KOMENTARI: Studija pokazuje promjene neuroplastike i ponašanja u krugu nagrađivanja koje mogu proizaći iz seksualne aktivnosti. To uključuje rast neuronskih grana i jaču reakciju na lijekove. Kao i obično, prirodni pojačivači i lijekovi imaju slične učinke na mozak.
Pitcher KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psychiatry. 2010 svibnja 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Pro 16.
Odjel za anatomiju i staničnu biologiju, Schulichova škola za medicinu i stomatologiju, Sveučilište zapadnog Ontarija, London, Ontario, Kanada.
SAŽETAK
POZADINA: Prirodna nagrada i lijekovi zlostavljanja konvergiraju u mezolimbički sustav, gdje droge uzrokuju neuronske promjene. Ovdje smo testirali plastičnost u ovom sustavu nakon prirodne nagrade i posljedičnog utjecaja na reakcije lijekova.
Postupci Utvrđeni su učinci seksualnog iskustva kod mužjaka štakora na bihevioralnu senzibilizaciju i uvjetovano mjesto u odnosu na d-amfetamin (AMPH) i Golgi-impregnirane dendrite i bodlje stanica nucleus accumbens (NAc). Štoviše, ispitan je utjecaj apstinencije od seksualnog ponašanja kod iskusnih muškaraca na ove parametre.
REZULTATI: Prvo, ponovljeno seksualno ponašanje izazvalo je senzitivni lokomotorni odgovor AMPH u usporedbi sa spolno naivnim kontrolnim subjektima koji su promatrali 1, 7 i 28 dana nakon posljednjeg parenja. Drugo, seksualno iskusne životinje formirale su uvjetovanu preferenciju mjesta za niže doze AMPH nego seksualno naivni muškarci, što ukazuje na povećanu vrijednost nagrađivanja AMPH-a. Naposljetku, Golgi-Coxova analiza pokazala je povećan broj dendrita i bodlji u NAc jezgri i ljusci s seksualnim iskustvom. Posljednje dvije izmjene ovisile su o razdoblju apstinencije dana 7-10.
ZAKLJUČCI: Seksualno iskustvo izaziva funkcionalne i morfološke promjene u mezolimbičkom sustavu slične ponovljenoj izloženosti psihostimulansima. Štoviše, apstinencija od seksualnog ponašanja nakon ponovljenog parenja bila je neophodna za povećanu nagradu za lijekove i dendritičke stijene NAc neurona, što ukazuje na to da gubitak seksualne nagrade može također doprinijeti neuroplastičnosti mezolimbičkog sustava. Ovi rezultati sugeriraju da su neke promjene u mezolimbičkom sustavu uobičajene za prirodnu i lijekovnu nagradu i mogu igrati ulogu u općem pojačanju.
Copyright 2010 društvo biološke psihijatrije. Objavio Elsevier Inc. Sva prava pridržana.
UVOD
Mezolimbički sustav dopamina (DA), koji se sastoji od dopaminergičkih neurona u ventralnom tegmentalnom području (VTA) s projekcijama u nucleus accumbens (NAc) i medijalnom prefrontalnom korteksu (mPFC), igra ključnu ulogu u motivirajućim i nagrađivanim aspektima ponašanja, uključujući agresija (1), hraniti (2-7), piće (8), parenje (9-11) i društveno povezivanje (12-13). Lijekovi zlostavljanja konvergiraju u mezolimbički sustav DA (14-15). Štoviše, ponovna primjena lijeka može izazvati neuronske promjene u tim putevima, što zauzvrat igra pretpostavljenu ulogu u povećanju osjetljivosti na recidiv lijeka, ili u prijelazu iz uporabe droga na ovisnost o drogama (16-18). Učinci rEpeated primjena lijeka uključuje senzibilizirani lokomotorni odgovor na psihostimulanse i opijate (19-21), poboljšana uvjetna nagrada za lijek (22-24),i povećane operantne odgovore za znakove povezane s prethodnim unosom lijeka (25). Nadalje, ponovna primjena lijekova rezultira dugotrajnim promjenama u dendritičkoj morfologiji i gustoći kralježnice kroz mezolimbički krug.t (16, 26-31)i inducira promjene ekspresije gena (32-35). Konačno, ponovna primjena lijeka mijenja sinaptičku snagu na ekscitatornim i inhibitornim sinapama na neuronima dopamina na srednjem mozgu (36-41) i neurona u NAc (42-44). Trenutno je nejasno javljaju li se slične promjene u mezolimbičkom sustavu s ponovljenom izloženošću prirodnim nagradama. Utvrđivanje da li se takve promjene preklapaju s ili su jedinstvene za lijekove zlouporabe mogu dovesti do boljeg razumijevanja staničnih mehanizama na kojima se temelje razlike između normalnog nagrađivanja i kompulzivnog traženja određene nagrade.
