Ovisnost: bolest učenja i pamćenja (2005)

Ovisnost se definira kao prinudna uporaba droga unatoč negativnim posljedicama. Ciljevi ovisne osobe sužavaju se u dobivanju, korištenju i oporavku od droga, unatoč neuspjehu u životnim ulogama, medicinskim bolestima, riziku od zatvaranja i drugim problemima. Važna karakteristika ovisnosti je njezina uporna upornost (1, 2), Iako neki pojedinci mogu zaustaviti prinudnu upotrebu duhana, alkohola ili ilegalnih droga sami, za veliki broj osoba koje su ranjive zbog genetskih i nengenetskih čimbenika (3-5), ovisnost se pokazala kao neposlušna, kronična i povratna bolest (2), Središnji problem u liječenju ovisnosti je da čak i nakon produljenih razdoblja bez lijekova, i nakon što se povuče posljednji simptom povlačenja, rizik od recidiva, koji se često izaziva lijekovima povezanim znakovima, ostaje vrlo visok. (6, 7), Da nije tako, liječenje se jednostavno može sastojati od zaključavanja ovisnih ljudi u zaštitnom okruženju dok se simptomi apsorpcije ne smire iza njih, izdavanjem strogog upozorenja o budućem ponašanju, i nakon toga.

Poremećaji pamćenja često se doživljavaju kao stanja koja uključuju gubitak pamćenja, ali što ako se mozak pamti previše ili previše snažno bilježi patološke asocijacije? Tijekom posljednjeg desetljeća, napredak u razumijevanju uloge dopamina u učenju povezanom s nagrađivanjem (8) su napravili uvjerljiv slučaj za "patološko učenje" modela ovisnosti koji je u skladu s dugogodišnjim zapažanjima o ponašanju ovisnika (6), Ovo radi, zajedno s novijim računalnim analizama djelovanja dopamina (9, 10), predložio je mehanizme kojima bi droge i podražaji povezani s drogom mogli postići svoju motivacijsku moć. Istodobno, stanična i molekularna istraživanja otkrila su sličnosti između djelovanja droga ovisnosti i normalnih oblika učenja i pamćenja (11-14), s upozorenjem da naše sadašnje znanje o tome kako je memorija kodirana (15) i kako to traje (15, 16) je daleko od potpune za bilo koji sustav memorije sisavaca. Ovdje tvrdim da ovisnost predstavlja patološko uzurpiranje neuralnih mehanizama učenja i pamćenja koji pod normalnim okolnostima služe oblikovanju ponašanja preživljavanja povezanih s potragom za nagradama i znakovima koji ih predviđaju (11, 17-20).

Otmica neuronskih sustava povezanih s potragom za nagradama

Preživljavanje pojedinaca i vrsta zahtijeva da organizmi pronađu i pribave potrebne resurse (npr. Hranu i sklonište) i mogućnosti za parenje unatoč troškovima i rizicima. Takvi prirodni ciljevi relevantni za preživljavanje djeluju kao „nagrade“, tj. Slijede se s pretpostavkom da će njihova potrošnja (ili konzumacija) donijeti željene rezultate (tj. „Poboljšati stvari“). Ponašanja s nagrađivanim ciljevima teže ustrajati na zaključku i vremenom se povećavati (tj. Pozitivno pojačavaju) (21), Unutarnja motivacijska stanja, kao što su glad, žeđ i seksualno uzbuđenje, povećavaju poticajnu vrijednost ciljeva vezanih za cilj i same ciljeve, te također povećavaju zadovoljstvo potrošnje (npr. Hrana ima bolji okus kada je gladan) (22), Vanjski znakovi koji se odnose na nagrade (poticajne stimulanse), kao što je vid ili miris hrane ili miris estrusne žene, mogu inicirati ili pojačati motivacijska stanja, povećavajući vjerojatnost da složene i često teške bihevioralne sekvence, kao što su hranjenje ili lov za Hrana će biti uspješno završena, čak iu slučaju prepreka. Sekvence ponašanja koje su uključene u dobivanje željenih nagrada (npr. Sekvence uključene u lov ili hranjenje) postaju previdne. Kao rezultat toga, složene akcijske sekvence mogu se izvoditi glatko i učinkovito, baš kao što sportaš uči rutine do te mjere da su automatski, ali i dalje dovoljno fleksibilne da odgovore na mnoge nepredviđene okolnosti. Takvi predpozitivni, automatizirani bihevioralni repertoari mogu se aktivirati i pomoću prediktivnih znakova nagrade (19, 23).

Droge ovisnosti izazivaju obrasce ponašanja koji podsjećaju na one izazvane prirodnim nagradama, iako se obrasci ponašanja povezanih s drogama razlikuju po svojoj moći da zamijene gotovo sve druge ciljeve. Poput prirodnih nagrada, lijekovi se traže u očekivanju pozitivnih ishoda (bez obzira na štetnu stvarnost), ali kako pojedinci prodiru u ovisnost, traženje droge poprima takvu moć da može motivirati roditelje da zanemare djecu, koja su se ranije pridržavala zakona i počinila zločine. i osobe s bolnim bolestima povezanim s alkoholom ili duhanom kako bi nastavili piti i pušiti (24), Uz ponavljajuće uzimanje lijekova dolazi do homeostatskih prilagodbi koje proizvode ovisnost, što u slučaju alkohola i opioida može dovesti do uznemirujućih sindroma povlačenja s prestankom uzimanja droge. Povlačenje, osobito afektivna komponenta, može se smatrati motivacijskim stanjem (25) i može se stoga analogizirati gladi ili žeđi. Iako izbjegavanje ili prestanak simptoma odvikavanja povećava poticaj za dobivanje lijekova (26), ovisnost i povlačenje ne objašnjavaju ovisnost (7, 19), U životinjskim modelima, ponovna uspostava samouprave lijekovima nakon prestanka uzimanja droga snažnije je motivirana ponovnim izlaganjem lijeku nego povlačenjem (27), Možda još značajnije, ovisnost i povlačenje ne mogu objasniti karakterističnu postojanost rizika relapsa dugo nakon detoksikacije (6, 7, 19).

