और अभिव्यक्ति को अवरुद्ध किया, लेकिन बाद की व्यवहारिक प्रतिक्रिया निषेध के समय पर निर्भर करती थी (स्मिथ एट अल।) 2012; स्मिथ और ग्रेबिल, 2013)। इन अध्ययनों में, आदतन व्यवहार का मूल्यांकन चूहों को प्रशिक्षित टी-भूलभुलैया कार्य में इनाम प्राप्त करने के लिए किया गया था। ओवरट्रेनिंग के बाद, चूहे इनाम के अवमूल्यन के लिए असंवेदनशील हो गए। जानवरों के गोल-निर्देशित व्यवहार को जारी रखा जब आदत गठन के दौरान ILC पिरामिड कोशिकाओं को ऑप्टोजेनेटिक रूप से चुप करा दिया गया था, लेकिन एक बार आदत पूरी तरह से व्यक्त होने के बाद, फोटोइन्हिबिशन ने एक नया अभ्यस्त पैटर्न तैयार किया। इसके अलावा, जब नई आदत के निष्पादन के दौरान फोटोइन्हिबिशन दोहराया गया था, तो जानवरों ने मूल आदत (स्मिथ एट अल) को फिर से व्यक्त किया। 2012)। अभ्यस्त व्यवहार के बीच यह तत्काल स्विचिंग दर्शाता है कि यहां तक ​​कि semiautomatic व्यवहार भी कोर्टिकल नियंत्रण में हैं, जबकि उनका प्रदर्शन किया जा रहा है। आदतों के बीच स्विच करने वाले ILC लक्ष्य क्षेत्र की पहचान अभी तक नहीं की गई है, लेकिन पृष्ठीय असमानता के अनुमानों में विशेष रुचि है, क्योंकि एक आदत स्थापित होने के बाद दोनों क्षेत्रों में समान स्पाइक गतिविधि पैटर्न देखा गया था (स्मिथ और ग्रेफिएल) 2013)। इस सबूत के आधार पर, लेखकों ने सुझाव दिया कि अभ्यस्त प्रदर्शन का विकास सेंसरिमोटर स्ट्राइटल गतिविधि और मूल्य-संवेदनशील ILC गतिविधि के संतुलन से निर्धारित होता है। दिलचस्प बात यह है कि, केवल सतही ILC परतें डॉर्सोललेटरल स्ट्रिपम (स्मिथ और ग्रेबिएल) में स्पिकिंग गतिविधि की नकल करती हैं, 2013), लेयर- और पाथवे-विशिष्ट ऑप्टोजेनेटिक जोड़तोड़ को लागू करने की आवश्यकता पर जोर देते हुए आदत सर्किटरी का अधिक विस्तार से अध्ययन करें।

डिप्रेशन

मेजर डिप्रेसिव डिसऑर्डर (एमडीडी) सबसे प्रचलित मनोरोग विकारों में से एक है, जिसका अनुमान वैश्विक आबादी के 5% को प्रभावित करने के लिए है और इसलिए इसे दुनिया भर में विकलांगता का एक प्रमुख कारण माना जाता है (विश्व स्वास्थ्य संगठन, 2012)। मेजर डिप्रेसिव डिसऑर्डर डायग्नोसिस मानदंड में उदास मनोदशा और एंधोनिया (आनंद की अनुभव करने की क्षमता में कमी) शामिल है जो समय के साथ बनी रहती है और हर दिन के जीवन के अनुभव (अमेरिकन साइकियाट्रिक एसोसिएशन, को प्रभावित करती है) 2013)। इसके अलावा, एमडीडी निदान में दैहिक प्रभाव शामिल होते हैं, जैसे कि भोजन सेवन में गड़बड़ी (वजन में कमी या लाभ), नींद में (अनिद्रा या हाइपर्सोमनिया), साथ ही साथ साइकोमोटर गतिविधि के स्तर (आंदोलन या मंदता)। काम करने की स्मृति और निर्णय लेने में हानि की विशेषता संज्ञानात्मक गिरावट, एकाग्रता की हानि और चौकस पूर्वाग्रहों को भी अवसादग्रस्तता राज्य की निरंतरता में एक महत्वपूर्ण कारक माना जाता है (म्यूरेट एट अल।) 2011)। अवसाद के साथ होने वाले बहुमुखी फेनोटाइपिक अभिव्यक्तियों को मस्तिष्क के इनाम, स्नेह और कार्यकारी नियंत्रण केंद्रों सहित कई मस्तिष्क क्षेत्रों और सर्किट्रीज़ में रोग प्रक्रियाओं के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है।

चूंकि mPFC को एक सर्किट हब माना जाता है जो उच्च-क्रम के संज्ञानात्मक कार्यों को बढ़ावा देता है और स्वचालित लिम्बिक सिस्टम-संबद्ध प्रक्रियाओं (क्लार्क एट अल।) पर टॉप-डाउन नियंत्रण प्रदान करता है। 2009; म्यूरेट एट अल।, 2011; ट्रेडवे और ज़ाल्ड, 2011), यह सुझाव दिया गया है कि अवसाद और संज्ञानात्मक घाटे में अवसाद से जुड़ी महत्वपूर्ण भूमिका है। मनुष्यों में, अवसादग्रस्तता वाले राज्य बाधित ललाट गतिविधि (हाइपर- या हाइपो-एक्टिवेशन) और आकृति विज्ञान से जुड़े होते हैं, जो कि काम करने में स्मृति की कमी, भावनाओं के अस्वच्छता विनियमन (एनाडोनिया, नकारात्मक प्रभाव), चौकस पूर्वाग्रहों और बिगड़ा हुआ निर्णय लेने से जुड़े होते हैं ( साउथविक एट अल।, 2005; फेल्स एट अल।, 2008; बीवर एट अल।, 2010; डिस्क एट अल।, 2011)। तनाव एक्सपोजर, कसकर अवसादग्रस्तता राज्य की शुरुआत और विकास के साथ जुड़ा हुआ है, mPFC कामकाज के लिए हानिकारक माना जाता है। तनाव से प्रेरित व्यवहार अनुकूलन को नियंत्रित करने और तनाव-सक्रिय उप-क्षेत्रों (अमत एट अल।) पर नियंत्रण को बढ़ाने के लिए उचित mPFC प्रदर्शन आवश्यक है। 2005; Czéh एट अल।) 2007; Arnsten, 2009; डायस-फरेरा एट अल ।; 2009; Treadway एट अल। 2013)। हाल के वर्षों में, अवसाद के इलाज के लिए क्लिनिकल टूलबॉक्स को पीएफसी के गहन मस्तिष्क उत्तेजना (डीबीएस) के साथ विस्तारित किया गया है। इन हाल के अध्ययनों से पता चला है कि कृंतक vmPFC (Hamani et al।) के मानव समकक्ष सबजेनिकल सिंगुलेट कॉर्टेक्स (Cg25) की पुरानी उत्तेजना। 2010b; चांग एट अल, 2014), अवसाद-प्रेरित कॉर्टिकल फंक्शनल कमियों को उलट देता है और उपचार-प्रतिरोधी अवसादग्रस्त रोगियों (मेबर्ग एट अल,) में लक्षणों को कम करता है। 2005)। बाद के रिवर्स ट्रांसलेशनल अध्ययनों ने एंटीडिप्रेसेंट जैसी प्रतिक्रियाओं में mPFC की भागीदारी की पुष्टि की, क्योंकि चूहे पीएलसी की उच्च आवृत्ति वाली विद्युत उत्तेजना ने मजबूरन तैरने वाले परीक्षण (FST; हम्माल एट अल) में मॉडलिंग व्यवहार को कम कर दिया। 2010a), जो चुनौतीपूर्ण वातावरण के लिए प्रेरक, सक्रिय अनुकूलन के साथ संबंध रखता है। इसी तरह, पुराने अप्रत्याशित हल्के तनाव के बाद, क्रोनिक वीएमपीएफसी डीबीएस ने अवसाद से संबंधित एनाडोनिया को कम कर दिया, जैसा कि चूहों में एक सुक्रोज वरीयता परीक्षण द्वारा मूल्यांकन किया गया था और चूहों में सामाजिक परिहार से राहत से क्रॉनिक सोशल हार हार तनाव (हमनी एट अल) के लिए अतिसंवेदनशील था। 2012; वीरकुमार एट अल।; 2014)। एक साथ लिया गया, वर्षों से नैदानिक ​​और प्रीक्लिनिकल शोध दोनों ने mPFC को अवसादग्रस्तता रोगविज्ञान (कोएनिग्स और ग्राफमैन, के महत्वपूर्ण मध्यस्थ के रूप में फंसाया) 2009), जिसने mPFC उपसमूहों के सटीक योगदान और उनके विकार और अवसादरोधी प्रतिक्रिया के विकास में उनके विशिष्ट अभिवाही और अपवाही अनुमानों के स्पष्टीकरण के लिए खोज शुरू की।

