Ovisnost: Smanjena osjetljivost na nagrade i povećana osjetljivost na očekivanja urote za prevladavanje upravljačkog kruga mozga (2010)

Uvod

Posljednja 25 godina neuroznanstvenih istraživanja pokazala su da je ovisnost bolest mozga, pružajući snažan argument za održavanje istih standarda medicinske skrbi za ovisnika kao one koji su zajednički drugim bolestima s velikim javnim utjecajem, poput dijabetes. Doista, istraživanja o ovisnosti počela su otkrivati ​​slijed događaja i dugotrajne posljedice koje mogu nastati kao posljedica uporne zlouporabe ovisnosti. Ove studije su pokazale kako ponovljena uporaba droga može biti usmjerena na ključne molekule i moždane krugove, te na kraju poremetiti procese višeg reda koji su temelj emocija, spoznaje i ponašanja. Saznali smo da ovisnost karakterizira širi krug disfunkcije u mozgu. Oštećenje obično počinje u evolucijski primitivnijim područjima mozga koja procesiraju nagradu, a zatim prelaze na druga područja odgovorna za složenije kognitivne funkcije. Stoga, osim nagrade, ovisnici mogu iskusiti ozbiljne poremećaje u učenju (pamćenje, kondicioniranje, navikavanje), izvršnu funkciju (inhibicija impulsa, donošenje odluka, odgođeno zadovoljenje), kognitivnu svijest (interocepciju) pa čak i emocionalnu (raspoloženje i stresnu reaktivnost) funkcije.

Oslanjajući se uglavnom na rezultate studija slika mozga koje su koristile pozitronsku emisijsku tomografiju (PET), uvodimo ključne moždane krugove koji su pogođeni kroničnom zlouporabom droga i zatim predstavljamo koherentan model, prema kojem ovisnost nastaje kao neto rezultat neuravnotežena obrada informacija unutar i između tih krugova. Temeljito razumijevanje tih postupnih adaptivnih (neuroplastičnih) procesa u mozgu, te bioloških i ekoloških čimbenika ranjivosti koji utječu na njihovu vjerojatnost, ključni su za razvoj učinkovitijih pristupa prevencije i liječenja u borbi protiv ovisnosti.

Za ovisnost su potrebni visoki, ali kratki ispadi dopamina

Ovisnost je, prije svega, bolest sustava nagrađivanja mozga. Ovaj sustav koristi neurotransmiter dopamin (DA) kao glavnu valutu za prijenos podataka. Mozak DA igra ključnu ulogu u obradi informacija o izdvojenosti [1, 2], koja je u središtu njene sposobnosti da regulira ili utječe na nagradu [3, 4], očekivanje nagrada [5], motivacija, emocije i osjećaji zadovoljstva. Prolazno oslobađanje DA u ventralnom striatumu mozga nužan je, iako ne i dovoljan, događaj u složenim procesima koji rađaju osjećaj nagrade: čini se da je povećanje DA pozitivno povezano s intenzitetom "visokog" stupnja koji ispitanici doživljavaju. Kondicionirani odgovori dobivaju se samo kad se DA više puta oslobađa kao ovi oštri, privremeni, nagli val, kao odgovor na lijekove ili znakove povezane s drogom.

Zanimljivo, izravno ili neizravno, svi lijekovi koji izazivaju ovisnost djeluju tako što pokreću pretjerano, ali prolazno povećanje ekstracelularnog DA u ključnoj regiji nagrađenog (limbičkog) sustava.6, 7posebno u nucleus accumbens (Nac) koji se nalazi u trbušnom striatumu. Takvi DA udarci nalikuju, iu nekim slučajevima uvelike nadmašuju, fiziološka povećanja potaknuta prirodno ugodnim podražajima (koji se obično nazivaju prirodnim pojačivačima ili nagradama). Kao što smo očekivali, studije snimanja ljudskog mozga korištenjem pozitronske emisijske tomografije (PET), jasno su pokazale da se DA povećava inducirano različitim klasama lijekova (npr, stimulansi (Slika 1A), [8, 9], nikotin [10] i alkohol [11]) unutar ventralnog striatuma, povezane s subjektivnim iskustvom euforije (ili visoke) tijekom trovanja [12, 13, 14]. Budući da se PET studije mogu provesti u budnim ljudskim subjektima, moguće je iscrtati vezu između subjektivnih izvješća o učincima lijeka i relativnih promjena u razinama DA. Većina studija je izvijestila da se oni koji pokazuju najveći DA povećavaju nakon izlaganja lijeku [amfetamin, nikotin, alkohol, metilfenidat (MPH)], koji također bilježe najintenzivnije stanje ili euforiju (Slika 1B).