Povratak nakon detoksikacije često se potiče od znakova, kao što su ljudi, mjesta, pribor ili tjelesni osjećaji povezani s prethodnom upotrebom droge (6, 7) i također stresom (28), Stres i hormoni stresa kao što je kortizol imaju fiziološke učinke na putove nagrađivanja, ali je zanimljivo primijetiti da se stres dijeli s lijekovima koji stvaraju ovisnost, a sposobnost pokretanja oslobađanja dopamina (28) i da se poveća snaga ekscitatornih sinapsi na dopaminskim neuronima u ventralnom tegmentalnom području (29), Cues aktiviraju lijekove koji žele (11, 30)traženje droge (19, 31)i konzumiranje droga. Repertoari koji traže / pothranjuju drogu i koje aktiviraju znakovi povezani s drogom moraju biti dovoljno fleksibilni da bi uspjeli u stvarnom svijetu, ali u isto vrijeme moraju imati značajno previđeni i automatski kvalitet ako žele biti učinkoviti. (19, 23, 31), Zapravo, hipoteza da aktivacija automatiziranog traženja droge ima važnu ulogu u relapsu (18, 19, 23).

Subjektivna želja za drogom je svjesna zastupljenost želje za drogom; subjektivni porivi mogu se pratiti ili jako iskusiti samo ako lijekovi nisu lako dostupni ili ako ovisna osoba nastoji ograničiti upotrebu (19, 23, 31), Otvoreno je pitanje ima li subjektivna žudnja za drogom, za razliku od stimulativnih, uglavnom automatskih procesa, središnju uzročnu ulogu u traženju droga i uzimanju droga. (32), Doista, pojedinci mogu tražiti i sami upravljati lijekovima čak i dok svjesno odlučuju da to više nikada neće učiniti.

U laboratorijskim uvjetima, primjena lijeka (33, 34) i znakove povezane s drogom (35-37) Pokazalo se da proizvodi potiču lijekove i fiziološke odgovore kao što je aktivacija simpatičkog živčanog sustava. Iako se tek treba pojaviti puni konsenzus, funkcionalne neuroimaging studije općenito su izvijestile o aktivacijama kao odgovor na lijekove u amigdali, prednjem cingulatu, orbitalnom prefrontalnom i dorsolateralnom prefrontalnom korteksu i nucleus accumbens.

Dopaminova hipoteza

Veliki dio rada, uključujući studije farmakologije, lezija, transgenskih i mikrodijaliza, pokazao je da svojstva ovisnosti ovise o njihovoj sposobnosti povećanja dopamina u sinapsama neurona srednjeg moždanog ventralnog tegmentalnog područja na nucleus accumbens (38-40), koja zauzima trbušni striatum, posebno unutar područja ljuske nucleus accumbens (41), Projekcije dopamina na prednjem dijelu mozga kao što su prefrontalni korteks i amigdala također imaju ključnu ulogu u oblikovanju ponašanja uzimanja lijekova (42).

Lijekovi koji izazivaju ovisnost predstavljaju različite kemijske obitelji, stimuliraju ili blokiraju različite početne molekularne ciljeve i imaju mnogo nepovezanih djelovanja izvan ventralnog tegmentalnog područja / jezgre accumbens, ali kroz različite mehanizme (npr. Vidi reference) 43, 44)sve one na kraju povećavaju sinaptički dopamin unutar nucleus accumbens. Unatoč svojoj središnjoj ulozi, dopamin nije cijela priča za sve ovisničke droge, osobito za opioide. Osim što uzrokuju oslobađanje dopamina, opioidi mogu djelovati izravno u nucleus accumbens kako bi proizveli nagradu, a norepinefrin može igrati ulogu u nagrađivanju učinaka opioida. (45).

Nedavni rad na bihevioralnim, fiziološkim, računalnim i molekularnim razinama počeo je razjašnjavati mehanizme kojima djelovanje dopamina u nukleusu accumbens, prefrontalnom korteksu i drugim strukturama prednjeg mozga može podići poticaje za uzimanje droge do točke u kojoj kontrola nad uzimanjem lijekova izgubljeno. Dva važna upozorenja u pregledu ovog istraživanja su da je uvijek podmuklo proširiti ono što učimo od normalnih laboratorijskih životinja na složene ljudske situacije kao što je ovisnost i da nijedan životinjski model ovisnosti u potpunosti ne reproducira ljudski sindrom. Međutim, posljednjih nekoliko godina došlo je do značajnog napretka u istraživanju patogeneze ovisnosti.

