Zakon o nagradama za prirodne i lijekove o zajedničkim mehanizmima neuralne plastičnosti s ΔFosB kao ključnim posrednikom (2013)

Ovo je istraživanje ispitivalo učinke seksualne nagrade na DeltaFosB i učinke DeltaFosB na seksualno ponašanje i nagradu. Utvrđeno je da su standardne molekularne promjene za koje se zna da se javljaju kod ovisnosti o drogama iste kao i kod spola. Drugim riječima, DeltaFosB se razvio za seksualne podražaje, no lijekovi otimaju isti mehanizam. Ovime se završava rasprava o tome kako se ovisnosti o drogama razlikuju od ovisnosti o ponašanju i kako su ovisnosti o ponašanju jednostavno prisila (što god to značilo). Isti krugovi, isti mehanizmi, iste stanične promjene, isto povezano ponašanje - s manjim razlikama.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

POTPUNA STUDIJA

Pitcher KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

izvor

Odjel za anatomiju i staničnu biologiju, Medicinski i stomatološki fakultet Schulich, Sveučilište Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Kanada, Odjel za molekularnu i integrativnu fiziologiju, Sveučilište Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Odjel za neuroznanost i Friedman Fishberg Institut za mozak, Medicinski fakultet Mount Sinai, New York, New York 10029, i Odjeli za neurobiologiju i anatomske znanosti te fiziologiju i biofiziku, Medicinski centar Sveučilišta Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Sažetak

Lijekovi zlostavljanja izazivaju neuroplastičnost u prirodnom putu nagrađivanja, posebno u nucleus accumbens (NAc), što uzrokuje razvoj i izražavanje ovisničkog ponašanja. Nedavni dokazi upućuju na to da prirodne nagrade mogu uzrokovati slične promjene u NAc-u, sugerirajući da lijekovi mogu aktivirati mehanizme plastičnosti koje dijele s prirodnim nagradama, te omogućiti jedinstvenu interakciju između prirodnih i nagrada za lijekove..

U ovoj studiji, pokazali smo da seksualno iskustvo kod mužjaka štakora nakon čega slijedi kratak ili dugotrajan gubitak seksualne nagrade uzrokuje pojačanu nagradu za amfetamin, što je naznačeno senzibiliziranom uvjetovanom preferencijom mjesta za amfetamin niske doze (0.5 mg / kg). Štoviše, početak, ali ne i dugotrajniji izraz povećane nagrade za amfetamin povezan je s prolaznim povećanjem dendritičnih bodlji u NAc. Nadalje, kritična uloga transkripcijskog faktora ΔFosB u povećanom nagrađivanju amfetamina uzrokovanom seksualnim iskustvom i povezanim povećanjima dendritičnih kralješnica na NAc neuronima utvrđena je prijenosom gena za virusni vektor dominantnog negativnog veznog partnera ΔJunD. Štoviše, pokazalo se da pojačano nagrađivanje lijekom izazvano seksualnim iskustvom, ΔFosB i spinogeneza ovise o aktivaciji dopamin D1 receptora induciranog parenjem u NAc. Farmakološka blokada D1 receptora, ali ne i D2 receptora, u NAc tijekom seksualnog ponašanja oslabila je indukciju ΔFosB i spriječila povećanu spinogenezu i senzibiliziranu nagradu za amfetamin.

TMeđutim, ovi rezultati pokazuju da lijekovi zlostavljanja i prirodno nagrađivanje djeluju na zajedničke molekularne i stanične mehanizme plastičnosti koji kontroliraju ranjivost na ovisnost o drogama, te da je ta povećana ranjivost posredovana ΔFosB i njenim nizvodnim transkripcijskim ciljevima.

Uvod

Prirodno nagrađivanje i nagrada za lijekove konvergiraju na zajedničkom neuralnom putu, mezolimbičkom dopaminskom (DA) sustavu, u kojemu nucleus accumbens (NAc) igra središnju ulogu (Kelley, 2004). Lijekovi koji uzrokuju zlouporabu izazivaju neuroplastičnost u mezolimbičkom sustavu, što ima pretpostavljenu ulogu u prijelazu s uporabe droga na ovisnost o drogama (Hyman i sur., 2006; Kauer i Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen i sur., 2010; Koob i Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli i Luscher, 2011). Pretpostavljeno je da lijekovi i prirodne nagrade ne aktiviraju iste neurone u mezolimbičkom sustavu, te stoga lijekovi jedinstveno aktiviraju i mijenjaju taj krug. (Cameron i Carelli, 2012). Međutim, postalo je sve jasnije da prirodne i nagrade za lijekove utječu na mezolimbički sustav i na sličan i na različite načine koji omogućuju uzajamno djelovanje između prirodne nagrade, posebno nagrada za seks, i učinke droga zlostavljanja (Frohmader i sur., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Seksualno ponašanje je vrlo korisno (Tenk i sur., 2009),

  • i seksualno iskustvo uzrokuje senzibilizirano ponašanje povezano s drogama, uključujući unakrsnu senzibilizaciju na lokomotornu aktivnost izazvanu amfetaminom (Amph) (Bradley i Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • i poboljšanu nagradu Amph (Pitchers et al., 2010a).
  • Štoviše, seksualno iskustvo inducira neuralnu plastičnost u NAc, sličnu onoj induciranoj izloženosti psihostimulantima, uključujući povećanu dendritičnu gustoću kralježnice. (Meisel i Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • izmijenjeni promet glutamatnih receptora i smanjena sinaptička jačina u neuronama NAc ljusaka koje reagiraju na prefrontalni korteks (Pitchers et al., 2012).
  • Konačno, otkriveno je da su razdoblja apstinencije od seksualnog iskustva kritična za pojačanu nagradu Amph, NAc spinogenezu (Pitchers et al., 2010a), i trgovine glutamatnim receptorima (Pitchers et al., 2012).

Ovi nalazi ukazuju na to da iskustva s prirodnim i lijekovnim nagradama dijele zajedničke mehanizme neuralne plastičnosti, što pak utječe na ranjivost na zlouporabu tvari.

Cilj ove studije bio je utvrditi stanične mehanizme koji posreduju u plastičnosti izazvanoj seksualnim iskustvom, što pak uzrokuje pojačanu nagradu za lijekove. Konkretno, istražena je uloga transkripcijskog faktora ΔFosB jer je uključena u učinke i prirodnih i lijekova (Nestler et al., 2001; Werme i sur., 2002; Olausson i sur., 2006; Wallace i sur., 2008; Hedges i sur., 2009; Pitchers et al., 2010b). Osim toga, ispitana je uloga receptora dopamin D1 (D1R) za neuralnu plastičnost izazvanu seksualnim iskustvom jer su indukcija NAc ΔFosB i povećana gustoća kralježnice nakon primjene psihostimulanta izraženi u neuronima koji sadrže D1R (Lee i sur., 2006; Kim i sur., 2009) i ovisno o aktivaciji D1R (Zhang et al., 2002).

Ovdje smo upotrijebili virusno vektorski posredovanu ekspresiju dominantno negativnog vezujućeg partnera za ΔFosB, biološko obilježavanje i farmakološke manipulacije kako bismo testirali hipotezu da je uzajamno senzibilizirajuće djelovanje seksualnog iskustva praćeno nagrađenom apstinencijom na pojačanu nagradu Amph. D1R ovisna indukcija ΔFosB u NAc i naknadno povećanje gustoće NAc kralježnice. Nalazi zajedno dokazuju da prirodne i lijekovne nagrade dijele zajedničke mehanizme neuralne plastičnosti, s ΔFosB kao kritičnim posrednikom.

Materijali i metode

Životinje.

Odrasli mužjaci (225-250 g po dolasku) i ženski (210-220 g) Sprague Dawley štakori (Charles River Laboratories) bili su smješteni u kaveze od pleksiglasa u parovima istog spola tijekom eksperimenata, pod regulacijom temperature i vlažnosti i na 12 / 12 h ciklus svjetlo / tama s hranom i vodom slobodno dostupnima. Ženske partnere za sjednice parenja bile su ovarijektomizirane i primile potkožne implantate koji su sadržavali 5% estradiol benzoat (Sigma-Aldrich) i injekcije 500 μg progesterona (u 0.1 ml sezamovog ulja; Sigma-Aldrich) 4 h prije ispitivanja. Svi postupci odobreni su od strane Odbora za njegu i uporabu životinja na Sveučilištu Zapadnog Ontarija i Sveučilišta u Michiganu, a usuglašeni su s kanadskim Vijećem za brigu o životinjama i Nacionalnim institutima za zdravlje koji uključuju pokuse životinja u istraživanju.

Seksualno ponašanje.

