Utjecaj ΔFosB u nuklearnim nakupinama na ponašanje vezano uz prirodnu naknadu (2008)

KOMENTARI: Delta FosB jedan je od primarnih molekula ovisnosti. Podiže se ili akumulira tijekom procesa ovisnosti, pojačavajući ovisničko ponašanje i ponovno povezivanje mozga. Povećava se je li ovisnost kemijska ili bihevioralna. Ova studija pokazuje da se akumulira tijekom seksualnih aktivnosti i konzumiranja šećera. Istraživači su također otkrili da je seksualna aktivnost povećala potrošnju šećera. Delta FosB može biti uključen u jednu ovisnost koja pojačava drugu ovisnost. Pitanje je - kako "prekomjerna konzumacija" pornografije utječe na Delta FosB? Budući da je dopamin taj koji pokreće DeltaFosB, sve ovisi o vašem mozgu.

Potpuna studija: Utjecaj ΔFosB u nuklearnim smetnjama na ponašanje vezano uz prirodne nagrade

J Neurosci. 2008. 8. listopada; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Firenca1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. J. DiLeone3, Eric J. Nestler1,2,4 i Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,5 +

+ Napomene autora

Sadašnja adresa DL Wallacea: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Sadašnja adresa TL Carle-Florence: Istraživački laboratoriji Mary Kay, Dallas, TX 75379.

Sadašnja adresa DL Grahama: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Sadašnja adresa TA Green: Sveučilište Virginia Commonwealth, Richmond, VA 23284.

Sadašnja adresa EJ Nestler: Odjel za neuroznanost, Medicinski fakultet Mount Sinai, New York, NY 10029.

Sažetak

Pokazalo se da transkripcijski faktor deltaFosB (ΔFosB), induciran u nucleus accumbens (NAc) kroničnom izloženošću lijekovima zlouporabe, posreduje senzibilizirane odgovore na te lijekove. Međutim, manje je poznato o ulozi ΔFosB u reguliranju odgovora na prirodne nagrade. Ovdje pokazujemo da dva snažna prirodna nagrađivanja, saharoza i seksualno ponašanje povećavaju razine ΔFosB u NAc. Zatim koristimo virusni prijenos gena kako bismo proučili kako takva indukcija ΔFosB utječe na reakcije ponašanja na ove prirodne nagrade. Pokazali smo da prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc povećava unos saharoze i promiče aspekte seksualnog ponašanja. Osim toga, pokazali smo da životinje s prethodnim seksualnim iskustvom, koje pokazuju povećane razine ΔFosB, također pokazuju porast potrošnje saharoze. Ovaj rad sugerira da ΔFosB nije samo induciran u NAc lijekovima zlostavljanja, nego i prirodnim stimulirajućim stimulansima. Osim toga, naši rezultati pokazuju da kronična izloženost podražajima koji induciraju ΔFosB u NAc-u može povećati potrošnju drugih prirodnih nagrada.

ključne riječi: Ponašanje, nuklearni naboj, pretilost, nagrada, seks, saharoza, faktor transkripcije
Idi na:

