DeltaFosB: kontinuirani molekularni prekidač za ovisnost (2001)

KOMENTARI: Kao što će kasnije studije otkriti, DeltaFosB je uobičajeni molekularni prekidač za ovisnosti o drogama i ponašanju. To je faktor transkripcije što znači da utječe na to koji su geni uključeni ili isključeni. Kao što je rečeno drugdje, droge ovisnosti otimaju samo normalne mehanizme. Zato je glupo sugerirati da ovisnosti o ponašanju ne mogu postojati.

 POTPUNA STUDIJA

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 Rujan 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot i David W. Self

Odjel za psihijatriju i Centar za osnovnu neuroznanost, Medicinski centar Sveučilišta Teksas, 5323 Boulevard Harry Hines, Dallas, TX 75390-9070

Sažetak

Dugovječnost nekih abnormalnosti u ponašanju koje karakteriziraju ovisnost o drogama sugerira da regulacija ekspresije neuralnih gena može biti uključena u proces kojim droge uzrokuju ovisnost. jaSve više dokaza sugerira da transkripcijski faktor ΔFosB predstavlja jedan mehanizam kojim lijekovi zlostavljanja proizvode relativno stabilne promjene u mozgu koje doprinose fenotipu ovisnosti. ΔFosBčlan obitelji Fos transkripcijskih faktora, akumulira se unutar podskupa neurona nukleusa accumbens i dorzalnog striatuma (područja mozga važna za ovisnost) nakon ponovljene primjene mnogih vrsta zlouporabe droga. Slično nakupljanje ΔFosB nastaje nakon kompulzivnog trčanja, što sugerira da se ΔFosB može akumulirati kao odgovor na mnoge vrste kompulzivnog ponašanja., Važno je da ΔFosB ostaje u neuronima relativno dugo vremena zbog svoje izvanredne stabilnosti. Stoga, ΔFosB predstavlja molekularni mehanizam koji može inicirati, a zatim održati promjene u ekspresiji gena koja traje dugo nakon prestanka izlaganja lijeku., Istraživanja u inducibilnim transgeničnim miševima koji prekomjerno eksprimiraju ΔFosB ili dominantni negativni inhibitor proteina pružaju izravne dokaze da ΔFosB uzrokuje povećanu osjetljivost na učinke ponašanja droga zlouporabe i, eventualno, povećano ponašanje traženja droge. Ovaj rad podupire stajalište da ΔFosB funkcionira kao vrsta kontinuiranog “molekularnog prekidača” koji postupno pretvara akutne odgovore na lijekove u relativno stabilne prilagodbe koje pridonose dugotrajnoj neuralnoj i bihevioralnoj plastičnosti koja je u osnovi ovisnosti.

Istraživanje ovisnosti usredotočeno je na razumijevanje složenih načina na koje droge zlostavljanja mijenjaju mozak kako bi uzrokovale abnormalnosti u ponašanju koje karakteriziraju ovisnost. Jedan od kritičnih izazova na tom području je identificirati relativno stabilne promjene u mozgu uzrokovane lijekovima koje bi uzele u obzir one abnormalnosti u ponašanju koje su osobito dugovječne. Na primjer, ovisnik o ljudima može biti pod povećanim rizikom od recidiva čak i nakon godina apstinencije.

Stabilnost ovih abnormalnosti u ponašanju dovela je do pretpostavke da se one mogu posredovati, barem djelomično, kroz promjene u ekspresiji gena (1-3). Prema ovom gledištu, ponavljano izlaganje drogi zlostavljanja opetovano remeti prijenos na određene sinapse u mozgu koje su osjetljive na lijek. Takve perturbacije na kraju signaliziraju preko unutarstaničnih glasnika kaskade u jezgru, gdje najprije pokreću i održavaju promjene u ekspresiji specifičnih gena. Primarni mehanizam kroz koji putovi prijenosa signala utječu na ekspresiju gena je regulacija transkripcijskih faktora, proteina koji se vežu za regulatorne regije gena i modificiraju njihovu transkripciju.

