DeltaFosB regulira trčanje kotača (2002)

KOMENTARI: DeltaFosb je molekularni prekidač koji se nakuplja u mozgu s kroničnom primjenom lijekova koji izazivaju ovisnost, visokog sadržaja masti, visokog šećera i rada kotača. Mijenja mozak da izazove senzibilizaciju za ono što je pretjerano. To je faktor transkripcije koji uključuje i isključuje gene koji mijenjaju strukturu i komunikaciju u plaći u mozgu. Zaključak: Podaci otkrivaju zapanjujuće sličnosti između lijekova koji izazivaju ovisnost i rada na kotačima i ukazuju na važnu ulogu ΔFosB u reguliranju i prirodnih nagrada i nagrada izazvanih lijekovima..

Journal of Neuroscience, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Povezanosti autora

1. Odjeli za neuroznanost i

2. Fiziologija i farmakologija 2, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Švedska, i

3. Odjel za psihijatriju 3 i Centar za osnovnu neuroznanost, Medicinski centar Sveučilišta u Teksasu, Dallas, Texas 75390-9070

Sažetak

ΔFosB je transkripcijski faktor koji se akumulira na području specifičan način u mozgu nakon kroničnih poremećaja. Na primjer, ponovna primjena lijekova za zlouporabu povećava razine ΔFosB u striatumu. U ovom radu analizirali smo učinak spontanog rada kotača, kao model prirodnog ponašanja na razini ΔFosB u striatnim regijama. Štoviše, miševi koji inducibno prekomjerno eksprimiraju ΔFosBu specifičnim subpopulacijama striatnih neurona korišteni su za proučavanje moguće uloge ΔFosB o ponašanju u tijeku. Dali su Lewis štakori ad libitum pristup pogonskim kotačima za 30 d pokrio je ono što bi odgovaralo N10 km / d i pokazivao povećane razine ΔXNUMX km / dFosB u nucleus accumbens u usporedbi s štakorima izloženim zaključanim kotačima. Miševi koji prekomjerno eksprimiraju ΔFosB selektivno u neurotinima koji sadrže striarin dynorphin povećavaju svoje dnevno trčanje u usporedbi s kontrolnim littermates, dok miševi koji prekomjerno eksprimiraju ΔFosB pretežno u neuronima koji sadrže strikalnu enkefalinu, znatno manji od kontrolnih. Podaci iz ove studije pokazuju da, kao i droge zlostavljanja, dobrovoljni rad povećava razinu ΔFosB u putovima za nagrađivanje mozga. Nadalje, prekomjerna ekspresija ΔFosB u izrazitom striatalnom izlazu neuronska populacija povećava ponašanje u tijeku. Jer prethodni rad je pokazao da ΔFosB prekomjerna ekspresija unutar te iste neuronske populacije povećava nagrađivana svojstva droga zlouporabe, rezultati ove studije sugeriraju da ΔFosB može igrati ključnu ulogu u kontroli i prirodne nagrade i nagrade izazvane lijekovima.

prijašnji DioSljedeći Dio

Uvod

ΔFosB pripada Fos familiji transkripcijskih faktora i izveden je iz fosb gena putem alternativnog spajanja. Za razliku od svih drugih Fos-sličnih proteina, koji imaju kratke poluživote, 35 i 37 kDa izoforme ΔFosB akumuliraju se na način specifičan za regiju u mozgu nakon niza kroničnih perturbacija, vjerojatno zbog vrlo visoke stabilnosti tih izoforma (Hope i sur., 1994a; Chen i sur., 1997; Nestler et al., 1999). Regulacija ΔFosB u strijatalnim regijama nakon ponovljene primjene lijekova za zlouporabu posebno je dobro proučena (Hope i sur., 1994b; Moratalla i sur., 1996; Chen i sur., 1997; Nestler et al., 1999). Mezolimbički put dopamina ima središnju ulogu u nagradi za lijekove (Koob i sur., 1998). Nastaje u ventralnom tegmentalnom području srednjeg mozga i završava u ventralnom dijelu striatuma, koji se naziva nucleus accumbens. Akutno davanje bilo kojeg od nekoliko lijekova koji se zloupotrebljavaju prolazno inducira nekoliko proteina Fos obitelji u nucleus accumbens iu dorzalnom striatumu. Ovi proteini formiraju heterodimere s proteinima iz Jun obitelji kako bi tvorili aktivatorski protein-1 (AP-1) kompleksi transkripcijskog faktora s kratkim poluživotima. Nasuprot tome, nakon ponovljenog liječenja lijekovima, indukcija ovih neposrednih ranih genskih produkata opada i umjesto toga dolazi do postupne akumulacije stabilnog ΔFosB izoforme. ΔFosB heterodimerizira pretežno s JunD i u manjoj mjeri s JunB (Hiroi i sur., 1998; Perez-Otano i sur., 1998) da se formiraju dugotrajni kompleksi AP-1 u specifičnim područjima mozga. Predloženo je da ovi dugotrajni kompleksi AP-1 posreduju u nekim dugoročnim učincima lijekova zlouporabe na putove nagrađivanja mozga koji su u osnovi ovisnosti (Nestler et al., 2001).

Bihevioralne studije upućuju na to da je vožnja kotača u glodavcima korisna. Ova pretpostavka se temelji na eksperimentima koji pokazuju da štakori poluge pritiska za pristup pogonskim kotačima i također razvijaju uvjetovano mjesto u odnosu na okolinu povezanu s posljedicama rada kotača (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett i sur., 2000). Štoviše, štakori koji svakodnevno izvode velike udaljenosti pokazuju znakove povlačenja, kao što je povećana agresivnost, kada je odbijen pristup kotačima za pokretanje (Hoffmann i sur., 1987). Istraživanja među vrlo predanim ljudskim trkačima pokazuju da je trčanje ovisničko ponašanje za mnoge pojedince (Rudy i Estok, 1989; Chapman i De Castro, 1990; Furst i Germone, 1993). Zapravo, prikazivanje prikazuje mnogo kriterija uključenih u Dijagnostički statistički priručnik (Američko udruženje psihijatara, 1994) za dijagnozu ovisnosti.