Razmještaj parenja dogodio se tijekom rane mračne faze (između 2 i 6 h nakon početka mračnog razdoblja) pod slabim crvenim osvjetljenjem, u čistim ispitnim kavezima (60 × 45 × 50 cm). Mužjaci štakora su parirali s ejakulacijom tijekom 4 ili 5 dnevnih parenja. Odabrano je pet sesija jer smo prethodno pokazali da ova paradigma uzrokuje dugoročno olakšavanje seksualnog ponašanja (Pitchers et al., 2010b), unakrsna senzibilizacija na lokomotornu aktivnost Amph (Pitchers et al., 2010a), i nagrada (Pitchers et al., 2010a). Ejakulacija je odabrana kao krajnja točka svake seanse parenja jer smo prethodno pokazali da je ona bitna za učinke seksualnog iskustva na lokomotornu senzibilizaciju Amph (Pitchers et al., 2010a), što se nije dogodilo kada je životinjama bilo dopušteno da se pare s ženkama bez prikaza ejakulacije. Parametri seksualnog ponašanja (tj. Latencija za prvo montiranje, intromission i ejakulacija, te broj montiranja i intromisija) zabilježeni su kao što je prethodno opisano (Pitchers et al., 2010b). Za sve eksperimente, seksualno iskusne skupine bile su usklađene za seksualno ponašanje (ukupan broj ejakulacija i latencija do ejakulacije tijekom svakog parenja). Nakon pete sjednice parenja, muškarci su ostali smješteni s istospolnim partnerima i nisu smjeli da se pare tijekom razdoblja apstinencije seksa 1, 7 ili 28 d. Životinjama koje su ostale seksualno naivne rukovane su i smještene u istim prostorijama kao i seksualno iskusni mužjaci. Osim toga, naivne kontrole stavljene su u čiste test kaveze jedan sat tijekom 5 uzastopnih dana, bez pristupa receptivnoj ženki.

Izraz ΔFosB.

Životinje su duboko anestezirane (natrijev pentobarbital; 390 mg / kg; ip) i perfundirane intrakardijalno s 50 ml 0.9% fiziološke otopine, a zatim 500 ml 4% paraformaldehida (Sigma-Aldrich) u 0.1 m fosfatnom puferu (PB) za vrijeme eksperimente s točkama i DR antagonistima. Mozgovi su uklonjeni i postavljeni za 1 h na sobnoj temperaturi u istom fiksativu, zatim pohranjeni na 4 ° C u 20% saharozi i 0.01% natrijevom azidu u 0.1 m PB. Za eksperimente s DR antagonistima, mozgovi su uklonjeni i prepolovljeni duž sagitalne osi. Jedna polovica je pohranjena u PB i korištena za DiOlistics, a druga je obrađena za ΔFosB. Koronalne sekcije (35 μm) izrezane su pomoću mikrotoma za smrzavanje (Microm H400R), sakupljene u četiri paralelne serije u otopini krioprotektora (30% saharoza i 30% etilen glikola u 0.1 m PB) i pohranjeni na -20 ° C. Slobodno plutajuće sekcije su isprane intenzivno s 0.1 m PBS, pH 7.35, između inkubacija, i svi koraci su bili na sobnoj temperaturi. Sekcije su bile izložene 1% H2O2 (10 min) i inkubacijsku otopinu (1 h; PBS koji sadrži 0.1% BSA, Fisher i 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Odjeljci su zatim inkubirani preko noći u pan-FosB zečjem poliklonskom antitijelu (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), prethodno potvrđenom (Perrotti i sur., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Pan-FosB antitijelo je postavljeno na unutarnju regiju koju dijele FosB i ΔFosB, a prethodno je karakterizirano da posebno vizualizira ΔFosB stanice u vremenskim točkama korištenim u ovoj studiji (> 1 d nakon podražaja) (Perrotti i sur., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Nakon toga, sekcije su inkubirane u kozjem anti-zečjem IgG (1 h; 1: 500 u PBS +; Vektorskim laboratorijima), avidin-biotin-hren peroksidaza (1 h; ABC elita; 1: 1000 u PBS; Vector Laboratories) i 0.02% 3,3®-diaminobenzidin tetrahidroklorid (10 min; Sigma-Aldrich) s 0.02% nikal sulfatom u 0.1 m PB s vodikovim peroksidom (0.015%). Sekcije su postavljene na Superfrost plus staklene pločice (Fisher) i pokrivene dibutil ftalatom ksilenom.

Brojevi ΔFosB-IR stanica su izbrojani u NAc ljusci i jezgri unutar standardnih područja analize (400 × 600 μm) kako je prethodno opisano (Pitchers et al., 2010b). Izračunata su dva dijela po NAc subregionu, prosječno po životinji. U eksperimentu s vremenskom točkom, broj ΔFosB-IR stanica izražen je kao kratka promjena naivne kontrolne skupine u odgovarajućem vremenskom trenutku i uspoređena između iskusnih i naivnih skupina za svaku podregiju u svakoj pojedinačnoj vremenskoj točki korištenjem nesparenog t testovi s razinom značajnosti p <0.05. U eksperimentima s antagonistima ΔJunD-AAV i DR korištene su dvosmjerna odnosno jednosmjerna ANOVA i Holm – Sidakova metoda. Uz to, ΔFosB-IR stanice izbrojane su u leđnom striatumu (područje analize: 200 × 600 μm), odmah leđno od NAc i uz bočnu komoru, u svih životinja u eksperimentu s antagonistom DR. Jednosmjerna ANOVA i t testovi su korišteni za usporedbu između skupina.

DiOlistics.

Za eksperiment vremenske točke i ΔJunD virusnog vektora, štakori su perfundirani intrakardijalno s 50 ml slanom otopinom (0.9%), a zatim s 500 ml 2% paraformaldehida u 0.1 m PB. Mozgovi su podijeljeni (100 μm koronalni) pomoću vibratoma (Microm) i sekcija pohranjenih u 0.1 m PB s 0.01% natrijevim azidom na 4 ° C. Oblaganje čestica volframa (promjer 1.3 μm, Bio-Rad) s lipofilnom karbocijaninskom bojom Di (1,1′-dioktadecil-3,3,3xNUMX′-tetrametilindokarbocijanin perklorat; Invitrogen) provedeno je kako je prethodno opisano (Forlano i Woolley, 2010). Čestice volframa obložene di-dielektrikom su dostavljene u tkivo na 160-180 psi pomoću sustava Helios Gene Gun (Bio-Rad) kroz filtar s veličinom pora 3.0 μm (BD Biosciences) i omogućeno je difuziju kroz neuronske membrane u 0.1 m PB za 24 h dok je zaštićen od svjetla na 4 ° C. Zatim su rezovi post-fiksirani u 4% paraformaldehidu u PB za 3 h na sobnoj temperaturi, isprani u PB, i montirani u komore zatvorene u okviru (Bio-Rad) s gelvatolom koji sadrži sredstvo protiv fading 1,4-diazabiciklo (2,2) oktana ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Upotrebljeni su neuroni obilježeni s DiI Zeiss Konfokalni mikroskop LSM 510 m (Carl Zeiss) i helij / neonski 543 nm laser. Za svaku životinju, neuroni 2-5 u svakoj NAc subregiji, ili u ljusci (na temelju lokacije u odnosu na orijentire, uključujući lateralnu komoru i anteriornu komisuru) u ΔJunD-AAV i DR antagonističkim eksperimentima, korišteni su za lociranje područja interes na dendritu drugog reda za kvantifikaciju kralježnice. Za svaki neuron, 2-4 dendriti su analizirani da kvantificiraju ukupnu dendritsku duljinu 40-100 μm. Dendritički segmenti su uhvaćeni pomoću 40 × cilja uranjanja vode u intervalima od 0.25 μm duž z-aksija, a 3D slika je rekonstruirana (Zeiss) i prošao dekonvoluciju (Autoquant X, Media Cybernetics) koristeći adaptivnu (slijepu) i teoretsku PSF postavku kako je preporučeno u softveru. Gustoća kralježnice kvantificirana je pomoću Filament modula Imarisovog programskog paketa (verzija 7.0, Bitplane). Broj dendritičnih bodova izražen je po 10 μm, prosječan za svaki neuron, a zatim za svaku životinju. Statističke razlike utvrđene su dvosmjernim ANOVA-om u eksperimentu vremenskih serija između spolno naivnih i iskusnih životinja u svakoj vremenskoj točki (faktori: seksualno iskustvo i NAc subregion) iu eksperimentu ΔJunD (faktori: seksualno iskustvo i virusni vektor), i jedan ANOVA-u u eksperimentu DR antagonista. Grupne usporedbe provedene su metodom Holm – Sidak s razinom značajnosti p <0.05.

Uvjetovana preferencija mjesta.

CPP eksperimentalni dizajn bio je identičan kao što je prethodno opisano (Pitchers et al., 2010a), upotrebom nepristranog uređaja s tri odjeljka (Med Associates) i nepristranog dizajna, s kondicioniranim pokusom s jednim parom d-Amph sulfata (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc izračunat na temelju slobodne baze) u uparenoj komori i slanoj otopini u nesparenoj komori tijekom izmjeničnih dana i izvodi se tijekom prve polovice svjetlosne faze. Kontrolne životinje primale su fiziološku otopinu u obje komore.