पहला ऑप्टोजेनेटिक प्रयोग जिसने अवसाद जैसे व्यवहार में mPFC गतिविधि की भूमिका का प्रत्यक्ष रूप से आकलन किया, पुष्टि की कि vmPFC न्यूरॉन्स की सक्रियता चूहों की एक अवसाद-कमजोर आबादी (कोविंगटन) में अवसादग्रस्तता-जैसे रोगसूचकता को उलट देती है। 2010; आकृति Figure1) .1)। इस अध्ययन में, लेखकों ने पुरानी सामाजिक हार प्रतिमान का उपयोग किया, उच्च चेहरे के साथ एक अवसाद मॉडल, पूर्वानुमान और निर्माण वैधता (नेस्लर और हाइमन,) 2010) सामाजिक तनाव के लिए लचीलापन / भेद्यता पर चूहों को भेद करने के लिए। VEXPFC की फोटोस्टिम्यूलेशन IE2 / 4 प्रमोटर द्वारा संचालित ChR5 के लिए एक हर्पीज सिम्प्लेक्स वायरस (HSV) वायरल वेक्टर कोडिंग का उपयोग करके हासिल की गई थी, जिसने ChR2 को गैर-चयनात्मक तरीके (Covington et al।) में mPFC न्यूरॉन्स को लक्षित किया। 2010)। विशेष रूप से, तनाव-अतिसंवेदनशील चूहों के ILC और PLC डीबीएस मापदंडों के समान एक पैटर्न में उत्तेजित हुए थे जो पहले अवसादग्रस्तता के लक्षणों को कम करते थे, कॉर्टिकल फट फायरिंग (हमनी एट अल।) की नकल करते थे। 2010a)। फोटोस्टिम्यूलेशन ने सामाजिक संपर्क स्कोर को पूरी तरह से बहाल कर दिया और चिंता स्तर या सामाजिक स्मृति प्रदर्शन में बदलाव किए बिना पानी पर एक सुक्रोज समाधान पीने के लिए वरीयता में व्यक्त की गई एनाडोनिया को कम कर दिया। 2010)। विशेष रूप से, पारंपरिक mPFC जोड़तोड़ ने विरोधाभासी टिप्पणियों का नेतृत्व किया है। उदाहरण के लिए, जेनेरिक mPFC घावों ने अवसादग्रस्तता-जैसे व्यवहार की अभिव्यक्ति का नेतृत्व किया, जिसमें सीखा असहायता (क्लेन एट अल।) शामिल है। 2010), जबकि ILC के क्षणिक फार्माकोलॉजिकल निष्क्रियता एक एंटीडिप्रेसेंट प्रतिक्रिया के रूप में हुई, जैसा कि एफएसटी (स्लेटीटी एट अल) द्वारा मूल्यांकन किया गया था। 2011)। ये विरोधाभासी निष्कर्ष विभिन्न तरीकों और / या अलग (उप) क्षेत्रों के अस्थायी समाधान से उत्पन्न हो सकते हैं, उदाहरण के लिए, पूरे mPFC (क्लेन एट अल।)। 2010) बनाम vmPFC (कोविंगटन एट अल।) 2010) या ILC (स्लेटी एट अल।) 2011)। कोविंगटन एट अल द्वारा vmPFC के ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण के रूप में। (2010) एक विशेष न्यूरोनल उपप्रकार के लिए विशिष्ट नहीं था, सर्किट स्तर पर उत्तेजना के शुद्ध प्रभाव की दिशा अनसुलझे रहती है। ये डेटा मानव अध्ययनों में देखी जाने वाली mPFC भागीदारी की परिवर्तनशीलता को दर्शा सकते हैं, जो अवसादग्रस्तता की अभिव्यक्ति में अलग ललाट क्षेत्रों की या तो कम या बढ़ी हुई गतिविधि का समर्थन करते हैं।

  

चित्रा 1

अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहार और चिंता में mPFC की भागीदारी के लिए ऑप्टोजेनेटिक साक्ष्य। पीला फ्लैश: फोटोइन्हिबिशन; ब्लू फ्लैश: फोटैक्टिलेशन; ↑ = समर्थक-अवसादग्रस्तता / एक्सीजेनिक प्रभाव; Press = एंटीडिप्रेसेंट / एंग्लोइलिटिक प्रभाव। ¹कोविंग्टन ...

एक बाद के अध्ययन में, कुमार एट अल। (2013) अवसादग्रस्तता जैसे रोगसूचकता में इस mPFC उप-क्षेत्र के योगदान की जांच करने के लिए PLC की नियोजित परत V पिरामिड-कोशिका-विशिष्ट फोटोस्टिम्यूलेशन। यह अंत करने के लिए, Thy1 :: Chr2 चूहों ने ChR2 को लिरामिक संरचनाओं से संबंधित पिरामिड कोशिकाओं में व्यक्त किया, जिसमें उदर संबंधी टेक्टेराटल क्षेत्र (वीटीए), बीएलए और एनएसी का उपयोग किया गया था। भोले जानवरों में तीव्र पीएलसी उत्तेजना ने एक मजबूत एंटीडिप्रेसेंट जैसी प्रतिक्रिया को प्रेरित किया, जैसा कि एफएसटी में कम गतिहीनता में व्यक्त किया गया है। तदनुसार, क्रोनिक सोशल हार मॉडल के अधीन जानवरों में, पीएलसी पिरामिड कोशिकाओं के क्रोनिक ऑप्टिकल उत्तेजना ने एलिवेटेड प्लस भूलभुलैया (ईपीएम) टेस्ट में एक लंबे समय तक चलने वाले चिंताजनक प्रभाव को प्रेरित किया, जो चिंता का आकलन करने के लिए एक शास्त्रीय परीक्षण है। पीएलसी उत्तेजना के व्यवहार संबंधी प्रभावों के अलावा, लेखकों ने पीएलसी लक्ष्य लिम्बिक संरचनाओं (वीटीए, बीएलए और एनएसी) के बीच सिंक्रनाइज़ेशन ओसीलेटरल गतिविधि की सूचना दी, जो कि भावांतर और इनाम से संबंधित प्रसंस्करण के लिए जिम्मेदार उप-क्षेत्रीय क्षेत्रों पर पीएलसी पिरामिड सेल मॉडुलन के बहाव के प्रभावों के लिए सबूत प्रदान करता है। । महत्वपूर्ण रूप से, इस सर्किट में न्यूरोनल गतिविधि में समान परिवर्तन अवसादग्रस्त रोगियों (शेलीन एट अल।) में देखा गया है। 2010) और मनुष्यों में एमपीएफसी डीबीएस के एंटीडिप्रेसेंट जैसे प्रभाव को कम कर सकता है (मेबर्ग एट अल।) 2005)। दिलचस्प रूप से, vmPFC सक्रियण के विपरीत, पीएलसी पिरामिडल सेल उत्तेजना ने अच्छी तरह से पराजित-प्रेरित सामाजिक परिहार फेनोटाइप (कुमार एट अल।) को उलट नहीं दिया। 2013)। इन विसंगतियों को इस्तेमाल की जाने वाली विभिन्न आवृत्ति उत्तेजना मापदंडों या लक्षित विभिन्न सेल-प्रकारों और mPFC परतों के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। महत्वपूर्ण बात यह है कि इन प्रयोगों में ऑप्टिक फाइबर को MPFC में ChR2 + somata को लक्षित किया गया था, एंटीडिप्रेसेंट जैसे प्रभाव डालने वाले सटीक अनुमान प्रक्षेपण-विशिष्ट लक्ष्यीकरण द्वारा निर्धारित किए जाते हैं।