Ispitivanja na životinjama i ljudima pokazala su da brzina kojom lijek ulazi, djeluje i ostavlja mozak (tj. svoj farmakokinetički profil) ima temeljnu ulogu u određivanju njegovih pojačavajućih učinaka. Doista, svaki lijek zlouporabe čija je farmakokinetika u mozgu izmjerena PET-om (kokain, MPH, metamfetamin i nikotin) pokazuje isti profil kada je primjena intravenska, tj., vršne razine u ljudskom mozgu dosežu se unutar 10 min (Slika 2A) i to brzo prihvaćanje povezano je s "visokim" (Slika 2B). Na temelju ove povezanosti, slijedi da bi se osiguralo da ovisnost o lijeku što je moguće sporije uđe u mozak treba biti učinkovit način minimiziranja njegovog potencijala za jačanje, pa stoga i njegove odgovornosti za zlouporabu. Osmislili smo eksperiment koji će testirati upravo ovu hipotezu s stimulirajućim lijekom MPH, koji, poput kokaina, povećava DA usporavajući njegov transport natrag u presinaptički neuron (tj. blokiranjem DA transportera), čime se povećava DA signal. Doista, otkrili smo da, iako je intravenozno davanje MPH često euphorigenično, oralno primijenjeno MPH, što također povećava DA u striatumu [15], ali s 6-u do 12-puta sporije farmakokinetike, tipično se ne doživljava kao pojačanje16, 17]. Stoga, neuspjeh oralnog MPH - ili amfetamina [18u tom slučaju - potaknuti visoki je vjerojatno odraz njihovog sporog preuzimanja u mozak [19]. Prema tome, razumno je predložiti postojanje bliske korelacije između brzine po kojoj lijek zlostavljanja ulazi u mozak, koji određuje brzinu kojom se DA povećava u trbušnom striatumu, i njegove pojačavajuće učinke.20, 21, 22]. Drugim riječima, za lijek koji ima pojačane učinke mora naglo podići DA. Zašto bi to bilo tako?

Na temelju veličine i trajanja izlučivanja neurona, signaliziranje DA može imati jedan od dva osnovna oblika: fazno ili toničko. Fazno signaliziranje karakterizirano je visokim amplitudnim i kratkim pucanjem, dok tonička signalizacija ima tipično nisku amplitudu i dulji ili trajniji tijek. Razlika je važna jer se ispostavlja da je fazno DA signaliziranje potrebno za zlouporabu lijekova kako bi se potaknuli "uvjetovani odgovori", što je jedna od početnih neuroadaptacija koje prate izloženost pojačavajućim stimulusima (uključujući i lijek). Jedan od razlikovnih aspekata koji povezuje fazno signaliziranje s uređajem je uključivanje D2R-a i glutamata n-metil-dreceptori-asparaginske kiseline (NMDA) [23]. S druge strane, tonička DA signalizacija igra ulogu u modulaciji radne memorije i drugih izvršnih procesa. Neke od značajki koje razlikuju ovaj način signalizacije od faznog tipa su da djeluje uglavnom preko nižih afiniteta DA receptora (DA D1 receptora). Međutim, i unatoč različitim mehanizmima koji su uključeni, dugotrajna izloženost lijeku (i promjene u toničnom DA signaliziranju kroz te receptore) također je uključena u neuroplastične promjene koje na kraju rezultiraju u kondicioniranju.25] modifikacijom NMDA i alfa-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazon-propionat (AMPA) receptora glutamata [24].

Dokazi upućuju na to da naglo povećanje uzrokovano djelovanjem DA-mimičkog faznog DA ćelijskog djelovanja uzrokuje naglo povećanje droge. To pomaže objasniti zašto kronična uporaba tvari koja izaziva ovisnost može izazvati takve snažne uvjetovane odgovore na sam lijek, njegovo očekivanje i bezbroj znakova (ljudi, stvari i mjesta) koji su povezani s njegovom uporabom. Međutim, dok su akutni pojačani učinci lijekova koji ovise o tako brzom povećanju DA, vjerojatno "nužni" za razvoj ovisnosti, oni očito nisu "dovoljni". Ponovljena izloženost lijekovima uzrokuje promjene u moždanim funkcijama DA koje zahtijevaju vrijeme za nastaju zbog sekundarnih neuroadaptacija u drugim neurotransmiterskim sustavima (npr glutamat [26] a možda i γ-aminobutirne kiseline (GABA)) koje, na kraju, utječu na dodatne moždane krugove modulirane DA. Ti su krugovi u središtu sljedećih odjeljaka.