Cilj ove studije bio je istražiti jesu li razine ΔFosB mijenjaju se prirodnim nagrađivačkim ponašanjem kao što su trčanje i inducirana prekomjerna ekspresija ΔFosBu strijatalnim regijama može regulirati trčanje. Ovdje pokazujemo da poput droge zlouporabe kronični trčanje izaziva ΔFosB u jezgri accumbens; pored toga, prekomjerna ekspresija ΔFosB u dvije različite podskupine neurona strijatalne projekcije ima suprotan učinak na trčanje kotača. Podaci otkrivaju upečatljive sličnosti između ovisnosti o drogama i trčanja na kotačima i sugeriraju važnu ulogu za ΔFosB u reguliranju prirodnih i lijekova nagrada.

Prethodni odjeljakSljedeći odjeljak

MATERIJALI I METODE

Životinje. Korišteni su mužjaci štakora Lewis (Centar za uzgoj Møllegaard, Skansved, Danska), težine 250 gm na početku eksperimenta. Štakori su imali pristup ad libitum do vode, hrane i kotača za trčanje. Bili su na 12 hr ciklusu svijetlo / tamno, sa upaljenim svjetlima na 10 AM i svjetlima u kavezima 10 PM (43 × 22 × 20 cm) sadržavali su kotač za trčanje promjera 34 cm; prema tome, jedna revolucija odgovara 1.07 m. Nakon 4 tjedana dobrovoljnog trčanja kotača, štakori su ubijeni dekapitacijom, a tkiva su uzeta za Western blont ili perfuzirana fiksativom i obrađena za imunohistokemiju i na licu mjestahibridizacija.

Dvije linije bitransgenih miševa koje mogu inducirano prekomjerno izražavati ΔFosB također su korišteni selektivno u strijatalnim regijama pod nadzorom sustava regulacije gena tetraciklina (Chen i sur., 1998). U jednom retku, zvanom 11A, ΔFosB inducirano je prekomjerno eksprimirano samo u neuronima strijatalne projekcije koji eksprimiraju neuropeptidni dinorffin nakon uklanjanja doksiciklina (Kelz i sur., 1999). U drugom retku, zvanom 11B, ΔFosB inducirano je prekomjerno ekspresionirano pretežno u strijatalnim projekcijskim neuronima koji eksprimiraju neuropeptidni enkefalin nakon uklanjanja doksiciklina, iako se određena ekspresija vidi i u dinorfinim neuronima. Kontrole i ΔFosB-prekompresivni miševi su mladunci unutar svake linije (11A i 11B) i imaju isti bitransgeni konstrukt, koji se može aktivirati uklanjanjem doksiciklina. Svi su miševi začeti i uzgojeni na tetraciklin derivat doksiciklina u dozi 100 μg / ml u pitkoj vodi. Kao odrasli, polovica dobivenih legla održavana je na doksiciklini (kontroli); druga polovica uklonjena je iz doksiciklina (ΔFosB prekomjerni ekspresori) za ostatak eksperimenta. Šest tjedana nakon uklanjanja doksiciklina, u to vrijeme ΔFosB poznato je da je izraz maksimalan (Chen i sur., 1998; Kelz i sur., 1999), kotačići za trčanje otključani su za miševe na tetraciklini (kontrole) i za miševe na vodi iz slavine (ΔFosB overexpresssers) i dobrovoljno trčanje je započelo. Da bismo isključili mogućnost da je sam doksiciklin utjecao na trčanje kotača, analizirali smo kotače koji trče u C57BL / 6 miševima (Charles River, Uppsala, Švedska) liječeni 100 µg / ml doksiciklina 6 tjedana prije nego što im je bio omogućen pristup kotačima. Miševi su nakon toga smješteni u kaveze sa ad libitum pristup kotačima koji se kreću i ostao je na tetraciklini tijekom čitavog pokusa. Tijekom čitavog pokusa, kontrolna skupina primala je normalnu pitku vodu. Kavez za miša (22 × 16 × 14 cm) sadržavao je kotač za trčanje s promjerom 12.4 cm; prema tome, jedna revolucija odgovara 0.39 m. Podaci o trku i miševima uzorkovani su svakih 30 min koristeći prilagođeni računalni softver.

Western blotting. Mozak je brzo uklonjen iz dekaputiranih štakora i ohlađen u ledeno hladnom fiziološkom puferu. Izbojci promjera 2 mm korišteni su za uzorkovanje tkiva iz jezgre jezgre i medijalnog i lateralnog kaudata putame u koronalnim križićima debljine 1 mm na razini bregme 0.7 – 1.7 mm (Paxinos i Watson, 1997). Uzorci mozga homogenizirani su u 1% SDS, a određivanje proteina izvršeno je metodom Lowryja. Homogenati koji sadrže između 5 i 50 μg proteina unose se na SDS-poliakrilamidne gelove i podvrgavaju elektroforezi kako je opisano. Zečje anti-Fos antitijelo (1: 4000; MJ Iadarola, Nacionalni institut za zdravlje, Bethesda, MD) ili anti-FosB (N-terminal) antitijelo (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, Kalifornija) korišteno je za otkrivanje ΔFosB, Proteini su detektirani pomoću IgG antitijela povezanog s hrenom peroksidazom (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA), a potom hemiluminiscencijom (DuPont NEN, Boston, MA). Razine imunoreaktivnosti (IR) kvantificirane su na sustavu za analizu slike temeljenom na Macintosh-u, a razine proteina u eksperimentalnim uzorcima uspoređivane su s nivoima kontrolnih skupina. Mrlje su obojene amido crnom bojom kako bi se potvrdilo jednako nanošenje i prijenos gelova. Mrlje su također imuno-označene za 68 kDa neurofilament protein, koji nije pokazao razlike između eksperimentalne i kontrolne skupine (podaci nisu prikazani).