Akcija dopamina: hipoteza o pogrešci predviđanja nagrade

Projekcije dopamina iz ventralnog tegmentalnog područja do nucleus accumbens su ključna komponenta sklopa za nagrađivanje mozga. Ovaj sklop osigurava zajedničku valutu za vrednovanje različitih nagrada od strane mozga (21, 46), Unutar kruga ventralnog tegmentalnog područja / jezgre accumbens, dopamin je potreban za prirodne podražaje, kao što su hrana i mogućnosti za parenje, da budu zadovoljavajući; slično tome, dopamin je potreban da bi lijekovi koji izazivaju ovisnost proizveli nagradu (22, 39, 40, 47), Najočiglednija razlika između prirodnih ciljeva kao što su hrana i lijekovi ovisnici je da oni nemaju unutarnju sposobnost da služe biološkim potrebama. Međutim, zbog toga što i lijekovi koji izazivaju ovisnost i prirodne nagrade oslobađaju dopamin u nukleusu accumbens i drugim strukturama prednjeg mozga, ovisnici oponašaju učinke prirodnih nagrada i stoga mogu oblikovati ponašanje (9, 22, 23), Doista, pretpostavljeno je da lijekovi koji izazivaju ovisnost imaju konkurentsku prednost u odnosu na većinu prirodnih podražaja u tome što mogu proizvesti daleko veće razine oslobađanja dopamina i produženiju stimulaciju.

Koje su informacije kodirane dopaminom? Rano gledanje na funkciju dopamina bilo je da je djelovala kao hedonijski signal (užitak signalizacije), ali je to gledište dovelo u pitanje farmakološka blokada, lezija (48)i genetske studije (49) u kojem su životinje i dalje preferirale („sviđaju mi ​​se“) nagrade poput saharoze unatoč smanjenju dopamina. Štoviše, djelovanje nikotina na taj je način uvijek ostalo misterij, jer nikotin jako izaziva ovisnost i uzrokuje oslobađanje dopamina, ali proizvodi malo euforije ili je uopće.

Umjesto da djeluje kao hedonistički signal, čini se da dopamin promiče učenje povezano s nagradom, obvezujući hedonistička svojstva cilja na želju i djelovanje, čime oblikuje naknadno ponašanje povezano s nagradom (48), U važnom nizu eksperimenata koji uključuju snimke upozoravajućih majmuna, Schultza i kolega (8, 50-52) istraživale su okolnosti pod kojima se u mozgu dopaminskih neurona srednjeg mozga pale u odnosu na nagrade. Ovi eksperimenti su dali važne opće informacije o dopaminskim ulazima, ali ne o različitim djelovanjima dopamina na nucleus accumbens, dorzalnom striatumu, amigdali i prefrontalnom korteksu. Schultz i sur. napravio je snimke iz dopaminskih neurona, dok su majmuni predviđali ili konzumirali slatki sok, nagrađujući poticaj. Majmuni su trenirani da očekuju sok nakon određenog vremena nakon vizualnog ili slušnog napomena. Pojavilo se mijenjanje uzorka otpuštanja dopaminskih neurona dok su majmuni učili okolnosti pod kojima se događaju nagrade. U budnim majmunima dopaminski neuroni pokazuju relativno konzistentan bazalni (tonički) obrazac ispaljivanja; na ovom bazalnom uzorku prikazani su kratki fazni izbojci aktivnosti šiljaka, čiji je trenutak određen prethodnim iskustvom životinje s nagradama. Naime, neočekivana nagrada (isporuka soka) proizvodi prolazno povećanje otpuštanja, ali kako majmun uči da određeni signali (ton ili svjetlo) predviđaju ovu nagradu, vrijeme te fazne aktivnosti se mijenja. Dopaminski neuroni više ne pokazuju fazni prasak kao odgovor na isporuku soka, ali to čine ranije, kao odgovor na prediktivni stimulans. Ako je prikazan stimulus koji je normalno povezan s nagradom, ali nagrada je uskraćena, dolazi do stanke u toničkom ispaljivanju dopaminskih neurona u vrijeme kada bi se očekivala nagrada. Nasuprot tome, ako nagrada dolazi u neočekivanom vremenu ili premašuje očekivanje, primjećuje se fazni rafal u paljenju. Pretpostavljeno je da ti fazni izbojci i pauze kodiraju signal greške predviđanja. Tonična aktivnost signalizira da nema odstupanja od očekivanja, ali fazni izbojci signaliziraju pozitivnu pogrešku predviđanja nagrade (bolju od očekivane), na temelju sumirane povijesti isporuke nagrade, a pauze signaliziraju negativnu pogrešku predviđanja (lošije od očekivane) (9, 53). Iako su u skladu s mnogim drugim opažanjima, nalazi ovih zahtjevnih eksperimenata nisu u potpunosti ponovljeni u drugim laboratorijima niti su izvedeni za nagradu za lijekove; stoga njihova primjena na droge ovisnosti ostaje heuristička. Važno je napomenuti da bi ovaj rad predvidio dodatnu prednost lijekovima u odnosu na prirodne nagrade. Zbog njihovog izravnog farmakološkog djelovanja, njihova sposobnost povećavanja razine dopamina nakon konzumacije ne bi vremenom propadala. Stoga će mozak više puta dobiti signal da su lijekovi "bolji od očekivanog".

