KOMENTARI: Dokazi koji deltafosb ostavljaju tragove dugo nakon oporavka od ovisnosti. Konkretno ovisnost uzrokuje epigenetske promjene koje rezultiraju mnogo bržom indukcijom deltafosba kada dođe do relapsa. To objašnjava kako se relapsiranje, čak i nakon godina, može brzo eskalirati u stanje punog puhanja ovisnosti.
J Neurosci. Autorski rukopis; dostupno u PMC 2013 siječnja 25.
Sažetak
ΔFosB, a Fosb genskog produkta, inducira se u jezgri accumbens (NAc) i kaudata putamen (CPu) opetovanim izlaganjem zlouporabi droga poput kokaina. Ova indukcija doprinosi abberantnim obrascima ekspresije gena i nepravilnostima u ponašanju koje se vide kod opetovane izloženosti lijekovima.
Ovdje smo procijenili može li daljinska povijest izlaganja lijekovima na štakorima promijeniti inducibilnost Fosb gen izazvan naknadnim izlaganjem kokainu. Pokazano je da prethodno kronično uzimanje kokaina, praćeno produženim povlačenjem, povećava inducibilnost Fosb u NAc, što je dokazano većom akutnom indukcijom ΔFosB mRNA i bržim nakupljanjem proteina ΔFosB nakon ponovljenog ponovnog izlaganja kokainu, Nema takvog primera Fosb indukcija je opažena u CPu, u stvari, u CPu je potisnuta akutna indukcija ΔFosB mRNA.
Ovi nenormalni obrasci Fosb ekspresija je povezana s modifikacijama kromatina na Fosb promotor gena. Prethodna kronična primjena kokaina inducira dugotrajno povećanje vezanja RNA polimeraze II (Pol II) na Fosb samo promotor u NAc, sugerirajući da Pol II "odugovlači" prime Fosb za indukciju u ovoj regiji nakon ponovnog izlaganja kokainu, Izazov kokaina tada pokreće oslobađanje Pol II iz gena promotora, omogućavajući brže Fosb transkripcija. Izazov kokaina također smanjuje represivne promjene histona na Fosb promotor u NAc, ali povećava takve represivne tragove i smanjuje aktivirajuće marke u CPu.
Ovi rezultati pružaju novi uvid u kromatinsku dinamiku na Fosb promotor i otkriti novi mehanizam za prajmiranje Fosb indukcija u NAc nakon ponovnog izlaganja kokainu.
Uvod
Ovisnost o drogama obilježena je kompulzivnim traženjem droga i uzimanjem unatoč teškim štetnim posljedicama (Kalivas i sur., 2005; Hyman i sur., 2006). Kronična izloženost lijekovima uzrokuje trajne promjene u ekspresiji gena u ventralnom striatumu (ili nucleus acumbens; NAc) i dorzalnom striatumu (ili kaudata putamen; CPu), strijatalnim strukturama koji su uključeni u nagradu i ovisnost o lijeku (Freeman i sur., 2001; Robinson i Kolb, 2004; Shaham i nada, 2005; Maze i Nestler, 2011). ΔFosB, skraćeni i stabilni protein kodiran u neposrednom ranom genu, Fosb, dobro je karakteriziran transkripcijski faktor izazvan u NAc i CPu kroničnom izloženošću gotovo svim zloupotrebama lijekova, gdje posreduje senzibilizirani bihevioralni odgovori na opetovano uzimanje lijekova (Nestler, 2008). Međutim, ostaje li nepoznato da li prethodna kronična izloženost lijeku zlostavljanja naknadno izaziva ΔFosB.