Imunohistokcmija. Štakora Lewisa koji su trčali 4 tjedana i kontrola sa zaključanim kotačima bili su duboko anestezirani pentobarbitalom i perfardatirani intrakardijalno 50 ml Ca2+- besplatna otopina Tyrode (sobna temperatura), uključujući 0.1 ml heparina. Nakon toga slijedilo je 250 ml fiksatora (4% paraformaldehida i 0.4% pikrične kiseline u 0.16 m PBS, pH 7.4, na sobnoj temperaturi). Mozak se podijeli i drži 1 sat u fiksatoru, a zatim ispere u 0.1 m PBS s 10% saharoze i 0.1% natrijevog azida nekoliko puta tijekom 24 sata na 4 ° C radi krio zaštite. Mozak je smrznut i sakupljeno je 14 μm koronalnih presjeka na razinama između bregma 0.70 i 1.70 mm. Sekcije su isprane tri puta po 10 minuta u PBS-u prije inkubacije preko noći (4 ° C u komori za vlagu) s primarnim poliklonalnim anti-FosB (N-terminalnim) antitijelom (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) u 0.3% Triton-PBS (150 μl po odjeljku). Nakon toga slijedila su tri ispiranja s PBS-om tijekom 10 minuta prije inkubacije tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi sa sekundarnim biotiniliranim anti-zečjim IgG antitijelom (1: 200; Vector Laboratories) u 0.3% Triton-PBS-u (150 μl po odjeljku). Slijedila su još tri ispiranja u PBS-u tijekom 10 minuta prije dodavanja kompleksa avidin-biotin (1: 100, odnosno 1: 100, u 0.1 m PBS-a; 150 μl po odjeljku). Nakon tri ispiranja od 10 minuta, kompleks je vizualiziran nakon 7 minuta inkubacije sa supstratom prema protokolu proizvođača (Vector Laboratories). Zatim su dijelovi ispirani tri puta po 5 minuta.

U situ hibridizacija. Za kombiniranu imunohistokemiju ina licu mjesta pokusima hibridizacije, odsjeci mozga koji su obrađeni za imunohistokemiju odmah su podvrgnutina licu mjesta hibridizacija, koja se izvodi uglavnom kako je prethodno opisano (Seroogy i dr., 1989; Dagerlind i dr., 1992). Četrdeset i osam mer DNK oligonukleotidnih sondi specifičnih za dinorfin (296 – 345) (Douglass i sur., 1989) i enkefalin (235 – 282) (Zurawski i sur., 1986) mRNA su radioaktivno označene sa [α-35S] dATP (DuPont NEN) u svojim 3 završava uporabom terminalne deoksinukleotidil transferaze (Invitrogen, San Diego, CA) za specifičnu aktivnost ∼1 × 109 cpm / mg. Koktel za hibridizaciju sadržavao je 50% formamida, 4 × SSC (1 × SSC je 0.15 m NaCl i 0.015 natrijev citrat, pH 7.0), 1 × Denhardtova otopina, 1% sarkozil, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% dekstran sulfata, 0.06 m ditiotreitol i 0.1 mg / ml DNK sperme lososa. Hibridizacija je izvedena za 18 h u vlažnoj komori pri 42 ° C. Nakon hibridizacije, presjeci su isprani četiri puta po 20 min, svaki u 1 × SSC na 60 ° C. Nakon toga sekcije su isprane u autoklaviranoj vodi tokom 10 sec, dehidrirane u alkoholu i sušene na zraku. Konačno, NTB2 nuklearna kolosiječna emulzija (razrijeđena 1: 1 s vodom; Kodak, Rochester, NY) primijenjena je potapanjem. Nakon izloženosti 2-4 tjedana, dijapozitivi su razvijeni pomoću D19 (Kodak) i fiksirani Unifixom (Kodak).

Broj stanica pozitivnih na FosB-IR i stanice kolokaliziraju FosB-IR i mnorna dnorfinska ili enkefalinska mRNA u štakora nakon 4 tjedana trčanja (n = 8) i u kontrolama (n = 8) neovisni promatrač zaslijepljen na eksperimentalnom dizajnu na jednom klizaču po životinji. Analiza je provedena na razini bregma 1.2 mm (Paxinos i Watson, 1997).

Statistički postupci. Za analizu razlike u ΔFosB razine između kontrola i pokretača u pokusima Western blotting i imunohistokemije, t provedena su ispitivanja. Učinak prekomjerne ekspresije ΔFosB o ponašanju trčanja u transgeničnim miševima analizirano je dvosmjernom ANOVA-om s ponovljenim mjerenjima, analizirajući unutar-grupne i među-grupne učinke (Statistica verzija 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Prethodni odjeljakSljedeći odjeljak

REZULTATI

Regulacija ΔFosB u nucleus accumbens kotačem

Lewisovi štakori smješteni u kavezima s tekućim kotačima povećavali su količinu dnevnog trčanja linearno do dana 13, kada su se stabilizirali na 10.210 ± 590 m / d (prosjek ± SEM). Ova razina se grubo održava kroz dan 32, kada su životinje korištene za biokemijsku analizu. Tijekom posljednjeg 4 d, štakori su vodili 8.910 ± 900 m / d. Ovo ponašanje u trčanju kod Lewisovih štakora je slično onome koje je ranije bilo uočeno (Werme i sur., 1999). Nakon toga, razine ΔFosB analizirani su pomoću Western blotinga u nucleus accumbens iu medijalnom i lateralnom caudate putamenu u trčanju (n = 7) i kontrola (n = 7) štakora. Kao što je prikazano na slici 1, povećanje kotača ΔFosB razine izoforma 37 i 35 kDa u nucleus accumbens (p <0.05). Suprotno tome, nije bilo razlike u ΔFosB razine između trkača i kontrola u medijalnom ili lateralnom caudate putamenu (podaci nisu prikazani).