Berridge i Robinson (48) pokazali su da dopamin nije potreban za ugodna (hedonska) svojstva saharoze, koja su se u njihovom istraživanju i dalje "sviđala" štakorima kojima je nedostajalo dopamina. Umjesto toga, predložili su da prijenos jezgra nucleus accumbens dopaminom posreduje u dodjeli "istaknutosti poticaja" nagradama i znakovima povezanim s nagradom, tako da ti znakovi mogu naknadno pokrenuti stanje "želje" za ciljnim objektom različito od "naklonosti". Prema njihovom mišljenju, životinja još uvijek može nešto "voljeti" u odsutnosti prijenosa dopamina, ali životinja ne može koristiti te podatke da motivira ponašanja potrebna za dobivanje. Sveukupno se može zaključiti da oslobađanje dopamina nije unutarnji prikaz hedonskih svojstava predmeta; eksperimenti Schultza i sur. umjesto toga predložite da dopamin služi kao signal pogreške predviđanja koji oblikuje ponašanje kako bi najučinkovitije dobio nagrade.

Ovaj pogled na funkciju dopamina u skladu je s računalnim modelima učenja učvršćivanja (9, 53, 54). Pojačani modeli učenja temelje se na hipotezi da je cilj organizma naučiti djelovati tako da maksimizira buduće nagrade. Kada se takvi modeli primjenjuju na prethodno opisane fiziološke podatke, stanke i fazni skokovi dopaminskih neurona mogu se konceptualizirati kao interni prikaz pogrešaka predviđanja nagrade kojima planirane ili stvarne radnje majmuna („agenta“) kritiziraju signali za pojačanje (tj. nagrade koje se pokažu boljima, lošijima ili kako se predviđa). Oslobađanje dopamina tako može oblikovati poticajno-nagradno učenje radi poboljšanja predviđanja, a također oblikuje i podražajno-akcijsko učenje, tj. Odgovor u ponašanju na podražaje povezane s nagradom (8, 9), S obzirom na vjerojatnost da lijekovi koji izazivaju ovisnost nadmašuju prirodne podražaje u pouzdanosti, količini i postojanosti povećanih sinaptičkih razina dopamina, predviđena posljedica tih hipoteza bila bi duboko previđanje motivacijskog značenja znakova koji predviđaju isporuku lijekova. U isto vrijeme, mnogo ostaje nejasno. Na primjer, u majmunima koje su proučavali Schultz i njegovi kolege, kratki rafali i stanke u paljenju dopaminskih neurona služili su kao signal pogreške predviđanja. Međutim, lijekovi kao što je amfetamin mogu djelovati mnogo sati i time bi poremetili sve normalne obrasce oslobađanja dopamina, kako toničkog, tako i faznog, da bi se proizveo izrazito abnormalan dopaminski signal. Učinci kinetike dopamina vezanog za dopamin na ponašanje povezano s nagrađivanjem tek se počinju proučavati (55).

Uloga za prefrontalni korteks

U normalnim okolnostima, organizmi cijene mnogo ciljeva, zbog čega je potrebno odabrati među njima. Značajan aspekt ovisnosti je patološko sužavanje selekcije ciljeva na one koji su povezani s drogom. Prikaz ciljeva, dodjela vrijednosti njima i odabir akcija koje se temelje na dobivenoj procjeni ovise o prefrontalnom korteksu (56-59), Uspješno dovršenje cilja usmjerenog ponašanja, bilo da se radi o hranjenju (ili u novije vrijeme, kupnji) za hranu ili hranu za heroin, zahtijeva složen i produžen niz radnji koje treba održati unatoč preprekama i smetnjama. Smatra se da kognitivna kontrola koja dopušta da ciljano ponašanje prelazi na uspješan zaključak ovisi o aktivnom održavanju ciljnih reprezentacija unutar prefrontalnog korteksa (56, 59), Nadalje, pretpostavljeno je da sposobnost ažuriranja informacija unutar prefrontalnog korteksa, tako da se mogu odabrati novi ciljevi i izbjeći perseveracija, otpušta fazno oslobađanje dopamina. (8, 60).

Ako fazno oslobađanje dopamina osigurava ulazni signal u prefrontalnom korteksu, ovisnici će proizvesti snažan, ali visoko izobličen signal koji ometa normalno učenje povezano s dopaminom u prefrontalnom korteksu, kao iu nucleus accumbens i dorzalnom striatumu. (9, 19), Štoviše, kod ovisne osobe, neuronske adaptacije na ponavljajuće, pretjerano dopaminergičko bombardiranje (61) može smanjiti odgovore na prirodne nagrade ili znakove vezane uz nagradu koji izazivaju slabiju stimulaciju dopamina, u usporedbi s lijekovima koji izravno uzrokuju oslobađanje dopamina; to jest, prirodni stimulansi možda neće uspjeti otvoriti pretpostavljeni mehanizam prefrontalnog usmjeravanja kod ovisne osobe i stoga ne mogu utjecati na odabir ciljeva. Posljedica takvog scenarija bila bi pristrana predodžba o svijetu, snažno preopterećena znakovima povezanim s drogom i daleko od drugih izbora, čime bi se pridonio gubitku kontrole nad uporabom droga koja karakterizira ovisnost. Zanimljivo je primijetiti da su početne neuroimaging studije izvijestile o abnormalnim obrascima aktivacije u cingulatnom korteksu i orbitalnom prefrontalnom korteksu kod ovisnih subjekata. (62-64).

