Komentari YBOP-a: Ovo je za širu javnost, ali može biti i malo tehničko. Ipak, to je jedan od najboljih i najcjelovitijih članaka napisanih o ovisnosti.
Eric J. Nestler i Robert C. Malenka
Veljače 09, 2004
Zlouporaba droga uzrokuje dugoročne promjene u krugu nagrađivanja mozga. Poznavanje staničnih i molekularnih pojedinosti tih prilagodbi moglo bi dovesti do novih tretmana za kompulzivno ponašanje koje je u osnovi ovisnosti.
Bijele crte na zrcalu. Igla i žlica. Za mnoge korisnike pogled na drogu ili pripadajući pribor može izazvati jezu iščekivanja užitka. Zatim, s popravkom, dolazi stvarna žurba: toplina, jasnoća, vizija, olakšanje, osjećaj boravka u središtu svemira. Kratko vrijeme sve se osjeća ispravno. No, nešto se dogodi nakon opetovanog izlaganja drogama - bilo heroinu ili kokainu, viskiju ili speedu.
Količina koja je jednom proizvela euforiju također ne djeluje, a korisnici trebaju pucanj ili hrkanje samo da bi se osjećali normalno; bez toga postaju depresivni i, često, fizički bolesni. Tada počinju prisilno koristiti drogu. U ovom su trenutku ovisni, gube kontrolu nad njihovom upotrebom i trpe snažne žudnje čak i nakon što nestane uzbuđenja i njihova navika počne štetiti zdravlju, financijama i osobnim odnosima.
Neurobiolozi odavno znaju da euforija izazvana zlouporabom droga nastaje jer sve te kemikalije u konačnici pojačavaju aktivnost sustava nagrađivanja mozga: složeni krug živčanih stanica ili neurona koji su evoluirali da bismo se osjećali ispražnjeno nakon jela ili seksa - stvari moramo učiniti da bismo preživjeli i prošli svoje gene. Barem u početku, korištenje ovog sustava čini da se osjećamo dobro i potiče nas da ponovimo sve aktivnosti koje su nam donijele takvo zadovoljstvo.
No, nova istraživanja pokazuju da kronična upotreba droga potiče promjene u strukturi i funkciji neurona sustava koje traju tjednima, mjesecima ili godinama nakon posljednjeg popravka. Te prilagodbe, perverzno, prigušuju ugodne učinke kronično zlostavljane supstance, ali također povećavaju žudnju koja ovisnika zarobljava u razornoj spirali eskalacije upotrebe i povećanom padu na poslu i kod kuće. Poboljšano razumijevanje ovih neuronskih promjena trebalo bi pomoći u pružanju boljih intervencija za ovisnost, tako da ljudi koji su postali žrtve droga koje stvaraju navike mogu povratiti svoj mozak i svoj život.
Lijekovi za umrijeti
Shvatanje da različiti lijekovi zlostavljanja na kraju dovode do ovisnosti kroz zajednički put pojavili su se u velikoj mjeri iz studija laboratorijskih životinja koje su počele prije 40 godina. S obzirom na mogućnost, štakori, miševi i neljudski primati će sami upravljati istim tvarima koje ljudi zlostavljaju. U tim eksperimentima, životinje su spojene na intravensku liniju. Zatim se uče pritisnuti jednu polugu kako bi primili infuziju lijeka kroz IV, drugu polugu da bi dobili relativno nezanimljivu otopinu soli, i treću polugu za traženje pelete za hranu. U roku od nekoliko dana životinje su zakačene: spremne su samokontroliraju kokain, heroin, amfetamin i mnoge druge uobičajene droge koje stvaraju navike.
Štoviše, na kraju pokazuju različita ponašanja ovisnosti. Pojedine životinje drogirat će se na štetu uobičajenih aktivnosti poput prehrane i spavanja - neke čak do te mjere da umiru od iscrpljenosti ili pothranjenosti. Za supstance koje najviše izazivaju ovisnost, poput kokaina, životinje će provesti većinu svog budnog vremena radeći kako bi dobile više, čak i ako to znači pritisnuti ručicu stotinama puta za jedan udarac. I kao što ljudski ovisnici osjećaju snažnu žudnju kad se susretnu s priborom za drogu ili mjestima na kojima su postigli bodove, i životinje preferiraju okruženje koje povezuju s drogom - područje u kavezu u kojem pritiskanje poluge uvijek osigurava kemijsku nadoknadu .