वार्डन एट अल। डिप्रेसिव व्यवहार में mPFC अपवाही की भूमिका की जांच, पृष्ठीय रैपहे नाभिक (DRN) और पार्श्व habenula (LHb; वार्डन एट अल।) के अनुमानों पर ध्यान केंद्रित करने के साथ। 2012), ऐसे क्षेत्र जिन्हें MDD (Sartorius et al।) में भारी रूप से जोड़ा जाता है। 2010; विलेन एट अल।, 2013; अल्बर्ट एट अल।, 2014; महार एट अल, 2014)। MPFC-DRN प्रोजेक्शन विशेष रुचि है, क्योंकि चूहों में vmPFC DBS के अवसादरोधी प्रभाव सेरोटोनिनर्जिक DRN न्यूरॉन्स (वीरकुमार एट अल।) में संरचनात्मक और कार्यात्मक परिवर्तन के साथ है। 2014) और डीआरएन (हामनी एट अल।) में सेरोटोनिनर्जिक कमी के बाद इसे पूरी तरह से समाप्त कर दिया गया है। 2012)। भोले जानवरों में, डीएसएन में mPFC टर्मिनलों की रोशनी के माध्यम से mPFC-DRN एक्साइटरी प्रोजेक्शन के ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण ने FST (वॉर्डन एट अल।) में व्यवहार सक्रियता को बढ़ावा दिया। 2012)। इसके विपरीत, LHb में mPFC टर्मिनलों की फोटोएक्टीविटी ने FST में गतिहीनता को प्रेरित किया, जबकि vmPFC पिरामिडल सेल निकायों की रोशनी प्रभाव के बिना थी। हाल ही में, एक अवसादग्रस्तता जैसी स्थिति के लिए vmPFC-DRN पाथवे योगदान को क्रोनिक सोशल हार प्रतिमान (चैलिस एट अल।) का उपयोग करके जांच की गई थी। 2014)। भोले जानवरों में, वीएमपीएफसी-डीआरएन अनुमानों के दोहराए गए ChR2 की मध्यस्थता सक्रियता ने अवसादग्रस्त जैसे फेनोटाइप की ओर इशारा करते हुए एक सामाजिक लक्ष्य से बचा लिया। इसी के साथ, उसी मार्ग के आर्क-मध्यस्थता वाले फोटोइन्हिबिशन ने सामाजिक हार के अधीन जानवरों में सामाजिक वापसी के विकास को रोक दिया (चुनौती एट अल।) 2014)। लेखक सबूत देते हैं कि vmPFC न्यूरॉन्स मुख्य रूप से DRN में GABAergic न्यूरॉन्स को लक्षित करते हैं, जो संभावित रूप से सेरोटोनर्जिक न्यूरॉन्स को बाधित करते हैं, जो उनके द्वारा देखे गए समर्थक अवसादों को समझाते हैं। हालांकि, उनका डेटा एंटी-डिप्रेसिव, प्रोएक्टिव इफेक्ट्स के साथ असंगत है, जो वीएमपीएफसी-डीआरएन पाथवे (वार्डन एट अल।) की उत्तेजना के बाद एफएसटी में पाया गया था। 2012)। इससे पता चलता है कि mPFC-DRN मार्ग सामाजिक सहभागिता और व्यवहारिक निराशा को नियंत्रित करने में आंशिक रूप से शामिल हो सकता है, दो व्यवहार इन परीक्षणों का आकलन करते हैं। वैकल्पिक रूप से, विषम टिप्पणियों को तीव्र (वार्डन एट अल के अंतर प्रभाव द्वारा समझाया जा सकता है। 2012) बनाम बार-बार वीएमपीएफसी-डीआरएन पाथवे की हार-जीत की फोटोकॉपी। 2014) अवसादग्रस्ततापूर्ण व्यवहार की अभिव्यक्ति पर। बहरहाल, ये प्रयोग शारीरिक रूप से (सक्रिय बनाम निष्क्रिय प्रतिक्रिया) या भावनात्मक रूप से (सकारात्मक निर्णय लेने) चुनौतीपूर्ण स्थितियों के तहत अनुकूली क्षमता के लिए mPFC के योगदान को प्रदर्शित करते हैं, जो अवसाद में गंभीर रूप से बाधित होता है (गोटलिब ए)। 2008; डर्नटल एट अल।) 2011; वोल्मन एट अल।, 2011; क्रुविज़ एट अल। 2014)। Vialou एट अल। (2014) ने दिखाया कि पीएलसी-एनएसी और पीएलसी-बीएलए अनुमान अवसाद संवेदनशीलता और चिंता से संबंधित व्यवहार में आंशिक रूप से शामिल हैं। उन्होंने पाया कि पीएलसी में पुरानी सामाजिक हार तनाव-विनियमित upFosB है, जो बढ़े हुए कोलेलिस्टोकिनिन बी (CCKB) रिसेप्टर अभिव्यक्ति और उप-दहलीज हार तनाव (Vialou et al) के संपर्क में आने वाले जानवरों में एक अवसाद-अतिसंवेदनशील फेनोटाइप के प्रेरण से जुड़ा था। , 2014)। इसके समर्थन में, पीएलसी में एक CCK एगोनिस्ट (CCK-8) के स्थानीय अनुप्रयोग ने एक अतिसंवेदनशील फेनोटाइप और ChR2 की मध्यस्थता वाली ऑप्टिकल उत्तेजना को एनएसी में पीएलसी ग्लूटामेटरी टर्मिनलों को बढ़ावा दिया, जिसमें CCK-8 प्रशासन-प्रेरित सामाजिक घाटे (Vialou et al) को रोका गया। , 2014)। पीएलसी में CCK-8 जलसेक ने भी EPM में एक anxiogenic प्रभाव उत्पन्न किया और इस आशय को PLC-BL की फोटोस्टिम्यूलेशन द्वारा उलट दिया गया, लेकिन PLC-NAc, पाथवे नहीं। एक साथ लिया गया, ये डेटा विशिष्ट mPFC अनुमानों को चुनिंदा जोड़-तोड़ करने के महत्व को उजागर करते हैं जो अवसादग्रस्तता-जैसे व्यवहार में उप-संरचनाओं के नियंत्रण में शीर्ष भूमिका को निर्धारित करते हैं और (mal) अनुकूली जवाबदेही को तनाव (लोबो) अल। 2012; Yizhar, 2012; शेन्हव और बॉटविनिक, 2013).

अपवाही अनुमानों के मॉड्यूलेशन के अलावा, ऑप्टोजेनेटिक्स का उपयोग mPFC अभिवाही डीए अनुमानों (चौधरी एट अल।) के साथ हस्तक्षेप करने के लिए भी किया गया है। 2013; फ्रीडमैन एट अल। 2014; गुनायदीन एट अल।; 2014)। VTA-mPFC DA प्रोजेक्शन को चुनिंदा रूप से हेरफेर करने के लिए, चौधरी एट अल। (2013) वीपीए में mPFC और Cre- निर्भर ChR2 या NpHR वैक्टर में Cre के लिए कोडिंग कोडिंग एक छद्म यात्रा वायरस प्रतिगामी microinjected। वीटीए-एमपीएफसी मार्ग की फोटोकॉपी ने चूहों में सामाजिक संपर्क को कम कर दिया, जो कि उप-दहलीज सामाजिक हार (चौधरी एट अल।) से गुजरती थी। 2013)। दिलचस्प बात यह है कि उन्होंने यह भी पाया कि वीपीए डीए न्यूरॉन्स की उस दर को mPFC तक ले जाने की फायरिंग दर अतिसंवेदनशील चूहों में काफी कम हो गई थी, जिन्हें सामाजिक हार का तनाव मिला। साथ में, यह इंगित करता है कि mPFC में डीए रिलीज़ एक अवसादग्रस्तता फ़िनोटाइप के विकास को रोक सकता है। VTA-mPFC मार्ग के Channelrhodopsin-2 की मध्यस्थता सक्रियता ने उप-दहलीज सामाजिक हार (चौधरी एट अल।) के बाद एक अतिसंवेदनशील फेनोटाइप के विकास को प्रभावित नहीं किया। 2013)। हालांकि, पुरानी सामाजिक हार (फ्रीडमैन एट अल।) के बाद अवसादग्रस्तता वाली आबादी में ChR2- व्यक्त वीटीए-एमपीएफसी न्यूरॉन्स के बार-बार उत्तेजना ने सामाजिक परिहार को उलट दिया। 2014)। भोले चूहों में वीटीए-एमपीएफसी डीए मार्ग के ChR2 की मध्यस्थता उत्तेजना के विपरीत प्रभाव देखे गए हैं, जो सामाजिक संपर्क में कोई बदलाव नहीं दिखा, लेकिन इसके बजाय चिंता की तरह व्यवहार और वातानुकूलित स्थान विचलन (गुनयदिन एट अल।) में वृद्धि देखी गई। 2014)। साथ में, इन अध्ययनों से पता चलता है कि व्यवहार के प्रभाव की दिशा किसी जानवर की व्यवहार स्थिति पर निर्भर करती है। अवसादग्रस्त जानवरों में, mPFC अभिवाही डीए अनुमानों की गतिविधि में परिवर्तन एक अवसादग्रस्त फेनोटाइप विकसित करने के लिए भेद्यता बढ़ाने या अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहार को उलटने के लिए पर्याप्त है।

MPFC और जुड़े मस्तिष्क क्षेत्रों के ऑप्टोजेनेटिक नियंत्रण ने अवसाद (लामेल एट अल।) के न्यूरोबायोलॉजिकल अंडरपिनिंग्स की हमारी समझ को बहुत उन्नत किया है। 2014)। विशेष रूप से, अवसादग्रस्तता रोगविज्ञान के विशिष्ट व्यवहार घटकों जैसे कि सामाजिक, चिंता और इनाम से संबंधित व्यवहारों के लिए विशिष्ट mPFC अपवाही अनुमानों के योगदान के विच्छेदन में महत्वपूर्ण कदम उठाए गए हैं। दिलचस्प बात यह है कि इन अध्ययनों में एनाटोमिकल (वीटीए-एमपीएफसी डीए प्रोजेक्शन) और आणविक (सीसीके) मार्गों सहित लचीलापन तंत्र भी सामने आए हैं, जो इस दुर्बलता विकार के खिलाफ लड़ाई में महान उपयोग साबित हो सकते हैं। भविष्य में, ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना पर mPFC में जीन और प्रोटीन अभिव्यक्ति की रूपरेखा परिवर्तन आणविक तंत्र अंतर्निहित संवेदनशीलता के लिए संवेदनशीलता और अवसादग्रस्तता व्यवहार के प्रति लचीलापन प्रदान कर सकता है और चिकित्सा हस्तक्षेप (एलईटी एट अल) के लिए नए रास्ते खोल सकता है। 2012).