Potvrda hipoteze da drugi stimulansi osim lijekova mogu uzrokovati neuronske promjene u mezolimbičkom sustavu su nalazi da stresni stimulusi aktiviraju dopaminske sustave (45-47), i izazvati senzibilizaciju psihomotornog stimulansa (21, 48-50) i recidiv u modelima samouprave (51-54). Međutim, malo je istraživanja istražilo mogu li prirodna ponašanja nagrađivanja također proizvesti funkcionalne promjene u sustavu DA (6, 55-56). Stoga je testirana hipoteza da muško seksualno iskustvo uzrokuje neuronske promjene unutar mezolimbičkog DA sustava analizom učinaka seksualnog iskustva na lokomotornu senzibilizaciju, uvjetovanu preferenciju mjesta i morfologiju dendrita neurona NAc., Nadalje, pretpostavili smo da je razdoblje apstinencije od seksualnog ponašanja (seksualno nagrađivanje) kritično za početak ovih promjena, na temelju nedavnih zapažanja da apstinencija od lijekova igra ključnu ulogu u razvoju neuralne plastičnosti povezane s ponovljenom izloženošću lijekovima (40, 57-59).
METODE
Životinje
Odrasli mužjaci štakora Sprague Dawley (210-250 grama) dobiveni su od Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) ili Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) i smješteni u kaveze od pleksiglasa s tunelskim cijevima. Mužjaci su bili smješteni u parove istog spola tijekom pokusa (eksperimenti 2-5), osim eksperimenta 1 u kojem su mužjaci bili smješteni na početku istraživanja. Prostor kolonije reguliran temperaturom održavan je na ciklusu svjetla 12 / 12 hr s raspoloživom hranom i vodom ad libitum osim tijekom testiranja ponašanja. Ženke poticaja (210-220 grama) za sesije ponašanja parenja bile su bilateralno ovariektomizirane i primile su potkožni implantat koji je sadržavao 5% estradiol benzoata i 95% kolesterola. Seksualna receptivnost inducirana je davanjem 500μg progesterona u 0.1 ml sezamovog ulja približno 4 sati prije testiranja. Svi postupci odobreni su od strane Odbora za njegu i uporabu životinja Sveučilišta u Cincinnatiju i Sveučilišta u Zapadnom Ontariju, te u skladu s NIH i CCAC smjernicama koje uključuju kralježnjake u istraživanju.
Liječenje lijekom
D-amfetamin (AMPH) sulfat (Sigma, St. Louis, MO) je otopljen u sterilnom 0.9% fiziološkoj otopini (SAL). Životinje su primale doze AMPH u rasponu od 0.5-5.0 mg / kg tjelesne težine, izračunate na temelju slobodne baze, u volumenu 1mL / kg tjelesne težine. Kontrolne životinje su primile SAL. Sve injekcije davane su subkutano tijekom prve polovice svjetlosne faze (2 – 6 sati nakon uključivanja svjetala), neposredno prije stavljanja u aparat za ponašanje.
Ispitivanje lokomotorne aktivnosti
Lokomotorna aktivnost mjerena je pomoću prilagođenih komora lokomotorne aktivnosti (LACs), modeliranih na komore koje su dizajnirali Segal i Kuczenski (60). Lokomotorna aktivnost je mjerena korištenjem 16 × 16 fotoslojnog niza (San Diego Instruments, San Diego, CA) i izražena kao skretnice u minuti (s). Krosover je zabilježen svaki put kada je životinja ušla u neku od "aktivnih zona" komore, prikazane kao zasjenjena područja u Slika 1A (61).
Testiranje seksualnog ponašanja
U svim eksperimentima, seksualno naivni muški štakori nasumce su podijeljeni u skupine koje su ili dobile seksualno iskustvo ili su ostale naivne. Za iskustvo, sva testiranja parenja provedena su tijekom prve polovice tamne faze (3 – 8 sati nakon isključivanja svjetala) pod tamnim crvenim svjetlom. Životinjama koje su ostale seksualno naivne tretirane su i smještene u istim prostorijama kao i seksualno iskusni mužjaci, stoga su bili izloženi sličnim razinama poremećaja, novitetima u okolišu i udaljenim ženskim mirisima kao iskusne životinje. Za sve eksperimente, skupine seksualno iskusnih muškaraca bile su usklađene za seksualno iskustvo (na temelju broja ejakulacija i latencija do ejakulacije i intromisije tijekom posljednjeg dijela parenja).