Uvod

ΔFosB, transkripcijski faktor obitelji Fos, je skraćeni proizvod fosB gen (Nakabeppu i Nathans, 1991). Izražava se na relativno niskim razinama u usporedbi s drugim proteinima obitelji Fos kao odgovor na akutne podražaje, ali se akumulira na visoke razine u mozgu nakon kronične stimulacije zbog svoje jedinstvene stabilnosti (vidi Nestler, 2008). Ta se akumulacija događa na način specifičan za regiju kao odgovor na mnoge tipove kronične stimulacije, uključujući kronično davanje lijekova zlostavljanja, napadaje, antidepresivne lijekove, antipsihotičke lijekove, neuronske lezije i nekoliko tipova stresa (za pregled, vidi Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Funkcionalne posljedice indukcije ΔFosB najbolje se mogu razumjeti za lijekove zlouporabe, koji najizraženije induciraju protein u nucleus accumbens (NAc), što je odgovor na gotovo sve vrste zlouporabe droga (vidi McDaid i sur., 2006; Muller i Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti i sur., 2008). NAc je dio ventralnog striatuma i važan je neuralni supstrat za nagrađivanje djelovanja zlouporabljenih droga. U skladu s tim, sve više dokaza sugerira da indukcija ΔFosB u ovoj regiji povećava osjetljivost životinje na nagrađivanje učinaka zlouporabe droga i može također povećati motivaciju za njihovo dobivanje. Prema tome, prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc-u uzrokuje da životinje razvijaju preferencije mjesta prema kokainu ili morfiju, ili da samostalno daju kokain, pri nižim dozama lijeka, i pojačava pritisak na kokain u progresivnoj paradigmi odnosa (Colby i sur., 2003; Kelz i sur., 1999; Zachariou i sur., 2006).

Osim svoje uloge u posredovanju u nagrađivanju lijekova, NAc je uključen u reguliranje odgovora na prirodne nagrade, a nedavni radovi ukazuju na vezu između prirodnih nagrada i ΔFosB. Pokazalo se da dobrovoljni rad kotača povećava razine ΔFosB u NAc-u, a pretjerana ekspresija ΔFosB unutar tog područja mozga uzrokuje stalni porast trčanja koje traje nekoliko tjedana u usporedbi s kontrolnim životinjama čiji su platoi u tijeku dva tjedna (Werme i sur., 2002). Slično tome, dijeta s visokim udjelom masti inducira ΔFosB u NAc (Teegarden i Bale, 2007), dok prekomjerna ekspresija ΔFosB u ovoj regiji povećava instrumentalnu reakciju za nagrađivanje hrane (Olausson i sur., 2006). Osim toga, fosB gen je uključen u ponašanje majke (Brown i sur., 1996). Međutim, malo je informacija dostupno o odnosu između ΔFosB i seksualnog ponašanja, jedne od najjačih prirodnih nagrada. Štoviše, još je manje očito moguće uključivanje ΔFosB u kompulzivnije, čak i "ovisničke" modele prirodnog nagrađivanja. Na primjer, nekoliko izvješća pokazalo je sličan aspekt ovisnosti o unosu saharoze (Avena i sur., 2008).

Kako bismo proširili naše znanje o djelovanju ΔFosB u ponašanju prirodnog nagrađivanja, istražili smo indukciju ΔFosB u NAc-u u modelima za konzumiranje i seksualno ponašanje saharoze. Također smo utvrdili kako prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc modificira reakcije ponašanja na ove prirodne nagrade i ako prethodna izloženost jednoj prirodnoj nagradi može poboljšati druga prirodna ponašanja.

Idi na:

Materijali i metode

Sve životinjske postupke odobrilo je Institucionalno povjerenstvo za njegu i uporabu životinja UT Southwestern Medical Center.

Seksualno ponašanje

Spolno iskusni mužjaci Sprague-Dawley štakora (Charles River, Houston, TX) generirani su tako da im je omogućeno da se pare s receptivnim ženkama do ejakulacije, otprilike 1 – 2 puta tjedno za 8 – 10 tjedana za ukupno 14 sesija. Seksualno ponašanje je ocijenjeno kako je opisano (Barrot i sur., 2005). Kontrolni mužjaci nastali su izlaganjem istoj areni i posteljini, u istom vremenskom razdoblju, kao i iskusni mužjaci. Ženke nikada nisu uvedene u arenu s tim kontrolnim mužjacima. U odvojenom eksperimentu generirana je dodatna eksperimentalna skupina: mužjaci su uvedeni u žensku hormonsku terapiju koja još nije ušla u estrus. Ovi muškarci su pokušali uzdizati i ubacivati, ali kako žene nisu bile receptivne, seksualno ponašanje nije postignuto u ovoj skupini. Osamnaest sati nakon posljednje sesije, životinje su perfundirane ili odrubljene glavom i uzeti su mozgovi za obradu tkiva. Za drugu skupinu životinja, otprilike 5 dana nakon 14th Sinteza saharoze je testirana kao što je opisano niže. Vidjeti Dopunske metode za daljnje detalje.