इन अग्रिमों के बावजूद जो ऑप्टोजेनेटिक टूल द्वारा संभव किए गए हैं, कई नैदानिक ​​रूप से प्रासंगिक मुद्दों को अभी तक संबोधित नहीं किया गया है। चूंकि अवसाद व्यक्ति-आधारित फेनोटाइपिक अभिव्यक्ति की विशेषता है, बहुमुखी लक्षण विज्ञान के साथ, अपेक्षाकृत सरलीकृत व्यवहार व्यवहार assays (FST, EPM, सुक्रोज वरीयता) का उपयोग कर अवसादग्रस्तता-समान व्यवहार और चिंता का एकल-निर्माण मूल्यांकन इन निष्कर्षों के अनुवाद मूल्य को सीमित कर सकता है (बेल्ज़ुंग एट अल।, 2014), एक उदास राज्य का अध्ययन करने के लिए बढ़ी हुई वैधता के साथ मॉडल के विकास और उपयोग के लिए बहस करना। महत्वपूर्ण रूप से, कॉर्टिकल जोड़तोड़ जो जानवरों में सामाजिक संपर्क को प्रभावित करते हैं, जरूरी नहीं कि एक अवसादग्रस्तता जैसे फेनोटाइप को प्रतिबिंबित करें, लेकिन सामान्य रूप से सामाजिक व्यवहार का समर्थन करने वाले तंत्र का संकेत हो सकता है। जैसे कि, पहचाने गए mPFC सर्किट की अन्य मानसिक स्थितियों में भी भूमिका हो सकती है, जो सामाजिक दुर्बलता, उदाहरण के लिए, आत्मकेंद्रित-स्पेक्ट्रम विकार, चिंता विकार और सिज़ोफ्रेनिया (नीचे देखें; Yizhar; 2012; ऑलसॉप एट अल। 2014)। इसके अलावा, व्यवहार रीड-आउट (जैसे, सोशियलबिलिटी या एहेडोनिया) के आधार पर, ऑप्टोजेनेटिक हस्तक्षेप का अंतर प्रभाव हो सकता है (अल्बर्ट, 2014), एक जटिल व्यवहार स्थिति में विशिष्ट सर्किट्री तत्वों की भूमिका की आगे की जटिल व्याख्या। अंत में, अवसादग्रस्तता-प्रेरित संज्ञानात्मक गिरावट की मध्यस्थता करने वाले सर्किट्रीज़ की गड़बड़ी, जो विकार की दृढ़ता के लिए एक महत्वपूर्ण भेद्यता कारक है, ऑप्टोजेनेटिक जोड़तोड़ के बारे में एक अस्पष्टीकृत क्षेत्र बना हुआ है, लेकिन उपचार के लिए इस्तेमाल किए जा सकने वाले उपन्यास लक्ष्यों को खत्म करने के लिए उच्च वादा करता है। इस प्रचलित मनोरोग विकार के।

एक प्रकार का पागलपन

सिज़ोफ्रेनिया की विशेषता अत्यधिक विषम संज्ञानात्मक (कार्यशील स्मृति, ध्यान), सकारात्मक (भ्रम, मतिभ्रम) और नकारात्मक (फ्लैट प्रभावित, एनाडोनिया) लक्षणों के साथ-साथ अव्यवस्थित भाषण और असामान्य व्यवहार (अमेरिकन साइकियाट्रिक एसोसिएशन) है। 2013)। वर्तमान फार्माकोथेरेपी लक्षणों के केवल एक छोटे से अंश को संबोधित करता है, जिसमें अधिकांश उपचार मनोविकृति-संबंधी कमियों को नियंत्रित करने में सीमित होते हैं और विकलांगता के प्राथमिक कारण, यानी संज्ञानात्मक गिरावट (रॉस एट अल।) में भाग लेने में असमर्थ होते हैं। 2006; चो और सोहल, 2014)। जैसा कि सिज़ोफ्रेनिया का रोगजनन अस्पष्ट रहता है और संभावना में एक जटिल तंत्रिका सर्किटरी शामिल होती है, अंतर्निहित तंत्रिका सब्सट्रेटों के ऑप्टोजेनेटिक विच्छेदन और इस गंभीर और वर्तमान में लाइलाज मानसिक विकार (पेलेड, समझने के लिए न्यूरॉडेप्टेशन) महत्वपूर्ण होंगे। 2011; चो और सोहल, 2014).

सिज़ोफ्रेनिया के साथ कई संज्ञानात्मक घाटे, जैसे बिगड़ा हुआ काम और एपिसोडिक मेमोरी और बिगड़ा हुआ स्नेहिल नियंत्रण और इनाम मूल्यांकन, को वापस पीएफसी समारोह में विच्छेदित कर दिया गया है, जिसके परिणामस्वरूप उप-क्षेत्रों जैसे कि एमिग्डाला, स्ट्रिएटम और हिप्पोकैम्पस के साथ जुड़ाव होता है। रॉस एट अल।, 2006; मेयर-Lindenberg, 2010; अर्नस्ट एट अल।, 2012)। कई सिद्धांत मौजूद हैं mPFC परिवर्तनों के कारण जो सिज़ोफ्रेनिया के लक्षणों का कारण बनता है, जिसमें परिवर्तित डोपामिनर्जिक मॉड्यूलेशन, ई / I संतुलन में बदलाव और गामा आवृत्ति रेंज (मेयर-लिंडेनबर्ग) में असामान्य दोलन संबंधी गतिविधि शामिल हैं। 2010; Lisman, 2012)। ऑप्टोजेनेटिक दृष्टिकोण ने सिज़ोफ्रेनिया के विषम लक्षणों के अंतर्निहित तंत्रों में, विशेष रूप से संज्ञानात्मक शिथिलता और इस विकार (वैंग और कार्लन, के साथ जुड़े असामान्य सूचना प्रसंस्करण) के अंतर्निहित तंत्र में कारण अंतर्दृष्टि प्रदान करके इन सिद्धांतों के गुणों को संबोधित करना शुरू कर दिया है। 2012; तोरीनो एट अल।; 2013).

डोपामाइन की एक दोहरी भूमिका सिज़ोफ्रेनिया के विकास में योगदान करने के लिए परिकल्पित की गई है। विशेष रूप से, यह माना जाता है कि सिज़ोफ्रेनिक लक्षणों (ब्रिस्क एट अल।) की अभिव्यक्ति के लिए mPFC खाते में मेसोलिम्बिक सिस्टम में डीए ट्रांसमिशन और समानांतर डीए हाइपोएक्टिविटी में वृद्धि हुई है। 2014; चो और सोहल, 2014)। इसके अतिरिक्त, कॉर्टिकल D1-Rs और D2-Rs के असंतुलित सक्रियण, जो न्यूरोनल एक्साइटेबिलिटी (ब्यूलियू और गाइनेटिनोव) पर प्रभाव का विरोध करते हैं, 2011), बिगड़ा सूचना प्रसंस्करण और सिज़ोफ्रेनिया में दोनों सकारात्मक और नकारात्मक लक्षणों की अभिव्यक्ति के लिए महत्वपूर्ण माना जाता है (सीमेन और यांग,) 2004; Durstewitz और सीमन्स, 2008; ब्रिस्क एट अल।, 2014)। D2-Rs की भागीदारी इस तथ्य से समर्थित है कि सभी एंटीसाइकोटिक दवाओं का उपयोग सिज़ोफ्रेनिया के सकारात्मक लक्षणों के इलाज के लिए किया जा रहा है, D2-R फ़ंक्शन (चो और सोहाल, को ब्लॉक करें) 2014)। इसके अलावा, प्रीफ्रंटल डीएक्सएनयूएमएक्स-रु की संज्ञानात्मक प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका होती है, जो कि कार्यशील स्मृति और सेंसरिमोटर गेटिंग सहित सिज़ोफ्रेनिया में बाधित होती हैं, जैसा कि उत्परिवर्ती चूहों और फार्माकोलॉजिकल हस्तक्षेप (रीफ एट अल) के साथ निर्धारित होता है। 1999; सीमन्स और यांग, 2004; Durstewitz और सीमन्स, 2008)। एमपीएफसी में डीएक्सएनयूएमएक्स-आर व्यक्त न्यूरॉन्स के ऑप्टोजेनेटिक मॉड्यूलेशन ने डीएक्सएनयूएमएक्स-रुपये की कार्यक्षमता में नई अंतर्दृष्टि प्रदान की और सिज़ोफ्रेनिया के लक्षणों में उनके संभावित योगदान को प्रदान किया। D2-R :: Cre चूहों में एक Cre पर निर्भर ChR2 वेक्टर के इंट्रा- mPFC जलसेक: Cre चूहों TRamus (Gee एट अल) को पेश करने वाली परत वी पिरामिड कोशिकाओं की एक उप-संरचना में ChR2 की मजबूत अभिव्यक्ति को सक्षम किया। 2012)। एक्यूट स्लाइस रिकॉर्डिंग ने यह प्रदर्शित किया कि, बेसलाइन पर, D2-R एगोनिस्टिरोले का D2-R न्यूरॉन्स में वर्तमान इंजेक्शनों पर न्यूनतम प्रभाव था, हालांकि, एक महत्वपूर्ण पर-विध्रुवण तब हुआ, जब क्वैरपीरोले अनुप्रयोग निकटवर्ती डीएक्सएनयूएमएक्स-आर- के ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण से पहले था। mPFC प्रोजेक्शन न्यूरॉन्स को व्यक्त करना, वोल्टेज में उतार-चढ़ाव पैदा करना और सैकड़ों मिलीसेकंड (Gee al al,) के लिए स्पाइकिंग। 2012)। कोर्टिको-थैलेमिक प्रोजेक्टिंग परत वी न्यूरॉन्स में डीएक्सएनयूएमएक्स-आर अभिव्यक्ति की विशिष्टता को देखते हुए, डीएक्सएनयूएमएक्स-आर-मध्यस्थता के बाद-विध्रुवण अवचेतन संरचनाओं को आउटपुट बढ़ा सकता है। पैथोलॉजिकल स्थितियों के तहत, जैसे कि सिक्सोफ्रेनिया (सीमेन और कपूर, में देखे गए D2-R ओवररिप्रेसमेंट) 2000), यह निरंतर संकेत प्रवर्धन mPFC में शोर के स्तर को बढ़ा सकता है, जिससे सबकोर्टिकल क्षेत्रों को जानकारी के रिले को विकृत किया जा सकता है और संभवतः मनोविकृति के लिए संवेदनशीलता को बढ़ाया जा सकता है। के रूप में mPFC के भीतर शोर के स्तर को स्किज़ोफ्रेनिक रोगियों (नीचे चर्चा की गई) में बढ़ाया जाना माना जाता है, डीएक्सएनयूएमएक्स-आर-मध्यस्थता के बाद ह्रास होने के बाद स्किज़ोफ्रेनिया के लक्षणों पर एंटीसाइकोटिक्स के लाभकारी प्रभाव के लिए एक न्यूरोफिज़ियोलॉजिकल आधार हो सकता है। आगे अनुसंधान का उपयोग कर vivo में मॉडलों को यह सत्यापित करना होगा कि क्या D2-R प्रेरित-परावर्तन के बाद सिज़ोफ्रेनिया में देखे गए संज्ञानात्मक शिथिलता में शामिल है।