Jedan od ciljeva istraživanja ovisnosti, dakle, bio je identificirati transkripcijske faktore koji se mijenjaju u područjima mozga koji su uključeni u ovisnost nakon kronične primjene droga. Nekoliko takvih transkripcijskih čimbenika identificirano je tijekom proteklog desetljeća (1 – 6). Fokus ovog pregleda je na jedan određeni transkripcijski faktor zvan ΔFosB.

Indukcija ΔFosB prema lijekovima zlouporabe

ΔFosB, kodiran s fosB genom, je član Fos obitelji transkripcijskih faktora, koji također uključuje c-Fos, FosB, Fra1 i Fra2 (7). Ovi proteini obitelji Fos heterodimeriziraju s proteinima obitelji Jun (c-Jun, JunB, ili JunD) kako bi oblikovali aktivne transkripcijske faktore AP-1 (aktivator-protein-1) koji se vežu na AP-1 mjesta (konsenzus sekvenca: TGAC / GTCA) promotori određenih gena koji reguliraju njihovu transkripciju.

Ovi proteini obitelji Fos induciraju se brzo i prolazno u specifičnim područjima mozga nakon akutne primjene mnogih lijekova zlostavljanja (Slika 1) (8-11). Istaknute regije su nucleus accumbens i dorzalni striatum, koji su važni posrednici u ponašanju odgovora na lijekove, osobito njihove nagrađivanje i efekte lokomotornog aktiviranja (12, 13). Ovi proteini se vraćaju na bazalne razine unutar nekoliko sati od primjene lijeka.

 

 

Slika 1

Shema prikazuje postupnu akumulaciju ΔFosB nasuprot brzoj i prolaznoj indukciji drugih proteina Fos obitelji kao odgovor na zlouporabu lijekova. (A) Autoradiogram ilustrira diferencijalnu indukciju ovih različitih proteina akutnom stimulacijom (1-2 hr nakon jedne izloženosti lijeku) u odnosu na kroničnu stimulaciju (1 dan nakon ponovljene izloženosti lijeku). (B) Nekoliko valova Fos-sličnih proteina [sastavljenih od c-Fos (52-do 58-kDa izoformi), FosB (46-do 50-kDa izoformi), ΔFosB (33-kDa izoforma), i Fra1 ili Fra2 ( 40 kDa)] su inducirani u neurousu nucleus accumbens i dorsal striatal pomoću akutne primjene droge. Također su inducirane biokemijski modificirane izoforme ΔFosB (35-37 kDa); oni su, također, inducirani (iako na niskim razinama) nakon akutne primjene lijeka, ali i dalje traju dugo u mozgu zbog svoje stabilnosti. (C) Kod ponavljanja (npr., Dva puta dnevno), svaki akutni stimulus inducira nisku razinu stabilnih ΔFosB izoformi, što je naznačeno nižim skupom linija koje se preklapaju i koje ukazuju na ΔFosB induciranu svakim akutnim stimulusom. Rezultat je postupno povećanje ukupne razine ΔFosB s ponovljenim podražajima tijekom tijeka kroničnog liječenja, što je naznačeno povećanjem stupnjevite linije na grafikonu.