Potrošnja saharoze

U prvom eksperimentu (Slika 1aštakorima je omogućen neograničen pristup dvjema bocama vode tijekom 2 dana, nakon čega je slijedila po jedna boca vode i saharoze za 2 dana pri svakom povećanju koncentracije saharoze (0.125 do 50%). Uslijedilo je samo razdoblje od dva dana od dvije boce vode, zatim dva dana jedne boce vode i bočice saharoze 6%. U drugom eksperimentu (Slika 1b – c, Slika 2štakorima je dan neograničen pristup jednoj boci vode i 10% saharoze za 10 dana. Kontrolne životinje primale su samo dvije boce vode. Životinje su perfundirane ili brzo dekapitirane, a mozgovi su sakupljeni za obradu tkiva.

Slika 1  

Dvije paradigme izbora sukroze boca pokazuju porast potrošnje saharoze
Slika 2  

Potrošnja saharoze i seksualno ponašanje povećavaju ekspresiju ΔFosB u NAc

Izbor s dvije boce

Paradigma izbora s dvije boce provedena je kako je prethodno opisano (Barrot i sur., 2002). Prije kirurškog zahvata, radi kontrole mogućih individualnih razlika, životinje su prethodno testirane tijekom prve 30 min mračne faze za postupak odabira između dvije boce između vode i 1% saharoze. Tri tjedna nakon prijenosa gena posredovanog virusom (vidi dolje) i prije bilo kakvog dodatnog testiranja ponašanja, životinje koje su dobivale samo vodu su zatim testirane na postupak odabira dva bočice između 30-a i vode između otopine 1% saharoze.

Seksualno iskusne i kontrolne životinje nisu imale predtestni postupak prije seksualnog ponašanja. Pet dana nakon 14th sesije seksualnog (ili kontrolnog) ponašanja, životinjama je dan test s dvije boce između vode i otopine 1% saharoze tijekom prvog 30 min njihovog ciklusa tamne svjetlosti. Odvojene skupine seksualno iskusnih i kontrolnih životinja korištene su za mjerenje ΔFosB razine nakon seksualnog ponašanja i za proučavanje učinka seksualnog ponašanja na sklonost saharozi.

Western Blotting

NAc disekcije dobivene disekcijom bušenja analizirane su pomoću Western blot-a kao što je prethodno opisano (Perrotti i sur., 2004), koristeći zečje poliklonsko anti-FosB antitijelo (vidi Perrotti i sur., 2004 za karakterizaciju antitijela) i monoklonsko antitijelo na gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenazu (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Istraživačka dijagnostika, Concord, MA, USA), koja je služila kao kontrolni protein. Razine proteina ΔFosB normalizirane su na GAPDH, a uspoređeni su eksperimentalni i kontrolni uzorci. Vidjeti Dopunske metode za daljnje detalje.

imunohistokemija

Životinje su perfundirane i tkiva mozga su tretirana pomoću objavljenih imunohistokemijskih metoda (Perrotti i sur., 2005). Od posljednjeg izlaganja nagrađivanju podražajima do 18-24 sati prije analize, smatrali smo sve FosB-slične imunoreaktivnosti, otkrivene s pan-FosB antitijelima (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), da bi odražavali ΔFosB (Perrotti i sur., 2004, 2005). Vidjeti Dopunske metode za daljnje detalje.