CPP rezultati su izračunati za svaku životinju kao vrijeme provedeno (u sekundama) u uparnoj komori tijekom post-testa minus pretest. Jednosmjerne ANOVA-e i Holm-Sidak-ova metoda korištene su za usporedbu skupina u eksperimentima vremenske točke. pojedinačna t test s postavljenim značajem p <0.05 korišteno je za usporedbu Naive-Sal i Naive Amph unutar svake vremenske točke u eksperimentu s vremenskom točkom i unutar svakog tretmana virusnim vektorima u eksperimentu ΔJunD. U vremenskom eksperimentu korišteni su jednosmjerni ANOVA i Holm – Sidakova metoda za usporedbu seksualno iskusnih skupina (Exp-Sal, 7 d Exp Amph i 28 d Exp Amph) i nesparenih t Test je korišten za usporedbu 2 naivnih skupina. Za usporedbu svih skupina u eksperimentu DR antagonista korištene su dvosmjerna ANOVA i Holm-Sidak metoda. Dva nespojana t Test je korišten za usporedbu Naive-Sal i Naive Amph skupine sa svakim uvjetom liječenja virusnog vektora (GFP ili AJunD), jer su podaci bili previše varijabilni u ΔJunD grupama kako bi se omogućila ANOVA analiza. Sve razine značajnosti su postavljene na p <0.05.

Eksperimenti virusnog vektora.

Mužjaci štakora su anestezirani ketaminom (87 mg / ml / kg; ip) i ksilazinom (13 mg / ml / kg ip), smješteni u stereotaksični aparat (Kopf Instruments), te su primljeni bilateralni mikroinjekti rekombinantnog adeno-pridruženog virusnog vektora koji kodiraju Samo GFP (zeleni fluorescentni protein), ili ΔJunD (dominantno negativni vezni partner ΔFosB) i GFP, u NAc (koordinate: AP + 1.5, ML ± 1.2 iz bregme; DV − 7.6 iz lubanje), u volumenu 1.5 μl / hemisfera tijekom 7 min korištenjem Hamiltonove štrcaljke (Harvard Apparatus). ΔJunD smanjuje ΔFosB-posredovanu transkripciju kompetitivnim heterodimeriziranjem s ΔFosB i time sprječava vezanje ΔFosB na AP-1 regiju unutar promotorskih regija ciljnih gena (Winstanley i sur., 2007; Pitchers et al., 2010b). Iako se ΔJunD veže s visokim afinitetom za ΔFosB, moguće je da se neki od promatranih učinaka ΔJunD može posredovati antagoniziranjem drugih AP-1 proteina. Međutim, čini se da je ΔFosB dominantni AP-1 protein izražen pod ispitanim uvjetima (Pitchers et al., 2010b). Između 3 i 4 tjedana kasnije, životinje su dobile seksualno iskustvo tijekom 4 uzastopnih parenja ili su ostale naivne za stvaranje 4 skupina: seksualno naivni GFP, seksualno iskusni GFP, seksualno naivni ΔJunD i seksualno iskusni ΔJunD. Seksualno iskustvo sastojalo se od 4 uzastopnih dnevnih sastanaka parenja. Životinje su testirane na CPP i di- listiku. Provjera mjesta ubrizgavanja provedena je kako je prethodno opisano (Pitchers et al., 2010b). NAc sekcije (koronalne; 100 μm) su imunološki obrađene za GFP (1: 20,000; zečje anti-GFP antitijelo; Invitrogen). Širenje virusa primarno je ograničeno na dio školjke NAc, s dodatnim širenjem na jezgru.

D1R / D2R antagonisti.

Mužjaci štakora anestezirani su intraperitonealnom injekcijom (0.1 ml / kg) ketamina (87 mg / ml) i ksilazinom (13 mg / ml) i stavljeni u stereotaksični aparat (Kopf Instruments). Bilateralne kanile s vodilicom 21-a (Plastics One) spuštene su prema NAc na AP + 1.7, ML ± 1.2 iz bregme; - 6.4 DV iz lubanje i osiguran zubnim akrilima, zalijepljen na tri vijka postavljena u lubanju. Životinje su svakodnevno obrađivane zbog navikavanja na infuzijske postupke tijekom perioda oporavka 2 tjedna. Petnaest minuta prije početka svakog 4 dnevnog parenja, uvođenjem receptivne ženke, mužjaci štakora primili su bilateralne mikroinjekcije antagonista D1R R (+) SCH-23390 hidroklorida (Sigma-Aldrich), antagonista S- D2 receptora (D2R) ( -) etikloprid hidroklorid (Sigma-Aldrich) otopljen je u sterilnoj fiziološkoj otopini (0.9%; svaka u 10 μg u 1 μl po hemisferi; otopljena u 0.9% fiziološkoj otopini), ili fiziološka otopina (1.0 μl po hemisferi), pri brzini protoka 1.0 μl / min tijekom 1 min intervala nakon čega slijedi 1 min s ostavljenom injekcijskom kanilom na mjestu difuzije lijeka. Volumen ove injekcije će dati i jezgru i ljusku, budući da su infuzije 0.5 μl ograničene na granu ljuske ili jezgre (Laviolette i sur., 2008). Doze su se temeljile na prethodnim istraživanjima koja su pokazala da ove ili niže doze utječu na ponašanje lijeka ili prirodno nagrađivanje (Laviolette i sur., 2008; Roberts i sur., 2012). Kontrolni mužjaci su ostali seksualno naivni, ali su primali intra-NAc fiziološku otopinu prije stavljanja u prazan kavez za testiranje, tijekom 4 dnevnih tretmana. Tjedan dana nakon završnog parenja ili liječenja, muškarci su testirani na Amph CPP i analizu kralježnice i ΔFosB. Korištenje četiri sesije, umjesto pet sesija kao u drugim eksperimentima, odabrano je kako bi se uklonilo pretjerano oštećenje NAc uzrokovano ponovljenim infuzijama i tako omogućila analiza kralježnice i ΔFosB. Doista, oštećenje nije bilo očigledno, a analize kralježnice i ΔFosB u NAc životinja koje su infundirane fiziološkom otopinom pokazale su slične podatke kao skupine koje nisu bile infundirane u prethodnim eksperimentima. Dvosmjerna ANOVA i Holm – Sidakova metoda s postavljenim značajem p <0.05 korišteno je za određivanje olakšavanja seksualnog ponašanja izazvanog seksualnim iskustvom.

Rezultati

Regulacija ΔFosB-a inducirana spolnim iskustvom je dugotrajna

Prvo, utvrđene su vremenske korelacije između spolno izazvanih promjena u ekspresiji ΔFosB, dendritičnih bodlji u NAc i Amph-CPP, posebno nakon kratkih i produljenih razdoblja apstinencije od seksualne nagrade (7 ili 28 d). Prethodno je pokazano da je seksualno iskustvo 5 dnevnih parenja uzrokovalo nakupljanje ΔFosB u mezolimbičkom sustavu, osobito u NAc (Wallace i sur., 2008; Pitchers et al., 2010b). U tim prethodnim studijama razine ΔFosB mjerene su unutar 1 d nakon seksualnog ponašanja, a nije bilo poznato da li je akumulacija ΔFosB postojala nakon duljeg razdoblja apstinencije nagrađivanja. Seksualno iskusni mužjaci su perfundirani 1, 7 ili 28 d nakon završetka 5 dnevnih parenja, tijekom kojih su mužjaci parili s jednom ejakulacijom. Seksualno naivne kontrole su perfundirane u istom trenutku nakon završetka 5 dnevnih sesija rukovanja. Broj ΔFosB-IR stanica u NAc ljusci i jezgri bio je značajno viši od seksualno naivnih kontrola u svim vremenskim točkama (Slika 1A, ljuska; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Slika 1B: jezgra; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), osim u NAc ljusci nakon 28 d apstinencije (p = 0.280). Stoga, ΔFosB upregulacija traje tijekom apstinencije nakon seksualnog iskustva tijekom razdoblja od najmanje 28 d.

Slika 1.     

Slika 1.     

Seksualno iskustvo izazvalo je trenutno i stalno povećanje broja ΔFosB-IR stanica. Promjena broja ΔFosB-IR stanica u NAc ljusciA) i jezgru (B) kod seksualno iskusnih (crnih) životinja u usporedbi sa seksualno naivnim (bijelim) kontrolama (n = 4 za svaku skupinu). Podaci su srednje skupine ± SEM. *p <0.05, značajna razlika u usporedbi s naivnim kontrolama. Predstavnik slika Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) i Exp 28 d (F). ac, Prednja komisija. Skala ljestvice, 100 μm.