Eksperiment 1
Eksperimenti 1 i 2 koristili su različite paradigme za ispitivanje učinaka isprekidanog parenja i okoliša. U eksperimentu 1, životinje u seksualno iskusnim skupinama primale su 5 intermitentne pauze za razmnožavanje razmaknute 3-4 dana, tijekom kojih su se u svojim kavezima parile s receptivnim ženkama za 3 kopulatorne serije (uključujući ejakulaciju) ili 60 minuta, što god se dogodilo prije. Životinje koje su završile više od pet kumulativnih serija kopulatora smatrane su seksualno iskusnim. Seksualno naivne životinje nisu primale ženske partnere. Tjedan dana nakon posljednjeg parenja, seksualno iskusne i naivne životinje podijeljene su u skupine koje su primale AMPH (0.5 mg / kg) ili SAL za ukupno četiri skupine (naivni amfetamin: NA; iskusni amfetamin: EA; naivni saline: NS; Iskusna fiziološka otopina: ES, n = 6 svaki).
Eksperiment 2
Ovaj se eksperiment razlikuje od eksperimenta 1 na tri načina: 1. Životinje koje su parjene s jednom ejakulacijom tijekom uzastopnih dana; 2. Životinje koje su parjene u istom kavezu u kojem su primale AMPH (u LAC-ovima); 3. Lokomotorna aktivnost nakon AMPH analizirana je u tri različita vremena nakon seksualnog iskustva. Spolno iskusne životinje primale su 7 uzastopne dnevne sesije parenja u LAC-ovima, a lokomotorna aktivnost zabilježena je tijekom 15 minuta između postavljanja u LAC-ove i uvođenja ženki. Seksualno naivne životinje su smještene u LAC za sedam uzastopnih sesija bez parenja. Dan nakon završnog parenja (dan 8 eksperimenta), životinje su smještene u LAC odmah nakon injekcije AMPH (0.5 mg / kg) ili SAL (naivni amfetamin: NA; iskusni amfetamin: EA; Naivna sol: NS; i Iskusna fiziološka otopina: ES; n = 8 – 9 svaki) i zabilježena je lokomotorna aktivnost. Životinje su ponovno testirane u LAC-ovima jedan tjedan nakon završnog parenja (dan 14). Životinje koje su primale AMPH na dan 8 primile su SAL na dan 14, a životinje koje su primile SAL na dan 8 primile su AMPH na dan 14. Polovica naivnih i iskusnih životinja žrtvovana je dan kasnije za ekstrakciju RNA (podaci nisu uključeni u ovo izvješće). Mjesec dana nakon završnog parenja (dan 35), preostala polovica životinja (Naiv, n = 8; Iskusni, n = 9) primila je AMPH i zabilježena je lokomotorna aktivnost.
Analiza podataka
Lokomotorna aktivnost
Podaci su prikupljeni u 3-minutnim posudama za 90 minuta nakon AMPH ili SAL injekcije. Rezultati su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM za svaku skupinu i analizirani dvosmjernom ANOVA-om (eksperiment 1, eksperiment 2 dana 8 – 14: faktori: seksualno iskustvo, liječenje lijekovima) ili jednosmjerna ANOVA (eksperiment 2 dan 35 i aktivnost prije parenja, faktor: seksualno iskustvo). Post-hoc usporedbe su napravljene pomoću Fisher LSD testova sa značajnošću postavljenom na vrijednost p <0.05.
Testiranje uvjetovanih mjesta (CPP)
Aparat
CPP je izveden u aparatu s tri odjeljka (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) koji se sastojao od dvije veće, vanjske komore (28 × 22 × 21cm) koje se razlikuju po vizualnim i taktilnim znakovima, odvojene malom središnjom odjeljak (13 × 12 × 21cm). Uređaj je opremljen foto-gredama za automatsku analizu praćenja i mjerenja lokomotorne aktivnosti.
Kondicioniranje i ispitivanje
Kondicioniranje i testiranje CPP-a provedeno je tijekom prve polovice svjetlosnog razdoblja. Provedena je pretest da bi se odredila početna preferencija svake životinje. Nisu zabilježene značajne razlike između vremena provedenog u obje komore. Slijedeći dan, mužjaci štakora su ili ograničeni na AMPH-uparenu komoru ili na SAL-uparenu komoru za 30 minuta. Štakori su dobili suprotan tretman sljedeći dan na uravnotežen način. Posljednji dan proveden je posttest koji je bio proceduralno identičan pretestu.