Prijenos gena posredovan virusom

Operacija je izvedena na mužjacima Sprague-Dawley štakora. Vektori adenokombiniranog virusa (AAV) ubrizgani su bilateralno, 1.5 ul po strani, u NAc kao što je prethodno opisano (Barrot i sur., 2005). Ispravno postavljanje potvrđeno je nakon eksperimenata na 40 µm obojenim dijelovima s Cresyl-ljubičastom bojom. Vektori su uključivali kontrolu koja izražava samo zeleni fluorescentni protein (GFP) (AAV-GFP) ili AAV koji eksprimira divlji tip ΔFosB i GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou i sur., 2006). Na temelju vremena ekspresije transgena unutar NAc, životinje su testirane na ponašanje 3 – 4 tjedana nakon injekcije AAV vektora, kada je ekspresija transgena maksimalna (Zachariou i sur., 2006). Vidjeti Dopunske metode za daljnje detalje.

Statistička analiza

Značaj je izmjeren korištenjem dvofaktorskih ponovljenih mjerenja ANOVA, kao i Studentovim t testovima, koji su ispravljeni tamo gdje je navedeno za višestruku usporedbu. Podaci su izraženi kao srednje vrijednosti ± SEM. Statistička značajnost definirana je kao * p <0.05.

Idi na:

Rezultati

Kronična izloženost saharozi inducira povećani unos saharoze i ponašanje slično senzibilizaciji

Primijenili smo paradigmu izbora dviju boca u kojoj se koncentracija saharoze približno udvostručila svaka dva dana nakon 2 dana dvije boce vode. Koncentracija saharoze započela je na 0.125% i povećana na 50%. Životinje nisu pokazale preferenciju saharoze sve do 0.25% saharoze, a zatim su pile više saharoze od vode u svim višim koncentracijama. Počevši od koncentracije 0.25%, životinje su pile povećane količine saharoze sve dok nije postignut maksimalni volumen saharoze na 5 i 10%. Na 20% i više, počeli su smanjivati ​​volumen saharoze kako bi održali stalne razine ukupne potrošnje saharoze (Slika 1a i umetak). Nakon ove paradigme, životinje su provele 6 dana samo s dvije boce vode, a zatim su bile izložene izboru 0.125% bočice saharoze ili vode dva dana. Životinje su u toj koncentraciji popile više saharoze od vode i pokazale su značajnu prednost saharoze u usporedbi s nedostatkom preferencije opažene pri početnoj izloženosti ovoj koncentraciji saharoze na dan 1.

Budući da je maksimalni unos volumena postignut u koncentraciji 10%, naivnim životinjama je dan izbor između jedne boce vode i jedne boce 10% saharoze za 10 dana i uspoređena s kontrolnom skupinom koja je dala samo dvije boce vode. Životinje saharoze izgrađene na višim razinama unosa saharoze po danu 10 (Slika 1b). Oni su također dobili značajno veću težinu nakon nastavka izlaganja saharozi u usporedbi s kontrolnim životinjama, pri čemu se razlika u težini povećavala tijekom vremena (Slika 1c).

Piće saharoze povećava razine ΔFosB u NAc

Analizirali smo ove životinje na paradigmi 10% saharoze za razine ΔFosB u NAc korištenjem Western blotinga (Slika 2a) i imunohistokemija (Slika 2b). Obje metode otkrile su indukciju proteina ΔFosB u ovoj regiji mozga u saharozi u usporedbi s kontrolnim životinjama. Budući da je cijeli niz proteina ΔFosB sadržan unutar FosB pune duljine, antitijela koja se koriste za otkrivanje FosB-imunoreaktivnosti prepoznaju oba proteina (Perrotti i sur., 2004, 2005). Međutim, Western blot je otkrio da je samo ΔFosB značajno induciran sa konzumiranjem saharoze. To ukazuje da razlika u signalu opažena imunohistokemijom predstavlja ΔFosB. Povećanje zabilježeno u Slika 2b Nađeno je u NAc jezgri i ljusci, ali ne u dorzalnom striatumu (nije prikazano).