E / I बैलेंस थ्योरी बताती है कि कॉर्टिकल E / I के अनुपात में एक ऊँचाई, या तो पिरामिडल कोशिकाओं की हाइपरेन्क्विटिबिलिटी या मध्यस्थता इंटिरियरनों की हाइपोएक्टिविटी के माध्यम से मध्यस्थता, सामाजिक शिथिलता सहित स्किज़ोफ्रेनिया के व्यवहार और संज्ञानात्मक लक्षणों को रेखांकित करती है (लिस्मान) 2012; वांग और कार्लन, 2012)। एमपीएफसी में परिवर्तित ई / आई बैलेंस के नेटवर्क और व्यवहार प्रभाव को स्थिर कदम फ़ंक्शन ऑप्सिन (एसएसएफओ) का उपयोग करके संबोधित किया गया है, एक ChR2 उत्परिवर्ती के साथ काफी कम निष्क्रियता समय (~ 30) मिनट (Yizhar एट अल।)। 2011b; Yizhar, 2012) नीले प्रकाश की एकल पल्स के साथ उत्तेजना पर, जिससे एसएसएफओ-व्यक्त न्यूरॉन्स में कार्रवाई संभावित फायरिंग के लिए सीमा कम हो जाती है। SSFO- व्यक्त करने वाले mPFC पिरामिड न्यूरॉन्स की संक्षिप्त फोटोएक्टिविटी ने E / I संतुलन को बढ़ाया, सेलुलर स्तर पर बिगड़ा सूचना प्रसंस्करण और तालबद्ध उच्च आवृत्ति गतिविधि में वृद्धि हुई, सिज़ोफ्रेनिया (Yizhar et al) के नैदानिक ​​संकेत मिलते-जुलते हैं। 2011b) (नीचे अनुभाग देखें) एक व्यवहारिक स्तर पर, ये जोड़-तोड़ पूरी तरह से सामाजिक संपर्क को खत्म करने और पर्याप्त रूप से वातानुकूलित-डर स्मृति के बिगड़ा अधिग्रहण के लिए पर्याप्त थे। प्राथमिक दृश्य प्रांतस्था में संवर्धित ई / आई संतुलन ने सामाजिक व्यवहार में परिवर्तन नहीं किया, जो इन व्यवहारिक घाटे की मध्यस्थता में mPFC की विशिष्टता को दर्शाता है। दिलचस्प बात यह है कि SSFO- व्यक्त करने वाले mPFC GABAergic PV न्यूरॉन्स के विध्रुवण ने सामाजिक संपर्क और सशर्त-भय (Yizhar et al।) को प्रभावित नहीं किया। 2011b), इस तथ्य के बावजूद कि यह स्पाइकिंग और सिनैप्टिक गतिविधि को काफी कम कर देता है। हालांकि, SSFO- व्यक्त पिरामिड कोशिकाओं की फोटैक्टीलेशन के बाद देखे गए सामाजिक घाटे को आंशिक रूप से ChR2- व्यक्त पीवी न्यूरॉन्स (Yizhar et al।) के सह-सक्रियण द्वारा बचाया गया था। 2011b)। जैसा कि पहले चर्चा की गई थी, एमपीएफसी पीवी न्यूरॉन्स के निषेध के परिणामस्वरूप गंभीर कार्य मेमोरी घाटे (रॉसी एट अल) हो सकता है। 2012), आगे एक उचित संतुलित कोर्टिकल उत्तेजक स्वर के महत्व पर बल दिया। विशेष रूप से, mPFC के भीतर एक ऊंचा ई / I संतुलन भी आत्मकेंद्रित स्पेक्ट्रम विकारों (Yizhar एट अल।) के साथ जुड़े सामाजिक शिथिलता में योगदान करने के लिए सोचा है। 2011b), इसलिए, ये निष्कर्ष एक pathophysiological तंत्र को इंगित कर सकते हैं जो सामाजिक व्यवहार में सामान्य हानि की मध्यस्थता करता है। यद्यपि SSFOs का उपयोग एक सेलुलर स्तर पर और सामाजिक संपर्क पर विकृत mPFC E / I संतुलन के परिणाम की व्याख्या करने में एड्स, सिज़ोफ्रेनिया में परिवर्तित E / I संतुलन और ऑटिज्म की संभावना है, जो एक असामान्य न्यूरोडेवलपमेंटल तंत्र का परिणाम है। इसलिए, रोगियों में, ई / आई बैलेंस एक समय-अवधि के लिए ऊंचा हो जाता है जो वर्तमान में उपलब्ध एनएफओ के निष्क्रियकरण समय-पैमाने से कहीं अधिक है। इसलिए सामान्य रूप से ई / आई में परिवर्तन के अपेक्षाकृत "तीव्र" प्रभाव को सामान्य रूप से जानवरों के साथ संतुलित किया जाना चाहिए। यह कहा जा रहा है, SSFOs का उपयोग करने वाले ऑप्टोजेनेटिक जोड़तोड़ों ने पहली बार नेटवर्क गतिविधि और व्यवहार पर mPFC E / I संतुलन में परिवर्तन के मजबूत अंतर प्रभावों का प्रदर्शन किया है। इसके अलावा, SSFO का उपयोग यह आकलन करने के लिए किया जा सकता है कि क्या ऑटिज्म, अवसाद और लत सहित अन्य मानसिक रोगों में ई / आई बैलेंस गड़बड़ा गया है, संभवतः इन विकारों के एटियलजि को एकजुट कर रहा है (टीएआई और डेइसरोश,) 2012).

एक तीसरा एवेन्यू जो स्किज़ोफ्रेनिया रोगियों के संज्ञानात्मक घाटे को समझाने का लक्ष्य रखता है, इसमें गामा ताल, 30-80 Hz न्यूरोनल दोलन शामिल हैं जो न्यूरोनल विकास और क्षेत्रों के बीच सिंक्रनाइज़ेशन में एक महत्वपूर्ण कार्य करते हैं, जो कि कार्यशील स्मृति, धारणा और ध्यान के लिए आवश्यक माना जाता है। (लुईस एट अल।) 2005; वांग और कार्लन, 2012), और कई अन्य मस्तिष्क कार्यों के लिए महत्वपूर्ण है। सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों में, असामान्य गामा दोलनों को लगातार देखा गया है, और वे कार्यशील मेमोरी और संज्ञानात्मक नियंत्रण (उलाहस एट अल।) में परिवर्तन के साथ सहसंबंधित हैं। 2008; उल्हास और गायक, 2010)। जब पीवी न्यूरॉन फ़ंक्शन बिगड़ा होता है, तो सबोप्टिमल इनहिबिटरी ड्राइव वंशानुक्रम की ओर जाता है, परिवर्तित गामा लय में योगदान देता है और संभवतः स्किज़ोफ्रेनिया (लुईस एट अल) से जुड़े स्मृति हानि काम कर रहा है। 2005)। इस धारणा के अनुसार, स्किज़ोफ्रेनिया रोगियों के पीएफसी में स्थानीय जीएबीए संश्लेषण और फटने को लगातार कम किया जाता है और इस परिवर्तन को विशेष रूप से पीवी न्यूरॉन्स द्वारा मध्यस्थता प्रदान की जाती है, जो इस विशेष आंतरिक सुरक्षा आबादी (लेविस एट अल। 2005)। इसी तरह, स्किज़ोफ्रेनिक रोगियों के पीएफसी में पी.वी. इम्युनोरेक्टिविटी कम हो गई है (बेज़ले और रेनॉल्ड्स, 1997)। ऑप्टोजेनेटिक अध्ययनों ने गामा दोलनों (कार्डिन एट अल,) ड्राइविंग में कॉर्टिकल पीवी इंटर्नोरियनों के महत्वपूर्ण महत्व को मान्य किया। 2009; सोहल एट अल।, 2009)। सोहल एट अल। (2009) दिखाया कि ChR2- व्यक्त PFC पिरामिड कोशिकाओं की फोटोस्टिम्यूलेशन गामा दोलन vivo मेंहालांकि, पीवी + इंटिरियरनों के साथ-साथ एनपीएचआर-मध्यस्थता निषेध ने गामा शक्ति को विशेष रूप से दबा दिया, यह सुझाव देते हुए कि पिरामिड कोशिकाओं की उत्तेजना ने डाउनस्ट्रीम पीवी न्यूरॉन्स को सक्रिय किया। महत्वपूर्ण रूप से, जब गामा-आवृत्ति इनपुट के लिए पिरामिड न्यूरॉन्स के अधीन होते हैं, तो सर्किट शोर को कम करके और सर्किट संकेतों को बढ़ाकर, माइक्रोआर्किट सिग्नल सिग्नल ट्रांसमिशन में सुधार किया गया था, जिसमें स्थानीय आंतरिक सुरक्षा के संकेत (सोहाल एट अल।) शामिल हैं। 2009)। Parvalbumin interneuron- संचालित गामा-मध्यस्थता वाले न्यूरोनल समकालिक आश्रितों को NMDA रिसेप्टर सक्रियण पर, जैसा कि PV न्यूरॉन्स में NMDA रिसेप्टर विलोपन ने गामा दोलनों के ऑप्टोजेनेटिक इंडक्शन को बिगड़ा और सिलेक्टिव संज्ञानात्मक गिरावट हुई, जिसके परिणामस्वरूप सिज़ोफ्रेनिक घाटे (कार्लन एट अल) थे। 2012)। साथ में, पीवी इंटिरियरन गतिविधि के चयनात्मक ऑप्टोजेनेटिक मॉड्यूलेशन ने पुष्टि की कि यह न्यूरोनल उपप्रकार गामा दोलनों को चलाता है, जो क्रमिक रूप से तेजी से और लक्षित सूचना प्रसंस्करण को बढ़ावा देता है; संवेदी आदानों (वैंग और कार्लन, कॉर्टिकल प्रतिक्रिया के एक "तेज" 2012)। द्विध्रुवी विकार और आत्मकेंद्रित, साथ ही मिर्गी (उहलहस और सिंगर, 2006; शेलीन एट अल।, 2010)। इस प्रकार, सर्किट और आणविक अनुकूलन को आगे बढ़ाने के उद्देश्य से किए गए प्रयास जो कि तंत्रिका संबंधी दोलनों की पीढ़ी में योगदान करते हैं, अत्यंत महत्व के हैं।

