KOMENTARI: rani eksperiment koji pokazuje da dopamin utječe na razine DeltaFosba.
Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
izvor
Odjel za farmakologiju, Sveučilište u Ottawi, Ottawa, Ontario, Kanada K1H 8M5.
Sažetak
Korištenjem antitijela koje prepoznaje proizvode svih poznatih članova porodice fos neposrednih ranih gena, pokazano je da uništavanje nigrostrijatalnog puta lezijama 6-hidroksidopaminskog (6-OHDA) medijalnog snopa prednjeg mozga produžuje (> 3 mjeseci) povišenje Fos-slične imunoreaktivnosti u striatumu. Koristeći tehnike retrogradnog traga za traktom, prethodno smo pokazali da se ovaj porast Fos-slične imunoreaktivnosti nalazi pretežno u striatalnim neuronima koji projiciraju na globus pallidus. U ovoj su studiji provedene Western blot-ove na nuklearnim ekstraktima iz netaknutog i denerviranog striatuma štakora s 6-OHDA-om kako bi se utvrdila priroda Fos-imunoreaktivnih proteina (-ova) odgovornih za ovo povećanje. Otprilike 6 tjedana nakon 6-OHDA lezije, ekspresija dva Fos-povezana antigena s prividnom molekularnom masom od 43 i 45 kDa bila je pojačana u denerviranom striatumu. Kronična primjena haloperidola također je selektivno povećala ekspresiju ovih antigena povezanih s Fosom, što sugerira da je njihova indukcija nakon dopaminergičke denervacije posredovana smanjenom aktivacijom D2-sličnih receptora dopamina.
Western blot imunobojenje pomoću protutijela koje prepoznaje N-kraj FosB pokazuje da antigeni povezani s 43 i 45 kDa Fos, inducirani dopaminergičkom denervacijom i kroničnom primjenom haloperidola, mogu biti povezani s skraćenim oblikom FosB poznatim kao deltaFosB. U skladu s ovim prijedlogom, retrogradni eksperimenti praćenja potvrdili su da je deltaFosB-slična imunoreaktivnost u deafferented striatumu locirana pretežno u striatopalidnim neuronima.
Eksperimenti promjene gela pokazali su da povišena aktivnost vezanja AP-1-a u denerviranim striatama sadrži protein (e) sličan FosB, što sugerira da pojačane razine deltaFosB-a mogu posredovati neke od učinaka produženog smanjenja dopamina na gena reguliranih AP-1-om u striatopalidnim neuronima. Nasuprot tome, kronična primjena D1-sličnog receptora agonista CY 208243 na 6-OHDA-oštećene štakore dramatično je povećala deltaFosB-sličnu imunoreaktivnost u striatalnim neuronima koji su se širili na supstanciju nigru. Western blot imunobojenje otkrilo je da su deltaFosB i, u manjoj mjeri, FosB povišeni kod kronične D1-agonističke primjene. I kvantitativna lančana reakcija reverzne transkriptaze-polimeraze i analiza ribonukleaze pokazali su da su razine deltafosB mRNA značajno povećane u denerviranoj striatumu primjenom kronične D1-agonističke primjene.
I na kraju, ispitali smo učinke kronične primjene agonista dopaminskih receptora poput D1 i D2 na strijatalnu ekspresiju deltaFosB u 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) primatskom modelu Parkinsonove bolesti . U majmuna do kojih je MPTP donio Parkinsonovu bolest, zabilježen je umjereni porast proteina sličnih deltaFosB-u, dok je razvoj diskinezije nastao kroničnom primjenom agonista D1-popraćen velikim porastom proteina (-ova) sličnih DeltaFosB-u. Suprotno tome, primjena dugotrajnog djelovanja D2-sličnog agonista kabergolina, koji je ublažio simptome Parkinsonove bolesti bez stvaranja diskinezije, smanjio je razinu deltaFosB na gotovo normalne vrijednosti. Uzeti zajedno, ovi rezultati pokazuju da kronične promjene u dopaminergičkoj neurotransmisiji dovode do stalnog porasta proteina sličnog deltaFosB u striatumu glodavaca i primata.
;