Spolno ponašanje povećava razine ΔFosB u NAc

Zatim smo istražili učinke kroničnog seksualnog ponašanja na indukciju ΔFosB u NAc. Seksualno iskusnim mužjacima štakora omogućen je neograničen pristup s receptivnom ženkom do ejakulacije za 14 sesije tijekom 8-10 vremenskog perioda. Važno je da kontrolne životinje nisu bile kućne kontrole, već su bile generirane sličnim rukovanjem na danima testiranja i izloženosti areni na otvorenom polju i posteljini u kojoj je došlo do kopulacije u istom vremenskom razdoblju, ali bez izlaganja receptivnoj ženki, koja je kontrolirala djelovanje mirisa i rukovanja. Koristeći Western blotting, otkrili smo da seksualno iskustvo značajno povećava razine ΔFosB u usporedbi s kontrolnom skupinom (Slika 2a), bez uočljivih razina FosB-a pune duljine. U skladu s tim podacima, imunohistokemija je pokazala povećanje ΔFosB bojenja u jezgri i ljusci NAc (Slika 2c), ali ne dorzalni striatum (nije prikazano).

Kako bi se osiguralo da povećanje ΔFosB opaženo kod seksualno iskusnih životinja nije uzrokovano socijalnom interakcijom ili nekim drugim podražajima koji nisu povezani s parenjem, generirali smo muškarce koji nisu bili u parenju i koji su bili izloženi ženkama koje su bile tretirane hormonima, ali im nije dopušteno kopuliranje. Ti mužjaci nisu pokazali razliku u razinama ΔFosB u usporedbi s odvojenim skupom životinja za kontrolu mirisa i arene (Slika 2a), sugerirajući da se indukcija ΔFosB javlja kao odgovor na seksualno ponašanje, a ne na socijalne ili ne-parenja.

Prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc povećava unos saharoze

Korištenje sustava prekomjerne ekspresije posredovane virusom, koji omogućuje stabilnu ekspresiju ΔFosB tijekom nekoliko tjedana (Zachariou i sur., 2006) (Slika 3a), istražili smo utjecaj viših razina ΔFosB, posebno usmjerenih na NAc, na ponašanje konzumiranja saharoze (Slika 3b). Prvo smo osigurali da nije bilo razlika u početnom ponašanju saharoze prije operacije uz prethodni test za unos saharoze (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / skupina, p> 0.80 ). Tri tjedna nakon operacije, kada je ekspresija ΔFosB bila stabilna ~ 10 dana, životinjama je davan test saharoze nakon operacije. Skupina AAV-ΔFosB popila je znatno više saharoze od kontrolne skupine AAV-GFP (Slika 3b). Nije bilo razlike u količini unosa vode između dviju skupina (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / skupina, p> 0.15), što sugerira da je učinak ΔFosB specifičan je za saharozu.

Slika 3  

Prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc regulira aspekte prirodnog nagrađivanja

Prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc utječe na seksualno ponašanje

Zatim smo ispitali da li prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc regulira seksualno ponašanje naivnih i iskusnih životinja. Iako nismo pronašli nikakve razlike u parametrima seksualnog ponašanja između AAV-ΔFosB i -GFP tretiranih iskusnih životinja (Vidi Dopunska tablica S1), prekomjerna ekspresija ΔFosB kod naivnih životinja značajno je smanjila broj intromisija potrebnih za dosezanje ejakulacije za prvo iskustvo seksualnog ponašanja (Slika 3c). Također je postojao trend smanjenja post-ejakulacijskog intervala za ΔFosB grupu nakon prvog seksualnog iskustva. (Slika 3c). Nasuprot tome, nisu primijećene razlike u latencijama za uzgoj, intromisiju ili ejakulaciju bilo u naivnih ili iskusnih životinja (Vidi Dopunska tablica S1). Slično tome, nije uočena razlika u omjeru intromisije (broj intromisija / [broj intromisija + broj montiranja]), iako to može biti zbog velike varijabilnosti u broju nosača u svakoj skupini.