Eksperiment 3
Životinje u seksualno iskusnim skupinama primale su 5 uzastopna dnevna parenja u testnim kavezima. Dan 1 dodijeljen je prvom danu parenja. Kontrolni mužjaci su bili seksualno naivni, ali su bili stavljeni u čistu testnu kavezu za 1 sat svaki dan tijekom 5 uzastopnih dana. Životinje su podijeljene u skupine koje su primale različite doze AMPH (mg / kg; sc) (naivne: N0.5, N1.0, N2.5 ili N5.0, n = 7 – 8 svaka; iskustvo: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ili E5.0, n = 6 - xNUMX svaki). Pretest se dogodio na dan 9, kondicioniranje pokusa na dan 14 i 15, i posttest na dan 16. Ovaj raspored dopuštao je 17 dana apstinencije od seksualnog ponašanja prije kondicioniranja.
Eksperiment 4
Seksualno iskusni muškarci stekli su seksualno iskustvo kroz 5 uzastopne dane parenja identično eksperimentu 3. Ključna razlika u eksperimentu 4 bila je u tome što se CPP testiranje dogodilo dok su životinje dobivale seksualno iskustvo, tako da nije bilo razdoblja apstinencije od seksualnog ponašanja. Umjesto toga, kondicioniranje je počelo nakon prvih 3 sesija parenja. Životinje su podijeljene u skupine koje su primale različite doze AMPH (mg / kg; sc) (naivne: N0.5, N1.0, N2.5 ili N5.0, n = 6 – 8 svaka; iskustvo: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ili E5.0, n = 7 - xNUMX svaki).
Analiza podataka
CPP rezultati izračunati su za svaki imal kao vrijeme provedeno (sek.) U uparenoj komori tijekom posttesta minus predtestiranje. Srednja vrijednost za skupinu izračunata je i uspoređena sa skupinom liječenom SAL-om (E0) pomoću neuparenih t-testova. Za sve eksperimente značaj je postavljen na p-vrijednost <0.05.
Pokus Golgija
Eksperiment 5
Mužjaci u seksualno iskusnim skupinama stavljeni su u test kavez sa receptivnom ženkom i pušteni da se pare do jedne ejakulacije ili 60 minuta, što se prije dogodilo, tijekom 7 uzastopnih dana. Kontrolni mužjaci ostali su seksualno naivni, ali su uzeti iz njihove kućne kaveze i stavljeni u čistu testnu kavez za 30 minuta svaki dan tijekom sedam uzastopnih dana. Skupine iskusnih ili naivnih životinja žrtvovane su ili jednog dana (N1; n = 5; N = 1) ili 7 dana (N7, E7; n = 7 svaki) nakon posljednje sjednice parenja ili izlaganja testnom kavezu. Spolno iskusne skupine nisu se razlikovale u iskustvu.
Obrada tkiva
Jedan dan ili tjedan dana nakon posljednjeg parenja ili izlaganja testnom kavezu, životinjama je dana predoziranje natrijevim pentobarbitalom (ip) i perfundirani su s 500 mL fiziološke otopine. Mozgovi su obrađeni za Golgi-Cox bojenje metodom prilagođenom od Pugha i Rossija (62). Za više pojedinosti pogledajte Dodatak 1.
Analiza podataka
Crteži kamere Lucida izrađeni su od neurona 5-7 u kaudalnoj NAc jezgri i subregijama ljuske u svakoj životinji. Stanice su odabrane za koje je cijela ili većina dendritičnih grana bila vidljiva i lako se razlikovala od susjednih stanica. Dendritičke grane su kvantificirane centrifugalnim redom (63) i izračunati su prosjeci po životinji. Dendritičke bodlje su kvantificirane na 40 μm duljine dva dendrita drugog reda po stanici (4-7 stanice po životinji). Grupna sredstva uspoređena su pomoću dvosmjerne ANOVA (faktori: seksualno iskustvo i apstinencijski period) i Fisher LSD testovi za post hoc analiza.