Slika. 1.

Prikaži veću verziju:

Slika. 1.

Regulacija ΔFosB pokretanjem kotača. Razine 35-37 kDa izoformi ΔFosB mjerene su u nucleus accumbens pomoću Western blotinga u kontrolnim štakorima (C) i kod štakora koji su prošli 4 tjedna dobrovoljnog rada kotača (R). vrh, Predstavnik staze od mrlja. Podaci su izraženi kao srednja vrijednost ± SEM (obje skupine, n = 7). *p <0.05.

Imunohistokemija je otkrila prisutnost ΔFosB-positivne stanice u nucleus accumbens kontrole (n = 8) i pokrenuto (n = 8) štakora. Brojevi ΔFosBpozitivne stanice u jezgri i ljusci otkrile su povećanje broja stanica koje izražavaju ΔFosB-IR u jezgri (p <0.05), ali ne i u ljusci nucleus accumbens nakon trčanja (Sl.2). Kombinirana imunohistokemija za ΔFosB-IR i na licu mjesta hibridizacija za enkefalin ili dynorphin mRNA u nucleus accumbens je kasnije korištena za identifikaciju tipa stanice unutar ovog područja mozga u kojem je ΔFosB induciran trčanjem (sl.3). Dok je broj stanica koje eksprimiraju i dynorphin mRNA i FosB-IR bio veći kod trkača (n = 8) nego u kontrolama (n = 8) (Tablica1), srednji broj stanica koje izražavaju i enkefalinsku mRNK i FosB-IR u trkačima bio je niži nego u kontrolnim (tablica) 1). Ti su učinci bili očiti u središnjoj podjeli ove regije mozga (Tablica 1). Ovi rezultati pokazuju da je indukcija ΔFosB trčanje se odvija pretežno u podskupini nukleusa akumbens neurona koja sadrži dynorphin.

Slika. 2.

Prikaži veću verziju:

Slika. 2.

Trčanje kotača utječe na broj ΔFosBpozitivne stanice u nucleus accumbens.vrh, Reprezentativne fotomikrografije dijelova mozga štakora koji pokazuju povećanje broja ΔFosBpozitivne stanice u jezgri jezgre accumbens kada trkači (trčanje) uspoređeni su s kontrolama (Ctr). ACA, Prednja komisija.Dno, Grafički prikaz brojanja pozitivnih stanica za ΔFosB-IR u medijalnim aspektima jezgre i ljuske jezgre koja se nalazi u kontrolnim štakorima i štakorima koji su prošli 4 tjedana dobrovoljnog trčanja kotača. Podaci su izraženi kao srednja vrijednost ± SEM (obje skupine, n = 8). *p <0.05.

Slika. 3.

Prikaži veću verziju:

Slika. 3.

Stanična specifičnost ΔFosBindukcija pokretanjem kotača. Reprezentativne fotomikrografije dijelova mozga štakora od osam pojedinaca pokazuju kolokalizaciju ΔFosB-IR (jezgre boje smeđe boje) i dynorphin mRNA (crna zrna) (a) ili ΔFosB-IR i mRNA enkefalina u jezgri nucleus accumbens (b).

Pogledajte ovu tablicu:

Tablica 1.

ΔFosB u stanicama dynorphina i enkefalina u nucleus accumbens

Učinak ΔFosB na kotaču

Proučiti moguću ulogu ΔFosB u reguliranju rada kotača koristili smo dvije linije bitransgeničnih miševa koji inducibno prekomjerno eksprimiraju ΔFosB unutar striatalnih područja odraslih životinja (Chen i sur., 1998; Kelz i sur., 1999). Linija bitransgeničnog 11A može inducirati prekomjernu ekspresiju ΔFosB isključivo unutar neurona koji sadrže dynorphin u striatumu (Kelz i sur., 1999, dok bitransgenična linija 11B može inducibno prekomjerno eksprimirati ΔFosB pretežno u neuronima koji sadrže enkefalin u ovom području, s nekim izrazima koji se mogu vidjeti i kod neurona dynorphina (Sl. 4). Obje linije miševa su koncipirane i uzgojene na doksiciklinu da zadrže AFosBizraz je isključen (sl. 4) (Kelz i sur., 1999), a jedna polovica legla je uklonjena iz doksiciklina kao odrasle osobe kako bi uključili ΔFosB izraz.

Slika. 4.

Prikaži veću verziju:

Slika. 4.

Izražavanje ΔFosB u 11B miševima. Sekcije mozga analizirane su za ΔFosB-IR (smeđe obojene jezgre) nakon čega slijedi na licu mjesta hibridizacija za dynorphin mRNA (A) ili enkephalin mRNA (B) (crna zrna). Zabilježite preferencijalni izraz AFosB-IR u enkefalin-pozitivnim, ali ne i dynorphin-pozitivnim stanicama. Od 214 ΔFosBpozitivne stanice brojane u tri 11B miševa, 73 ± 11% su također pozitivne na enkefalin, a 22 ± 6% su također pozitivne na dynorphin. Nije bilo dvostrukog označavanja između ΔFosB i interneuronske markere.