Nedavno smo hipotetirali da modifikacije kromatina kao odgovor na kronično izlaganje lijekovima mogu promijeniti inducibilnost specifičnih gena u ciljanim regijama mozga (Robison i Nestler, 2011). Sve veći dokazi pokazali su da zlouporaba lijekova nakon kronične primjene mijenja strukturu i transkripcijsku dostupnost kromatina kroz brojne vrste modifikacija, uključujući fosforilaciju, acetilaciju i metilaciju histonskih repova. Noviji rad u sustavima stanične kulture fokusiran je na regrutovanje RNA polimeraze II (Pol II) u promotor "inducibilnih" gena prije njihove ekspresije, a Pol II se uporno vezuje za proksimalne promotorske regije i oko početnog mjesta transkripcije (TSS ) u "zastoju" stanju (Core i Lis, 2008; Nechaev i Adelman, 2008). Smatra se da je aktiviranje zaustavljenog Pol II odgovorno za njegov bijeg iz promotorskih i TSS regija i njegovu transkripciju tih "primed" gena (Zeitlinger i dr., 2007; Saha i dr., 2011; Bataille i sur., 2012).
Ovdje pokazujemo da prethodna kronična izloženost kokainu, nakon čega slijedi produženi period povlačenja, mijenja induciblity Fosb gen za naknadnu primjenu kokaina, pri čemu se NAc priprema za indukciju, dok CPu nije. Tada identificiramo različite kromatinske potpise na Fosb promotor gena u NAc i CPu koji su povezani s takvom sklonom inducibilnosti Fosb gena, uključujući regrutovanje zastarelog Pol II u Fosb samo proksimalni promotor u NAc, kao i promjene u nekoliko aktivirajućih ili represivnih histonskih modifikacija u obje regije mozga. Ovi rezultati pružaju novi uvid u kromatinsku dinamiku na Fosb promotor gena i po prvi put naznačite mehanizam kojim se zaustavlja prim Fosb za veću aktivaciju NAc nakon ponovnog izlaganja kokainu.
Materijali i metode
Životinje
Muški štakora Sprague Dawley (250-275 g; Charles River Laboratories), korišteni u svim eksperimentima, bili su smješteni u paru u klimatiziranoj sobi u ciklusu svjetla / mraka 12 hr (svjetla u 7 AM) s pristupom hrani i voda ad libitum, Svim životinjama ubrizgavane su dva puta dnevno tijekom deset dana kokain (15 mg / kg, ip) ili fiziološka otopina (ip) u kućnim kavezima. Pokusi na životinjama odobreni su od Institucionalnog odbora za brigu i upotrebu životinja (IACUC) na brdu Sinaj.
Mjerenja lokomotora
Životinje su prvi dan nastanjene u lokomotornoj komori tokom 1 h, a zatim su nadgledane radi lokomotorne aktivnosti nakon injekcije fiziološkog rastvora pomoću Photobeam Activity System (San Diego Instruments). Nakon što je 1 hr naviknuo svaki dan u lokomotornim komorama, kokain (15 mg / kg, ip) svakodnevno se primjenjivao tijekom 2 dana i životinjama je ponovno nadzirana lokomotorna aktivnost za 1 hr.
imunohistokemija
Životinji je perfuziran 24 h nakon posljednjeg izlaganja lijeku. Otkrivena je imunoreaktivnost ΔFosB / FosB kako je opisano (Perrotti i sur., 2004). Western blotting potvrdio je da je sva imunoreaktivnost slična ΔFosB / FosB opažala 24 h ili duže nakon što su injekcije kokaina reflektirale ΔFosB, s tim da je FosB bio neodređen (nije prikazan).
Izolacija RNA, obrnuta transkripcija i PCR
Bilateralni udarci 12 mjera NAc i dorsolateral / dorsomedial CPu dobiveni su kako je opisano (Perrotti i sur., 2004), smrznuto na suhom ledu i obrađeno prema objavljenim protokolima (Covington i sur., 2011). MRNA ΔFosB i FosB mjerena je korištenjem kvantitativnog PCR (qPCR) s specifičnim formFosB i FosB primerima specifičnim za izoformu (Alibhai i dr., 2007). Razine ΔFosB i FosB mRNA su normalizirane na razine mRNA GAPDH na koje nije utjecala izloženost kokainu (nije prikazano).