Iako je potrebno mnogo više neurobioloških istraživanja kako bi se razumjeli učinci toničkih i faznih dopaminskih signala, načini na koje ih ovisni lijekovi narušavaju, i funkcionalne posljedice tog poremećaja, sadašnje razumijevanje uloge dopamina u stimuliranju i nagrađivanju i stimulaciji učenje učenja ima nekoliko važnih implikacija za razvoj ovisnosti o drogama. Znakovi koji predviđaju dostupnost lijeka bi imali ogromnu poticajnu istaknutost, kroz djelovanje dopamina u nukleusu accumbens i prefrontalnom korteksu, a bihevioralni repertoari koji traže lijek bili bi snažno učvršćeni djelovanjem dopamina u prefrontalnom korteksu i dorzalnom striatumu. (9, 18, 19, 23, 65).

Implikacije specifičnosti znakova povezanih s drogom

Poticajno nagrađivanje i poticajno djelovanje povezuju specifične znakove koji se javljaju u određenim kontekstima, s određenim učincima kao što je „traženje“ nagrade, poduzimanje radnji za dobivanje nagrade i potrošnja nagrade. (Važan aspekt konteksta je da li je znak isporučen manje ili više u neposrednoj blizini nagrade [66]; na primjer, doživljavanje znaka povezanog s drogom u laboratoriju ima različitu implikaciju za djelovanje nego doživljavanje iste napomene na ulici.) Učenje značenja naputka i povezivanje tih informacija s odgovarajućim odgovorom zahtijeva pohranjivanje određenih obrazaca informacija u mozgu. Ove pohranjene informacije moraju pružiti interne prikaze poticaja povezanih s nagradom, njegove procjene i niza akcijskih nizova tako da znak može pokrenuti učinkovit i djelotvoran odgovor ponašanja (19), Isto mora biti istinito i za negativne znakove koji upozoravaju na opasnost.

Ako je hipoteza pogreške predviđanja dopaminskog djelovanja ispravna, fazni dopamin je potreban da mozak ažurira prediktivnu važnost znakova. Ako je dopamin-gating hipoteza o funkciji prefrontalnog korteksa ispravna, fazni dopamin je potreban za ažuriranje odabira ciljeva. U oba slučaja, međutim, dopamin daje opće informacije o motivacijskom stanju organizma; dopaminski neuroni ne navode detaljne informacije o percepcijama, planovima ili akcijama koje se odnose na nagradu. Arhitektura dopaminskog sustava - relativno mali broj staničnih tijela smještenih u srednjem mozgu, koji mogu kolektivno pucati i projicirati širom prednjeg mozga, s jednim neuronima koji inerviraju višestruke ciljeve - ne vodi do pohranjivanja preciznih informacija (67). Umjesto toga, ova "raspršena" arhitektura idealna je za koordinaciju odgovora na istaknute podražaje u mnogim moždanim krugovima koji podržavaju precizne prikaze osjetnih informacija ili sekvenci djelovanja. Precizne informacije o podražaju i onome što on predviđa (npr. Da određena uličica, određeni ritual ili određeni miris - ali ne i usko povezan miris - predviđa isporuku lijeka) ovise o osjetnim i memorijskim sustavima koji bilježe detalje iskustva s velikom vjernošću. Specifične informacije o znakovima, procjena njihovog značaja i naučeni motorički odgovori ovise o krugovima koji podržavaju preciznu neurotransmisiju od točke do točke i koriste uzbudljive neurotransmitere poput glutamata. Dakle, to je asocijativna interakcija između glutamatnih i dopaminskih neurona u takvim funkcionalno raznolikim strukturama kao što su nucleus accumbens, prefrontalni korteks, amigdala i leđni striatum (68, 69) koja objedinjuje specifične senzorne informacije ili specifične akcijske sekvence s informacijama o motivacijskom stanju organizma i poticajnoj istaknutosti znakova u okolišu. Funkcionalni zahtjevi za bilježenje detaljnih informacija o podražajima i akcijskim odgovorima koji se odnose na nagrađivanje vjerojatno će biti slični onima koji leže u pozadini drugih oblika asocijativnog dugoročnog pamćenja, iz čega izravno slijedi hipoteza da ovisnost predstavlja patološko otuđenje memorijskih sustava povezanih s nagradom (11, 19).