Povećanje dendritičnih bodljika koje izaziva spol je prolazno

Pitchers et al. (2010a) ranije prijavljene Golgijeve tehnike impregnacije da je seksualno iskustvo praćeno 7 d, ali ne i 1 d, uzvratne apstinencije uzrokovalo značajno povećanu dendritičku granu i broj dendritičnih bodlji na NAc ljusci i jezgri neurona (Pitchers et al., 2010a). Ovdje je spinogeneza kod seksualno naivnih i iskusnih mužjaka ispitana ili 7 d ili 28 d nakon završnog parenja. Sadašnja otkrića korištenjem metode etiološke oznake potvrdila su da je seksualno iskustvo praćeno razdobljem 7 d seksualne apstinencije povećalo broj dendritičnih kralježnica (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Slika 2A-C). Konkretno, broj dendritičnih bodlji je značajno povećan u NAc ljusci i jezgri (Slika 2A: shell, p = 0.011; jezgra, p = 0.044). Međutim, povećana gustoća kralježnice bila je prolazna i više se nije otkrivala nakon produljenog razdoblja spolne apstinencije 28 d u bilo kojoj od NAc podregija (Slika 2B).

Slika 2.     

Slika 2.    

Seksualno iskustvo prouzročilo je povećanje broja dendritičnih bodlji u NAc-u i senzibiliziralo nagradu Amph. A, B, Broj dendritičnih bodova u NAc ljusci i jezgri 7 d (A) ili 28 d (DB seksualno naivnih [bijelih] i iskusnih [crnih] životinja); n = 4 ili 5). Podaci su srednje skupine ± SEM. #p <0.05, značajna razlika u usporedbi s naivnim kontrolama. C, Reprezentativni dendritički segmenti iz naivnih 7 d i Exp 7 d skupina korištenih za kvantificiranje gustoće kralježnice. Skala ljestvice, 3 μm. D, Vrijeme provedeno u uparenoj komori (Amph ili fiziološka otopina) tijekom post-testa minus pretest (CPP bod) za seksualno naivne (bijele) ili iskusne (crne) životinje ispitane ili 7 d ili 28 d nakon završnog parenja ili sesija rukovanja: Naive-Sal (7 d nakon rukovanja; n = 8), naivni amf (7 d nakon rukovanja; n = 9), Exp-Sal (kombinirane skupine životinja koje su testirane bilo 7 d ili 28d nakon parenja; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d nakon parenja; n = 9) i 28 d Exp Amph (28 d nakon parenja; n = 11). Sal-skupine su primile Sal uparene s obje komore. *p <0.05, značajna razlika u usporedbi sa seksualno iskusnim fiziološkim otopinama.

Osjetljiva Amphova nagrada s iskustvom u seksu je dugotrajna

Prethodno smo pokazali da je seksualno iskustvo koje slijedi 7 – 10 d apstinencije rezultiralo povećanom nagradom Amph (Pitchers et al., 2010a). Naime, seksualno iskusne životinje formirale su značajnu uvjetovanu preferenciju mjesta (CPP) za niže doze Amph (0.5 ili 1.0 mg / kg) koje nisu izazvale CPP u seksualno naivnim kontrolama. Ova studija potvrdila je i proširila ove prethodne rezultate pokazujući poboljšanu nagradu Amph u seksualno iskusnih životinja i nakon 7 d kao i 28 d seksualnog apstinencije (Slika 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Naime, seksualno iskusne životinje s 7 ili 28 d apstinencijskim razdobljem provele su značajno veće vrijeme u Amph-uparnoj komori tijekom post-testa u usporedbi sa seksualno iskusnim negativnim kontrolama koje su primile fiziološku otopinu u obje komore (Slika 2D: Exp-Sal u odnosu na 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Potvrđujući prethodne nalaze, seksualno naivne životinje nisu provodile više vremena u Amph-uparnoj komori tijekom post-testa i nisu se razlikovale u odnosu na spolno naivnu kontrolnu skupinu sa slanom otopinom (Slika 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Aktivnost ΔFosB-a kritična je za senzibiliziranu nagradu Amph za seksualno iskustvo

Dosadašnji rezultati pokazuju da je seksualno iskustvo uzrokovalo dugotrajnu akumulaciju ΔFosB u NAc neuronima u korelaciji s pojačanom nagradom Amph, Da bi se utvrdilo je li povećana aktivnost ΔFosB kritična za pojačanu nagradu Amph, ΔJunD, dominantno negativni vezni partner ΔFosB koji suzbija transkripciju ΔFosB-om posredovanom (Winstanley i sur., 2007), bio je prekomjerno eksprimiran prijenosom gena posredovanim virusnim vektorima u NAc (Slika 3A,B). Rezultati testova Amf CPP-a pokazali su da atenuacija aktivnosti ΔFosB izražavanjem ΔJunD u NAc-u spriječava učinak seksualnog iskustva i 7 d seksualnu nagradu za apstinenciju na pojačanu nagradu Amph. Spolno iskusne ΔJunD životinje nisu činile značajan CPP za Amph i nisu se razlikovale od spolno naivnih ΔJunD životinja (Slika 3B). Suprotno tome, spolno iskusne GFP kontrolne životinje formirale su CPP za Amph kao što je pokazano značajno većim CPP rezultatom u usporedbi sa seksualno naivnim GFP kontrolama (Slika 3B, p = 0.018).

Slika 3.    

Smanjenje aktivnosti ΔFosB u NAc blokira senzibiliziranu AMPH nagradu i povećanje broja NAc bodova kod seksualno iskusnih životinja. AReprezentativne slike GFP ekspresije u tri životinje koje su primile injekciju rekombinantnog adeno-asociranog virusa ΔJunD usmjerene na nucleus accumbens, ilustrirajući mala (lijeva), srednja (srednja) i velika (desna) injekcijska mjesta. ac, Prednja komisija; LV, lateralna klijetka. Skala ljestvice, 250 μm. B, Shematska ilustracija najistaknutijih lokacija i uzoraka širenja virusa. Kod svih životinja, GFP je otkriven u ljusci, ali se proširio na jezgru bio je promjenjiv. C, Vrijeme provedeno u Amph-uparenoj komori tijekom post-testa minus pretest (CPP rezultat) za seksualno naivne (bijele) i iskusne (crne) životinje koje su ili primile injekciju GFP kontrolnog vektora (Naivna, n = 9; Ekspert, n = 10) ili ΔJunD vektor (Naiv, n = 9; Ekspert, n = 9). D, Reprezentativne slike dendritičkih segmenata seksualno iskusnih GFP i ΔJunD korištenih za kvantificiranje gustoće kralježnice. Skala ljestvice, 3 μm. E, Broj dendritičnih bodlji u NAc seksualno naivnih (bijelih) i iskusnih (crnih) životinja koje su ili primile injekciju GFP kontrolnog vektora ili ΔJunD vektora. Podaci su srednje skupine ± SEM. *p <0.05, značajna razlika u usporedbi s naivnim kontrolama. #p <0.05, značajna razlika u odnosu na GFP iskusne kontrole.

Umirujući učinci prekomjerne ekspresije ΔJunD nisu bili posljedica poremećaja seksualnog ponašanja tijekom stjecanja seksualnog iskustva. Pokazalo se da je izražavanje ΔJunD u NAc-u spriječilo olakšavanje seksualnog ponašanja nakon seksualnog iskustva (Pitchers et al., 2010b). Doista, to je potvrđeno u trenutnom eksperimentu. Životinje s GFP kontrolom pokazale su kraće latencije za montažu, intromiciju i ejakulaciju, te manje gnojidbe i intromisije tijekom četvrtog uzastopnog dana testova parenja, u usporedbi s prvim danom parenja (Tablica 1). Nasuprot tome, životinje ubrizgane ΔJunD nisu pokazale značajno kraće latencije za montažu ili intromiciju ili niži broj nosača tijekom četvrtog dana parenja u usporedbi s prvim. Prema tome, ΔJunD infuzije u NAc smanjuju učinke seksualnog iskustva. Međutim, nije bilo značajnih razlika u bilo kojem parametru parenja između GFP kontrole i skupina ΔJunD-infundiranih tijekom bilo kojeg testa parenja, što ukazuje na to da učinci ionsJunD infuzija na senzibilizaciju Amph CPP uzrokovane seksualnim iskustvom nisu rezultat razlika u iskustvo sparivanja per se (Tablica 1).

Pogledajte ovu tablicu:     

Tablica 1.    

Parametri seksualnog ponašanja tijekom stjecanja seksualnog iskustva u skupinama koje su primile NAc infuzije virusnih vektora koji izražavaju GFP ili ΔJunDa

ΔFosB je kritičan za povećanje seksualnog iskustva NAc dendritičnih bodlji

Aktivnost ΔFosB također je bila potrebna za povećanu gustoću kralježnice NAc neurona nakon seksualnog iskustva i 7 d apstinencija za seksualnom nagradom (Slika 3C,D). Za analizu kralježnice u NAc životinja opisanih gore za CPP, dvosmjerna ANOVA pokazala je značajne učinke oba spolna iskustva (F(1,34) = 31.768, p <0.001) i liječenje virusnim vektorima (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), kao i interakciju (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Naime, spolno iskusne GFP kontrolne životinje imale su veći broj NAc bodlji u usporedbi sa seksualno naivnim GFP kontrolama (Slika 3D: p <0.001), što potvrđuje naš prethodni nalaz (Pitchers et al., 2010a). Nasuprot tome, seksualno iskusne ΔJunD životinje nisu bile značajno različite od spolno naivnih ΔJunD skupina i bile su značajno niže u usporedbi sa seksualno iskusnim GFP kontrolnim životinjama (Slika 3D: p <0.001). Dakle, izražavanje ΔJunD u NAc blokiralo je učinke seksualnog iskustva i nagrađivanje apstinencije na NAc spinogenezu.