Vrlo različiti odgovori vidljivi su nakon kronične primjene droga zlostavljanja (Slika 1), Biokemijski modificirane izoforme ΔFosB (molekularna masa 35-37 kDa) akumuliraju se unutar istih regija mozga nakon ponovljene izloženosti lijeku, dok svi ostali članovi obitelji Fos pokazuju toleranciju (tj. Smanjenu indukciju u usporedbi s početnom izloženošću lijeku). Takvo nakupljanje ΔFosB opaženo je kod kokaina, morfina, amfetamina, alkohola, nikotina i fenciklidinae (11, 14-18). Postoje neki dokazi da je ova indukcija selektivna za podskup medija koji sadrži dynorphin / supstancu P srednjeglasnih neurona koji se nalaze u tim područjima mozga (15, 17), iako je potrebno više rada da se to sa sigurnošću utvrdi. 35- do 37-kDa izoformi ΔFosB dimeriziraju se pretežno sa JunD da bi se formirao aktivan i dugotrajan AP-1 kompleks unutar tih područja mozga (19, 20). Ove ΔFosB izoforme akumuliraju se s kroničnom izloženošću lijeku zbog njihovih iznimno dugih vremena poluraspada (21), te stoga perzistiraju u neuronima najmanje nekoliko tjedana nakon prestanka primjene lijeka. Zanimljivo je primijetiti da su ti izoformi ΔFosB visoko stabilni proizvodi neposrednog ranog gena (fosB). Stabilnost ΔFosB izoformi osigurava novi molekularni mehanizam pomoću kojeg lijek-inducirane promjene u ekspresiji gena mogu ustrajati unatoč relativno dugim periodima povlačenja lijeka.

Iako nukleus accumbens ima ključnu ulogu u nagrađivanju učinaka zlouporabe droga, vjeruje se da normalno funkcionira reguliranjem odgovora na prirodna pojačanja, kao što su hrana, piće, seks i društvene interakcije (12, 13). Kao rezultat toga, postoji znatan interes za moguću ulogu ovog područja mozga u drugim kompulzivnim ponašanjima (npr. Patološko prejedanje, kockanje, vježbanje, itd.). Stoga smo ispitali je li ΔFosB reguliran u životinjskom modelu kompulzivnog trčanja. Štoviše, stabilne 35-do 37-kDa izoforme ΔFosB induciraju se selektivno unutar nucleus accumbens u štakora koje pokazuju kompulzivno ponašanje u trčanju. †

Biokemijski identitet stabilnih ΔFosB izoformi

Kao što je gore spomenuto, izoforme ΔFosB koje se akumuliraju nakon kronične primjene lijeka zlouporabe ili kompulzivnog trčanja pokazuju molekulsku masu 35-37 kDa. Oni se mogu razlikovati od 33-kDa izoforma ΔFosB koji se inducira brzo, ali prolazno nakon jedne izloženosti lijeku (slika 1) (14, 19, 22). Trenutni dokazi upućuju na to da je 33-kDa izoforma nativni oblik proteina, koji je promijenjen tako da tvori stabilnije proizvode 35-37-kDa (19, 21). Međutim, priroda biokemijske modifikacije koja pretvara nestabilnu 33-kDa izoformu u stabilne 35- do 37-kDa izoforme ostala je nejasna. Pretpostavlja se da fosforilacija može biti odgovorna (11). Na primjer, indukcija ΔFosB je smanjena kod miševa kojima nedostaje DARPP-32, protein obogaćen striatalom (23, 24). Budući da DARPP-32 regulira katalitičku aktivnost proteinske fosfataze-1 i protein kinaze A (25, 26), zahtjev za ovaj protein za normalnu akumulaciju stabilnih ΔFosB izoforma ukazuje na moguću ulogu fosforilacije u stvaranju ovih stabilnih produkata.

Uloga ΔFosB u plastičnosti ponašanja prema zlouporabi droga

Uvid u ulogu ΔFosB u ovisnosti o drogama uglavnom dolazi iz istraživanja transgenih miševa u kojima se ΔFosB može selektivno inducirati unutar nucleus accumbens i drugih striatalnih područja odraslih životinja (27, 28). Važno je da ovi miševi prekomjerno eksprimiraju ΔFosB selektivno u medijumskim neuronima koji sadrže dynorphin / substance P, gdje se vjeruje da lijekovi induciraju protein. Fenotip ponašanja miševa s prekomjernom ekspresijom ΔFosB, koji na mnoge načine podsjeća na životinje nakon kronične izloženosti lijeku, sažeto je prikazan u Tablici 1. Miševi pokazuju povećani lokomotorni odgovor na kokain nakon akutne i kronične primjene (28). Oni također pokazuju povećanu osjetljivost na učinke kokaina i morfina u testovima za određivanje mjesta (11, 28) i sami će primjenjivati ​​niže doze kokaina nego one s leglom koje ne prekomjerno eksprimiraju ΔFosB. senzibilizacija na kokain i normalno prostorno učenje u vodenom labirintu Morris (28). Tovi podaci pokazuju da ΔFosB povećava osjetljivost životinje na kokain i možda druge droge i može predstavljati mehanizam za relativno produljenu senzibilizaciju na lijekove.