Seksualno iskustvo povećava unos saharoze

Budući da smo otkrili povećanje ΔFosB razine u NAc nakon oba uzimanja saharoze i seksualnog iskustva, a prekomjerna ekspresija ΔFosB utječe na reakcije ponašanja na obje nagrade, bilo je zanimljivo ispitati je li prethodna izloženost jednom od nagrada značajno utjecala na reakcije na ponašanje drugih, Prije seksualnog iskustva, naivne životinje nasumce su raspoređene u kontrolne ili spolne uvjete. Životinje su tada bile izložene seksualnim iskustvima ili kontrolnim uvjetima, kao što je opisano ranije, tijekom 8 – 10 tjedana. Pet dana nakon posljednje seksualne sesije, životinje su bile podvrgnute 30-min dvjema bocama paradigme izbora između jedne boce vode i jedne od saharoze. Otkrili smo da su seksualno iskusne životinje popile znatno više saharoze od kontroles (Slika 3b). Nije uočena razlika između spolno iskusnih i kontrolnih životinja s unosom vode (kontrola: 1.21 ± 0.142 ml; spolno iskusni: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), što ukazuje da je učinak specifičan za saharozu.

Idi na:

Rasprava

Ova studija premošćuje prethodni jaz u literaturi u rasvjetljavanju uloge ΔFosB u ponašanju prirodnog nagrađivanja povezanom sa spolom i saharozom. Prvo smo odlučili utvrditi da li se ΔFosB akumulira u NAc, ključnoj regiji za nagrađivanje mozga, nakon kronične izloženosti prirodnim nagradama. Važno obilježje ovog rada bilo je davanje životinjama izbora u svom ponašanju, po analogiji s paradigmama samoupravljanja lijekovima. Time se osiguralo da je svaki utjecaj na razine ΔFosB povezan s dobrovoljnom potrošnjom nagrade. Model saharoze (Slika 1) pokazuje aspekte ponašanja sličnog ovisnosti u usporedbi s drugim modelima unosa saharoze: izbor između nagrađivanja i kontrole, krivulja doze u obliku obrnutog U-oblika, senzibilizirani odgovor nakon povlačenja i prekomjerni unos. Tnjegov model također uzrokuje povećanje tjelesne težine, što nije vidljivo u drugim modelima, kao što je model dnevnog intermedijera šećera (Avena i sur., 2008).

Naši podaci prvi put pokazuju da dva ključna tipa prirodnih nagrada, saharoza i spol, povećavaju razine ΔFosB u NAc. Ta povećanja su opažena Western blottingom i imunohistokemijom; korištenjem obje metode osigurava da je promatrani proteinski proizvod doista ΔFosB, a ne FosB pune duljine, drugi proizvod fosB gen. Selektivna indukcija ΔFosB sa saharozom i spolom slična je selektivnoj indukciji ΔFosB u NAc nakon kronične primjene gotovo svih vrsta zlouporabe droga (vidi Uvod). Treba napomenuti, međutim, da je opažanje da je stupanj indukcije ΔFosB u NAc ovdje promatran u odgovoru na prirodne nagrade manji u usporedbi s onim uočenim za nagrade za lijekove: saharoza i seksualno ponašanje proizveli su povećanje 40-60% ΔFosB razina u nasuprot višestrukoj indukciji koja se vidi kod mnogih lijekova zlostavljanja (Perrotti i sur., 2008).

Drugi cilj ovog istraživanja bio je istražiti funkcionalne posljedice indukcije ΔFosB u NAc-u na prirodna ponašanja vezana uz nagrađivanje. Veći dio našeg prethodnog rada na utjecaju ΔFosB na nagradu za lijek iskoristio je inducibilne bitransgenične miševe, gdje je ekspresija ΔFosB usmjerena na NAc i dorzalni striatum. Ovi miševi s prekomjernom ekspresijom ΔFosB pokazuju poboljšane reakcije na ponašanje kokaina i opijata, kao i povećan rad kotača i instrumentalni odgovor na hranu (vidi Uvod). U ovom istraživanju koristili smo nedavno razvijeni virusni sustav za prijenos gena za stabilno prekomjerno izražavanje ΔFosB u ciljanim područjima mozga štakora (Zachariou i sur., 2006). Ovdje smo pronašli da je prekomjerna ekspresija ΔFosB povećala unos saharoze u usporedbi s kontrolnim životinjama, bez razlika u unosu vode između dviju skupina.