D1R antagonist blokira ΔFosB upregulaciju uzrokovanu seksualnim iskustvom

Da bi se utvrdilo da li je potrebna aktivacija D1R-a ili D2R-a u NAc-u tijekom parenja zbog regulacije ΔFosB i senzibiliziranog Amph CPP izazvanog seksualnim iskustvom, životinje su primile lokalne infuzije antagonista D1R ili D2R (ili fiziološke otopine) u NAc 15 min prije svakog od 4 dnevne uzastopne sjednice parenja. Važno je da niti D1R niti D2R antagonističke infuzije u NAc ne utječu na inicijaciju ili izražavanje seksualnog ponašanja tijekom bilo kojeg od sjednica parenja (Slika 4D-F). Također, D1R ili D2R antagonizam nisu spriječili olakšavajuće učinke seksualnog iskustva na parenje, jer su sve skupine pokazale olakšavanje seksualnog ponašanja, o čemu svjedoče kraće latencije ejakulacije na dan 4 u usporedbi s danom 1 (Slika 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Slika 4.    

Antagonisti dopaminskih receptora infuzirani u NAc nisu utjecali na seksualno ponašanje. Koronalne NAc sekcije (A+ 2.2; B+ 1.7; C, + 1.2 iz bregme), što ukazuje na intra-NAc mjesta ubrizgavanja za sve životinje. Kanile su bile bilateralne, ali su jednostrano predstavljene radi lakšeg predstavljanja svih životinja (Naive-Sal, bijela, n = 7; Exp-Saline; tamno sivo, n = 9; Exp D1R Ant, svijetlo siva, n = 9; Exp D2R Ant, crna, n = 8). ac, Prednja komisija; LV, lateralna klijetka; CPu, caudate-putamen. Mount latencyD), latencija ulaza (E), i latencija ejakulacije (F) za sve seksualno iskusne skupine (slane, bijele; D1R Ant, sive; D2R Ant, crne). Podaci predstavljaju srednju vrijednost ± SEM. *p <0.05, značajna razlika između 1. i 4. dana u liječenju.

Analiza broja ΔFosB-IR stanica u NAc 7 d nakon posljednje sesije infuzije i parenja ili rukovanja s NAc otkrila je značajne razlike između skupina u obje NAc ljuske (F(3,29) = 18.070, p <0.001) i jezgra (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Prvo, seksualno iskustvo u kontrolama infuziranim fiziološkom otopinom uzrokovalo je značajno povećanje regulacije ΔFosB u usporedbi sa seksualno naivnim kontrolama (Slika 5A, ljuska p <0.001; Slika 5B: jezgra, p <0.001), što potvrđuje gore navedene rezultate. Antagonizam D1R, ali ne i D2R, spriječio je ili umanjio ovu regulaciju ΔFosB. U NAc ljusci, seksualno iskusni muškarci liječeni antagonistom D1R nisu pokazali povećanje ΔFosB-IR stanica u usporedbi sa seksualno naivnim kontrolama (Slika 5A: p = 0.110), a ekspresija ΔFosB bila je značajno niža u odnosu na spolno iskusne slane muškarce (Slika 5A: p = 0.002). U NAc jezgri, D1R antagonizam imao je djelomičan učinak: ΔFosB je značajno povećan u muškaraca liječenih antagonistima D1R u usporedbi s naivnim kontrolama slanih otopina (Slika 5B: p = 0.031), ali je ova regulacija bila značajno niža u usporedbi sa spolno iskusnim mužjacima koji su tretirani slanom otopinom (Slika 5B: p = 0.012). Liječenje antagonistima D2R-a nije utjecalo na indukciju ΔFosB kao seksualno iskusni mužjaci koji su primili antagonist D2R i imali značajno veći broj ΔFosB-IR stanica u usporedbi s naivnim kontrolama slanih otopina (Slika 5A: shell, p <0.001; Slika 5B: jezgra, p <0.001) i muškarci liječeni antagonistom D1R (Slika 5A: shell, p <0.001; Slika 5B: jezgra, p = 0.013) i nisu se razlikovale od spolno iskusnih slanih muškaraca.

Slika 5.     

Slika 5.     

Blokiranje D1R u NAc smanjuje porast broja ΔFosB-IR stanica u NAc seksualno iskusnih životinja. Promjena broja ΔFosB-IR stanica u NAc ljusciA) i jezgru (B) kod seksualno iskusnih (crnih) životinja u usporedbi sa seksualno naivnim (bijelim) kontrolama (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Podaci su srednje skupine ± SEM. *p <0.05, značajna razlika u usporedbi s naivnim kontrolama. #p <0.05, značajna razlika u odnosu na fiziološku otopinu i životinje s iskustvom D2R Ant. Predstavnik slika Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) i Exp D2R Ant (F). ac, Prednja komisija. Skala ljestvice, 100 μm.

Za kontrolu potencijalnog širenja antagonista D1R ili D2R u dorzalni striatum, analizirana je ekspresija ΔFosB u području odmah dorzalno na NAc i uz lateralnu klijetku, jer indukcija ΔFosB u dorzalnom striatumu od strane psihostimulansa i opijata ovisi o aktivnost (Zhang et al., 2002; Muller i Unterwald, 2005). Seksualno iskustvo povećalo je broj ΔFosB-ir stanica u dorzalnom striatumu u mužjaka liječenih fiziološkom otopinom (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), što potvrđuje naše prethodno izvješće (Pitchers et al., 2010b). Štoviše, niti D1R niti D2R antagonističke infuzije u NAc nisu utjecale na ΔFosB u dorzalnom striatumu izazvanom seksualnim iskustvom (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir stanice; p <0.001 u usporedbi s kontrolama Naive-Sal). Ova otkrića sugeriraju da je širenje infuzija antagonista prvenstveno bilo ograničeno na NAc.

D1R antagonist u NAc blokira osjetljivost Amph nagrade

D1R blokada u NAc tijekom parenja je također blokirala nagrađenu Amph nagradu izazvanu seksualnim iskustvom, testirana 7 d nakon posljednje infuzije NAc i test za parenje (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Seksualno iskusne životinje koje su primale fiziološku otopinu u NAc tijekom parenja, provele su značajno veću količinu vremena u amph-uparnoj komori u usporedbi sa spolno naivnim muškarcima (Slika 6A, p = 0.025), potvrđujući gore navedene rezultate. Suprotno tome, seksualno iskusne životinje koje su primile antagonist unutar-NAc D1R tijekom parenja nisu tvorile CPP za Amph. Nisu se razlikovali od spolno naivnih kontrola i proveli su značajno manje vremena u Amph-uparnoj komori u usporedbi sa slanom otopinom (Slika 6A: p = 0.049) ili D2R antagonist (Slika 6A: p = 0.038) uneseni spolno iskusni mužjaci. Infuzije antagonista D2R-a nisu utjecale na povećanu nagradu Amph kao seksualno iskusne životinje s NAc D2R antagonističkim infuzijama koje su tvorile značajan Amph-CPP u usporedbi s naivnim kontrolama slanih otopina (Slika 6A: p = 0.040) i životinje koje su doživjele antagoniste D1R (Slika 6A: p = 0.038) i nisu se razlikovale od spolno iskusnih slanih muškaraca.

Slika 6.     

Slika 6.     

Blokiranje D1 receptora u NAc ukida senzibiliziranu nagradu Amph i povećava dendritične bodlje kod seksualno iskusnih životinja. A, Vrijeme provedeno u Amph-uparenoj komori tijekom post-testa minus pretest (CPP rezultat, sekunde) za seksualno naivno (bijelo, n = 6) i iskusne (crne) životinje koje su primile slanu otopinu (n = 7), antagonist D1R (n = 9), ili D2R antagonist (n = 8). Podaci su srednje skupine ± SEM. *p <0.05, značajna razlika u usporedbi s naivnim fiziološkim otopinama. #p <0.05, značajna razlika u odnosu na iskusne životinje D1R Ant. B, Broj dendritičnih bodlji (po 10 μm) za seksualno naivno (bijelo, n = 7) i iskusne (crne) životinje koje su primile slanu otopinu (n = 8), antagonist D1R (n = 8), ili D2R antagonist (n = 8). Podaci su srednje skupine ± SEM. *p <0.05, značajna razlika u usporedbi s naivnim fiziološkim otopinama. #p <0.05, značajna razlika u odnosu na iskusne fiziološke otopine.