Kronična zlouporaba lijekova regulira dopaminske receptore i proizvodnju dopamina: "Visoka" je otupljena

Činjenica da uporaba droga mora postati kronična prije nego što se navika ovisnost jasna je naznaka da se bolest u ranjivim osobama temelji na ponovljenim poremećajima sustava nagrađivanja. Ove perturbacije mogu na kraju dovesti do neuroadaptacija u mnogim drugim krugovima (motivacija / pogon, inhibitorna kontrola / izvršna funkcija i memorija / kondicioniranje) koje također modulira DA [27]. Među neuro-adaptacijama koje su dosljedno prijavljene kod ovisnih subjekata su značajna smanjenja razina D2R (visokog afiniteta) receptora i količine DA oslobođene od strane DA stanica.28] (Slika 3). Važno je da su ovi deficiti povezani s nižom regionalnom metaboličkom aktivnošću u područjima prefrontalnog korteksa (PFC) koji su kritični za pravilnu izvršnu izvedbu (tj. prednji zubni girus (CG) i orbitofrontalni korteks (OFC)) (Slika 4A). Ovo opažanje nas je navelo da pretpostavimo da to može biti jedan od mehanizama koji povezuju poremećaj u DA signalizaciji s kompulzivnom primjenom lijeka i nedostatak kontrole nad unosom lijeka koji karakterizira ovisnost.29]. Također, rezultirajuće hipodopaminergično stanje objasnilo bi smanjenu osjetljivost ovisnika na prirodne nagrade (npr. Hranu, seks itd.) I produženje upotrebe droga kao sredstva za privremeno nadoknađivanje ovog deficita [30]. Važna posljedica tog znanja je da bi rješavanje tih nedostataka (povećanjem strikalnih razina D2R i povećanjem otpuštanja DA u striatumu i prefrontalnim regijama) moglo ponuditi kliničku strategiju za poboljšanje utjecaja ovisnosti.31]. Postoje li dokazi da preokretanje hipodopaminergičnog stanja može pozitivno utjecati na ponašanje povezano s zlouporabom tvari? Odgovor je da. Naše studije pokazuju da prisiljavajući prekomjernu proizvodnju D2R-a, duboko unutar sustava nagrađivanja štakora s kokainom ili alkoholom, možemo značajno smanjiti samoupravljanje kokaina.31] ili alkohol [32], respektivno. Štoviše, kod glodavaca, kao i kod ljudi koji zlorabe metamfetamine [33], smanjena striatalna razina D2R-a također je povezana s impulzivnošću, a kod glodavaca predviđa kompulzivne obrasce samoupravljanja lijekovima (vidi dolje).

Studije snimanja također su pokazale da je kod ljudi ovisnost povezana sa smanjenjem oslobađanja DA u trbušnom striatumu i drugim regijama striatuma, te u otupljenim ugodnim reakcijama na lijek u aktivnim i kod detoksificiranih korisnika droga (Slika 5) [34]. To je bio neočekivan nalaz budući da se pretpostavljalo da ovisnost odražava povećanu osjetljivost na zadovoljavajuće (a time i dopaminergične) odgovore na lijekove. Kod ovisnika o drogama, smanjenje otpuštanja DA može odražavati poremećenu neurofiziologiju unutar kruga nagrađivanja (tj. u DA neuronima koji oslobađaju DA u striatumu) ili, alternativno, poremećena regulacija povratne veze kruga nagrađivanja prefrontalnom (izvršnom kontrolom) ili amigdalarnim (emocionalnim) putovima (prefrontalni-striatalni, amigdalarstriatalni glutamatergični putovi). Budući da čista dopaminergička disfunkcija u striatumu, kao što se vidi kod kroničnog ovisnika o drogama, ne objašnjava osobine koje karakteriziraju ponašanje koje izaziva ovisnost, poput impulzivnosti, žudnje i relapsa izazvanih znakovima droga, vrlo je vjerojatno da su prefrontalne regije (kao kao i amigdala), jer bi njihov poremećaj omogućio ili barem utjecao na ove osobine ponašanja.