Robinson i Berridge (30, 70) predložio alternativni pogled - hipotezu o poticajnoj senzibilizaciji ovisnosti. U tom pogledu, svakodnevna primjena lijekova proizvodi toleranciju na neke učinke lijekova, ali progresivno pojačavanje - ili senzibilizacija - drugih (71), Na primjer, kod štakora dnevna injekcija kokaina ili amfetamina proizvodi progresivno povećanje lokomotorne aktivnosti. Senzibilizacija je privlačan model za ovisnost jer je senzibilizacija dugotrajan proces i zato što se neki oblici senzibilizacije mogu izraziti na način ovisan o kontekstu (72). Tako, na primjer, ako štakori dobivaju dnevnu injekciju amfetamina u testnom kavezu, a ne u svojim kućnim kavezima, oni pokazuju senzibilizirano lokomotorno ponašanje kada ih ponovno stave u taj testni kavez. Teorija senzibilizacije poticaja postavlja da, baš kao što se lokomotorno ponašanje može senzibilizirati, ponovljena primjena lijeka senzibilizira živčani sustav koji dodjeljuje istaknutost poticaja (za razliku od hedonske vrijednosti ili "naklonosti") lijekovima i znakovima povezanim s drogom. Ova istaknuta poticajnost dovela bi do intenzivnog „nedostatka“ lijekova koji bi se mogli aktivirati znakovima povezanim s drogom (30, 70), U glavnom, pogled na senzibilizaciju poticaja je konzistentan sa stajalištem da dopamin funkcionira kao signal pogreške predviđanja predviđanja (9), Također bi se činilo nespornim da je poticajna istaknutost znakova povezanih s drogom pojačana kod ovisnika. Štoviše, ne postoji neslaganje da sposobnost ovih znakova da aktiviraju želju za drogom ili potragu za drogom ovisi o asocijativnim mehanizmima učenja. Svrha neslaganja je da li neuronski mehanizam senzibilizacije, kao što je trenutno shvaćen na životinjskim modelima, igra neophodnu ulogu u ljudskoj ovisnosti. U životinjskim modelima, senzibilizirano lokomotorsko ponašanje započinje u ventralnom tegmentalnom području i tada se izražava u nucleus accumbens (73, 74)vjerojatno kroz poboljšanje dopaminskih odgovora. S obzirom na relativnu homogenost projekcija ventralnog tegmentalnog područja na nukleus accumbens ili prefrontalni korteks i sposobnost tih projekcija za interakciju s mnogim neuronima, teško je objasniti kako bi se takva pojačana (senzibilizirana) dopaminska reakcija mogla vezati za određeni lijek srodnih znakova bez pozivanja na mehanizme asocijativne memorije. Usprkos još uvijek zbunjenoj eksperimentalnoj literaturi, nedavni dokazi iz istraživanja miševa s genetskim izumiranjem kojima nedostaju funkcionalni receptori glutamata AMPA pronašli su disocijaciju između kokainom inducirane lokomotorne senzibilizacije (koja je zadržana kod miševa s nokautom) i asocijativnog učenja; to jest, miševi više nisu pokazivali uvjetovani lokomotorni odgovor kada su postavljeni u kontekst koji je prethodno bio povezan s kokainom, niti su pokazali uvjetovanu preferenciju mjesta (75), U najmanju ruku, ovi eksperimenti naglašavaju kritičnu ulogu mehanizama asocijativnog učenja za kodiranje specifičan za povezivanje tih znakova specifičan odgovori (19, 23), Čak i kada bi se senzibilizacija pokazala kod ljudi (što nije uvjerljivo učinjeno), nije jasno koja bi bila njezina uloga izvan povećanja dopamin-ovisnih mehanizama učenja povećanjem oslobađanja dopamina u specifičnim kontekstima. U konačnici su ti mehanizmi učenja odgovorni za kodiranje reprezentacije vrlo specifičnih, snažno precijenjenih znakova droga i za njihovo povezivanje sa specifičnim ponašanjem u potrazi za drogom i emocionalnim odgovorima.

Konačno, objašnjenje ovisnosti zahtijeva teoriju njezine upornosti. Mnoga pitanja ostaju o mehanizmima pomoću kojih dugoročna sjećanja traju dugi niz godina ili čak cijeli život (15, 16, 76), S ove točke gledišta, senzibilizirani dopaminski odgovori na lijekove i lijekove mogu dovesti do pojačane konsolidacije asocijativnih sjećanja vezanih uz lijek, ali postojanje ovisnosti se čini da se temelji na remodeliranju sinapsi i krugova za koje se smatra da su karakteristični za dugoročno asocijativno pamćenje (15, 16).

Stanični i molekularni mehanizmi ovisnosti i dugoročno pamćenje

Kao što je implicirano iz prethodne rasprave, kandidatski molekularni i stanični mehanizmi ovisnosti na bihevioralnoj i sistemskoj razini u konačnici moraju objasniti 1) kako ponovljene epizode oslobađanja dopamina konsolidiraju ponašanje uzimanja droge u kompulzivnu upotrebu, 2) kako rizik od recidiva od droge slobodno stanje može trajati godinama i 3) kako znakovi povezani s drogom dolaze do kontrole ponašanja. Unutarstanični signalni mehanizmi koji proizvode sinaptičku plastičnost privlačni su mehanizmi kandidata za ovisnost, jer mogu pretvoriti signale izazvane lijekovima, poput oslobađanja dopamina, u dugotrajne promjene u neuralnoj funkciji i u konačnici u preoblikovanje neuronskih krugova. Sinaptička plastičnost je složena, ali se heuristički može podijeliti na mehanizme koji mijenjaju čvrstoću ili "težinu" postojećih veza i one koji bi mogli dovesti do stvaranja ili uklanjanja sinapsi i preoblikovanja strukture dendrita ili aksona (15).