Tablica 1
Bihevioralna plastičnost posredovana ΔFosB u nucleus accumbens-dorsalstriatum

 

Povećana aktivacija lokomotorije kao odgovor na akutnu i ponovljenu primjenu kokaina.
Povećana zadovoljavajuća reakcija na kokain i morfin u testovima za određivanje mjesta.
Povećana samostalna primjena malih doza kokaina.
Povećana motivacija za kokain u testovima progresivnog omjera.
Povećan anksiolitički odgovor na alkohol.
Povećano kompulzivno ponašanje.

Na temelju podataka u ref. 28 i 29.† ‡ §¶

 

Bihevioralna plastičnost posredovana ΔFosB u nucleus accumbens-dorsal striatum

IOsim toga, postoje preliminarni dokazi da se učinci ΔFosB mogu proširiti i izvan regulacije osjetljivosti lijeka per se na složenija ponašanja povezana s procesom ovisnosti. Miševi koji eksprimiraju ΔFosB teže rade kako bi sami dali kokain u testovima progresivnog omjera samoprimjene,naglašavajući da ΔFosB može senzibilizirati životinje na poticajna motivacijska svojstva kokaina i time dovesti do sklonosti ka relapsu nakon povlačenja lijekamiševi koji su eksprimirali l. ‡ ΔFosB također pokazuju pojačano anksiolitičko djelovanje alkohola, fenotip koji je povezan s povećanim unosom alkohola kod ljudi. Zajedno, ovi rani nalazi ukazuju na to da ΔFosB, osim povećanja osjetljivosti na zlouporabe droga, proizvodi kvalitativne promjene u ponašanju koje promiču ponašanje koje traži droge. Prema tome, ΔFosB može funkcionirati kao kontinuirani "molekularni prekidač" koji pomaže inicirati, a zatim održavati ključne aspekte ovisnog stanja. Važno pitanje u sadašnjem istraživanju je da li akumulacija ΔFosB tijekom izlaganja lijeku potiče ponašanje u potrazi za drogom nakon dužeg povlačenja, čak i nakon normalizacije ΔFosB razine (vidi dolje).

Odrasla osoba miševi koji prekomjerno izlučuju ΔFosB selektivno unutar nucleus accumbens i dorzalnog striatuma također pokazuju veće kompulzivno trčanje u usporedbi s kontrolnim littermates. † Ova promatranja podižu zanimljivu mogućnost da akumulacija ΔFosB unutar tih neurona ima općenitiju ulogu u formiranju i održavanju navika sjećanja i kompulzivnog ponašanja ponašanja, možda pojačavajući učinkovitost neuronskih krugova u kojima ti neuroni funkcioniraju.

ΔFosB se akumulira u određenim područjima mozga izvan nucleus accumbens i dorzalnog striatuma nakon kronične izloženosti kokainu. Istaknuti među njima regije su amigdala i medijski prefrontalni korteks (15). Glavni cilj sadašnjih istraživanja je razumijevanje doprinosa indukcije ΔFosB u tim regijama fenotipu ovisnosti.