Terapija antagonistima D1R blokira seksualno induciranu NAc spinogenezu

Analiza gustoće kralješnice u NAc tih istih životinja pokazala je da je aktivacija D1R tijekom parenja bila potrebna za povećanu gustoću NAc kralježnice nakon seksualnog iskustva i 7 d apstinencije spolnog nagrađivanja (Slika 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Konkretno, seksualno iskusne fiziološke otopine i životinje antagonisti D2R imale su značajno veći broj bodlji u usporedbi sa seksualno naivnim fiziološkim otopinama (Slika 6B: p <0.001) što potvrđuje naša prethodna otkrića (Pitchers et al., 2010a) i nalazi s gore opisanim virusnim vektorima GFP kontrole. Suprotno tome, spolno iskusne životinje s D1R antagonistima koje se infundiraju nisu se razlikovale od kontrola koje su bile seksualno naivne slane otopine (Slika 6B). Dijagnoza infuzije antagonista D2R bila je djelomična, budući da su životinje s D2R infuzijom pokazale značajno manju gustoću kralježnice od spolno kontroliranih fizioloških kontrola (Slika 6B: p = 0.02), ali značajno veći broj bodlji u usporedbi sa spolno naivnim kontrolama fizioloških otopina i iskusnim mužjacima liječenim s D1R (p <0.001; Slika 6B). Stoga je blokada D1R u NAc tijekom parenja blokirala učinke seksualnog iskustva i nagrađivanja apstinencije na NAc spinogenezu.

Rasprava

U trenutnoj studiji pokazali smo unakrsnu senzibilizaciju između prirodne i nagrade za lijekove, kada prirodnu nagradu prati razdoblje apstinencije. Konkretno, pokazali smo da iskustvo seksualnog ponašanja, koje slijedi 7 ili 28 d apstinencije, uzrokuje pojačanu nagradu Amph, Ovi nalazi imaju sličnosti s utvrđenom kritičnom ulogom apstinencijskog perioda od zlouporabe droga u inkubaciji žudnje za drogom (Lu et al., 2005; Thomas i sur., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue i sur., 2012). Nadalje, prirodni nagrađeni ΔFosB u NAc-u je kritičan za unakrsno senzibilizirajuće učinke prirodne nagrađene apstinencije na psihostimulacijsku nagradu, potencijalno putem spinogeneze u NAc tijekom razdoblja nagrađene apstinencije. Pokazali smo da je akumulacija ΔFosB u NAc nakon seksualnog iskustva dugotrajna i ovisna o aktivnosti NAc D1R tijekom parenja. Pokazalo se da je ova D1R-regulirana ΔFosB upregulacija u NAc pokazala da je kritična za pojačanu nagradu za Amph i povećanu gustoću kralježnice u NAc, iako ovi ishodi seksualnog iskustva ovise o razdoblju apstinencije od seksualne nagrade (Pitchers et al., 2010a). Konačno, pokazali smo da NAc spinogeneza može doprinijeti početnom razvoju kratkotrajne ekspresije senzibilizirane Amph nagrade, ali nije kritična za kontinuirano izražavanje povećane nagrade lijeka, jer je povećana gustoća kralježnice u NAc bila prolazna i opažena nakon 7 d, ali ne 28 d, razdoblje apstinencije.

Odavno je poznato da se dopamin oslobađa u NAc-u tijekom prirodnog nagrađivanja, uključujući seksualno ponašanje. Nakon uvođenja receptivne ženke, ekstracelularni dopamin u NAc se povećava i ostaje povišen tijekom parenja (Fiorino et al., 1997). Aktualna studija je pokazala da infuzija antagonista dopaminskih receptora u NAc tijekom parenja nije imala učinka na inicijaciju ili izvedbu seksualnog ponašanja, što je u skladu s tvrdnjom da dopamin nije uključen u izražavanje nagrađivanja ponašanja per se, već za dodjelu poticajne istaknutosti seksualnih znakova (Berridge i Robinson, 1998). Doista, indikatori seksualnog nagrađivanja uzrokuju aktivaciju neurona unutar sustava mezolimbičkog dopaminskog nagrađivanja, uključujući dopaminergične stanice u ventralnom tegmentalnom području i njihovu metu, NAc (Balfour i sur., 2004). Ponovljeno seksualno ponašanje izaziva ΔFosB u NAc, što pak posreduje u pojačanom seksualnom ponašanju izazvanom iskustvom (Pitchers et al., 2010b). Trenutni rezultati pokazuju da je ΔFosB upregulacija uzrokovana parenjem uistinu ovisna o aktivaciji D1R u NAc tijekom parenja. Ovo otkriće je u skladu s prethodnim istraživanjima koja pokazuju da ponovljena primjena psihostimulanta stalno povećava ΔFosB u NAc srednjim živčanim neuronima koji izražavaju D1R (Lee i sur., 2006; Kim i sur., 2009) i da takva regulacija ΔFosB ovisi o aktivaciji D1R (Zhang et al., 2002). Dodatno, senzibilizirani odgovor lijeka, koji se normalno opaža u životinji koja je iskusila lijek, može se proizvesti u odsutnosti prethodne izloženosti lijeku prekomjernom ekspresijom ΔFosB u neuronima D1R koji eksprimiraju striatum (Kelz i sur., 1999). TMeđutim, i prirodne i nagrade za lijekove povećavaju ΔFosB u NAc-u putem mehanizma koji ovisi o D1R-u kako bi senzibilizirao ponašanje nagrađivanja.

Štoviše, aktualni nalazi pokazuju da je ΔFosB kritični posrednik u unakrsnoj senzibilizaciji između iskustva prirodnog nagrađivanja i psihostimulacijske nagrade. Kao što je napomenuto, aktivnost ΔFosB u NAc-u je prethodno bila uključena u senzibilizirane reakcije lijeka, jer prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc-u senzibilizira aktivaciju lokomotora na kokain nakon prethodne akutne ili ponovljene primjene (Kelz i sur., 1999), povećava osjetljivost na kokain i morfij CPP (Kelz i sur., 1999; Zachariou i sur., 2006), te uzrokuje samoprimjenu nižih doza kokaina (Colby i sur., 2003). Sadašnja studija pokazuje da blokada aktivnosti D1R ili ΔFosB u NAc tijekom parenja ukida senzibilizaciju Amph nagrade uzrokovanu seksualnim iskustvom.

Trenutna studija pokazala je da je apstinencijsko razdoblje od seksualne nagrade potrebno za senzibilizaciju nagrađivanja Amf i NAc spinogenezu. Pretpostavljamo da ΔFosB tijekom ovog razdoblja apstinencije utječe na funkciju neurona mijenjajući ekspresiju nizvodnoga gena kako bi pokrenuo spinogenezu i promijenio sinaptičku snagu. Doista, blokiranje indukcije ΔFosB u NAc tijekom parenja spriječilo je povećanje gustoće kralježnice u NAc otkrivenoj nakon apstinencije nagrađivanja. Štoviše, infuzija antagonista D1R u NAc prije svake sjednice parenja spriječila je povećanje ΔFosB i posljedično povećanu gustoću kralježnice.

ΔFosB je transkripcijski faktor koji može djelovati kao transkripcijski aktivator ili represor koji utječe na ekspresiju bezbrojnih ciljnih gena koji mogu utjecati na gustoću kralježnice i sinaptičku snagu u NAc (Nestler, 2008). Točnije, ΔFosB aktivira ciklički ovisnu kinazu-5 (Bibb et al., 2001; Kumar i sur., 2005), nuklearni faktor κ B (NF-κB) (Russo i sur., 2009b), i podjedinica GluA2 glutamatnog AMPA receptora (Vialou i sur., 2010) i rpotiskuje transkripciju neposrednog ranog gena c-fos (Pitchers et al., 2010b) i histon-metiltransferaza G9 (Maze i sur., 2010). CYclic-ovisna kinaza-5 regulira citoskeletne proteine ​​i izrastanje neurita (Taylor i sur., 2007). Štoviše, aktiviranje NF-κB povećava broj dendritičnih bodlji u NAc-u, dok inhibicija NF-κB smanjuje bazalne dendritične bodlje i blokira porast kičme u kokainu (Russo i sur., 2009b). Stoga, seksualna nagrada povećava ΔFosB u NAc, što može mijenjati gustoću NAc kralježnice kroz višestruke ciljeve (tj., Ciklički ovisnu kinazu-5, NF-κB) i da je ukupna posljedica senzibilizirana nagrada za lijek, kao što se pretpostavljalo Russo i sur. (2009a) za postupke ponovljenog kokaina.

Neočekivano zapažanje u trenutnoj studiji bilo je da je povećana gustoća kralježnice u NAc bila prolazna i više nije otkrivena na 28 d nakon seksualnog iskustva. Dakle, povećana gustoća kralježnice bila je povezana s početkom pojačanog nagrađivanja Amph i može pridonijeti početnom razvoju ili kratkotrajnom izražavanju osjetljivih Amphovih odgovora. Međutim, povećana gustoća kralježnice nije bila potrebna za postojanost senzibilizirane nagrade Amph nakon duljeg razdoblja apstinencije. Prethodno smo pokazali da seksualno iskustvo uzrokuje kratkoročno (7, ali ne i 28, dana nakon posljednjeg parenja) povećanje podjedinice NMDA receptora NR-1 u NAc, koji se vraća na početne razine nakon produljenih razdoblja apstinencije nagrađivanja (Pitchers et al., 2012). Ta povećana ekspresija NMDA receptora pretpostavljena je kao indikacija tihih sinapi izazvanih seksom (Huang et al., 2009; Brown i sur., 2011; Pitchers et al., 2012), i sugerira mogućnost da rast spine izazvan spolnim iskustvom ovisi o pojačanoj aktivnosti NMDA receptora (Hamilton i sur., 2012).