REZULTATI
Eksperiment 1
Cilj eksperimenta 1 bio je utvrditi utječe li seksualno iskustvo na lokomotorni odgovor na AMPH u mužjaka štakora. Lokomotorna aktivnost tijekom 90-minutnog razdoblja izmjerena je kod seksualno iskusnih i naivnih štakora nakon liječenja 0.5 mg / kg AMPH ili SAL. Rezultati iz eksperimenta 1 prikazani su u Slika 1, Oba seksualna iskustva (F1,22= 15.88; p = 0.0006) i liječenje lijekom (F1,22= 45.00; p <0.0001) imao je značajne učinke na lokomotornu aktivnost i uočena je dvosmjerna interakcija između seksualnog iskustva i liječenja lijekovima (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Naime, i naivne i iskusne životinje pokazale su značajno povećan lokomotorni odgovor na AMPH u usporedbi s odgovarajućom SAL kontrolom. Štoviše, seksualno iskusni štakori pokazuju povećani lokomotorni odgovor na AMPH u usporedbi s naivnim životinjama. Spolno iskusni i naivni pacovi nisu se razlikovali u svojim odgovorima na SAL.
Analiza lokomotornih odgovora na AMPH u manjim vremenskim intervalima od 30 minuta i 3 minuta prikazana je u Slika 1, paneli CF. Seksualno iskusni muškarci pokazali su povećani lokomotorni odgovor na AMPH u usporedbi s naivnim štakorima tijekom 90-minutnog testnog perioda. Štoviše, seksualno iskusni štakori pokazali su povećani lokomotorni odgovor na AMPH u usporedbi sa svojim SAL kontrolama tijekom 90-minutnog testnog perioda, dok naivne životinje pokazuju samo značajno veći lokomotorni odgovor tijekom posljednjeg 30-minutnog intervala (Slika 1; p-vrijednosti su navedene u legendi slike).
Eksperiment 2
Cilj eksperimenta 2 bio je testirati da li seksualno iskustvo dovodi do lokomotorne senzibilizacije kod životinja koje su se parile tijekom uzastopnih dana iu istom okruženju u kojem su izložene AMPH-u. Izloženost spolno uvjetovanoj okolini uzrokovala je povećanu lokomotornu aktivnost tijekom 15 minuta prije svakog parenja (Slika S1 u dodatku 1), ilustrirajući naučenu povezanost između seksualnog ponašanja i okoliša. Osim toga, eksperiment 2 istražio je vremenski uzorak lokomotorne senzibilizacije na AMPH kod seksualno iskusnih mužjaka štakora. Lokomotorni odgovor na AMPH ili SAL izmjeren je jedan dan (dan 8), jedan tjedan (dan 14) i jedan mjesec (dan 35) nakon posljednje sjednice parenja. Kao u eksperimentu 1, seksualno iskusni štakori pokazali su veći odgovor lokomotora na AMPH u usporedbi s naivnim životinjama. Štoviše, taj je učinak bio vidljiv na sva tri dana testiranja. Slika 2 ilustrira lokomotornu aktivnost tijekom posljednjih 60 minuta testova tijekom kojih su uočene najsnažnije razlike, a podaci za prve 30 minute prikazani su u Slika S2 (dodatak 1), Naivne i iskusne životinje nisu se razlikovale u svom odgovoru na SAL u bilo kojem danu testiranja, a štakori koji su primali AMPH pokazali su povećanu lokomotornu aktivnost u usporedbi s njihovim SAL kontrolima (Slika 2; p-vrijednosti su navedene u legendi slike).
Eksperiment 3
Eksperiment 3 istražio je učinak seksualnog iskustva na uvjetnu AMPH nagradu. AMPH CPP je testiran u seksualno naivnih i iskusnih muškaraca 10 dana nakon završnog parenja. Spolno iskusne životinje pokazuju poboljšanu uvjetovanu AMPH nagradu. Naime, spolno iskusni mužjaci su izrazito preferirali AMPH-uparenu komoru s nižim dozama 0.5-a i 1.0 mg / kg, ali ne s višim dozama 2.5 ili 5.0 mg / kg. Suprotno tome, seksualno naivni muškarci samo su izrazito preferirali AMPH-uparenu komoru s višim dozama, 2.5 i 5.0 mg / kg, a ne niže doze (Slika 3A; p-vrijednosti su navedene u legendi slike).
Eksperiment 4
Eksperiment 3 pokazao je da je seksualno iskustvo nakon razdoblja apstinencije rezultiralo poboljšanom uvjetovanom AMPH nagradom. Eksperiment 4 istražio je je li učinak seksualnog iskustva na uvjetnu AMPH nagradu ovisio o ovom razdoblju apstinencije. Rezultati su pokazali da spolno iskusne životinje nisu pokazale povećanu uvjetovanu vrijednost nagrađivanja AMPH. Seksualno iskusne i naivne životinje pokazale su snažnu sklonost AMPH-uparenoj komori s višim dozama 2.5 i 5.0 mg / kg. Međutim, ni spolno iskusni ni naivni muškarci nisu pokazali povišenu vrijednost CPP-a s nižim dozama 0.5-a i 1.0 mg / kg doze. Najniža doza 0.5 mg / kg uzrokovala je čak i odbojnu reakciju, ali je to postalo važno samo kod seksualno iskusnih životinja za AMPH-uparenu komoru (Slika 3B; p-vrijednosti su navedene u legendi slike).