11A miševi koji prekomjerno eksprimiraju ΔFosB (bez doksiciklina) (n = 7) utvrđeno je da povećavaju svoju dnevnu udaljenost tijekom prvih 3 tjedana u usporedbi s kontrolama littermate (danim doksiciklinom) (n = 8), koji je pokazao visinu njihove brzine kretanja nakon 2 tjedana (sl.5 A). U upečatljivom kontrastu, 11B miševi koji su prekomjerno eksprimirali AFosB (n = 7) pokazao je znatno manje aktivnosti u tijeku tijekom tjedana 2 i 3 u odnosu na njihove kontrole za leglo (n = 6) (sl. 5 B). Da bi istražili mogućnost da sam doksiciklin može mijenjati ponašanje pri radu, usporedili smo prikazivanje C57BL / 6 miševa sa i bez doksiciklina u vodi za piće. Nije nađena razlika između skupina (podaci nisu prikazani).

Slika. 5.

Prikaži veću verziju:

Slika. 5.

Učinak ΔFosB prekomjerna ekspresija na ponašanje okretanja kotača kod bitransgeničnih miševa. A, Bitransgenični miševi koji piju vodu iz slavine imaju inducibilnu prekomjernu ekspresiju ΔFosB u neurozima strijatara dynorphina (voda) i pokazali su povećano trčanje (udaljenost po danu) za prvih 3 tjedana pristupa kotačima. Nasuprot tome, genetski identične kontrole s leglom s doksiciklinom u njihovoj vodi za piće koje ne prekomjerno eksprimiraju ΔFosB (dox) prikazao je povećanje prikazivanja samo prvih 2 tjedana. B, Druga linija bitransgeničnog soja miševa, nazvana 11B, s inducibilnom prekomjernom ekspresijom ΔFosB primarno u neuronima strikalnih enkefalina (voda) pokazali su dramatično manje trčanje tijekom svojih tjedana 2 i 3 u usporedbi s genetski identičnim legama koje ne prekomjerno izražavaju ΔFosB (dox). # označava povećanje trčanja (udaljenost tjedno) unutar grupe. * označava razliku u trčanju između ΔFosBpretjerani ekspresori (voda) i kontrole (dox). Okomite crte označava granice između tjedana 1 i 2, kao i tjedana 2 i 3. Vodoravne crte sa simbolom # opisuju statističke razlike između tjednog rada unutar grupe. Podaci su izraženi kao srednja vrijednost (11A dox,n = 8; 11A voda, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B voda, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.

Prethodni odjeljakSljedeći odjeljak

RASPRAVA

U ovoj studiji pokazali smo da, poput ponovljene izloženosti lijekovima zlostavljanja, kroničnog kretanja kotača, prirodnog nagrađivanja, inducira ΔFosB u nucleus accumbens, kritičnom dijelu načina nagrađivanja mozga. Također pokazujemo da je prekomjerna ekspresija ΔFosB u striatalnih dynorphin neurona odraslih životinja povećava ponašanje trčanje, dok ΔFosB ekspresija primarno u neuronima strikalnih enkefalina ima suprotan učinak. Ovi podaci podupiru stav da je ΔFosB kritički je uključen u dugoročne učinke prirodnih nagrada i nagrada izazvanih lijekovima i naglašava važnu ulogu ΔFosB u regulaciji striatne funkcije.

Slični molekularni odgovori na droge zlostavljanja i trčanje

Lijekovi zlouporabe koji se razlikuju od psihostimulansa, opijata, alkohola, nikotina i fenciklidina povećavaju razine ΔFosB u nucleus accumbens (Hope i sur., 1994b; Nye i sur., 1995; Nye i Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), i ovdje pokazujemo da kronično ponašanje u tijeku rezultira sličnim odgovorom. Kronični kokain i trčanje potiču dodatne uobičajene prilagodbe, na primjer, indukciju dirorfin mRNA u određenim područjima striatuma (Werme i sur., 2000). Kao što je prethodno navedeno za kokain (Hiroi i sur., 1997), indukcija AFosB trčanjem jače je u jezgri nego u ljuskastoj podjeli nukleusa accumbens. Međutim, ΔFosBindukcija trčanje je ograničena na nucleus accumbens, dok lijekovi zlostavljanja također induciraju protein u kaudatnom putamenu. Prethodne studije su pokazale da ΔFosB Izražava se isključivo u projekcijskim neuronima striatuma, a kronični kokain povećava ΔFosB preferencijalno u subpopulaciji projekcijskih neurona koji eksprimiraju dynorphin (Moratalla i sur., 1996). U ovom istraživanju, korištenjem kombinirane imunohistokemije ina licu mjesta Hibridizacija na istim dijelovima tkiva pokazala je da pokretanje kotača također inducira ΔFosB ponajprije unutar dynorphin neurona.