एक साथ लिया गया, mPFC सर्किटरी के पहले ऑप्टोजेनेटिक जोड़तोड़ में कम से कम आंशिक रूप से मान्य मौजूदा सिद्धांत हैं जिनका उद्देश्य सिज़ोफ्रेनिया अंतर्निहित न्यूरोपैथोलॉजिकल तंत्र की व्याख्या करना है। बढ़ाया उत्तेजना ड्राइव, संभवतः D2-R ओवरएक्प्रेशन का एक परिणाम के रूप में, जिसके परिणामस्वरूप desynchronized न्यूरोनल ट्रांसमिशन और बिगड़ा हुआ cortical सूचना प्रसंस्करण इस विकार से जुड़े लक्षणों में योगदान देता है। सिज़ोफ्रेनिया के बहुमुखी और जटिल प्रकृति को देखते हुए, एक पशु मॉडल में पूर्ण फेनोटाइपिक स्पेक्ट्रम की नकल करना असंभव होगा। यद्यपि कृंतक मस्तिष्क में ऑप्टोजेनेटिक जोड़-तोड़ अनुसंधान के इस क्षेत्र में नई दिशाएं प्रदान करने के लिए अमूल्य हैं, परिकल्पित तंत्र का अनुवादिक मूल्य एक चुनौती है जिसे भविष्य में संबोधित करने की आवश्यकता है।

लत

नशे की लत व्यक्तियों एक व्यवहार प्रदर्शनों की सूची प्रदर्शित करता है, जो अक्सर गंभीर नकारात्मक परिणामों (हाइमन,) के बावजूद नशीली दवाओं के उपयोग, खपत और पुनर्प्राप्ति के लिए प्रतिबंधित है। 2005)। नशीली दवाओं की लत, आदतन और अंततः बाध्यकारी नशीली दवाओं के उपयोग से प्रारंभिक, हीडोनिक दवा के संक्रमण की एक श्रृंखला का समापन बिंदु है, जो तंत्रिका सर्किट (रॉबिन्सन और बेरिज, में लंबे समय तक चलने वाले अनुकूलन के साथ मेल खाता है) 1993; कालीवास और वोल्को, 2005)। नशे की लत के उपचार में उच्च रिलेप्स की दर एक बड़ी समस्या है, क्योंकि व्यसनी व्यक्ति लंबे समय (महीनों से वर्षों) तक संयम (Kalivas और O'Brien) के बाद भी तनाव के प्रति अतिसंवेदनशील बने रहते हैं, 2008)। यह लगातार भेद्यता को दवा के प्रभाव और पर्यावरणीय संकेतों (हैमन अल,) की मजबूत और लगातार साहचर्य यादों द्वारा बनाए रखा जाता है। 2006)। मस्तिष्क सर्किटरी जो लत का समर्थन करती है, जटिल है, लेकिन पर्याप्त सबूत इंगित करता है कि नशे की लत व्यवहार के विकास और दृढ़ता में mPFC की महत्वपूर्ण भूमिका है (Kalivas, 2009)। अधिक विशेष रूप से, mPFC को उत्तेजना के लिए लार के आरोपण में निहित किया गया है, उत्तेजक दवा लेने, दवा से जुड़ी यादों की अभिव्यक्ति और दवा की तलाश में छूट (वैन डेन ऑवर एट अल।)। 2010; हॉगर्थ एट अल।) 2013; पीटर्स एट अल, 2013)। Optogenetic दृष्टिकोण ने नशे की लत वाले व्यवहार के पशु मॉडल में mPFC के महत्वपूर्ण कार्य की पुष्टि की और NAP को अनिवार्य दवा लेने और नशीली दवाओं के व्यवहार की मांग करने के लिए mPFC उपक्षेत्रों और अनुमानों के अस्थायी योगदान में नई अंतर्दृष्टि प्रदान की।

न्यूरोइमेजिंग अध्ययन के साक्ष्य से पता चलता है कि mPFC का हाइपोफिकेशन मानव व्यसनों (गोल्डस्टीन और वोल्को,) में सेवन को सीमित करने के नियंत्रण में कमी के लिए योगदान देता है। 2011)। इस परिकल्पना को हाल ही में चूहों में ऑप्टोजेनेटिक्स का उपयोग करते हुए संबोधित किया गया था जो कि एक हानिकारक उत्तेजना (पैर-सदमे) के वितरण के साथ कोकीन इनाम की जोड़ी के बावजूद कोकेन को स्व-प्रशासन करना जारी रखता था। चेन एट अल। (2013) पता चला है कि लंबे समय तक कोकीन के आत्म-प्रशासन ने पीएलसी न्यूरॉन excitability को कम कर दिया है, जो कि अवक्षेप-प्रतिरोधी चूहों में सबसे मजबूत प्रभाव है। ऑप्टोजेनिक उत्तेजना द्वारा पीएलसी पिरामिडैमल समारोह को बहाल करना, अवतरण प्रतिरोधी चूहों में कोकीन का सेवन कम करना (Figure2A) .2A)। इसके विपरीत, जब पीएलसी न्यूरॉन्स ऑप्टोजेनेटिक रूप से खामोश हो गए थे, कोकीन के स्व-प्रशासन में लगे गैर-प्रतिरोधी चूहों को पैर-सदमे के साथ जोड़ा गया था। यह अध्ययन इंगित करता है कि जब कोकीन के उपयोग को प्रतिकूल परिणाम के साथ जोड़ा जाता है, तो पीएलसी पिरामिडल कोशिकाओं की हाइपोएक्टिविटी अनिवार्य कोकीन सेवन पर निरोधात्मक नियंत्रण के नुकसान में योगदान करती है।

  

चित्रा 2

व्यसनी व्यवहार में mPFC की भागीदारी के लिए ऑप्टोजेनेटिक साक्ष्य। पीला फ्लैश: फोटोइन्हिबिशन; ब्लू फ्लैश: फोटैक्टिलेशन। ↑ = बढ़ी हुई दवा लेना / मांगना; ↓ = दवा लेना / कम करना। ऑप्टोजेनेटिक जोड़तोड़ इंगित करते हैं ...

वातानुकूलित दवा के पशु मॉडल में औषधीय हस्तक्षेप से संकेत मिलता है कि dmPFC और vmPFC इस विशिष्ट व्यवहार की अभिव्यक्ति में थोड़ा योगदान करते हैं (पीटर्स एट अल।) 2009; वैन डेन ऑवर एट अल।) 2010). जबकि dmPFC गतिविधि को ड्रग रिस्पॉन्स की मांग करने के लिए माना जाता है, vmPFC या तो ड्रग के प्रकार के आधार पर ड्रग की प्रतिक्रियाओं के लिए या तो बढ़ावा देता है या रोक देता है, जो पहले प्रशासित किया गया था और ड्रग-टिंग से पहले विलुप्त होने वाले सत्रों के कार्यान्वयन के लिए।t (मैकलॉघ्लिन एंड सी, 2003; पीटर्स एट अल, 2008; रोजर्स एट अल।, 2008; कोया एट अल।, 2009; विलकॉक्स और मैक्नली, 2013; लुबर्स एट अल।, 2014)। वास्तव में, सबूतों की कई पंक्तियों से पता चलता है कि आईएलसी विलुप्त होने वाली मेमोरी (पीटर्स एट अल।) के समेकन और अभिव्यक्ति की मध्यस्थता करता है। 2008; LaLumiere एट अल।) 2010), और इस तरह, विलुप्त होने के सीखने के बाद इस क्षेत्र का निषेध मूल कोकीन की अभिव्यक्ति की मांग करता है। VmPFC के ओप्टोजेनेटिक हेरफेर ने इन निष्कर्षों को यह दिखाते हुए बढ़ाया कि vmPFC पिरामिडल कोशिकाएं वास्तव में अभिव्यक्ति और वातानुकूलित कोकीन की विलुप्त होने में योगदान करती हैं, लेकिन समय-निर्भर तरीके से (वैन डेन ऑवर एट अल।)। 2013; आकृति Figure2B) .2B)। VmPFC पिरामिड कोशिकाओं के Channelrhodopsin-2 की मध्यस्थता सक्रियण ने कोकेन वातानुकूलित स्थान वरीयता (CPP) मेमोरी के विलुप्त होने की सुविधा केवल तभी दी जब फोटोस्टेटिमेशन 3 के बाद लागू किया गया था, लेकिन कंडीशनिंग के बाद 1 दिन नहीं। इस अवलोकन के अनुरूप, इन न्यूरॉन्स के एनपीएचआर-मध्यस्थता निषेध ने कंडीशनिंग के बाद सीपीपी मेमोरी एक्सएनयूएमएक्स हफ्तों के विलुप्त होने को रोक दिया। हैरानी की बात है, फोटोइन्हिबिशन चुनिंदा 3 दिन पुरानी कोकेन की अभिव्यक्ति की अभिव्यक्ति। साथ में, पिरामिड कोशिकाओं के ऑप्टोजेनेटिक हेरफेर ने सर्किटरी के एक अस्थायी पुनर्गठन को इंगित किया जो कोकीन से जुड़ी यादों की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है और समय के साथ मांग वाले कोकेन के नियमन में vmPFC की एक अंतर भूमिका होती है।