Eksperiment 5
Svrha eksperimenta 5 bila je ispitati morfološke promjene u mezolimbičkom sustavu, posebno NAc, nakon seksualnog iskustva. Morfološke promjene vidljive su tjedan dana (Slika 4H, J i L; p-vrijednosti su navedene u legendi slike), ali ne jedan dan (Slika 4G, I i K), nakon posljednjeg parenja. Konkretno, značajno povećanje broja dendrita (što ukazuje na povećano dendritičko grananje) detektirano je u NAc jezgri i ljusci (Slika 4H i J). Osim toga, broj dendritičnih bodljikača značajno je povećan i u području ljuske i jezgre, jedan tjedan, ali ne jedan dan, nakon seksualnog iskustva (Slika 4L).
RASPRAVA
Ovo istraživanje pokazuje da seksualno iskustvo i post-iskustvo apstinencije od seksualnog ponašanja izazivaju funkcionalne i morfološke promjene u mezolimbičkom sustavu mužjaka štakora. Funkcionalne promjene bile su vidljive u obliku senzibiliziranog lokomotornog odgovora i poboljšane uvjetovane nagrade s AMPH nakon seksualnog iskustva.
Senzibilizirani lokomotorni odgovor opažen je već u 1 danu i održavan do 28 dana nakon posljednjeg parenja. Nasuprot tome, poboljšana uvjetovana AMPH nagrada bila je vidljiva tek nakon apstinencijskog perioda od seksualnog ponašanja. Morfološke promjene u podregijama jezgre i ljuske NAc opažene su 7 dana, ali ne i 1 dan, nakon posljednjeg parenja kod spolno iskusnih životinja. Ovi podaci zajedno pokazuju da seksualno iskustvo izaziva plastičnost mezolimbičkog sustava i da je apstinencijsko razdoblje od parenja kritično za razvoj nekih, ali ne svih promjena mezolimbičkog sustava.
Dobro je poznato da prirodno nagrađivanje i zlouporaba lijekova djeluju unutar istih neuronskih putova (64). Doista, dokazano je da droge zlostavljanja utječu na izražavanje nagrađivanog ponašanja (65-67), uključujući seksualno ponašanje mužjaka67-70). Promjene u seksualnom ponašanju i motivaciji uzrokovane ponovljenom primjenom lijeka ovise o razdoblju povlačenja ili apstinencije od lijeka, kao i od okoline u kojoj je lijek predstavljen. Trenutna studija pokazala je da izloženost seksualnom ponašanju mijenja reakciju na zlouporabu droga. Utvrđeno je da se seksualno iskusni mužjaci štakora senzibiliziraju na lokomotorne učinke AMPH-a, te da je ovaj fenomen dugotrajan i neovisan o razdoblju apstinencije od parenja. Štoviše, senzibilizirani lokomotorni odgovor bio je neovisan od rasporeda parenja ili okoline parenja i bio je opažen nakon ili uzastopnih ili intermitentnih sjednica parenja koje su se dogodile u istoj ili različitoj okolini kao izloženost lijeku. SStudije provedene u ženskih hrčaka pokazale su da seksualno iskusni ženski hrčci pokazuju brži početak AMPH-induciranog lokomotornog odgovora u odnosu na spolno naivne kontrole (71). Međutim, glodavci pokazuju seksualne dimorfne odgovore na psihostimulanse (72-73). Stoga, sadašnje studije proširuju nalaze kod ženskih hrčaka i pokazuju muškim štakorima brzi početak i dugo trajanje pojačanog lokomotornog odgovora na psihostimulante nakon seksualnog ponašanja.