Kao što je opisano, specifičnost ljekovitih sredstava i njihov odnos prema određenim sekvencama ponašanja ukazuju na to da barem neki od mehanizama koji leže u ovisnosti moraju biti asocijativni i specifični za sinapsu. Najbolje karakterizirani mehanizmi kandidata za promjenu sinaptičke snage koji su i asocijativni i sinapse specifični su dugoročno pojačavanje i dugoročna depresija. Pretpostavlja se da ovi mehanizmi igraju kritične uloge u mnogim oblicima plastičnosti ovisne o iskustvu, uključujući različite oblike učenja i pamćenja (77, 78), Takvi mehanizmi sinaptičke plastičnosti mogu dovesti do reorganizacije neuronskih krugova mijenjajući ekspresiju gena i proteina u neuronima koji primaju pojačane ili smanjene signale kao rezultat dugotrajnog pojačavanja ili dugotrajne depresije. Dugoročno pojačavanje i dugotrajna depresija tako su postali važni mehanizmi za kandidat za promjene uzrokovane djelovanjem neuronskih krugova koje se javljaju s ovisnošću (11), Sada postoje dobri dokazi da se oba mehanizma pojavljuju u nucleus accumbens i drugim ciljevima mezolimbičkih dopaminskih neurona kao posljedica primjene lijeka, a rastući dokazi upućuju na to da oni mogu igrati važnu ulogu u razvoju ovisnosti. Detaljna rasprava o tim nalazima nadilazi opseg ovog pregleda (za recenzije, pogledajte reference) 11, 79-81), Molekularni mehanizmi na kojima se temelji dugoročno pojačavanje i dugoročna depresija uključuju regulaciju fosforilacijskog stanja ključnih proteina, promjene u dostupnosti receptora glutamata u sinapsi i regulaciju ekspresije gena. (78, 82).

Pitanje kako uspomene i dalje postoje (15, 16, 76) vrlo je relevantan za ovisnost i još uvijek nije na zadovoljavajući način, ali se ustrajnost konačno smatra da uključuje fizičku reorganizaciju sinapsi i krugova. Provokativni rani rezultati pokazali su da amfetamin i kokain mogu proizvesti morfološke promjene u dendritima unutar nucleus accumbens i prefrontalnog korteksa (83, 84).

Važan mehanizam kandidata za fizičko remodeliranje dendrita, aksona i sinapsa je promjena uzrokovana lijekom u ekspresiji gena ili u prijevodu proteina. U krajnjem vremenskom tijeku, dvije vrste regulacije gena mogu doprinijeti dugoročnom pamćenju, uključujući pretpostavljene patološke procese pamćenja koje su u pozadini ovisnosti: 1) dugotrajna regulacija ekspresije gena ili proteina i 2 ) kratki niz ekspresije gena (ili prijevod proteina) koji dovodi do fizičkog remodeliranja sinapsi (tj. morfoloških promjena koje dovode do promjena u sinaptičkoj snazi, stvaranju novih sinapsi ili obrezivanju postojećih sinapsi) i, dakle, do reorganizacije krugovi. Obje vrste promjena u ekspresiji gena promatrane su kao odgovor na stimulaciju dopamina i na ovisničke droge kao što je kokain (85, 86).

Najduža živa molekularna alteracija za koju se danas zna da se javlja kao odgovor na lijekove koji izazivaju ovisnost (i druge podražaje) u nucleus accumbens i dorsal striatum je regulacija stabilnih, posttranslacijski modificiranih oblika transkripcijskog faktora ΔFosB (85), Na drugom kraju vremenskog spektra je prolazna (minuta do nekoliko sati) ekspresija velikog broja gena koji vjerojatno ovise o aktivaciji dopamina D₁ receptora i transkripcijskog faktora CREB, cikličkog AMP-odgovora elementa koji veže protein (86), CREB se aktivira višestrukim proteinskim kinazama, uključujući cikličku AMP-ovisnu proteinsku kinazu i nekoliko Ca²⁺ovisne kinaze proteina kao što je kalcij / kalmodulin ovisna proteinska kinaza tipa IV (87, 88), Budući da CREB može odgovoriti i na ciklički AMP i na Ca²⁺ puteva i stoga može djelovati kao detektor slučajnosti, njegova aktivacija je viđena kao kandidat za uključivanje u dugoročno pojačavanje i asocijativno pamćenje. Zapravo, veliki broj istraživanja i kod beskralježnjaka i kod miševa podržava važnu ulogu CREB-a u dugoročnom pamćenju (za recenzije, vidi reference 87 i 88).

S obzirom na teoriju ovisnosti kao patološke uzurpacije dugoročnog pamćenja, uzimajući u obzir sve dobro uspostavljenu ulogu CREB-a u nekoliko oblika dugoročnog pamćenja (87, 88)i s obzirom na sposobnost kokaina i amfetamina da aktiviraju CREB (88-90), postoji veliko zanimanje za moguću ulogu CREB-a u konsolidaciji uspomena vezanih uz nagradu (11, 19), Izravni dokazi za takvu ulogu još uvijek nedostaju. Međutim, postoje relativno jaki dokazi koji povezuju kokain i stimulaciju amfetamina s dopaminom D₁ receptor-CREB put do tolerancije i ovisnosti. Najbolje istraživani CREB-regulirani ciljni gen koji može biti uključen u toleranciju i ovisnost je gen prodynorphina (91-93)koji kodira endogene opioidne dynorphin peptide koji su agonisti kapa opioidnog receptora. Kokain ili amfetamin dovode do stimulacije dopamina D₁ receptori na neuronima u nucleus accumbens i dorzalnom striatumu, što dovodi do fosforilacije CREB i aktivacije ekspresije gena prodynorphina (93), Dobiveni dynorphin peptidi transportiraju se do rekurentnih kolateralnih aksona striatalnih neurona, iz kojih inhibiraju oslobađanje dopamina s terminala neurona dopamina srednjega mozga, čime se smanjuje osjetljivost dopaminskih sustava. (91, 94), D₁ Povećanje dinorfina posredovano receptorom može se stoga tumačiti kao homeostatsko prilagođavanje prekomjernoj stimulaciji dopamina ciljnih neurona u nucleus accumbens i dorzalnom striatumu koji se vraćaju kako bi ublažili daljnje oslobađanje dopamina (91), U skladu s ovom idejom, prekomjerna ekspresija CREB-a u nucleus accumbens posredovanoj virusnim vektorom povećava ekspresiju prodynorphin gena i smanjuje učinak kokaina (95), Nagrađeni učinci kokaina mogu se obnoviti u ovom modelu davanjem antagonista kapa receptora (95).