ऑप्टोजेनेटिक अध्ययन ने पुष्टि की कि बुझाने वाले जानवरों में कोकीन की बहाली के लिए पीएलसी गतिविधि की आवश्यकता है। फार्माकोलॉजिकल निष्क्रियता के समान, पीएलसी न्यूरॉन्स की फोटॉनिबिशन (एक गैर-चयनात्मक प्रमोटर का उपयोग करके) कोकीन की तलाश में कोकेन-प्राइमड बहाली को कम कर दिया (स्टेफानिक एट अल।) 2013). इसके अलावा, एक ही समूह ने दिखाया कि बीएलए-पीएलसी मार्ग गंभीर रूप से कोकेन के पुनर्स्थापन में शामिल है जो पीएलसी में बीएलए प्रीसिनैप्टिक टर्मिनलों के ऑप्टिकल निषेध द्वारा मांग कर रहा है। (स्टेफनिक और कालिवस, 2013). डीएमपीएफसी पिरामिड न्यूरॉन्स के ऑप्टोजेनेटिक निषेध भी चूहों में मांगने वाले खाद्य पदार्थों के तनाव-प्रेरित पुनर्स्थापन को ध्यान में रखते हैं (कालू एट अल।) 2013), यह सुझाव देते हुए कि अलग-अलग तौर-तरीके इनाम मांग की बहाली के लिए dmPFC सर्किटरी को सक्रिय करते हैं। इसके अलावा, यह दर्शाता है कि पीएलसी गतिविधि कोकीन और प्राकृतिक इनाम की बहाली की मांग करती है, जबकि एक ही न्यूरॉन्स की बढ़ी हुई गतिविधि अनिवार्य कोकीन लेने (चेन एट अल।) को दबा देती है। 2013)। पीएलसी का विरोधी कार्य ऑपरेटिव परीक्षणों में कोकीन की उपस्थिति या अनुपस्थिति पर निर्भर हो सकता है। यह अवलोकन द्वारा समर्थित है कि पीएलसी पिरामिड कोशिकाओं के फोटोकैनिबिनेशन ने कोकीन के आत्म-प्रशासन को बढ़ाया और चूहों में कोकीन की बहाली को पुनः प्राप्त किया जो कि उच्च आवृत्ति वाले कोकीन सेवन शेड्यूल (मार्टीन-गार्सिया एट अल) के अधीन थे। 2014)। GABAergic interneurons को अभी तक नशे की लत के मॉडल में हेरफेर नहीं किया गया है, लेकिन प्राकृतिक इनाम (सुक्रोज) सीखने और विलुप्त होने में PV interneurons की भूमिका की हाल ही में जांच की गई थी। Channelrhodopsin-2 की मध्यस्थता पीएलसी पीवी इंटिरियरनों की सक्रियता ने सुक्रोज इनाम स्व-प्रशासन के अधिग्रहण को प्रभावित नहीं किया, लेकिन पीएल नेटवर्क गतिविधि (स्पार्टा एट अल।) को रोककर इनाम की विलुप्त होने में तेजी लाई। 2014)। क्या पीएलसी पीवी गतिविधि भविष्य में अनुसंधान के लिए एक विषय बनी हुई दवा की विलुप्ति को भी प्रभावित करती है।

बीएल, वीटीए और एचपीसी जैसे स्रोतों से इनपुट को एकीकृत करके और एनएसी को उत्तेजक उत्पादन से, mPFC को ड्रग्स और ड्रग से जुड़े उत्तेजनाओं को नियंत्रित करने के लिए मोटर सर्किट्री पर नियंत्रण को बढ़ाने के लिए सोचा जाता है। (कालीवास एट अल।) 2005). MPFC के पृष्ठीय क्षेत्र मुख्य रूप से dorsolateral striatum और NAc कोर के लिए प्रोजेक्ट करते हैं, जबकि उदर क्षेत्र मुख्य रूप से dorsomedial striatum और NAc खोल को लक्षित करते हैं (वोर्न एट अल। 2004)। पीहार्मोकोलॉजिकल डिसकनेक्शन प्रयोगों ने वास्तव में dmPFC-NAc कोर और vmPFC-NAc शेल पाथवे को ड्रग और क्यू-प्रेरित कोकेन और हेरोइन में फंसाया है (मैकफारलैंड एट अल।) 2003; लालामीयर और कालिवस, 2008; पीटर्स एट अल, 2008; बोसटर एट अल।, 2012), लेकिन इस विधि के साथ अप्रत्यक्ष रास्ते पर प्रभाव से इंकार नहीं किया जा सकता है। एनएसी कोर में पीएलसी प्रीसिनैप्टिक टर्मिनलों के फोटोनिबिटॉन ने कोकीन चाहने वाले कोकेन-प्राइमड बहाली को पुनः प्राप्त किया (स्टेफानिक एट अल।)। 2013), पुष्टि करते हैं कि पीएलसी से एनएसी कोर में एक मोनोसैप्टिक ग्लूटामेट्रिक प्रक्षेपण की इस व्यवहारिक प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका है। MPFC-NAc शेल पाथवे की भागीदारी के लिए ऑप्टोजेनेटिक साक्ष्य को कोकीन (सुस्का एट अल) के संपर्क में आने वाले जानवरों से प्राप्त NAc ब्रेन स्लाइस में ILC टर्मिनलों के ऑप्टिक मॉड्यूलेशन द्वारा प्रदान किया गया था। 2013)। इससे पता चला कि NAC शेल में mPFC टर्मिनलों के प्रीसैप्टिक इनपुट को शॉर्ट- (1 दिन) और लॉन्ग-टर्म (45 दिनों) संयम के साथ नॉन-कंटेस्टेंट और कोकीन के संपर्क में आने से मजबूत किया गया था, लेकिन केवल आकस्मिक एक्सपोजर के बाद यह मजबूती काफी बढ़ गई। अधिक समय तक। प्रीसानेप्टिक वृद्धि ग्लूटामेट रिलीज की संभावना में वृद्धि के बजाय ग्लूटामेटेरिक रिलीज की मात्रा में वृद्धि या सक्रिय रिलीज साइटों (सुसका एट अल।) की संख्या में वृद्धि के कारण हुई थी। 2013)। दिलचस्प बात यह है कि कोकेन एक्सपोजर बीएलए-एनएसी शेल प्रक्षेपण (सुस्का एट अल,) में प्रीसानेप्टिक ट्रांसमिशन को प्रभावित नहीं करता है। 2013), सुझाव है कि mPFC से इनपुट कोकीन प्रशासन के बाद बीएलए इनपुट पर पसंदीदा है। मा एट अल द्वारा एक सुरुचिपूर्ण अध्ययन में। (2014) यह दिखाया गया था कि कोकीन स्व-प्रशासन ने mPFC-NAc मार्ग में मूक सिनेप्स को प्रेरित किया। दिलचस्प बात यह है कि GluA2-अभाव AMPA-Rs (संयम के दिन 45 पर मनाया गया) की भर्ती द्वारा परिपक्व ILC-NAc शेल पाथवे में मूक synapses, जबकि PLC-NAc कोर मार्ग में मूक synapses भर्ती GluA2 युक्त AMPA-Rs। α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic एसिड रिसेप्टर्स में ग्लूक्सन्यूमेक्स सबयूनिट की कमी होती है, जो चैनल पारगम्य होते हैं, अधिक से अधिक चैनल चालन करते हैं, तेजी से चैनल निष्क्रियता कैनेटीक्स का प्रदर्शन करते हैं और इस तरह से तेजी से synaptic संकेतन, घर, डीएनए में योगदान करते हैं। छोटी और लंबी अवधि की प्लास्टिसिटी (उत्कृष्ट समीक्षा के लिए आइजैक एट अल देखें।) 2007)। ऑप्टोजेनेटिक रूप से लंबी अवधि के अवसाद (एक्सएनयूएमएक्स मिनट के लिए एक्सएनयूएमएक्स हर्ट्ज) दोनों मार्गों में मूक सिनेपेंड्स को पुन: प्रस्तुत करता है, लेकिन यह या तो बढ़ाया (आईएलसी-एनएसी शेल) या कम (पीएलसी-एनएवी कोर) बाद में कोकीन की मांग (मा एट अल)। 2014), इस व्यवहार में dmPFC और vmPFC की आगे की भूमिका का समर्थन करता है।