U zaključku, trenutna studija naglašava unakrsnu senzibilizaciju nagrade za lijekove prirodnom nagradom (spolom) i njezinom ovisnošću o razdoblju uzdržavanja od nagrađivanja. Štoviše, ovu plastičnost ponašanja je posredovala ΔFosB preko aktivacije D1R u NAc. Prema tome, podaci ukazuju da gubitak prirodne nagrade nakon iskustva nagrađivanja može učiniti pojedince ranjivim na razvoj ovisnosti o drogama i da je jedan od posrednika ove povećane ranjivosti ΔFosB i njegovi nizvodni transkripcijski ciljevi.

fusnote

  • Primljeno 16, 2012 u listopadu.
  • Revizija je primljena u prosincu 12, 2012.
  • Prihvaćena 23, 2012.

  • Ovaj rad su podržali kanadski instituti za istraživanje zdravlja (LMC), Nacionalni institut za mentalno zdravlje (EJN) i Vijeće prirodnih znanosti i inženjerskih istraživanja u Kanadi (KKP i LMC). Zahvaljujemo dr. Catherine Woolley (Northwestern University) na pomoći u tehnici etiketiranja.

  • Autori ne prijavljuju konkurentne financijske interese.

  • Dopisivanje treba uputiti dr. Liqueu M. Coolenu, Odjel za fiziologiju i biofiziku, Medicinski centar Sveučilišta Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [e-pošta zaštićena]

Reference

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Seksualno ponašanje i spolni aspekti okoline aktiviraju mezolimbički sustav kod mužjaka štakora. Neuropsvchopharmacologv 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Koja je uloga dopamina u nagradi: hedonistički utjecaj, nagrađivanje ili poticajna istaknutost? Mozak Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Efekti kronične izloženosti kokainu regulirani su proteinom neurona Cdk5. Priroda 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Spolna indukcija c-Fos u nucleus accumbens i amfetamin-stimulirana lokomotorna aktivnost senzibilizirana je prethodnim seksualnim iskustvom kod ženskih sirijskih hrčka. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Nečujan mehanizam temeljen na sinapsi za kokainom izazvanu lokomotornu senzibilizaciju. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Kokainska apstinencija mijenja dinamiku pečenja jezgre tijekom ciljanog ponašanja kokaina i saharoze. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Sinaptička plastičnost mezolimbičkog sustava: terapijske implikacije za zlouporabu tvari. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW

    (2003) Striatalna specifična prekomjerna ekspresija ΔFosB povećava poticaj za kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dinamičke promjene u izlijevanju dopamina dopuna tijekom Coolidge efekta kod mužjaka štakora. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Kvantitativna analiza pre- i postsinaptičkih spolnih razlika u nucleus accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Miješanje užitaka: pregled učinaka lijekova na seksualno ponašanje u modelima ljudi i životinja. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Metamfetamin djeluje na subpopulacije neurona koji reguliraju seksualno ponašanje u mužjaka štakora. Neuroznanost 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. O WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Pakao JW,
    6. Patrick GN,
    7. Žito K

    (2012) Proteasom regulira rast novih dendritičnih kralješnica ovisnih o aktivnosti. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    Prekomjerna ekspresija (2009) Δ FosB u nucleus accumbens pojačava spolnu nagradu kod ženskih sirijskih hrčka. Genes Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Iskustvo kokaina in vivo generira tihe sinapse. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Neuralni mehanizmi ovisnosti: uloga učenja i pamćenja vezanog uz nagrađivanje. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Glutamatna hipoteza o homeostazi ovisnosti. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Sinaptička plastičnost i ovisnost. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    Memorija i ovisnost: zajednički neuronski sklopovi i molekularni mehanizmi. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Ekspresija transkripcijskog faktora ΔFosB u mozgu kontrolira osjetljivost na kokain. Priroda 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Dendritsko stvaranje kralježnice inducirano metilfenidatom i ekspresija ΔFosB u nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    Neurocircuitry of addiction. Neuropsvchopharmacologv 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Remodeliranje kromatina je ključni mehanizam koji podupire plastičnost kokaina u striatumu. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Biskup SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Signaliziranje dopamina preko D1-sličnih i D2-sličnih receptora u jezgri jezgre accumbens prema ljusci diferencijalno modulira osjetljivost na nikotinsku nagradu. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Nastanak dendritske kralježnice uzrokovan kokainom u srednjim živčanim neuronima kostiju dopaminskog receptora D1 i D2 u nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Poboljšan montažni medij za imunofluorescentnu mikroskopiju. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Nada BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Centralni amigdalni signalni put ERK je kritičan za inkubaciju kokainske žudnje. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Sinaptička plastičnost i ovisnost: mehanizmi učenja nestali su naopako. neurofarmakologija 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mehaničar M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Bitna uloga histonske metiltransferaze G9a u plastičnosti izazvanoj kokainom. Znanost 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) AMPA receptori propusni za kalcij prisutni su u sinusama nucleus accumbens nakon produljenog povlačenja iz kokainske samouprave, ali ne i kokaina koji se primjenjuje na eksperimentima. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Seksualno iskustvo kod ženki glodavaca: stanični mehanizmi i funkcionalne posljedice. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 receptori dopamina moduliraju indukciju ΔFosB u striatumu štakora nakon intermitentne primjene morfina. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    Transkripcijski mehanizmi ovisnosti: uloga ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

    (2001) ΔFosB: kontinuirani molekularni prekidač za ovisnost. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB u nucleus accumbens regulira instrumentalno ponašanje i motivaciju pojačanu hranom. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Prirodne nagrade, neuroplastičnost i narkomani. neurofarmakologija 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Indukcija ΔFosB u moždanim strukturama povezanim s nagrađivanjem nakon kroničnog stresa. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Različiti obrasci indukcije ΔFosB u mozgu pomoću droga zlostavljanja. Sinapsa 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplastičnost mezolimbičkog sustava inducirana prirodnom nagradom i naknadnom apstinencijom nagrađivanja. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB u nucleus accumbens je presudan za pojačavanje učinaka seksualne nagrade. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Iskustvo prirodnih nagrada mijenja raspodjelu i funkciju AMPA i NMDA receptora u nucleus accumbens. PLoS ONE 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Modulacija receptora dopamina D1 u nucleus accumbens smanjuje volonterski kotač koji se pokreće u štakora uzgajanih za velike udaljenosti. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Neurotrofni faktori i strukturna plastičnost u ovisnosti. neurofarmakologija 56 (Dodatak 1): 73 – 82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Zelena TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. sur.

    (2009b) Signal nuklearnog faktora κB regulira morfologiju neurona i nagradu za kokain. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Inhibicija Cdk5 u nucleus accumbens pojačava lokomotorno aktivirajuće i poticajno-motivacijske učinke kokaina. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Seksualna nagrada kod mužjaka štakora: učinci seksualnog iskustva na uvjetovane preferencije mjesta povezane s ejakulacijom i intromisijama. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplastičnost u mezolimbičkom dopaminskom sustavu i ovisnosti o kokainu. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. sur.

    (2010) ΔFosB u krugovima nagrađivanja mozga posreduje otpornost na stres i antidepresivne odgovore. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Zelena TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA.

    (2008) Utjecaj ΔFosB u nukleusu accumbens na ponašanje vezano uz prirodno nagrađivanje. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) F FosB regulira rad kotača. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Zelena TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) indukcija ΔFosB u orbitofrontalnom korteksu posreduje u toleranciji kognitivne disfunkcije izazvane kokainom. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Vuk ME

    (2010a) Bermudski trokut neuroakaptacija izazvanih kokainom. Trendovi Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Vuk ME

    (2010b) Regulacija trgovine AMPA receptorima u nucleus accumbens dopaminom i kokainom. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Vuk ME

    (2012) Neuroznanost: Ponašanje kokaina u odnosu na ponašanje. Priroda 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Postupak povlačenja memorije-izumiranja kako bi se spriječila žudnja za drogom i povratak bolesti. Znanost 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Bitna uloga ΔFosB u nucleus accumbens u djelovanju morfina. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Receptor dopamin D1 je kritični posrednik za ekspresiju gena izazvanog kokainom. J Neurochem 82: 1453-1464.

Članci navode ovaj članak

  • Mogući doprinosi novog oblika sinaptičke plastičnosti u Aplysiji za nagrađivanje, pamćenje i njihove disfunkcije u mozgu sisavaca Učenje i pamćenje, 18. rujna 2013., 20 (10): 580-591

CIJELA STUDIJA - ODJELJAK ZA RASPRAVU:

U trenutnoj studiji pokazali smo unakrsnu senzibilizaciju između prirodne i nagrade za lijekove, kada prirodnu nagradu prati razdoblje apstinencije. Naime, pokazali smo da iskustvo seksualnog ponašanja, koje slijedi 7 ili 28 d apstinencije, uzrokuje pojačanu nagradu Amph.