Snižene razine dopaminskog receptora (DR2) umanjuju kontrolu impulzivnosti prefrontalnim korteksom

Pretpostavlja se da je narušena kontrola nad kompulzivnim ponašanjem uzimanja lijekova koji karakterizira ovisnost dijelom posljedica specifičnih disfunkcija u frontalnim regijama mozga [35]. Sada postoji značajna količina dokaza koji podupiru tu tvrdnju, počevši od studija na životinjama koje istražuju vezu između D2R i kontrole ponašanja. Eksperimenti s štakorima jasno pokazuju korelaciju između niskog D2R i impulzivnosti [36], te između impulzivnosti i samouprave lijekovima [37]. Ali kakva je veza? Kao što je ranije spomenuto, kod ovisnika o drogama, niži striatalni D2R značajno korelira s nižim metabolizmom glukoze u mozgu u ključnim regijama PFC-a, kao što je OFC (uključen u atribuciju istaknutosti i čiji poremećaj rezultira kompulzivnim ponašanjem) i CG (uključen u inhibitornu kontrolu). i praćenje pogrešaka i čiji poremećaj rezultira impulsivnošću) (Slika 4B) [38, 39]. Štoviše, u studiji koju smo proveli kod pojedinaca (srednja SD ± dob, 24 ± 3 godina) u obiteljskoj anamnezi alkoholizma, ali koji su bili sami bez alkoholičara, također smo otkrili značajnu povezanost između strikalne D2R i metabolizma u frontalnim regijama (CG). , OFC, i dorsolateralni PFC) i također u prednjoj inzuli (uključeni u interocepciju, samosvijest i žudnju za drogom) [40] (Slika 6). Zanimljivo je da su ti pojedinci imali viši striatalni D2R od odgovarajućih kontrola bez obiteljske povijesti alkoholizma, iako se nisu razlikovali u frontalnom metabolizmu. Također, u kontrolnoj skupini, striatalni D2R nije korelirao s frontalnim metabolizmom. To nas je navelo da spekuliramo da viši od normalnog strikalnog D2R-a u ispitanika s visokim genetskim rizikom za alkoholizam štiti ih od alkoholizma djelomično jačanjem aktivnosti u prefrontalnim regijama. Kada se kombiniraju, ovi podaci upućuju na to da visoke razine D2R u striatumu mogu štititi od zlouporabe droga i ovisnosti držeći pod kontrolom svojstva impulsivnosti, tj.reguliranjem sklopova koji su uključeni u inhibiranje reakcija ponašanja i kontroliranje emocija.

Slično tome, postavili smo hipotezu da su prefrontalne regije također uključene u smanjenje strialnog oslobađanja DA (i pojačanje) koje je opaženo kod ovisnika, budući da reguliraju otpuštanje DA stanica u srednjem i DA otpuštanju u striatumu. Da bismo testirali ovu hipotezu, procijenili smo vezu između osnovnog metabolizma u PFC-u i povećanja DA striatuma induciranog intravenoznom primjenom MPH u kontrolnim i detoksificiranim alkoholičarima. U skladu s hipotezom, kod alkoholičara nismo uspjeli otkriti normalnu povezanost između osnovnog prefrontalnog metabolizma i oslobađanja DA u striatumu, što ukazuje na to da se značajno smanjenje otpuštanja DA u striatumu vidi kod alkoholičara, što se dijelom odražava na nepravilnu regulaciju moždane aktivnosti prefrontalnim regijama mozga.34].

Prema tome, pronašli smo povezanost između smanjene osnovne aktivnosti u PFC i smanjenog striatalnog D2R u subjektima ovisnim o lijeku, te između osnovne PFC aktivnosti i otpuštanja DA u kontrolama koje nisu prisutne kod ovisnih pojedinaca. Ove udruge dokazuju jake veze između neuroadaptacija u PFC putovima i nizvodnih disfunkcija u DA nagradnom i motivacijskom sustavu, vjerojatno zbog utjecaja PFC-a na impulzivnost i kompulzivnost. Međutim, oni ne uspijevaju uzeti u obzir dodatne pojave u ponašanju, kao što su učinci lijekova vezanih za poticanje žudnje, što bi vjerojatno impliciralo memoriju i sklopove učenja.