Western blotting
NAc i CPu ubodi su sakupljeni kao gore i obrađeni za Western blot opisano kao što je opisano (Covington i sur., 2011), koristeći antitijela protiv ERK44 / 42 [izvanstanični signal regulirani kinaza-44 / 42] i fosfoERK44 / 42 (pERK), AKT [timom virusni proto-onkogen] i p-AKT, SRF (faktor odgovora u serumu) i pSRF, CREB [cAMP odgovorni element koji veže protein] i pCREB. Količina proteina razbijenog na svaku stazu normalizirana je na razine aktina ili tubulina, na koje nije bilo utjecaja izlaganja kokainu.
Kromatinska imunoprecipitacija (ChIP)
Svježe secirani NAc i CPu udarci pripremljeni su za ChIP kao što je opisano (Maze i sur., 2010). Svako eksperimentalno stanje analizirano je u tri primjerka od neovisnih skupina životinja. Za svaki ChIP uzorak, bilateralni NAc i CPu udarci su sakupljeni od pet štakora (10 bušenja). Antitijela koja se koriste za specifične modifikacije histona jednaka su kao i objavljena (Maze i sur., 2010); antitijela na Pol II fosforilirana na Ser5 njegove regije karboksilne terminalne (CTD) ponovljene regije (Pol II-pSer5) dobivena su od abcam 5131. Izrađena su četiri skupa ChIP primera Fosb (Lazo i sur., 1992; Mandelzys i sur., 1997): 1F: GTACAGCGGAGGTCTGAAGG, 1R: GAGTGGGATGAGATGCGAGT; 2F: CATCCCACTCGGCCATAG, 2R: CCACCGAAGACAGGTACTGAG; 3F: GCTGCCTTTAGCCAATCAAC, 3R: CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC; 4F: GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG, 4R: AGAGGAGGCTGGACAGAACC. Razine modifikacija kromatina uspoređuju se s onima za ulaznu DNA kako je opisano (Maze i sur., 2010).
Statistička analiza
Sve zabilježene vrijednosti su srednje vrijednosti ± sem Podaci o lokomotornoj aktivnosti i brojanju stanica analizirani su dvosmjernim ANOVA-ima, uz liječenje i injekcije kao čimbenike. qPCR eksperimenti analizirani su po vremenskoj točki pomoću jednosmjernih ANOVA s tretmanom kao faktorom. Kada su uočeni značajni glavni učinci (p <0.05), provedeni su post-hoc testovi Bonferroni za usporedbu sa životinjama koje nisu liječene fiziološkom otopinom (^ na slikama) i životinjama koje nisu liječene kokainom (* na slikama). Neupareni dvostrani Student-ovi t-testovi korišteni su za Western blot i ChIP podatke, s korekcijama za više usporedbi.
Rezultati
veća Fosb inducibilnost u štakora koji su iskusili kokain, ali ne i CPu,
Ispitati utjecaj prethodnog kroničnog tijeka kokaina, nakon čega slijedi produljeno razdoblje povlačenja, na inducibilnost Fosb gena, kao odgovor na naknadni izazov kokaina, štakorima kojima je prethodno injiciran ip dvaput dnevno fiziološkom otopinom ili kokainom (15 mg / kg) tijekom 10 dana dana su izazovne doze lijeka nakon povlačenja 28 dana (Slika 1A). Prvo smo izmjerili reakcije lokomotora u jednoj skupini životinja kako bismo potvrdili indukciju senzibilizacije lokomotora prethodnom izlaganjem kokainu, što je očekivana trajna posljedica primjene lijeka. Štakori iskusni kokain pokazali su ekvivalentnu početnu lokomotornu aktivnost, s izazovom kokaina prema naivnim životinjama povećavajući njihovu kretanje (Slika 1B, Ponovljene mjere dvosmjerne ANOVA, liječenje: F1,66 = 30.42, p <0.0001; izazov za kokain: F2,66= 58.39, p <0.0001; liječenje x izazov za kokain: F2,66= 8.56, p = 0.0005, Bonferroni post-testovi ^p <0.001). Ovaj izazov s kokainom izazvao je značajno veću lokomotornu aktivnost, tj. Senzibilizaciju, kod štakora iskusnih s kokainom (Bonferroni post-testovi * p <0.001).