Kad se supstanca oduzme, životinje ubrzo prestaju s radom radi kemijskog zadovoljstva. Ali zadovoljstvo se ne zaboravlja. Štakor koji je ostao čist - čak i mjesecima - odmah će se vratiti ponašanju pritiskanja šipke kad ga se okusi samo ako se stavi u kavez koji povezuje s visokom drogom. A određeni psihološki stresovi, poput periodičnog, neočekivanog šoka stopala, vratit će štakore natrag do droga. Te iste vrste podražaja - izloženost malim dozama droge, znakovi povezani s drogom ili stres - kod ovisnika izazivaju žudnju i recidiv.
Koristeći ovu postavku samouprave i srodne tehnike, istraživači su mapirali regije mozga koji posreduju u ovisničkim ponašanjima i otkrili središnju ulogu moždanog kruga nagrađivanja. Droge zapovijedaju ovim krugom, stimulirajući njegovu aktivnost snagom i upornošću većom od bilo koje prirodne nagrade.
Ključna komponenta sklopa nagrađivanja je mezolimbični dopaminski sustav: skup živčanih stanica koje potječu iz ventralnog tegmentalnog područja (VTA), blizu baze mozga, i šalju projekcije na ciljana područja ispred mozga - većina osobito na strukturu duboko ispod frontalne kore nazvanu nucleus accumbens. Ti VTA neuroni komuniciraju dispečiranjem kemijskog glasnika (neurotransmitera) dopamina s terminala ili vrhova svojih dugih projekcija na receptore na neuronima jezgre accumbens. Put dopamina od VTA do nucleus accumbens presudan je za ovisnost: životinje s lezijama u tim područjima mozga više ne pokazuju zanimanje za tvari zlostavljanja.
Reostat nagrade
Putovi nagrađivanja evolucijski su drevni. Čak i jednostavni crv Caenorhabditis elegans koji živi u tlu ima osnovnu verziju. Kod ovih crva, inaktivacija četiri do osam ključnih neurona koji sadrže dopamin uzrokuje da životinja ore ravno pored gomile bakterija, svog omiljenog obroka. U sisavaca je nagradni krug složeniji i integriran je s nekoliko drugih regija mozga koje služe kako bi obojili iskustvo osjećajima i usmjerili odgovor pojedinca na nagrađivanje podražaja, uključujući hranu, seks i socijalnu interakciju. Na primjer, amigdala pomaže procijeniti je li neko iskustvo ugodno ili odbojno - i treba li ga ponoviti ili izbjegavati - i pomaže uspostaviti veze između iskustva i drugih znakova; hipokampus sudjeluje u bilježenju sjećanja na iskustvo, uključujući gdje i kada i s kime se dogodilo; i frontalna područja moždane kore koordiniraju i obrađuju sve ove informacije i određuju krajnje ponašanje pojedinca. Put VTA-accumbens u međuvremenu djeluje kao reostat nagrade: on "govori" ostalim moždanim centrima koliko je aktivnost nagrađivanje. Što se neka aktivnost smatra korisnijom, to je vjerojatnije da će je organizam dobro zapamtiti i ponoviti.
Iako je većina znanja o nagradnom krugu mozga izvedena na životinjama, studije snimanja mozga provedene u posljednjih 10 godina otkrile su da jednakovrijedni putovi kontroliraju prirodne nagrade i nagrade za lijekove kod ljudi. Koristeći funkcionalnu magnetsku rezonancu (fMRI) ili pozitronsku emisijsku tomografiju (PET) (tehnike kojima se mjere promjene u protoku krvi povezane s neuronskom aktivnošću), istraživači su promatrali kako se nukleusna jezgra kod ovisnika o kokainu svijetli kad im se ponudi šmrkanje. Kad se istim ovisnicima pokaže video kako netko koristi kokain ili fotografiju bijelih crta na zrcalu, nakupine odgovaraju slično, zajedno s amigdalom i nekim dijelovima korteksa. A iste regije reagiraju kod kompulzivnih kockara kojima se prikazuju slike automata, što sugerira da VTA-akumenski put ima sličnu kritičnu ulogu čak i kod ovisnosti o lijekovima.