Otkriće da nagrada za lijek i prirodna nagrada izazivaju istu molekularnu prilagodbu (indukcija ΔFosB) unutar istog tipa neuronskih stanica sugerira da ta dva mogu djelovati putem nekog zajedničkog mehanizma. Jedan prihvatljiv zajednički mehanizam je povećana dopaminergička transmisija u nucleus accumbens. Trčanje i akutna primjena lijekova koji izazivaju ovisnost povećavaju izvanstanične razine dopamina u ovoj regiji mozga (Freed i Yamamoto, 1985; Di Chiara i Imperato, 1988; Wilson i Marsden, 1995). Ponovljeno liječenje s D1 agonist dopaminskog receptora (+/−) - 6-kloro-7,8-dihidroksi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidrobromid sam ili u kombinaciji s D2 agonist receptora quinpirole će povećati razine ΔFosB u nucleus accumbens i dorsal striatum (Nye i sur., 1995). Psihostimulantni ovisnici kao što su kokain i amfetamin, koji su indirektni agonisti dopamina, također povećavaju ΔFosB razine u strijatalnim regijama (Jaber i sur., 1995; Nye i sur., 1995). Dodatno, kronična primjena specifičnog dopaminskog transportera antagonista 1- [2- (bis [4-fluorofenil] metoksi) etil] -4- (3-hidroksi-3-fenilpropil) piperazinil dekanoat, ali ne i serotonin- ili norepinefrin- inhibitori selektivnog transportera, inducira ΔFosB u ovim područjima mozga (Nye i sur., 1995). Ovi rezultati pokazuju da je indukcija ΔFosB u striatumu nakon različitih tretmana ovisi o dopaminu.

Suprotne učinke ΔFosB prekomjerna ekspresija u striatalnom dynorphinu u odnosu na enkefalinske neurone u ponašanju na kotačima

Bitransgenični miševi s AFosB prekomjerna ekspresija inducirana uklanjanjem doksiciklina iz odraslih životinja ne pokazuje očite razvojne abnormalnosti. U miševa u kojima je ΔFosBprekomjerna ekspresija je selektivna za neurone striarnih dynorphina, ponašanje u trčanju povećalo se tijekom prvih 3 tjedana trčanja, umjesto prvih 2 tjedana kao što je vidljivo za kontrolne partnere. Kod izraženog kontrasta, miševi prekomjerno eksprimiraju ΔFosB prvenstveno u strietnim enkefalinim neuronima, tijekom tjedana 2 i 3 trčao je manje od njihovih kontrolnih littermatesa. Zanimljivo je da dvije linije bitransgeničnih miševa koje su ovdje proučavane također pokazuju različite reakcije ponašanja na zlouporabe droga. Dok je prekomjerna ekspresija ΔFosB u neuronima dynorphina povećava učinak kokaina i morfija (Kelz i sur., 1999; Nestler et al., 2001, prekomjerna ekspresija ΔFosB primarno u enkefalinim neuronima ne mijenjaju nagrađivanje tih lijekova.

Suprotan učinak na ponašanje trčanja u dvije linije miševa mogao bi se objasniti diferencijalnim krugovima tih dviju različitih subpopulacija striatnih neurona. Više od 90% striatnih neurona su neuroni projiciranja srednje kosti koji koriste GABA kao neurotransmiter. Približno jedna polovica tih neurona također izražava visoke razine dynorphina i tvari P (i do određene mjere D1 dopamin receptor) (Gerfen i sur., 1990; Le Moine i sur., 1991) i projicirati izravno u srednji mozak. Druga polovica izražava visoke razine enkefalina (i D2dopamin receptor) (Gerfen i sur., 1990; Le Moine i sur., 1990) i projicirati neizravno na srednji mozak preko globus pallidus i subthalamic nucleus. Aktivacija izravnog puta povećava lokomociju, dok aktivacija neizravnog puta smanjuje lokomociju. Dakle, recipročne promjene u ponašanju trčanja pokazale su dvije crte ΔFosB- miševi koji se eksprimiraju u tim eksperimentima mogu odražavati ΔFosB- inducirane promjene u pobudnosti izravnog i neizravnog puta. Uz ove linije, zanimljivo je nagađati da je smanjenje broja okretanja kotača u miševa pretjerano eksprimiranoFosB primarno u enkefalinskim neuronima može biti u skladu s činjenicom da antipsihotični lijekovi prve generacije, koji smanjuju lokomotornu aktivnost, induciraju ΔFosB selektivno unutar ove neuronske subpopulacije (Hiroi i Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Ciljni geni regulirani s ΔFosB

Učinci ΔFosB na neuronsku funkciju su vjerojatno posredovani regulacijom drugih gena. S obzirom da mnogi geni sadrže konsenzusne lokacije za AP-1 komplekse u njihovim promotorskim regijama, vjerojatno je da djelovanje ΔFosB na neurone uključuju složene učinke na brojne gene. Do danas je identificirano samo nekoliko. AMPA glutamatna podjedinica 2 (GluR2) je regulirana pomoću ΔFosB u nucleus accumbens, učinak koji nije viđen u dorzalnom striatumu (Kelz i sur., 1999). Ciklin-ovisna kinaza 5 (Cdk5) regulirana je u oba jezgre accumbens i dorsal striatum (Bibb et al., 2001). Ovi učinci mogu biti posredovani preko AP-1 mjesta prisutnih u promotorskim regijama ovih gena (Brene i sur., 2000; Chen i sur., 2000). Očekuje se da će regulacija GluR2-a promijeniti električnu podražljivost striatnih neurona promjenom osjetljivosti AMPA receptora. Regulacija Cdk5-a može također promijeniti podražljivost tih neurona putem koji uključuje dopamin i cAMP-regulirani fosfoprotein-32, koji je visoko obogaćen striatnim srednjim neuronima kralježnice (Brene i sur., 1994; Bibb et al., 1999). Međutim, potreban je daljnji rad kako bi se odredili točni molekularni putevi pomoću kojih ΔFosB, kroz promjene u ekspresiji drugih gena, mijenja funkcionalno stanje striatalnih dynorphina i neurona enkefalina.