Također smo istražili kako ΔFosB utječe na seksualno ponašanje. Pokazali smo da prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc smanjuje broj intromisija potrebnih za ejakulaciju kod seksualno naivnih životinja. To se ne podudara s drugim razlikama u naivnom seksualnom ponašanju, uključujući promjene u latencijama gora, intromisije ili ejakulacije. Osim toga, prekomjerna ekspresija ΔFosB nije utjecala na bilo koji aspekt seksualnog ponašanja kod seksualno iskusnih životinja. Sposobnost manipulacije u NAc-u da utječe na seksualno ponašanje nije iznenađujuća s obzirom na rastući dokaz da ovo područje nagrađivanja mozga regulira seksualno ponašanjer (Balfour i sur., 2004; Hull i Dominguez, 2007). ΔFosB-inducirano smanjenje broja intromisija moglo bi odražavati poboljšanje seksualnog ponašanja, jer se naivne životinje s prekomjernom ekspresijom ΔFosB u NAc ponašaju više kao iskusne životinje. Na primjer, u ispitivanjima ponovljenog seksualnog iskustva, životinjama je potrebno manje intromisija da bi došlo do ejakulacije (Lumley i Hull, 1999). Osim toga, trend smanjenja post-ejakulacijskog intervala (PEI) s prekomjernom ekspresijom ΔFosB također odražava ponašanje promatrano kod seksualno motiviranih, iskusnih muškaraca (Kippin i van der Kooy, 2003). TOvi nalazi upućuju na to da ΔFosB prekomjerna ekspresija kod naivnih životinja može olakšati seksualno ponašanje tako što naivne životinje nalikuju iskusnijim ili seksualno motiviranim životinjama. S druge strane, nismo uočili značajan učinak prekomjerne ekspresije ΔFosB na iskusno seksualno ponašanje. Kompleksnije studije ponašanja seksualnog ponašanja (npr. Uvjetovana preferencija mjesta) mogu bolje razlikovati moguće učinke ΔFosB.

Naposljetku, istražili smo kako prijašnja izloženost jednoj prirodnoj nagradi utječe na reakcije na ponašanje druge osobe. Posebno, odredili smo učinak prethodnog seksualnog iskustva na unos saharoze, Iako su i kontrolne i seksualno iskusne životinje pokazale veliku sklonost prema saharozi, seksualno iskusne životinje popile su mnogo više saharoze, bez promjene potrošnje vode. Ovo je zanimljiv nalaz, u da sugerira da prethodna izloženost jednoj nagradi može povećati vrijednost nagrađivanja drugog nagrađivanog poticaja, kao što bi se očekivalo ako bi postojala djelomično zajednička molekularna osnova (npr. ΔFosB) osjetljivosti na nagradu, Slično ovoj studiji, ženke hrčaka koje su prethodno bile izložene seksualnom ponašanju pokazale su povećanu osjetljivost na učinke kokaina u ponašanju (Bradley i Meisel, 2001). Ovi nalazi podupiru pojam plastičnosti unutar kruga nagrađivanja mozga, u tome što je percipirana vrijednost sadašnjih nagrada izgrađena na izloženosti iz prošlih nagrada.