Iz sadašnjih studija nije jasno koji elementi seksualnog ponašanja doprinose senzibilizaciji AMPH lokomotornog sustava i ako su društvene interakcije dovoljne. Životinje u eksperimentu 2 koje nisu uspjele dosegnuti kriterije za seksualno iskustvo (prikazani planovi i intromisije, ali nisu kopulirali u ejakulacije 5 tijekom sjednica parenja) nisu pokazale senzibilizirani odgovor (Slika S3 u dodatku 1). Zbog toga je proveden dodatni eksperiment tijekom kojeg su mužjaci bili izloženi receptivnoj ženki bez fizičke interakcije, ili su pokazivali planove i intromisije, od kojih niti jedan nije rezultirao osjetljivim reakcijama lokomotora na AMPH (Slika S4 u dodatku 1). Stoga se čini da društvene interakcije ne doprinose učincima seksualnog iskustva na senzibilizaciju AMPH-a, nego se čini da je kopulacija, uključujući ejakulaciju, bitna za ovaj oblik plastičnosti.
Osim senzibiliziranog odgovora na ponašanje, seksualno iskustvo povećava uvjetovano nagrađivanje AMPH-a, ali samo nakon apstinencije od seksualne nagrade, Dosadašnji rad na CPP-u pokazao je da ponavljanje izloženosti psihostimulansima ili opijatima povećava učinke nagrađivanja izazvanih lijekovima u skladu s lokomotornom senzibilizacijom uzrokovanom lijekom (22-24). Ponovljena primjena kokaina (5 mg / kg), d-amfetamina (10 mg / kg) ili morfina (0.5 mg / kg) tijekom 5 dana senzibilizira učinke kokaina kada se testira 3 dana nakon prestanka liječenja lijekom. , Senzibilizirani učinak prikazan je promatranjem uvjetovane preferencije s manje kondicioniranih ispitivanja (od 3 do 2) i s nižim dozama lijeka u usporedbi sa SAL prethodno tretiranim kontrolnim životinjama. Senzibilizirana uvjetovana nagrada uzrokovana ponovljenim kokainom pronađena je 7 dana, ali ne i 14 dana, nakon konačne predobrade kokaina (23). Slična studija koja je koristila 5 dana morfina (5.0 mg / kg) pokazuje povećani uvjetovani odgovor na morfin kada je kondicioniranje započelo 3, 10 ili 21 dana nakon prethodnog liječenja lijekom. Ovaj povećani odgovor nije bio prisutan 1 dan nakon prethodnog liječenja morfinom (24). SRezultati istraživanja sugeriraju da je razdoblje oduzimanja lijeka od najmanje 3 dana potrebno za senzibiliziranu ili unakrsno senzibiliziranu uvjetovanu nagradu za psihostimulanse i opijatea. Sexualno iskustvo, kao što je ponovna primjena lijekova, može uvesti slične neuroadaptacije u mezolimbički sustav odgovorne za ovu osjetljivost lijekova kada se nagrada ukloni. Trenutno je nejasno je li apstinencija nagrađivanja povezana sa stresom i stoga djeluje kao psihološki stresor koji doprinosi promatranim promjenama.
Jasno je da postoji uzajamno djelovanje između učinaka prirodne i nagrade za droge. Nagrađivanje unakrsne senzibilizacije sugerira da su dugotrajni učinci i seksualnog ponašanja i lijekova posredovani uobičajenim staničnim ili molekularnim mehanizmima, Stoga se pretpostavlja da promjene uzrokovane seksualnim ponašanjem reguliraju pojačavajuće komponente seksualnog ponašanja i stoga mogu biti kritične za pozitivno pojačavanje nagrađivanja ponašanja općenito. Hunatoč tome, naknadna apstinencija od seksualne nagrade može dovesti do povećanog traženja nagrade ili ranjivosti na učinke tvari ovisnosti slične učincima apstinencije i 'inkubacije žudnje za drogom'. (25, 33, 74). Općenito, seksualno ponašanje kod muškog glodavca ne uzrokuje kompulzivno traženje spola, što je pokazano primjenom kooperativnih kondicioniranih eksperimenata kondicioniranja (75), iako utjecaj apstinencije nije ispitan.
Dendritička morfologija detaljno je ispitana u području učenja i pamćenja (76-77) i ovisnosti (59, 78-79), a poznato je da je pod utjecajem okoliša (80) i hormonske čimbenike (81-82). Budući da su sinaptički ulazi pretežno na dendritima ili dendritskim bodljama, oni su najvjerojatnije meta neuroplastičnosti izazvane iskustvom (26, 83). Utvrđeno je da prirodne fluktuacije ili primjena gonadnih hormona uzrokuju dendritične promjene unutar nekoliko sati (84-87). Iso, perturbacije u sustavu, takav stres (88) ili kronični kokain (79), uzrokovati dendritičke promjene koje se mogu otkriti unutar 24 sati.