Dopamine, molim
Kako je moguće da različite supstance ovisnosti - koje nemaju zajedničke strukturne značajke i vrše različite učinke na tijelo - sve izazivaju slične odgovore u nagradnom krugu mozga? Kako kokain, stimulans zbog kojeg srce ubrzava i heroin, sedativ za ublažavanje boli, mogu biti na neki način toliko suprotni, a opet slični u ciljanju sustava nagrađivanja? Odgovor je da svi zlouporabe droga, uz bilo koje druge učinke, uzrokuju da jezgra akumens prima poplavu dopamina, a ponekad i signale koji oponašaju dopamin.
Kad je živčana stanica u VTA uzbuđena, ona šalje električnu poruku koja se utrkuje duž svog aksona - "autocesta" koja prenosi signal koja se proteže u jezgru akumbuna. Signal uzrokuje oslobađanje dopamina s vrha aksona u maleni prostor - sinaptičku pukotinu - koji odvaja terminal aksona od neurona u jezgri akumbuna. Odatle se dopamin zakači za svoj receptor na akumenskom neuronu i prenosi svoj signal u stanicu. Da bi kasnije isključio signal, VTA neuron uklanja dopamin iz sinaptičke pukotine i prepakira ga da bi se ponovno koristio po potrebi.
Kokain i drugi stimulansi privremeno onemogućuju transporter protein koji vraća neurotransmiter u VTA neuronske terminale, ostavljajući tako višak dopamina da djeluje na nucleus accumbens.
Heroin i drugi opijati, s druge strane, vežu se za neurone u VTA koji obično isključuju VTA neurone koji proizvode dopamin. Opijati oslobađaju ovu staničnu stezaljku, oslobađajući tako stanice koje luče dopamin da uliju dodatni dopamin u jezgru gomile. Opijati također mogu generirati snažnu poruku "nagrade" djelujući izravno na jezgru gomile.
No, lijekovi čine više od pružanja dopaminskog trzanja koji izaziva euforiju i posreduje početnu nagradu i pojačanje. S vremenom i uz ponovljeno izlaganje, oni pokreću postupne prilagodbe u sustavima nagrađivanja koji dovode do ovisnosti.
Rođena je ovisnost
Rane faze ovisnosti karakteriziraju tolerancija i ovisnost. Nakon pijanstva drogom, ovisniku je potrebno više supstance kako bi postigao isti učinak na raspoloženje ili koncentraciju i tako dalje. Ta tolerancija tada izaziva eskalaciju upotrebe droga koja izaziva ovisnost - potrebu koja se manifestira kao bolna emocionalna i, povremeno, fizička reakcija ako se prekine pristup lijeku. Događaju se i tolerancija i ovisnost jer česta upotreba droga može, ironično, suzbiti dijelove moždanog kruga nagrađivanja.
U središtu ove okrutne supresije nalazi se molekula poznata kao CREB (cAMP odgovor element-vezni protein). CREB je transkripcijski faktor, protein koji regulira ekspresiju ili aktivnost gena, a time i cjelokupno ponašanje živčanih stanica. Kada se daju lijekovi za zlouporabu, koncentracije dopamina u nukleusu accumbens rastu, inducirajući stanice koje reagiraju na dopamin povećati proizvodnju male signalne molekule, cikličke AMP (cAMP), koja pak aktivira CREB. Nakon što je CREB uključen, veže se na specifičan skup gena, pokrećući proizvodnju proteina koji kodiraju geni.
Kronična uporaba droga uzrokuje kontinuiranu aktivaciju CREB-a, koja pojačava ekspresiju svojih ciljnih gena, od kojih neki kodiraju za proteine koji potom prigušuju sustav za nagrađivanje. Primjerice, CREB kontrolira proizvodnju dynorphina, prirodne molekule s opijumom.