Raniji rad na nokaut miševima fosB otkrio je da ove životinje ne razvijaju senzibilizaciju na lokomotorne učinke kokaina, što je u skladu s nalazima gore spomenutih miševa s prekomjernom ekspresijom ΔFosB (22). Međutim, mutanti fosB pokazali su pojačanu osjetljivost na akutne učinke kokaina, što nije u skladu s ovim drugim nalazima. Interpretacija nalaza s mutantima fosB, međutim, komplicirana je činjenicom da ovim životinjama nedostaje ne samo ΔFosB, već i FosB pune dužine. Štoviše, mutantima nedostaju i proteini u cijelom mozgu i od najranijih faza razvoja. Zapravo, noviji rad podupire zaključke prekomjerno izraženih miševa ΔFosB: inducibilna prekomjerna ekspresija krnjeg mutanta c-Juna, koji djeluje kao dominantni negativni antagonist ΔFosB, selektivno u nucleus accumbens i dorzalni striatum pokazuje smanjenu osjetljivost na korisne učinke kokaina .¶ Ovi nalazi ističu oprez koji se mora koristiti u tumačenju rezultata miševa s konstitutivnom mutacijom i ilustriraju važnost miševa s inducibilnim i specifičnim mutacijama mutacija u studijama plastičnosti u mozgu odraslih.

Ciljani geni za ΔFosB

Budući da je ΔFosB transkripcijski faktor, vjerojatno protein uzrokuje plastičnost u ponašanju kroz promjene u ekspresiji drugih gena. ΔFosB se generira alternativnim spajanjem fosB gena i nema dio C-terminalne transaktivacijske domene prisutne u FosB punoj dužini. Kao rezultat toga, prvotno je predloženo da ΔFosB funkcionira kao transkripcijski represor (29). Međutim, rad u kulturi stanica jasno je pokazao da ΔFosB može izazvati ili potisnuti Transkripcija posredovana AP-1-om, ovisno o određenom korištenom mjestu AP-1 (21, 29-31). FosB pune dužine ima iste učinke kao ΔFosB na određene fragmente promotora, ali različite učinke na druge. Daljnji rad je potreban kako bi se razumjeli mehanizmi na kojima se temelje ove različite aktivnosti ΔFosB i FosB.

Naša je skupina koristila dva pristupa za identificiranje ciljnih gena za ΔFosB. Jedan je pristup genu kandidata. U početku smo receptore glutamata α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (AMPA) smatrali pretpostavljenim ciljevima, s obzirom na važnu ulogu glutamatergičnog prijenosa u jezgri gomile. Dosadašnji rad pokazao je da jedna određena podjedinica AMPA receptora glutamata, GluR2, može biti vjerodostojna meta za ΔFosB (slika 2). Ekspresija GluR2, ali ne i ekspresija ostalih podjedinica AMPA receptora, povećana je u nucleus accumbens (ali ne i dorzalnom striatumu) nakon prekomjerne ekspresije ΔFosB (28), a ekspresija dominantnog negativnog mutanta umanjuje sposobnost kokaina da inducira protein. Uz to, promotor gena GluR2 sadrži konsenzusno AP-1 mjesto koje veže ΔFosB (28). Prekomjerna ekspresija GluR2 u nucleus accumbens, korištenjem prijenosa gena posredovanog virusom, povećava osjetljivost životinje na korisne učinke kokaina, oponašajući time dio fenotipa viđen u miševa koji izražavaju ΔFosB (28). Indukcija GluR2 mogla bi objasniti smanjenu elektrofiziološku osjetljivost neurona nucleus accumbens na agoniste AMPA receptora nakon kronične primjene kokaina (32), jer AMPA receptori koji sadrže GluR2 pokazuju smanjenu ukupnu provodljivost i smanjenu propusnost Ca2 +. Smanjena reakcija ovih neurona na ekscitacijske ulaze tada može poboljšati reakciju na zlouporabu droge. Međutim, načini na koje dopaminergički i glutamatergični signali u jezgri gomile reguliraju ovisničko ponašanje ostaju nepoznati; ovo će zahtijevati razinu razumijevanja neuronskog sklopa, koja još nije dostupna.