Ovdje promjene u dendritičkoj morfologiji srednjih kralježničnih neurona u NAc jezgri i ljusci nisu promatrane unutar 24 sati, već su zahtijevale period apstinencije nakon seksualnog iskustva. Strukturne promjene uzrokovane seksualnim iskustvom i kasnijom apstinencijom slične su onima koje se vide nakon ponovljene izloženosti psihostimulansima (16-17, 26, 30). Nasuprot tome, osiromašenje DA u NAc rezultira smanjenim brojem dendrita i složenosti u ljusci (18, 89). Stoga promjene uzrokovane seksualnim iskustvom mogu ovisiti o endogenom djelovanju DA u NAc. Međutim, morfološke promjene izazvane parenjem bile su samo očigledni 7 dani nakon posljednjeg parenja pa su se podudarali s poboljšanom uvjetovanom AMPH nagradom kod seksualno iskusnih životinja. Ovi podaci upućuju na to da to povećanje u dendritičkoj arborizaciji i bodljama nije potrebno za izražavanje kratkotrajne lokomotorne senzibilizacije na AMPH,mogu igrati ulogu u održavanju i dugoročnom izražavanju senzibilizacije, Prethodne studije ponovljene primjene lijekova također su primijetile nepovezanost između dugotrajne senzibilizacije i morfoloških promjena u NAc (89-94). Ostaje nejasno koja je funkcionalna relevantnost morfoloških promjena, ali može igrati ulogu u dugoročnim promjenama u funkciji i ekspresiji gena.
Ukratko, ovdje prikazani podaci pokazuju da seksualno ponašanje - prirodni stimulirajući poticaj - može izazvati dugotrajne neuroadaptacije u mezolimbičkom sustavu. Naši nalazi upućuju na to da je plastičnost u ponašanju, posebice senzibilizirani lokomotorni odgovor, neposredan i dugoročan ishod seksualnog iskustva. Štoviše, apstinencijsko razdoblje može omogućiti neuroadaptaciju kritičnu za promatrane morfološke promjene u NAc i naknadno poboljšanu uvjetnu nagradu za lijek. Ova bihevioralna i neuralna plastičnost slijedi sličan, ali ne i identičan profil, kao što se vidi kod životinja osjetljivih na lijekove. Ovi podaci su od posebnog interesa jer pokazujemo da apstinencija od prirodne nagrade izaziva ranjivo stanje u administraciji lijeka. Razumijevanje kako prirodni oblici ponašanja i zlouporabe droga aktiviraju ove sustave koji uzrokuju neuroadaptacije mogu nam pružiti bolje razumijevanje pojačanja i nagrađivanja općenito, te pružiti daljnji uvid u mehanizme ovisnosti o drogama.
Zahvale
Dr. Richtand je dobio bespovratna sredstva od NIH-a i Službe za medicinska istraživanja Odjela za veterane. Dr. Richtand izvještava da je radio kao konzultant Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb i Gerson Lehrman Group; na glasovnom stolu tvrtke Bristol Meyer Squibb i Schering-Plough Corporation; Grand Rounds Prezentacije za: Sanford School of Medicine Sveučilišta South Dakota i Scius, LLC; i dobio je bespovratnu potporu: Janssen Pharmaceutics Research Foundation i Astra Zeneca Pharmaceuticals (samo studijski lijek). Svi ostali autori ne prijavljuju nikakve biomedicinske financijske interese ili potencijalne sukobe interesa, osim sljedećih potpora za ovo istraživanje: Nacionalni instituti za zdravlje (R01 DA014591), Kanadski instituti za istraživanje zdravlja (RN 014705) i Vijeće za nacionalne znanosti i inženjerska istraživanja Kanada (NSERC) Discovery Grant (341710) dr. Lique Coolenu i PGS-M stipendija iz NSERC-a (360696) za Kyle Pitchers. Zahvaljujemo gospođi Maureen 1 Fitzgerald na pomoći u obradi Golgija i dr. Christine Tenk za pomoć u dodatni eksperiment 1.
fusnote
Izjava izdavača: Ovo je PDF datoteka neobjavljenog rukopisa koji je prihvaćen za objavljivanje. Kao uslugu našim klijentima pružamo ovu ranu verziju rukopisa. Rukopis će biti podvrgnut kopiranju, slaganju i pregledu rezultirajućeg dokaza prije nego što bude objavljen u konačnom obliku. Imajte na umu da se tijekom proizvodnog procesa mogu otkriti pogreške koje mogu utjecati na sadržaj, a sve pravne izjave koje se odnose na časopis pripadaju.
Reference
;