Da bismo procijenili učinke ovog režima tretmana kokainom na ekspresiju ΔFosB u NAc i CPu, izmjerili smo ΔFosB protein imunohistokemijskim metodama 24 h nakon što su životinje koje nisu imale kokain i kokain bile tretirane svakodnevnim izazovom kokaina 0, 1, 3 ili 6 injekcije (15 mg / kg; vidjeti) Slika 1A). Kao što je prethodno utvrđeno (Nye i sur., 1995), Injekcije kokaina 3 bile su dovoljne za značajnu indukciju proteina ΔFosB u NAc i CPu životinja koje ne uživaju drogu, a njegova akumulacija ostala je značajna nakon 6 dana injekcija kokaina (Sl. 1C, Ponavljane mjere dvosmjerna ANOVA, NAc jezgra, liječenje: F1,28= 23.5, p <0.0001; izazov za kokain: F3,28= 49.16, p <0.0001; liječenje x izazov za kokain: F3,28= 6.83, p = 0.0014; NAc školjka, obrada: F1,28= 18.69, p <0.0001; izazov za kokain: F3,28= 31.52, p <0.0001; liječenje x izazov za kokain: F3,28= 3.21, p <0.05; CPu, liječenje: F1,28= 9.47, p <0.001; izazov za kokain: F3,28= 19.74, p <0.0001; liječenje x izazov za kokain: F3,28= 0.94, p> 0.05. U jezgri, ljusci i CPu NAc, Bonferroni post-testovi ^p <0.05). U životinja koje su iskusile kokain nije bilo dokaza o trajnoj indukciji ΔFosB u NAc ili CPu nakon 28 dana povlačenja, u skladu s prethodnim izvještajima da se signal ΔFosB u potpunosti raspršuje do ovog trenutka (Nye i sur., 1995), razlog koji je ovaj vremenski trenutak koristio u ovoj studiji. Iznenađujuće je, međutim, da su štakori iskusni kokain koji su primili injekcije 3 ili 6 kokaina pokazali značajno veću indukciju proteina ΔFosB u NAc, učinak koji se očituje u podregiji jezgre i ljuske (Sl. 1C. Bonferroni post-testovi * p <0.05). Suprotno tome, nije primijećena takva veća indukcija proteina ΔFosB u CPu; umjesto toga, ekvivalentna indukcija ΔFosB viđena je u ovoj regiji nakon 3 ili 6 dana injekcija izazvanih kokainom kod štakora koji nisu bili kokain i nisu imali iskustva (Sl. 1C).
Da bismo stekli uvid u promjene transkripcije koje su se dogodile u NAc i CPu kao odgovor na izazov kokainu, proučavali smo vremenski tijek (45, 90 i 180 min) induktivnosti transkripata ΔFosB i FosB mRNA nakon jedne injekcije kokaina ili slane otopine davati štakorima koji nisu naklonjeni kokainu i koji su iskusni nakon 28 dana povlačenja (vidi Slika 1A). U odnosu na fiziološki izazov, izazov kokaina izazvao je brzi porast razine ΔFosB i FosB mRNA u sve tri vremenske točke i u NAc i u CPu životinja koje nisu naivene kokainom (Slika 1D, Ponavljane mjere jedan način ANOVA po vremenskoj točki; Bonferroni post-testovi ^p <0.05). U NAc uočili smo veću indukciju ΔFosB i FosB mRNA u životinja koje su iskusile kokain u usporedbi s životinjama koje nisu dobile kokain nakon izazivanja kokaina, a učinak je bio značajan nakon 90 minuta, dok je, za razliku od toga, induktivnost ΔFosB i FosB mRNA u CPu bila značajno smanjenje kod životinja s iskustvom kokaina (Slika 1D, Bonferroni post-testovi %p = 0.08, * p <0.05).