 Slika 2

Podjedinica AMPA receptora glutamata, GluR2, pretpostavljena je meta za ΔFosB. Pokazano je kako indukcija GluR2 posredovana ΔFosB može izmijeniti fiziološku reakciju neurona nucleus accumbens i dovesti do senzibiliziranih odgovora na zlouporabu droga. Prema ovoj shemi, zlouporaba droga proizvodi svoje akutno pojačavajuće djelovanje inhibicijom nukleusnih akumenskih neurona. Uz ponovljenu izloženost, lijekovi induciraju ΔFosB, koji regulira brojne ciljne gene, uključujući GluR2. To povećava udio AMPA receptora (AMPA-R) na neuronima jezgre accumbens koji sadrže podjedinicu GluR2, što uzrokuje smanjenu ukupnu AMPA struju i smanjenu Ca2 + struju. Ova smanjena ekscitabilnost mogla bi neurone učiniti osjetljivijima na akutne inhibitorne učinke lijekova, a time i na pojačavajuće učinke lijekova.

Drugi navodni cilj za ΔFosB je gen koji kodira dynorphin. Kao što je ranije navedeno, dynorphin se eksprimira u podskupu nucleus accumbens srednjih štapnih neurona koji pokazuju indukciju ΔFosB. Čini se da dynorphin funkcionira u međustaničnoj povratnoj petlji: njegovo oslobađanje inhibira dopaminergične neurone koji inerviraju medijene kralježničke neurone, preko κ opioidnih receptora prisutnih na terminalima dopaminergičkih živaca u nucleus accumbens te na staničnim tijelima i dendritima u ventralnom tegmentalnom području (Slika 3) (33-35). Ova ideja je u skladu sa sposobnošću agonista receptora κ, nakon primjene u bilo koje od ovih dvaju područja mozga, da bi se smanjio povratak lijekad (35).

RDosadašnji rad je pokazao da ΔFosB smanjuje ekspresiju dynorphina, could što bi moglo pridonijeti poboljšanju mehanizama nagrađivanja koji se vide s indukcijom ΔFosB. Zanimljivo je da drugi faktor transkripcije s reguliranom količinom lijeka, CREB (cAMP odgovor element koji veže protein) (2, 3), pokazuje suprotan učinak: inducira ekspresiju dynorphina u nucleus accumbens i smanjuje svojstva kokaina i morfija (4). **

Bzbog toga što aktivacija CREB-a uzrokovana lijekom ubrzano rasipa nakon primjene lijeka, takva recipročna regulacija dinorfina pomoću CREB-a i ΔFosB-a mogla bi objasniti recipročne promjene u ponašanju koje se javljaju tijekom ranih i kasnih faza povlačenja, s negativnim emocionalnim simptomima i smanjenom osjetljivošću lijeka koja prevladava u ranim fazama povlačenja i senzibilizacije za nagrađivanje i poticajne motivacijske učinke lijekova koji prevladavaju u kasnijim vremenskim točkama.

 

 

Slika 3

 Dynorphin je pretpostavljeni cilj za ΔFosB. Prikazan je ventralni tegmentalni dio (VTA) dopamin (DA) neuron koji inervira klasu nucleus accumbens (NAc) GABAergičke projekcijske neurone koja eksprimira dynorphin (DYN). Dynorphin služi povratni mehanizam u ovom krugu: dynorphin, oslobođen iz terminala neurona NAc, djeluje na κ opioidne receptore koji se nalaze na živčanim terminalima i staničnim tijelima DA neurona kako bi spriječili njihovo funkcioniranje. ΔFosBinhibicijom ekspresije dynorphina, može smanjiti ovu povratnu petlju i poboljšati svojstva zlouporabe lijekova. Nije prikazano recipročno djelovanje CREB-a na ovaj sustav: CREB pojačava ekspresiju dynorphina i time umanjuje nagrađivana svojstva droga zlouporabe (4). GABA, y-aminomaslačna kiselina; DR, dopaminski receptor; OR, opioidni receptor.