Dinorfin sintetizira podskup neurona u jezgri koja se vraćaju i inhibiraju neurone u VTA. Indukcija dinorfina pomoću CREB-a guši moždani krug nagrađivanja, inducirajući toleranciju čineći istu staru dozu lijeka manje korisnom. Povećanje dinorfina također pridonosi ovisnosti, jer njegova inhibicija nagradnog puta ostavlja pojedinca, u odsutnosti lijeka, depresivnom i nesposobnom za uživanje u prethodno ugodnim aktivnostima.
Ali CREB je samo dio priče. Ovaj se transkripcijski faktor isključuje u roku od nekoliko dana nakon prestanka uzimanja droga. Dakle, CREB ne može objasniti dugotrajnije držanje zlostavljanih supstanci na mozgu - na moždane promjene zbog kojih se ovisnici vraćaju tvari čak i nakon godina ili desetljeća apstinencije. Takav je recidiv u velikoj mjeri potaknut senzibilizacijom, pojavom kojom se pojačavaju učinci lijeka.
Iako može zvučati kontraintuitivno, isti lijek može izazvati i toleranciju i senzibilizaciju.
Ubrzo nakon udarca, aktivnost CREB-a je visoka, a pravila tolerancije: za nekoliko dana, korisniku bi trebale sve veće količine lijeka kako bi se iscijedio. Ali ako se ovisnik uzdrži, aktivnost CREB-a opada. U tom trenutku nestaje tolerancija i dolazi do senzibilizacije, započinje intenzivna žudnja koja je temelj kompulzivnog ponašanja ovisnosti o traženju droge. Samo okus ili sjećanje mogu privući ovisnika natrag. Ova neumorna žudnja traje i nakon dugih razdoblja suzdržavanja. Da bismo razumjeli korijene senzibilizacije, moramo tražiti molekularne promjene koje traju duže od nekoliko dana. Jedan kandidat za krivca je još jedan faktor transkripcije: delta FosB.
Put do povratka
Čini se da Delta FosB djeluje vrlo različito u ovisnosti nego CREB. Studije miševa i štakora ukazuju da se kao odgovor na kroničnu zlouporabu lijekova koncentracije delta FosB postupno i progresivno povećavaju u jezgri accumbens i drugim područjima mozga. Štoviše, budući da je protein iznimno stabilan, on ostaje aktivan u tim živčanim stanicama tjednima ili mjesecima nakon primjene lijeka, a postojanost koja bi joj omogućila da zadrži promjene u ekspresiji gena dugo nakon prestanka uzimanja lijeka.
Studije mutiranih miševa koji stvaraju prekomjerne količine delte FosB u nucleus accumbens pokazuju da produljena indukcija ove molekule dovodi do toga da životinje postanu preosjetljive na lijekove. Ti su miševi bili vrlo skloni recidivima nakon što su lijekovi povučeni i kasnije stavljeni na raspolaganje - nalaz koji implicira da koncentracije delta FosB mogu dobro doprinijeti dugotrajnom povećanju osjetljivosti na nagradnim putovima ljudi. Zanimljivo je da se delta FosB također proizvodi u nucleus accumbens u miševa kao odgovor na ponavljane nagrade za neliječenje, poput prekomjernog rada kotača i potrošnje šećera. Stoga bi mogao imati općenitiju ulogu u razvoju kompulzivnog ponašanja prema širokom rasponu nagrađujućih podražaja.
Nedavni dokazi nagovještavaju mehanizam kako senzibilizacija može potrajati i nakon što se koncentracije delta FosB vrate u normalu. Poznato je da kronična izloženost kokainu i drugim zlouporabama droga potiče primanje signala grana neurona nucleus accumbens da niknu dodatne pupoljke, nazvane dendritične bodlje, koji pojačavaju veze stanica s drugim neuronima. U glodavaca se to nicanje može nastaviti nekoliko mjeseci nakon prestanka uzimanja lijekova. Ovo otkriće sugerira da je delta FosB možda odgovoran za dodane bodlje.