Uvjetovana sjećanja i stereotipna ponašanja zamjenjuju "visoke" kao vozača

Prekomjerna stimulacija DA stanica u ventralnom striatumu uspostavlja nove funkcionalne veze u mozgu između čina zadovoljavanja poriva i situacijskih okolnosti koje ga okružuju (npr. Okolina, rutina pripreme lijeka, itd.), Postavljajući nove moćne naučene asocijacije koje mogu potaknuti ponašanje. U konačnici, samo pamćenje ili anticipacija lijeka može potaknuti impulzivno ponašanje koje karakterizira ovisnike. S ponovnom uporabom droga, otpuštanje DA stanica u striatumu počinje mijenjati neurokemiju na kojoj se temelji asocijativno učenje. To olakšava konsolidaciju neprilagođenih tragova memorije povezanih s lijekom, što pomaže objasniti sposobnost svih vrsta stimulansa povezanih s lijekom (u naučenom očekivanju primanja nagrade za lijek kada je izložena tim stimulansima) [41] za brzo pokretanje DA ćelija. A zbog uloge DA u motivaciji, ova povećanja DA pokreću motivaciju koja je potrebna za osiguranje nagrade.42]. Doista, kada su štakori više puta izloženi neutralnom stimulusu koji je uparen s lijekom (uvjetovanim), on može izazvati DA i ponovno uspostaviti samoupravljanje lijekovima.43]. Takvi uvjetovani odgovori klinički su relevantni u poremećajima upotrebe tvari, jer su oni odgovorni za visoku vjerojatnost da se ovisna osoba povuče čak i nakon duljeg razdoblja detoksikacije. Sada, tehnike snimanja mozga omogućuju nam da testiramo da li izlaganje ljudi lijekovima povezanim znakovima može izazvati žudnju za lijekovima kao što je pokazano i kod laboratorijskih životinja.

S ponovnom uporabom droga, otpuštanje DA stanica u striatumu počinje mijenjati neurokemiju na kojoj se temelji asocijativno učenje. To olakšava konsolidaciju neprilagođenih tragova memorije povezanih s lijekom, što pomaže objasniti sposobnost svih vrsta stimulansa povezanih s lijekom (u naučenom očekivanju primanja nagrade za lijek kada je izložena tim stimulansima) [41] za brzo pokretanje DA ćelija. A zbog uloge DA u motivaciji, ova povećanja DA pokreću motivaciju koja je potrebna za osiguranje nagrade.42]. Doista, kada su štakori više puta izloženi neutralnom stimulusu koji je uparen s lijekom (uvjetovanim), on može izazvati DA i ponovno uspostaviti samoupravljanje lijekovima.43]. Takvi uvjetovani odgovori klinički su relevantni u poremećajima upotrebe tvari, jer su oni odgovorni za visoku vjerojatnost da se ovisna osoba povuče čak i nakon duljeg razdoblja detoksikacije. Sada, tehnike snimanja mozga omogućuju nam da testiramo da li izlaganje ljudi lijekovima povezanim znakovima može izazvati žudnju za lijekovima kao što je pokazano i kod laboratorijskih životinja.

Ovo je pitanje istraženo kod aktivnih osoba koje zloupotrebljavaju kokain. Korištenje PET-a i [¹¹C] raclopride, dvije neovisne studije pokazale su da je izloženost videu kokainskih znakova (ispitanika koji su pušili kokain), ali ne i neutralnog videozapisa (prirodnih scena) povećala strialnu DA kod ljudi ovisnih o kokainu (Slika 7) i da su povećanja DA povezana s subjektivnim izvješćima o žudnji za drogom [44, 45]. Što se povećava DA, što je potaknuto izloženošću videu kokainskih znakova, to je intenzivnija žudnja za drogom. Štoviše, veličina povećanja DA je također bila povezana s ocjenama ozbiljnosti ovisnosti, naglašavajući važnost uvjetovanih odgovora u kliničkom sindromu ovisnosti.

Važno je, međutim, naglasiti da smo, unatoč pretpostavljenoj snazi ​​tih neadekvatnih udruženja, nedavno prikupili nove dokaze koji upućuju na to da zlostavljači kokaina zadržavaju određenu sposobnost namjernog sprječavanja žudnje. Stoga strategije za jačanje fronto-striatalne regulacije mogu ponuditi potencijalne terapeutske koristi46].