Drugi pristup koji se koristi za identificiranje ciljnih gena za ΔFosB uključuje analizu mikro-niza DNA. Neizvodljiva prekomjerna ekspresija ΔFosB povećava ili smanjuje ekspresiju brojnih gena u nucleus accumbens (36). Iako je sada potreban značajan rad na validaciji svakog od ovih gena kao fizioloških ciljeva ΔFosB i da bi se razumio njihov doprinos fenotipu ovisnosti, čini se da je jedan važan cilj Cdk5 (ciklin-ovisna kinaza-5). Dakle, Cdk5 je u početku identificiran kao ΔFosB-reguliran uporabom mikro-nizova, a kasnije se pokazalo da je induciran u nucleus accumbens i leđnom striatumu nakon kronične primjene kokaina (37). ΔFosB aktivira cdk5 gen putem AP-1 mjesta prisutnog unutar promotora gena (36). Ovi podaci zajedno podržavaju shemu u kojoj kokain inducira ekspresiju Cdk5 u tim dijelovima mozga putem ΔFosB. Čini se da indukcija Cdk5 barem djelomično mijenja dopaminergičko signaliziranje povećanom fosforilacijom DARPP-32 (37), koji se pretvara iz inhibitora proteinske fosfataze-1 u inhibitor proteinske kinaze A nakon njegove fosforilacije pomoću Cdk5 (26).

Uloga ΔFosB u posredovanju “trajne” plastičnosti prema zlouporabi droga

Iako je ΔFosB signal relativno dugotrajan, on nije trajan. ΔFosB se postupno razgrađuje i više se ne može otkriti u mozgu nakon 1-2 mjeseci povlačenja lijeka, iako određene abnormalnosti u ponašanju traju duže vrijeme. Stoga se čini da ΔFosB per se ne može posredovati u tim polustepenim abnormalnostima u ponašanju. Teškoće u pronalaženju molekularnih prilagodbi koje su temelj ekstremno stabilnih promjena u ponašanju povezane s ovisnošću analogne su izazovima s kojima se suočavaju u području učenja i pamćenja. Iako postoje elegantni stanični i molekularni modeli učenja i pamćenja, do sada nije bilo moguće identificirati molekularne i stanične prilagodbe koje su dovoljno dugovječne da bi se odgovorilo na vrlo stabilne memorije ponašanja. Zapravo, ΔFosB je najdugovječnija adaptacija za koju se zna da se događa u mozgu odraslog čovjeka, ne samo kao odgovor na zlouporabu droga, već i na bilo koja druga poremećaja (koja ne uključuju lezije). Dva su se prijedloga razvila, kako u području ovisnosti, tako i u području učenja i pamćenja, kako bi se objasnila ta razlika.

Jedna mogućnost je da se više prolazne promjene u ekspresiji gena, kao što su one posredovane pomoću ΔFosB ili drugih transkripcijskih faktora (npr., CREB), može posredovati u dugovječnijim promjenama neuronske morfologije i sinaptičke strukture. Na primjer, povećanje gustoće dendritskih bodlji (osobito povećanje dvoglave bodlje) prati povećana učinkovitost glutamatergičnih sinapsi u hipokampalnim piramidnim neuronima tijekom dugotrajnog potenciranja (38-40), a paralela je pojačana osjetljivost na kokain posredovana na razini srednjih kostijućih neurona nucleus accumbens (41). Nije poznato jesu li takve strukturalne promjene dovoljno dugovječne da bi uzele u obzir vrlo stabilne promjene u ponašanju, iako potonje traje najmanje mjesec dana odustajanja od lijeka. Nedavni dokazi ukazuju na mogućnost da je ΔFosB i njegova indukcija Cdk1, jedan od posrednika u lijekovima izazvanih promjena u sinaptičkoj strukturi u nucleus accumbens (sl. 5). ‡ Tako, infuzija Cdk4 inhibitora u nucleus accumbens sprječava Sposobnost ponovnog izlaganja kokainu za povećanje dendritske gustoće kralježnice u ovoj regiji. To je u skladu sa stajalištem da Cdk5, koji je obogaćen u mozgu, regulira živčanu strukturu i rast (vidi ref. 5 i 36). Moguće je, iako nipošto nije dokazano, da takve promjene u neuronskoj morfologiji mogu nadživjeti sam ΔFosB signal.