Karakterizacija uzlaznih signalnih putova kod NAc i CPu štakora kokaina
Jedno moguće objašnjenje za promijenjenu inducibilnost Fosb gen u NAc i CPu nakon prethodnog kroničnog tijeka kokaina je da bi daljinska povijest izloženosti kokainu mogla izazvati trajne promjene u signalnim putovima koji su uzvodno od Fosb indukcija gena tako da izazov kokaina tada inducira gen do neskladne razine. Da bismo proučili ovu hipotezu, analizirali smo dva faktora transkripcije, SRF i CREB, za koja je nedavno pokazano da su potrebni za indukciju kokaina ΔFosB u ovim regijama mozga (Vialou i sur., 2012) zajedno s proteinskim kinazama, ERK i AKT, također uključenim u djelovanje kokaina (Valjent i sur., 2000; Lu et al., 2006; Boudreau i sur., 2009). Nismo uspjeli otkriti bilo kakve promjene u ukupnoj ili fosforiliranoj razini ovih različitih proteina koje bi mogle objasniti izmijenjenu induciblilnost Fosb promatrano, uključujući promjene u SRF, CREB ili AKT (Sl. 2B, C). Nedostatak promjene pSRF-a i pCREB-a u NAc kao odgovor na izazov kokainu u skladu je s nedavnim izvješćem, koje je otkrilo da oboje značajno uzrokuju samo kronični kokain (Vialou i sur., 2012).
U NAc i CPu životinja koje nisu naglo liječene, 20 min nakon početnog izlaganja lijeku (Slika 2A), jedan jedini izazov kokaina smanjio je razinu pERK42 / 44 (Sl. 2B, C. Studentov t-test s dva repa: * p <0.05). Postoje prethodna izvješća o povišenim razinama pERK-a u tim regijama nakon akutne primjene kokaina (Valjent i sur., 2000). Ovo je teško usporediti s drugim radovima koji ispituju ERK fosforilaciju u NAc tijekom povlačenja iz ponovljenih injekcija kokaina (Boudreau i sur., 2007; Shen i sur., 2009), kao što je u našoj studiji pERK kvantificiran nakon 28 dana povlačenja i nakon izazivanja kokainom ili fiziološkom otopinom. U odnosu na životinje koje nisu naklonjene drogama, koje su prvi put iskusile kokain, ponovna izloženost kokainu pacovima koji su doživjeli kokain, nakon povlačenja 28 dana, uzrokovala je značajno povećanje razine pERK42 / 44 u CPu (Sl. 2B, C. T-test učenika s dva repa: * p <0.05).
Kromatinski krajolik na Promotor fosb gena u NAc i CPu pacova s kokainom
Sljedeće smo istražili jesu li promjene u Fosb inducibilnost gena povezana je s promjenama u njegovoj kromatinskoj strukturi. ChIP je izveden na NAc i CPu primjenom antitijela usmjerenih protiv tri dobro karakterizirana oblika modifikacije histona: trimetilacija Lys4 histona H3 (H3K4me3) povezana s aktivacijom gena i H3K27me3 i H3K9X2UMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXUMNUMXXUMNUMXUMNUMXUMNUMXXUMNUMXUMNUMXUMUMUMUMUMUMXXXUMNUMXUMXUMUMUMUMUMUMX “)], a povezuje se s genetskom aktivacijom. Analizirali smo nakane i neiskusne štakore nakon 28 dana povlačenja, bez ili sa izazovnom injekcijom kokaina, sa životinjama ispitanim 1 hr kasnije (Slika 3A). U NAc, nismo pronašli značajne promjene u vezivanju bilo koje od ove tri promjene histona na Fosb promotor gena u nedostatku izazova kokaina, iako je postojao trend smanjene razine H3K9me2 (Sl. 3B-D, Dva rezana studentska t-testa. #p = 0.2 u odnosu na odgovarajuće kontrole droga Naive). Ovaj je učinak postao značajan nakon izazivanja kokaina i bio je specifičan za proksimalno promotorsko područje gena (Sl. 3C. * p <0.05). Iako su razine H3K9me2 kod nekih gena vrlo niske, Fosb promotor gena pokazuje vidljive razine ove marke u NAc pod kontrolom (Maze i sur., 2010, podaci nisu prikazani). Suprotno tome, u CPu-u smo pronašli mala, ali značajna smanjenja vezivanja H3K4me3 i povećanja H3K27me3 vezivanja na Fosb promotor u nedostatku izazova kokaina, efekti izgubljeni nakon izazova (Slika 3D. * p <0.05).