Visoko spekulativna ekstrapolacija iz tih rezultata povećava mogućnost da dodatne veze koje generira delta FosB aktivnost pojačavaju signalizaciju između povezanih stanica godinama i da takva pojačana signalizacija može uzrokovati da mozak pretjerano reagira na znakove vezane uz lijekove. Dendritičke promjene mogu, na kraju, biti ključna prilagodba koja objašnjava nepopustljivost ovisnosti.
Ovisnost o učenju
Do sada smo se usredotočili na promjene izazvane lijekovima koje se odnose na dopamin u sustavu nagrađivanja mozga. Sjetite se, međutim, da su druga područja mozga - naime, amigdala, hipokampus i frontalni korteks - uključena u ovisnost i komuniciraju naprijed-natrag s VTA i nakupljenom jezgrom. Sve te regije razgovaraju s nagradnim putem oslobađanjem neurotransmitera glutamata. Kada zlouporaba droga povećava oslobađanje dopamina iz VTA u jezgru akumbuna, oni također danima mijenjaju reakciju VTA i jezgre akumulirane na glutamat.
Pokusi na životinjama pokazuju da promjene osjetljivosti na glutamat u načinu nagrađivanja povećavaju i oslobađanje dopamina iz VTA i reakciju na dopamin u nucleus accumbens, čime se promiče aktivnost CREB i delta FosB i nesretni učinci tih molekula.
Nadalje, čini se da ova izmijenjena glutamatna osjetljivost jača neuronske putove koji povezuju sjećanja s iskustvom uzimanja lijekova s visokom nagradom, te na taj način hrani želju za traženjem lijeka.
Mehanizam kojim lijekovi mijenjaju osjetljivost na glutamat u neuronima nagradnog puta još nije sa sigurnošću poznat, ali može se formulirati radna hipoteza na temelju toga kako glutamat utječe na neurone u hipokampusu. Tamo određene vrste kratkoročnih podražaja mogu pojačati reakciju stanice na glutamat tijekom mnogih sati. Fenomen, nazvan dugotrajnim potenciranjem, pomaže stvaranju sjećanja i čini se da je posredovan prebacivanjem određenih proteina receptora koji vežu glutamat iz unutarstaničnih zaliha, gdje nisu funkcionalni, do membrane živčanih stanica, gdje mogu odgovoriti na glutamat. pušten u sinapsu. Zlouporaba droga utječe na premještanje receptora glutamata u nagradnom putu. Neka otkrića sugeriraju da mogu utjecati i na sintezu određenih receptora glutamata.
Sve zajedno, sve promjene uzrokovane lijekovima u krugu nagrađivanja o kojima smo raspravljali u konačnici promiču toleranciju, ovisnost, žudnju, povratak bolesti i komplicirana ponašanja koja prate ovisnost.
Mnogi detalji ostaju tajanstveni, ali neke stvari možemo reći sa sigurnošću. Tijekom duljeg uzimanja droga i ubrzo nakon prestanka primjene prevladavaju promjene u koncentracijama cikličkog AMP-a i aktivnosti CREB-a u neuronima u nagradnom putu. Te promjene uzrokuju toleranciju i ovisnost, smanjujući osjetljivost na lijek i čineći ovisnika depresivnim i nedostatnim motivacijom. S duljom apstinencijom prevladavaju promjene u delta aktivnosti FosB i signaliziranju glutamata. Čini se da su ove radnje one koje ovisnika privlače za još više - povećavanjem osjetljivosti na učinke lijeka ako se ponovno primijeni nakon isteka i izazivanjem snažnih odgovora na sjećanja na prošle vrhove i na znakove koji ta sjećanja pamte.
Revizije u CREB, delta FosB i glutamat signalizaciji su ključne za ovisnost, ali zasigurno nisu cijela priča. Kako istraživanja napreduju, neuroznanstvenici će sigurno otkriti druge važne molekularne i stanične prilagodbe u krugu nagrađivanja i srodnim područjima mozga koja će osvijetliti pravu prirodu ovisnosti.
Zajednički lijek?