Ukratko, ovdje predstavljeni rad pruža dokaze da, osim lijekova zlostavljanja, prirodne nagrade izazivaju ΔFosB razine u NAc. Isto tako, prekomjerna ekspresija ΔFosB u ovom području mozga regulira reakcije životinja na prirodne nagrade, kao što je ranije uočeno za nagrade za lijekove. Ovi nalazi upućuju na to da ΔFosB igra općenitiju ulogu u regulaciji mehanizama nagrađivanja i može pomoći u posredovanju u unakrsnoj senzibilizaciji uočenoj kod mnogih vrsta lijekova i prirodnih nagrada. Također, naši rezultati ukazuju na mogućnost da indukcija ΔFosB u NAc-u može posredovati ne samo ključne aspekte ovisnosti o drogama, nego i aspekte takozvanih prirodnih ovisnosti koje uključuju prinudnu potrošnju prirodnih nagrada.

Idi na:

Dopunski materijal

Dopunski materijal

Tablica S1

Idi na:

Zahvale

Ovaj rad podržali su stipendije Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje i Nacionalnog instituta za zlouporabu droga i Nacionalne alijanse za istraživanje u shizofreniji i depresiji.

Idi na:

Reference

  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dokazi za ovisnost o šećeru: bihevioralni i neurokemijski učinci povremenog unosa šećera. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksualno ponašanje i spolni aspekti okoline aktiviraju mezolimbički sustav kod mužjaka štakora. Neuropsvchopharmacologv. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Oluja DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Aktivnost CREB-a u ljusci nucleus accumbens kontrolira provođenje ponašajnih odgovora na emocionalne podražaje. Proc Natl Acad Sci SAD A. 2002;99: 11435-11440. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  • Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Regulacija anksioznosti i inicijacija seksualnog ponašanja CREB-a u nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci SAD A. 2005;102: 8357-8362. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Indikacija seksualnog ponašanja c-Fos u nucleus accumbens i amfetamin-stimulirana lokomotorna aktivnost senzibilizirana je prethodnim seksualnim iskustvom kod ženskih sirijskih hrčka. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Kvar u njegovanju kod miševa kojima nedostaje rani gen fosB. Stanica. 1996;86: 297-309. [PubMed]
  • Čenci MA. Transkripcijski faktori uključeni u patogenezu diskinezije izazvane L-DOPA u pacovskom modelu Parkinsonove bolesti. Aminokiseline. 2002;23: 105-109. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatalna tipična prekomjerna ekspresija DeltaFosB-a povećava poticaj za kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Hull EM, Dominguez JM. Seksualno ponašanje kod muških glodavaca. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ekspresija transkripcijskog faktora deltaFosB u mozgu kontrolira osjetljivost na kokain. Priroda. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kippin TE, van der Kooy D. Eksitotoksične lezije tegmentalnog jezgre pedunculopontina umanjuju kopulaciju kod naivnih mužjaka štakora i blokiraju efekte kopulacije u iskusnim mužjacima štakora. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
  • Lumley LA, Hull EM. Učinci antagonista D1-a i seksualnog iskustva na kopulacijsko-induciranu Fos-sličnu imunoreaktivnost u medijalnom preoptičkom jezgru. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Osjetljivost izazvana metamfetaminom diferencijalno mijenja pCREB i DeltaFosB kroz limbički krug mozga sisavca. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. D1 dopaminski receptori moduliraju indukciju deltaFosB u striatumu štakora nakon intermitentne primjene morfina. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Prirodno prisutan skraćeni oblik FosB koji inhibira Fos / Jun transkripcijsku aktivnost. Stanica. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkripcijski mehanizmi ovisnosti: uloga ΔFosB. Phil Trans R Soc u Londonu Biol Sci. 2008 u tisku.
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB u nucleus accumbens regulira instrumentalno ponašanje i motivaciju pojačanu hranom. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukcija deltaFosB u moždanim strukturama povezanim s nagrađivanjem nakon kroničnog stresa. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Različiti obrasci indukcije DeltaFosB u mozgu pomoću droga zlostavljanja. Sinapsa. 2008;62: 358-369. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Učinci stresa na prehrambene preferencije i unos ovise o pristupu i osjetljivosti na stres. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB regulira rad kotača. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Bitna uloga za DeltaFosB u nucleus accumbens u djelovanju morfija. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]