Ovi nalazi imaju sličnosti s utvrđenom kritičnom ulogom apstinencijskog perioda od zlouporabe droga u inkubaciji žudnje za drogom (Lu et al., 2005; Thomas i sur., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Nadalje, prirodni nagrađeni FosB u NAc-u je kritičan za unakrsne senzibilizirajuće učinke prirodne nagrađene apstinencije na psihostimulacijsku nagradu, potencijalno putem spinogeneze u NAc tijekom razdoblja nagrađene apstinencije.

Pokazali smo da je akumulacija? FosB u NAc-u nakon seksualnog iskustva dugotrajna i ovisna o NAc D1R aktivnosti tijekom parenja, Pokazalo se da je ova D1R-posredovana regulacija FosB-a u NAc-u kritična za poboljšanu nagradu za Amph i povećanu gustoću kralježnice u NAc-u, iako ovi ishodi seksualnog iskustva ovise o razdoblju apstinencije od seksualne nagrade (pitchers). i sur., 2010a). Konačno, pokazali smo da NAc spinogeneza može doprinijeti početnom razvoju kratkotrajne ekspresije senzibilizirane Amph nagrade, ali nije kritična za kontinuirano izražavanje povećane nagrade lijeka, jer je povećana gustoća kralježnice u NAc bila prolazna i opažena nakon 7 d, ali ne 28 d, razdoblje apstinencije.

Odavno je poznato da se dopamin oslobađa u NAc-u tijekom prirodnog nagrađivanja, uključujući seksualno ponašanje, Nakon uvođenja receptivne ženke, ekstracelularni dopamin u NAc se povećava i ostaje povišen tijekom parenja (Fiorino et al., 1997). Aktualna studija je pokazala da infuzija antagonista dopaminskih receptora u NAc tijekom parenja nije imala učinka na inicijaciju ili izvedbu seksualnog ponašanja, što je u skladu s tvrdnjom da dopamin nije uključen u izražavanje nagrađivanja ponašanja per se, već za dodjelu poticajne istaknutosti seksualnih znakova (Berridge i Robinson, 1998). Doista, znakovi koji predviđaju seksualnu nagradu uzrokuju aktivaciju neurona unutar mezolimbičkog sustava dopaminskog nagrađivanja, uključujući dopaminergične stanice u ventralnom tegmentalnom području i njihovu metu, NAc (Balfour et al., 2004).

Ponovljeno seksualno ponašanje izaziva? FosB u NAc, što zauzvrat posreduje iskustvo pojačanog seksualnog ponašanja (Pitchers et al., 2010b). Trenutni rezultati pokazuju da je FosB upregulacija ovisna o aktivaciji D1R u NAc tijekom parenja. Ovaj nalaz je u skladu s prethodnim istraživanjima koja su pokazala da se ponavljana psihostimulacijska primjena stalno povećava? FosB u NAc srednjim neuronskim štapićima koji izražavaju D1R (Lee i sur., 2006; Kim et al., 2009) i da takva regulacija uparivanja fosB ovisi o aktivaciji D1R (Zhang et al., 2002). Dodatno, senzibilizirani odgovor lijeka, koji se normalno opaža u životinji koja je iskusila lijek, može se proizvesti u odsutnosti prethodne izloženosti lijeku prekomjernom ekspresijom a FosB u D1R ekspresionim neuronima u striatumu (Kelz et al., 1999). Dakle, i prirodne i nagrade za lijekove povećavaju FosB u NAc putem mehanizma koji ovisi o D1R-u kako bi senzibilizirao ponašanje nagrađivanja.

Štoviše, sadašnja otkrića pokazuju da je FosB kritični posrednik u unakrsnoj senzibilizaciji između iskustva prirodne nagrade i psihostimulantne nagrade. Kao što je napomenuto, "FosB aktivnost u NAc-u je prethodno bila uključena u senzibilizirane reakcije lijeka, jer prekomjerna ekspresija FosB u NAc senzitivizira aktivaciju lokomotora na kokain nakon prethodne akutne ili ponovljene primjene (Kelz et al., 1999), povećava osjetljivost na kokain i morfin CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), te uzrokuje samo-primjenu nižih doza kokaina (Colby et al., 2003). Sadašnja studija to pokazuje blokada D1R ili? FosB aktivnosti u NAc tijekom parenja ukinuti seksualni doživljaj izazvana senzibilizacija za nagradu Amph, TLjudi, prirodne i nagrade za lijekove ne samo da se sjedinjuju na istom živčanom putu, već se konvergiraju na iste molekularne posrednike (Nestler et al., 2001; Wallace i sur., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), i vjerojatno u istim neuronima u NAc (Frohmader et al., 2010b), utjecati na istaknutost poticaja i „nedostatak“ obiju vrsta nagrada (Berridge i Robinson, 1998).

Trenutna studija pokazala je da je apstinencijsko razdoblje od seksualne nagrade potrebno za senzibilizaciju nagrađivanja Amf i NAc spinogenezu. Pretpostavljamo da? FosB tijekom ovog razdoblja apstinencije utječe na funkciju neurona mijenjajući ekspresiju gena nizvodno kako bi pokrenuo spinogenezu i promijenio sinaptičku snagu. Doista, blokiranje indukcije fosB u NAc tijekom parenja spriječilo je povećanje gustoće kralježnice u NAc otkrivenoj nakon apstinencije nagrađivanja. Štoviše, iNfuzija antagonista D1R u NAc prije svake sjednice parenja spriječila je povećanje seksualnog iskustva u FosB i naknadnu povećanu gustoću kralježnice., FosB je transkripcijski faktor koji može djelovati kao transkripcijski aktivator ili represor koji utječe na ekspresiju bezbrojnih ciljnih gena koji mogu utjecati na gustoću kralježnice i sinaptičku snagu u NAc (Nestler, 2008). Specifičnije, "FosB" aktivira ciklički ovisnu kinazu-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), nuklearni faktor? B (NF-yB) (Russo et al., 2009b) i podjedinica GluA2 glutamatnog AMPA receptora (Vialou et al., 2010) i potiskuje transkripciju neposrednog ranog gena c-fos (Pitchers et al., 2010b) i histon metiltransferaze G9 (Maze et al., 2010). Ciklički ovisna kinaza-5 regulira citoskeletne proteine ​​i rast neurita (Taylor et al., 2007). Štoviše, aktiviranje NF-aB povećava broj dendritičnih bodova u NAc, dok inhibicija NF-yB smanjuje bazalne dendritičke bodlje i blokira povećanje kokaina u bodljama (Russo et al., 2009b). Dakle, seksualna nagrada se povećava? FosB u NAc, što može promijeniti NAc gustoću kralježnice kroz višestruke ciljeve (tj. ciklički ovisna kinaza-5, NF-aB) ada je ukupna posljedica senzibilizirana nagrada za lijekove, kao što su pretpostavili Russo i sur. (2009a) za postupke ponovljenog kokaina

Neočekivano zapažanje u trenutnoj studiji bilo je da je povećana gustoća kralježnice u NAc bila prolazna i više nije otkrivena na 28 d nakon seksualnog iskustva. Dakle, povećana gustoća kralježnice bila je povezana s početkom pojačanog nagrađivanja Amph i može pridonijeti početnom razvoju ili kratkotrajnom izražavanju osjetljivih Amphovih odgovora. Međutim, iPovećana gustoća kralježnice nije bila potrebna za postojanje senzibilizirane nagrađivanja Amph nakon duljeg razdoblja apstinencije. Prethodno smo pokazali da seksualno iskustvo uzrokuje kratkoročno (7, ali ne i 28, dana nakon posljednjeg parenja) povećanje podjedinice NMDA receptora NR-1 u NAc, koji se vraća na početne razine nakon produljenih razdoblja apstinencije nagrađivanja (Pitchers et al., 2012). Ta povećana ekspresija NMDA receptora pretpostavljena je kao indikativna za seksualno iskorištene tihe sinapse (Huang et al., 2009; Brown i sur., 2011; Pitchers et al., 2012), i sugerira mogućnost da inducirana seksualnim iskustvom rast kralježnice ovisi o pojačanoj aktivnosti NMDA receptora (Hamilton et al., 2012).

U zaključku, trenutna studija naglašava unakrsnu senzibilizaciju nagrade za lijekove prirodnom nagradom (spolom) i njezinom ovisnošću o razdoblju nagrađivanja. Štoviše, ovu plastičnost ponašanja je posredovala aktivacija FosB putem aktivacije D1R u NAc. Prema tome, podaci ukazuju na to da gubitak prirodne nagrade nakon iskustva nagrađivanja može učiniti pojedince ranjivim na razvoj ovisnosti o drogama i da je jedan posrednik ove povećane ranjivosti FosB i njegovi nizvodni transkripcijski ciljevi.