Stavljajući sve zajedno

Neke od najštetnijih obilježja ovisnosti o drogama su ogromna žudnja za uzimanjem lijekova koji se mogu ponovno pojaviti čak i nakon godina apstinencije, kao i ozbiljno ugrožena sposobnost ovisnika da inhibiraju traženje droge nakon što se žudnja izbije usprkos dobro poznatim negativnim posljedicama.

Predložili smo model ovisnosti [47koji objašnjava višedimenzionalnu prirodu ove bolesti predlažući mrežu od četiri međusobno povezana kruga, čiji kombinirani dis-funkcionalni izlaz može objasniti mnoge stereotipne bihevioralne značajke ovisnosti: (a) nagrada, uključujući nekoliko jezgri u bazalnim ganglijima, osobito trbušni striatum, čiji Nac prima ulaz iz ventralnog tegmentalnog područja i prenosi informaciju na ventralni palidum (VP); (b) motivacija / pogon, lociran u OFC, subkalozalnom korteksu, dorzalnom striatumu i motoričkom korteksu; (c) pamćenje i učenje, smješteni u amigdali i hipokampusu; i (d) planiranje i kontrolu, locirane u dorsolateralnom prefrontalnom korteksu, prednjem CG i donjem frontalnom korteksu. Ta četiri kruga primaju izravna inervacija od DA neurona, ali su također međusobno povezana izravnim ili neizravnim projekcijama (uglavnom glutamatergijom).

Četiri kruga u ovom modelu rade zajedno i njihovo se poslovanje mijenja s iskustvom. Svaka je povezana s važnim pojmom, odnosno: istaknutošću (nagradom), unutarnjim stanjem (motivacija / pogon), naučenim asocijacijama (pamćenje, kondicioniranje) i rješavanje sukoba (kontrola). Osim toga, ovi krugovi također komuniciraju s krugovima koji su uključeni u raspoloženje (uključujući reaktivnost stresa) [48] i sa interocepcijom (koja rezultira svijesti o žudnji za drogom i raspoloženju) [49]. Predložili smo da obrazac aktivnosti u četveročlanoj mreži opisan ovdje utječe na to kako normalan pojedinac čini izbor među konkurentskim alternativama. Na ove izbore sustavno utječu krugovi nagrađivanja, memorije / kondicioniranja, motivacije i kontrole, a oni se, pak, moduliraju sklopovima koji su temelj raspoloženja i svjesne svijesti (Slika 8A).

Na odgovor na podražaj utječe njegova trenutna istaknutost, tj. Očekivana nagrada. Zauzvrat, očekivanje nagrađivanja djelomično se obrađuje pomoću DA neurona koji se projiciraju u trbušni striatum i pod utjecajem glutamatergičnih projekcija iz OFC-a (koji dodjeljuje vrijednost značenja kao funkcije konteksta) i amigdale / hipokampusa (koji posreduju uvjetovane odgovore i uspomene na pamćenje). Vrijednost podražaja je ponderirana (uspoređena) s onom drugih alternativnih podražaja, ali i promjena kao funkcija unutarnjih potreba pojedinca, koje su modulirane raspoloženjem (uključujući reaktivnost stresa) i interoceptivnom sviješću. Osobito, izloženost stresu povećava vrijednost lijekova, dok u isto vrijeme smanjuje prefrontalnu regulaciju amigdale.50]. Osim toga, budući da je kronična izloženost lijeku povezana s pojačanom senzibilizacijom na odgovor na stres, to objašnjava zašto stres može izazvati povratak lijeka tako često u kliničkim situacijama. Što je jača vrijednost podražaja, djelomice oblikovana prethodno zapamćenim iskustvima, to je veća aktivacija motivacijskog kruga i jači poticaj da se to postigne. Kognitivna odluka da djeluje (ili ne) na dobivanje stimulusa se djelomično obrađuje pomoću PFC-a i CG-a, koji odmjeravaju ravnotežu između trenutačnog pozitivnog i odgođenog negativnog ishoda, i donjeg frontalnog korteksa (Broadmann Area 44), koji djeluje kako bi spriječio pretopentni odgovor na djelovanje51].