Izgleda da homeostatske prilagodbe, kao što je indukcija dynorphina, koje smanjuje brzinu dopaminskih sustava, igraju ulogu u ovisnosti i povlačenju (26, 96), S obzirom na ograničenu ulogu ovisnosti u patogenezi ovisnosti (6, 11, 19, 27, 40), druge studije su se fokusirale na potencijalne molekularne mehanizme koji bi mogli doprinijeti povećanju nagrade za lijekove (za recenzije, vidi reference) 12, 13), Najpoznatiji kandidat do sada je transkripcijski faktor ΔFosB. Dugotrajna prekomjerna ekspresija ΔFosB u inducibilnom modelu transgeničnog miša povećala je učinke kokaina, a prekomjerna ekspresija CREB-a i kratkotrajna ekspresija ΔFosB imala je suprotan učinak smanjenja nagrade lijeku (97), Dodatno, izrazito različit profil ekspresije gena u mišjem mozgu proizveden je produženom ekspresijom ΔFosB, u usporedbi s CREB ili kratkotrajnom ekspresijom ΔFosB (97), Implikacije ovih nalaza su da barem neki geni koji su eksprimirani nizvodno od CREB-a, kao što je gen pro-dinorfina (93), uključeni su u toleranciju i ovisnost te da bi geni koji se izražavaju nizvodno od ΔFosB mogli biti kandidati za poboljšanje odgovora na nagrade i nagrađivanje odgovarajućih znakova. Analiza je komplicirana postojećim eksperimentalnim tehnologijama, jer svi mehanizmi za umjetno prekomjerno izražavanje CREB-a značajno nadmašuju normalni vremenski tijek (minute) fosforilacije i defosforilacije CREB-a u normalnim okolnostima. Stoga se uloga CREB-a u konsolidaciji asocijativnih uspomena vezanih uz nagradu ne smije odbaciti na temelju postojećih dokaza. Novi napori u razvoju životinjskih modela ovisnosti (98, 99) može se pokazati iznimno korisnim u nastojanju da se poveže ekspresija gena induciranog s lijekom na sinaptičku plastičnost, sinaptičko remodeliranje i relevantna ponašanja.

Zaključci

Sažetak  |  Otmica neuronskih sustava povezanih s potragom za nagradama  |  Implikacije specifičnosti znakova povezanih s drogom  |  Stanični i molekularni mehanizmi ovisnosti i dugoročno pamćenje  |  Zaključci  |  Reference

Dopaminska hipoteza djelovanja na droge dobila je valutu prije manje od dva desetljeća (38-40), U to vrijeme, dopamin je bio u velikoj mjeri konceptualiziran kao hedonijski signal, a ovisnost je uglavnom shvaćena u hedonističkim terminima, s ovisnošću i povlačenjem kao ključnim pokretačima prinudnog uzimanja droga. Novija nastojanja na različitim razinama analize pružila su daleko bogatiju i daleko složeniju sliku djelovanja dopamina i kako ona može proizvesti ovisnost, ali nove informacije i nove teorijske konstrukcije izazvale su onoliko pitanja koliko su oni odgovorili. U ovom pregledu tvrdila sam da je ono što znamo o ovisnosti do danas najbolje uhvaćeno gledištem da predstavlja patološko uzurpiranje mehanizama učenja i pamćenja povezanog s nagrađivanjem. Međutim, također bi trebalo biti jasno da nedostaju mnogi dijelovi slagalice, uključujući neke prilično velike, kao što je precizan način na koji različiti lijekovi narušavaju toničko i fazno signaliziranje dopamina u različitim krugovima, funkcionalne posljedice tog poremećaja, i stanični i molekularni mehanizmi pomoću kojih lijekovi koji izazivaju ovisnost preoblikuju sinapse i sklopove. Ovi izazovi, bez obzira na osnovnu i kliničku neuroznanost, proizveli su mnogo točniju i snažniju sliku ovisnosti nego prije nekoliko kratkih godina.

Primljeno: 19, 2004; revizija primljena Nov. 15, 2004; prihvaćen Dec. 3, 2004. Od Odjela za neurobiologiju, Medicinskog fakulteta Harvard, Boston; i Ured rektora, Sveučilište Harvard. Obratite se na dopisivanje i ispišite zahtjeve dr. Hymanu, Uredu provostora, Massachusetts Hallu, Sveučilištu Harvard, Cambridge, MA 02138; [e-pošta zaštićena] (E-mail).

Reference

Sažetak  |  Otmica neuronskih sustava povezanih s potragom za nagradama  |  Implikacije specifičnosti znakova povezanih s drogom  |  Stanični i molekularni mehanizmi ovisnosti i dugoročno pamćenje  |  Zaključci  |  Reference