 Slika 4

Regulacija dendritičke strukture zlouporabom droga. Prikazano je širenje dendritičnog stabla neurona nakon kroničnog izlaganja drogi, kao što je uočeno kod kokaina u jezgri akumenskoj i prefrontalnoj kori (41). Područja povećavanja pokazuju porast dendritičnih bodlji, za koje se pretpostavlja da se javljaju zajedno s aktiviranim živčanim terminalima. Ovo povećanje gustoće dendritične kralježnice može se posredovati preko ΔFosB i posljedične indukcije Cdk5 (vidi tekst). Takve promjene u dendritičkoj strukturi, koje su slične onima uočenim u nekim modelima učenja (npr. Dugotrajno potenciranje), mogle bi posredovati dugovječne senzibilizirane odgovore na zlouporabu droga ili znakove okoliša. [Reproducirano uz dopuštenje ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Druga mogućnost je da je prolazna indukcija transkripcijskog faktora (npr. ΔFosB, CREB) dovodi do trajnijih promjena u ekspresiji gena kroz modifikaciju kromatabr. Vjeruje se da ti i mnogi drugi transkripcijski faktori aktiviraju ili potiskuju transkripciju ciljnog gena promicanjem acetiliranja ili deacetilacije, odnosno, histona u blizini gena (42). Iako se takva acetilacija i deacetilacija histona može pojaviti vrlo brzo, moguće je da ΔFosB ili CREB mogu proizvesti dugotrajnije prilagodbe u enzimatskom stroju koji kontrolira acetilaciju histona. ΔFosB ili CREB također mogu promicati dugotrajne promjene u ekspresiji gena reguliranjem drugih modifikacija kromatina (npr. Metilacije DNA ili histona) koje su uključene u trajne promjene u transkripciji gena koje se javljaju tijekom razvoja (vidi ref. 42 i 43) , Iako te mogućnosti ostaju spekulativne, mogle bi pružiti mehanizam pomoću kojeg prolazne prilagodbe na zlouporabu droge (ili neke druge poremećaje) dovode do bitnih životnih posljedica u životu.

Reference

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Nada BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995 – 1006.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515 – 532.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

Znanost 1998: 282 – 2272.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trendovi Neurosci 22: 167 – 173.

CrossRefMedlineWeb znanosti

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210 – 6217.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trendovi Neurosci 18: 66 – 67.

CrossRefMedlineWeb znanosti

  1. ↵
    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci SAD 88: 1291 – 1295.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci SAD 87: 6912 – 6916.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. Nada B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci SAD 89: 5764 – 5768.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715 – 720.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Mudro RA

(1998) Ovisnost o alkoholu lijekova 51: 13 – 22.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Nada BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedlineWeb znanosti

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Nada BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp. 275: 1671-1680.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

Sažetak

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

Znanost 1997: 275 – 83.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Nada BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

Sažetak

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Nada BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci SAD 94: 10397 – 10402.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Pjesma WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. sur.

Znanost 1998: 281 – 838.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435 – 447.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. sur.

(1999) Priroda (London) 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. sur.

(1999) Priroda (London) 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Ćelija 64: 751 – 759.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Mudrost RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci SAD 88: 5077 – 5081.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Bijeli FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Vuk ME

(1995) J Pharmacol Exp. 273: 445-454.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901 – 904.

CrossRefMedlineWeb znanosti

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. sur.

(2001) Priroda (London) 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545 – 550.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

    1. Malinow R,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352 – 357.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133 – 141.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  1. ↵

Robinson, TE i Kolb, B. (1999.) (1997.) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Regulacija transkripcije u eukariotima (Lab Cold Spring Harbor. Press, Plainview, NY).

Pretražite Google znalca

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1-12.

CrossRefMedlineweb stranica znanosti

  • Dodaj na FacebookFacebook
  • Dodaj na TwitterX / Twitter
  • Google+
  • Dodaj u CiteULikeCiteULike
  • Dodaj u DeliciousUkusan
  • Dodaj na DiggDigg
  • Dodaj u MendeleyMendeley

Što je ovo?

HighWire Press-domaćin članke citirajući ovaj članak