Prema ovom modelu, u ovisnom subjektu (Slika 8B), vrijednost istaknutosti droge zlostavljanja i pripadajućih znakova povećava se na račun drugih (prirodnih) nagrada, čija je istaknutost izrazito smanjena. To bi objasnilo povećanu motivaciju za traženjem lijeka. Međutim, akutna izloženost lijeku također vraća granice za nagradu, što dovodi do smanjenja osjetljivosti kruga nagrađivanja na pojačivače.52], što također pomaže u objašnjavanju opadajuće vrijednosti pojačivača koji nisu lijekovi u ovisnoj osobi. Drugi razlog za povećanu istaknutost lijeka je nedostatak navike odgovora DA na lijekove zlouporabe (tolerancije) u usporedbi s normalnom navikom koja postoji za prirodne nagrade i koja rezultira zasićenošću.53].

Štoviše, izloženost uvjetovanim podražajima dovoljna je za povećanje praga nagrada [54]; stoga bismo predvidjeli da bi kod ovisne osobe izlaganje okolini s uvjetovanim znakovima dodatno pogoršalo njihovu smanjenu osjetljivost na prirodne nagrade. U nedostatku konkurencije od strane drugih pojačivača, uvjetovano učenje povećava stjecanje lijeka na razinu glavnog motivacijskog nagona za pojedinca. Pretpostavljamo da lijekovi (ili stres) dovode do brzog povećanja DA u Nacu u trbušnom striatumu i dorzalnom striatumu koji potiče motivaciju za uzimanje lijeka i ne može se pravilno suprotstaviti disfunkcionalnom PFC-u. Prema tome, nakon konzumiranja lijeka i trovanja poboljšanje DA signala rezultiralo bi odgovarajućom prekomjernom aktivacijom motivacijskih / pogonskih i memorijskih krugova, koji deaktiviraju PFC (prefrontalna inhibicija se događa s intenzivnom aktivacijom amigdale) [50], blokirajući snagu PFC-a za kontrolu motivacijskog / pogonskog kruga. Bez ove inhibitorne kontrole, uspostavljena je pozitivna povratna sprega, što rezultira kompulzivnim unosom lijeka. Budući da su interakcije između strujnih krugova dvosmjerne, aktivacija mreže tijekom trovanja služi za daljnje jačanje vrijednosti lijeka i kondicioniranje lijekova.

Zaključci

Ukratko, predlažemo model koji objašnjava ovisnost na sljedeći način: Tijekom ovisnosti, povećana vrijednost ljekovitih sredstava u memorijskom krugu pokreće očekivanje nagrađivanja i povećava motivaciju za konzumiranje lijeka, prevladavajući inhibitornu kontrolu koju već ima nefunkcionalni PFC. Iako je povećanje uzrokovano DA lijekom značajno umanjeno kod subjekata ovisnih o drogama, farmakološki učinci lijeka postaju uvjetovani odgovori sami po sebi, što dodatno potiče motivaciju za uzimanje lijeka i favoriziranje petlje pozitivne povratne veze koja je sada bez osporavanja zbog nepovezanosti prefrontalnog upravljačkog kruga. U isto vrijeme, ovisnost je vjerojatno da će također ponovno kalibrirati krugove koji stvaraju raspoloženje i svjesnu svijest (predstavljeni tamnijim sivim tonovima) (Slika 8B) na način koji bi, ako se eksperimentalno potkrijepi, dodatno udaljio ravnotežu od inhibitorne kontrole i prema žudnji i prinudnom uzimanju lijekova.

Mi smo spremni priznati da je ovo pojednostavljeni model: shvaćamo da i druga područja mozga moraju biti uključena u ove krugove, da jedna regija može pridonijeti nekoliko krugova, i da su drugi krugovi vjerojatno uključeni u ovisnost. Osim toga, iako se ovaj model usredotočuje na DA, iz pretkliničkih studija vidljivo je da promjene u glutamatergičkim projekcijama posreduju u mnogim adaptacijama koje se promatraju u ovisnosti i koje smo ovdje raspravili. Iz predkliničkih studija također je vidljivo da su drugi neurotransmiteri uključeni u pojačavajuće učinke lijekova, uključujući kanabinoide i opioide. Nažalost, do nedavno je ograničen pristup radio-tragačima za snimanje PET-om ograničio mogućnost istraživanja učešća drugih neurotransmitera u nagradama za lijekove i ovisnosti.

Kratice