Zaključci

Nalazi da se slične molekularne prilagodbe pojavljuju u nucleus accumbens u prirodnim i lijekovima izazvanim nagrađivanjima, pokazuju da zajednički neurobiološki mehanizmi mogu kontrolirati oba tipa nagrađivanja. Jedna jezgra sličnosti između tih ponašanja je njihova ovisnost prirode. ΔFosB Oba ponašanja induciraju oba ponašanja i pojačavaju oba ponašanja kada su neovisno prekomjerno izražena u striatalnim neuronima dynorphina. Možda ΔFosBkada se eksprimiraju u tim neuronima, senzibiliziraju neuronske krugove povezane s kompulzivnim ponašanjem. Premda spekulativno, sve veće znanje o ΔFosB sugerira da bi ona, ili različiti molekularni putovi koje regulira, mogli biti pogodna meta za razvoj farmakoloških tretmana za niz poremećaja. Primjeri za to mogu biti kompulzivno ponašanje, uključujući ne samo ovisnost o drogama, nego i poremećaje prehrane, patološko kockanje, prekomjerno vježbanje i možda čak i opsesivno-kompulzivni poremećaj.

Prethodni odjeljakSljedeći odjeljak

fusnote

  • Primljeno je siječanj 29, 2002.
  • Revizija je primljena u lipnju 11, 2002.
  • Prihvaćena lipnja 12, 2002.
  • Ovaj rad su podržali Švedski istraživački savjet (03185, 11642 i 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Nacionalni institut za zlouporabu droga i Nacionalni institut na starenje, Zahvaljujemo Karin Pernold i Karin Lundströmer na izvrsnoj tehničkoj pomoći.
  • Dopisivanje treba uputiti Stefanu Brenéu, Odjel za neuroznanost, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Sweden. E-mail: [e-pošta zaštićena].
  • Copyright © Društvo za neuroznanost 2002

Prethodni odjeljak

 

REFERENCE

  1. ↵
    1. Američka udruga psihijatara

(1994) Dijagnostički i statistički priručnik mentalnih poremećaja, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

  1. ↵
    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE,
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.,
    6. Nestler EJ

(1999) Regulacijska specifična indukcija ΔFosB ponovljenom primjenom tipičnih u odnosu na atipične antipsihotičke lijekove. Synapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Belke TW

(1997) Trčanje i reagiranje pojačani mogućnošću trčanja: učinak trajanja pojačanja. J Exp Anal Ponašanje 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.,
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) Fosforilacija DARPP-32-a pomoću Cdk5 modulira dopaminsku signalizaciju u neuronima. Priroda 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

(2001) Učinci kronične izloženosti kokainu regulirani su proteinom neurona Cdk5. Priroda 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. Hala H,
    8. Sedvall G,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) Ekspresija mRNA koje kodiraju ARPP-16 / 19, ARPP-21 i DARPP-32 u tkivu ljudskog mozga. J Neurosci 14: 985-998.

Sažetak

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) Reguliranje aktivnosti promotora GluR2 neurotrofnim faktorima putem elementa prigušivača neurona. Eur J Neurosci 12: 1525-1533.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Trčanje ovisnosti: mjerenje i povezane psihološke karakteristike. J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290.

Medline

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Nada BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) Kronični antigeni povezani s Fos: stabilne varijante ΔFosB inducirane u mozgu kroničnim tretmanima. J Neurosci 17: 4933-4941.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Transgene životinje s inducibilnom ciljanom ekspresijom gena u mozgu. Mol Pharmacol 54: 495-503.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Indukcija ciklin-ovisne kinaze 5 u hipokampusu pomoću kroničnih elektro konvulzivnih napadaja: uloga ΔFosB. J Neurosci 20: 8965-8971.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Osjetljiva detekcija mRNA upotrebom nefiksiranog tkiva: kombinirana radioaktivna i neradioaktivna in situ hibridizacijska histokemija. Histokemija 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Lijekovi koje ljudi zloupotrebljavaju preferencijalno povećavaju koncentracije sinaptičkog dopamina u mezolimbičkom sustavu slobodno pokretnih štakora. Proc Natl Acad Sci SAD 85: 5274 – 5278.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

Karakterizacija gena za prodynorphin štakora. Mol Endocrinol 1989: 3-2070.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Oslobođen CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Regionalni metabolizam dopamina u mozgu: marker za brzinu, smjer i držanje pokretnih životinja. Znanost 229: 62 – 65.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Negativna ovisnost kod muških i ženskih trkača i vježbača. Perceptija Mot Vještina 77: 192 – 194.

Medline

  1. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 i D2 dopamin receptor-regulirana genska ekspresija striatonigralnih i striatopalidnih neurona. Znanost 250: 1429 – 1432.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

Atipični i tipični neuroleptički tretmani induciraju različite programe ekspresije transkripcijskog faktora u striatumu. J Comp Neurol 1996: 374 – 70.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Smeđi JR,
    3. Haile CN,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) FosB mutirani miševi: gubitak kronične indukcije kokaina proteina povezanih s Fosom i povećana osjetljivost na psihomotorne i korisne učinke kokaina. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Smeđi JR,
    4. Ye H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Bitna uloga gena fosB u molekularnim, staničnim i ponašajnim aktivnostima kroničnih elektrokonvulzivnih napadaja. J Neurosci 18: 6952-6962.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Utjecaj dobrovoljnog vježbanja na ponašanje na otvorenom polju i na agresiju u spontano hipertenzivnih štakora (SHR). Behav Neural Biol 47: 346-355.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nada BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Tretman kroničnim elektrokonvulzivnim napadajima (ECS) rezultira ekspresijom dugotrajnog kompleksa AP-1 u mozgu s izmijenjenim sastavom i karakteristikama. J Neurosci 14: 4318-4328.