NAc में प्रमुख सेल की आबादी में GABAergic medium spiny न्यूरॉन्स (MSN) होते हैं, जिन्हें एक D1-R और D2-R एक्सप्रेस जनसंख्या में एक साथ बांटा जा सकता है, जिसमें सभी NAc न्यूरॉन्स का ~ XNXX-90% (Lobo et al।) शामिल होता है। 2006)। प्रत्येक NAc एमएसएन आबादी में ChR2 की चयनात्मक अभिव्यक्ति से पता चला कि D1-R न्यूरॉन्स की सक्रियता ने CPP प्रतिमान में कोकीन इनाम सीखने को बढ़ाया, जबकि D2-R न्यूरॉन्स की सक्रियता का विपरीत प्रभाव (Lobo et al।) पड़ा। 2010). NAC कोर में mPFC टर्मिनलों की फोटोस्टिम्यूलेशन विशेष रूप से D1-R न्यूरॉन्स में BFosB अभिव्यक्ति को प्रेरित करती है, जबकि NAC शेल में, osFosB अभिव्यक्ति को D1-R और D2-R दोनों उपप्रकारों में प्रेरित किया गया था। (लोबो एट अल। 2013). यह बताता है कि NA न्यूरॉन्स पर mPFC टर्मिनलों का वितरण शेल और कोर के लिए भिन्न होता है (लोबो एट अल। 2013)। हालांकि, इसके लिए पूरे सेल रिकॉर्डिंग द्वारा सत्यापन की आवश्यकता होगी। NAP D1-R एमएसएन अनुमानों के लिए mPFC की कार्यात्मक प्रासंगिकता पास्कोली एट अल द्वारा प्रदर्शित की गई थी। (2012) जिन्होंने दिखाया कि कम आवृत्ति (1 Hz) ILC-NAc शेल पाथवे की फोटोस्टिम्यूलेशन ने D1-R न्यूरॉन्स और लोकोमोटर सेंसिटाइज़ेशन में गैर-आकस्मिक कोकेन-प्रेरित सिनैप्टिक पोटेंशिएशन को उलट दिया। हाल ही में, एक ही समूह ने कोकेन सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशन (पास्कोली एट अल।) के बाद ILC-NAc D2-R एमएसएन प्रोजेक्शन 1 महीने में GluA1- अभाव AMPA-Rs की उपस्थिति को प्रकट करने के लिए ऑप्टोजेनेटिक्स का इस्तेमाल किया। 2014)। 13 हर्ट्ज पर इस मार्ग की फोटोस्टिम्यूलेशन, लेकिन 1 हर्ट्ज नहीं, कोकीन आत्म-प्रशासन के बाद synaptic अनुकूलन को उलट दिया और क्यू-प्रेरित कोकेन की मांग को समाप्त कर दिया। लेखकों ने अनुमान लगाया कि इस आशय के लिए एक 13-Hz उत्तेजना की आवश्यकता थी क्योंकि यह mGluR-मध्यस्थता दीर्घकालिक अवसाद, synaptic GluA2- कमी AMPA-Rs (Lüscher और Huber,) को हटाने के लिए एक कुशल तंत्र 2010)। हालांकि, यह खोज मा एट अल द्वारा अवलोकन के साथ विरोधाभासी है। (2014); (ऊपर चर्चा की गई)। सर्किट विशिष्टता में अंतर (D1-R न्यूरॉन्स के अनुमानों का ऑप्टोजेनेटिक मॉड्यूलेशन) vs। सभी एनएसी शेल एमएसएन न्यूरॉन्स के अनुमान) और कोकीन स्व-प्रशासन में इन अध्ययनों में देखे गए विरोधी प्रभावों की व्याख्या कर सकते हैं।

मादक पदार्थों की तलाश में भाग लेने के अलावा, mPFC-NAc मार्ग को जबरदस्त शराब-प्रतिरोधी शराब की खपत में फंसा दिया गया है। DmPFC-NAc कोर प्रोजेक्शन की फोटोकॉपी अलग-अलग संवेदी तौर-तरीकों और सेवन के अलग-अलग तरीकों (सीफ एट अल।) के एवेरिव उत्तेजनाओं के साथ जोड़े गए अल्कोहल सेवन को कम करती है। 2013)। अल्कोहल का सेवन फोटोकॉपी द्वारा अप्रभावित किया गया था जब इसे प्रतिकूल परिणाम के साथ जोड़ा नहीं गया था, यह सुझाव देता है कि यह मार्ग अल्कोहल के प्रतिकूल, प्रतिरोधी पहलुओं को ऑर्केस्ट्रेट करने में प्रबल होता है, जिसमें सेवन अक्सर संघर्ष या चुनौती के साथ होता है (टिफ़नी और कॉनक्लिन) 2000)। हालांकि, ये परिणाम इस निष्कर्ष के साथ विरोधाभास है कि पीएलसी की फोटोइन्हिब्यूशन एवियरी-प्रतिरोधी कोकीन सेवन (चेन एट अल,) को बढ़ाता है। 2013), सुझाव है कि पीएलसी आंशिक रूप से अनिवार्य शराब और कोकीन सेवन को विनियमित कर सकता है।

इनाम और ड्रग स्व-प्रशासन के अधिग्रहण में mPFC-NAc मार्ग की भागीदारी को ऑप्टोजेनेटिक दृष्टिकोण के साथ भी खोजा गया है। स्टुबर एट अल। (2011) ने पाया कि mPFC-NAc शेल प्रोजेक्शन (20 Hz) के ऑप्टिकल सक्रियण ने संचालक स्व-उत्तेजना व्यवहार के अधिग्रहण का समर्थन नहीं किया (सक्रिय प्रतिक्रियाओं ने NAC में प्रीसानेप्टिक mPFC टर्मिनलों को वितरित की गई प्रकाश दालों को ट्रिगर किया), इस तथ्य के बावजूद कि ऑप्टिकल सक्रियण mPFC प्रोजेक्शन ने NAC में EPSC को हटा दिया। एक बाद के अध्ययन से पता चला है कि जानवरों को mPFC-NAc शेल मार्ग के ऑप्टिकल स्व-उत्तेजना प्राप्त होती है जब उत्तेजना की आवृत्ति 30 हर्ट्ज (ब्रिट एट अल।) तक बढ़ जाती है। 2012)। इसलिए, mPFC से NAc के लिए ग्लूटामेटेरिक प्रक्षेपण केवल एमएसएन की स्पाइकिंग को बढ़ा सकता है और mPFC के मजबूत सक्रियण के साथ व्यवहार को सुदृढ़ कर सकता है या जब NA में DA स्तर समानांतर में ऊंचा हो जाता है। इस प्रभाव को प्राप्त करने के लिए mPFC के भीतर सटीक उत्तेजना साइट महत्वपूर्ण महत्व का हो सकता है, यह देखते हुए कि ILC को PLC (Voorn et al।) की तुलना में NAc शेल का एक मजबूत प्रक्षेपण है। 2004)। जैसा कि उपर्युक्त अध्ययनों में ChR2 अभिव्यक्ति विशेष रूप से PLC या ILC को लक्षित नहीं किया गया था, यह निर्धारित किया जाना है कि NAc शेल एमएसएन में स्पाइकिंग को उकसाने और व्यवहार की मांग को सुदृढ़ करने के लिए दोनों रास्तों की क्षमता में अंतर मौजूद है या नहीं।

पारंपरिक हस्तक्षेप तकनीकों के साथ, कृंतक लत वाले मॉडल में mPFC सर्किटरी के ऑप्टोजेनेटिक जोड़तोड़ ने ड्रग लेने और नशीली दवाओं के व्यवहार को विनियमित करने में इस क्षेत्र की महत्वपूर्ण भागीदारी को मान्य किया है और mPFC के dalal-ventral अक्ष के साथ एक कार्यात्मक अलगाव का समर्थन करते हैं। इसके अलावा, मार्ग विशिष्ट मॉड्यूलेशन ने बीएलए-पीएलसी और एमपीएफसी-एनएके अनुमानों की भूमिका में नई अंतर्दृष्टि प्रदान की है। विशेष रूप से, एनएसी कोर और शेल की तीव्र मस्तिष्क स्लाइस की तैयारी में पीएलसी और आईएलसी एक्सोनल टर्मिनलों की ऑप्टिक उत्तेजना ने कोकेन-प्रेरित पाथवे-विशिष्ट न्यूरोडैप्टेशन का प्रदर्शन किया, जो परिभाषित फोटोएक्टीविटी फ़्रीक्वेंसी (पास्कोली एट अल) का उपयोग करके उलटा किया जा सकता है। 2012, 2014; मा एट अल।, 2014)। यह नशीले पदार्थों में नशीली दवाओं से प्रेरित न्यूरोडैप्टेशन के डीबीएस-मध्यस्थता उलटने के अवसर प्रदान कर सकता है। हालांकि, चूंकि विद्युत उत्तेजना गैर-चयनात्मक तरीके से न्यूरोनल गतिविधि को प्रभावित करती है, डीबीएस के लिए अनुवाद संबंधी प्रभावकारिता सावधानी के साथ संपर्क में रहती है और आगे के अध्ययन की आवश्यकता होती है।

Mariana R. Matos को EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508) द्वारा वित्त पोषित किया गया है। अगस्त बी स्मिट, सबाइन स्पाइजर को न्यूरोबेसिक फार्माफेनोमिक्स सभागार से सम्मानित अनुदान द्वारा आंशिक रूप से वित्त पोषित किया जाता है। दानई रीगा को आंशिक रूप से एक एनसीए प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट फंड (सबाइन स्पाइजर) द्वारा वित्त पोषित किया गया है। मिशेल सी। वैन डेन ऑवर को ZonMw VENI अनुदान (916.12.034) और हर्सेनस्टीचिंग नेदरलैंड अनुदान (KS 2012 (1) -162) द्वारा वित्त पोषित किया गया है।

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