Osim poboljšanja razumijevanja biološke osnove ovisnosti o drogama, otkriće ovih molekularnih promjena pruža nove ciljeve za biokemijsko liječenje ovog poremećaja. A potreba za svježim terapijama je ogromna. Uz očitu fizičku i psihičku štetu ovisnosti, stanje je vodeći uzrok medicinskih bolesti. Alkoholičari su skloni cirozi jetre, pušači su osjetljivi na rak pluća, a ovisnici o heroinu šire HIV kad dijele igle. Procjenjuje se da zarada od ovisnosti o zdravlju i produktivnosti u SAD-u iznosi više od 300 milijardi dolara godišnje, što ga čini jednim od najozbiljnijih problema s kojima se društvo suočava. Ako se definicija ovisnosti proširi i na druge oblike kompulzivnog patološkog ponašanja, poput prejedanja i kockanja, troškovi su daleko veći. Terapije koje bi mogle ispraviti odstupajuće, ovisničke reakcije na nagrađivanje podražaja - bilo da je riječ o kokainu ili torti od sira ili uzbuđenju zbog pobjede u blackjacku - pružile bi ogromnu korist društvu.
Današnji tretmani ne uspijevaju izliječiti većinu ovisnika. Neki lijekovi sprečavaju lijek da dođe do cilja. Ove mjere korisnicima ostavljaju "ovisan mozak" i intenzivnu žudnju za drogama. Druge medicinske intervencije oponašaju učinke droge i time prigušuju žudnju dovoljno dugo da ovisnik iskoristi tu naviku. Te kemijske zamjene, međutim, mogu samo zamijeniti jednu naviku drugom. I premda nemedicinski, rehabilitacijski tretmani - poput popularnih programa u 12 koraka - pomažu mnogim ljudima da se izbore sa svojim ovisnostima, sudionici se i dalje velikom brzinom ponavljaju.
Naoružani uvidom u biologiju ovisnosti, istraživači će možda jednog dana moći dizajnirati lijekove koji se suprotstavljaju ili kompenziraju dugoročne učinke zlouporabe droga na regije nagrađivanja u mozgu. Spojevi koji specifično komuniciraju s receptorima koji se vežu za glutamat ili dopamin u jezgri akumbuna ili kemikalije koje sprečavaju CREB ili delta FosB da djeluju na njihove ciljne gene u tom području, potencijalno mogu olabaviti stisak ovisnika o ovisniku.
Nadalje, moramo naučiti prepoznati one pojedince koji su najviše skloni ovisnosti. Iako su psihološki, socijalni i okolišni čimbenici svakako važni, studije u osjetljivim obiteljima upućuju na to da je kod ljudi oko 50 posto rizika od ovisnosti o drogama genetski. Određeni uključeni geni još nisu identificirani, ali ako se osjetljivi pojedinci mogu rano prepoznati, intervencije bi mogle biti usmjerene na ovu ranjivu populaciju.
Budući da emocionalni i socijalni čimbenici djeluju na ovisnost, ne možemo očekivati da lijekovi u potpunosti liječe sindrom ovisnosti. Ali možemo se nadati da će buduće terapije prigušiti intenzivne biološke sile - ovisnost, prohtjeve - koje pokreću ovisnost i na taj će način učiniti psihosocijalne intervencije učinkovitijima u obnovi tijela i uma ovisnika.
ERIC J. NESTLER i ROBERT C. MALENKA proučavaju molekularne osnove ovisnosti o drogama. Nestler, profesor i voditelj odjela za psihijatriju na jugozapadnom medicinskom centru Sveučilišta u Dallasu, izabran je u Institut za medicinu u 1998-u. Malenka, profesorica psihijatrije i bihevioralnih znanosti na Medicinskoj školi Sveučilišta Stanford, pridružila se fakultetu nakon što je služila kao direktor Centra za neurobiologiju ovisnosti na Sveučilištu Kalifornije u San Franciscu. Sa Stevenom E. Hymanom, sada na Sveučilištu Harvard, Nestler i Malenka napisali su udžbenik Molekularna osnova neurofarmakologije (McGraw-Hill, 2001).
;