Sažetak

  1. ↵
    1. Nada BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Indukcija dugotrajnog kompleksa AP-1 koji se sastoji od izmijenjenih Fos-sličnih proteina u mozgu kroničnim kokainom i drugim kroničnim tretmanima. Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Tehnike za utvrđivanje rasporeda s kotačem koji se izvodi kao pojačanje u štakora. J Exp Anal Ponašanje 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Akutni i kronični tretmani amfetaminom različito reguliraju razine neuropeptidnih RNA i Fos imunoreaktivnosti u neuronima štakora u striatima. Neuroznanost 65: 1041-1050.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) Ekspresija transkripcijskog faktora ΔFosB u mozgu kontrolira osjetljivost na kokain. Priroda 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

Neuroznanost ovisnosti. Neuron 1998: 21 – 467.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Ekspresija gena dopaminskog receptora pomoću enkefalin neurona u prednjem mozgu štakora. Proc Natl Acad Sci SAD 87: 230 – 234.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Fenotipska karakterizacija štakorskih strijalnih neurona koji eksprimiraju D1 gen receptora dopamina. Proc Natl Acad Sci SAD 88: 4205 – 4209.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Uparivanje prepoznatljive komore s posljedicama trčanja kotača proizvodi uvjetovano mjesto. Apetit 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Promjene na razini mreže u ekspresiji inducibilnih Fos-Jun proteina u striatumu tijekom kroničnog liječenja i povlačenja kokaina. Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: molekularni posrednik dugotrajne neuralne i bihevioralne plastičnosti. Mozak Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

(2001) ΔFosB: neprekidni molekularni prekidač za ovisnost. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042 – 11046.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Indukcija kroničnih antigena povezanih s Fos u mozgu štakora primjenom kroničnog morfina. Mol Pharmacol 49: 636-645.

Sažetak

  1. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nada BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Farmakološke studije regulacije kronične indukcije antigena povezane s FOS-om kokainom u striatumu i nukleusu. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Mozak štakora u stereotaksičnim koordinatama, Ed 3. (Akademski, Sydney).

Pretražite Google znalca

  1. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonizam je popraćen stalnom ekspresijom proteina sličnog ΔFosB u dopaminergičkim putovima. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

  1. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Mjerenje i značaj negativne ovisnosti kod trkača. West J Nurs Res 11: 548 – 558.

SLOBODAN Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Kolecistokinin i tirozin hidroksilaza glasničke RNA u neuronima štakorske mezencefalonije: studije koegzistencije peptida / monoamina pomoću in situ hibridizacije u kombinaciji s imunocitokemijom. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Lewis, ali ne i Fischer štakori skloni ovisnosti razvijaju kompulzivno trčanje koji se podudara s regulacijom inducibilnog faktora rasta živčanog faktora rasta-B i neuronskog receptora siročeta 1. J Neurosci 19: 6169-6174.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Trčanje i kokain povećavaju dynorphin mRNA u medijalnom caudate putamenu. Eur J Neurosci 12: 2967-2974.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA.

(1995) Ekstracelularni dopamin u nukleusu accumbens štakora tijekom rada na traci. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Aktivacija mišjih T-pomoćnih stanica inducira obilnu sintezu preproenkefalina mRNA. Znanost 232: 772 – 775.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

Članci navode ovaj članak

  • Bihevioralni i strukturalni odgovori na kronični kokain zahtijevaju povratnu petlju koja uključuje {Delta} FosB i proteinu ovisnu o proteinu kinazu II u ljusci Časopis za neuroznanost, 6 ožujak 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Zakon o nagradama za prirodne i lijekove o zajedničkim mehanizmima neuralne plastičnosti s {Delta} FosB kao ključnim posrednikom Časopis za neuroznanost, 20 veljača 2013, 33 (8): 3434-3442
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Sažetak
  • Cijeli tekst
  • Cijeli tekst (PDF)
  • Potencijalni klinički prijevod maloljetnih modela neaktivnosti glodavaca za proučavanje nastanka dječje pretilosti Američki časopis za fiziologiju - regulatorna, integrativna i komparativna fiziologija, 1. kolovoza 2012., 303 (3): R247-R258
  • Poboljšana radna memorija nakon novih kombinacija fizičke i kognitivne aktivnosti Neurorehabilitacija i neurološka popravka, 1 lipanj 2012, 26 (5): 523-532
  • Dobrovoljna tjelovježba poboljšava otpornost na mast s visokim udjelom masti u leptinu neovisno o debljini Endokrinologija, 1 srpanj 2011, 152 (7): 2655-2664
  • Obogaćivanje okoliša pruža otpornost na stres socijalnom porazu putem infralimbičkog korteksa ovisnog neuroanatomskog puta Časopis za neuroznanost, 20 travanj 2011, 31 (16): 6159-6173
  • U potrazi za maminom genom: istina i posljedice u ponašanju genetike Znanost, tehnologija i ljudske vrijednosti, 1. ožujka 2010., 35 (2): 200-243
  • Transkripcijski mehanizmi ovisnosti: uloga {Delta} FosB Filozofske transakcije Kraljevskog društva B: Biološke znanosti, 12 listopad 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • Utjecaj {Delta} FosB u nuklearnim smetnjama na ponašanje vezano uz prirodne nagrade Časopis za neuroznanost, 8 listopad 2008, 28 (41): 10272-10277
  • Kronični psihoemocionalni stres oštećuje kanabinoidno-receptorski kontroliranu transmisiju GABA u Striatumu Časopis za neuroznanost, 16 srpanj 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} FosB u nuklearnim oblogama regulira ojačano instrumentalno ponašanje i motivaciju za hranu Časopis za neuroznanost, 6, rujan 2006, 26 (36): 9196-9204
  • Regulacija stabilnosti {Delta} FosB fosforilacijom. Časopis za neuroznanost, 10 svibanj 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Neurobiologija miševa odabrana za aktivnost dobrog volonterskog kretanja kotača Integrativna i komparativna biologija, 1 lipanj 2005, 45 (3): 438-455