Dalje smo istražili vezanje Pol II za Fosb Na temelju nedavnih otkrića u staničnoj kulturi, stajanje Pol II na TSS-u, koje je karakterizirano njegovom fosforilacijom u Ser 5 u svom CTD ponovljenom području, povezano je s primingom gena (vidjeti uvod). Stoga smo analizirali vezanje pol II-pSer5 za Fosb na četiri različite regije gena (Slika 3B). Ova analiza otkrila je značajno obogaćivanje Pol II-pSer5 na Fosb gen u proksimalnom promotorskom području i oko njegovog TSS u NAc životinja koje su doživjele kokain, nakon dužeg povlačenja, u nedostatku izazova kokaina u usporedbi s kontrolama (Slika 3E. * p <0.05). Ovo obogaćivanje nije bilo očito na dva područja genskog tijela u Fosb, što je u skladu s zaustavljanjem Pol II opisanim u jednostavnijim eksperimentalnim sustavima. Zanimljivo je da je nakon izazova s kokainom pol II-pSer5 vezanje i dalje pokazao znakove obogaćivanja, iako ne više značajno, na Fosb proksimalni promotor (Slika 3E. %p = 0.1), ali vraćen na kontrolne razine na TSS. Nalazi u CPu bili su više promjenjivi, bez opaženog jasnog uzorka vezanja pol II-pSer5.
Rasprava
Ova studija pruža novi uvid u održivu regulaciju Republike Hrvatske Fosb tjedana nakon prestanka ponovljenog izlaganja kokainu. Pokazano je da je prethodno kronično uzimanje kokaina Fosb gen inducibilniji u NAc, što rezultira bržim nakupljanjem ΔFosB nakon ponovnog izlaganja lijeku. S obzirom na prevladavanje dokaza da indukcija ΔFosB u NAc posreduje senzibilizirane reakcije na ponašanje na kokain (Nestler, 2008), naša otkrića otkrivaju novi mehanizam za brže ponovno uspostavljanje takvih osjetljivih reakcija nakon dužeg povlačenja.
Pokazujemo da je pojačana indukcija ΔFosB u NAc povezana s promjenama kromatina na Fosb gen za koji bi se očekivalo da će ga pokrenuti za veću indukciju. Stoga pokazujemo pojačano vezanje Pol II na proksimalni promotor i TSS regije gena koji su prisutni nakon povlačenja 4 tjedana nakon prethodne kronične primjene kokaina. Takvo obogaćivanje Pol II na TSS-u brzo se gubi nakon kokaina i Fosb indukcija, u skladu s modelom u staničnoj kulturi koji je zaustavio Pol II, oslobađa se iz TSS nakon aktiviranja gena (vidjeti uvod). Izazov kokaina također potiče brzo smanjivanje vezanja H3K9me2 - oznake represije gena - na Fosb promotor. Suprotno tome, otkrili smo trajnu indukciju nekoliko faktora transkripcije ili njihovih uzlaznih kinaza za koje se zna da posreduju Fosb indukcija kokainom. Ovi rezultati podržavaju našu hipotezu da se pojačana indukcija ΔFosB u NAc posreduje epigenetskim prandiranjem Fosb gena, a ne putem regulacije uzlaznih događaja.
Za CPu dobiveni su vrlo različiti rezultati. Nije bilo dokaza za odlaganje Pol II Fosb kod štakora koji su iskusili kokain prije izazivanja kokainom, iako su postojale male, ali značajne modifikacije histona u skladu s represijom gena: povećana vezanje H3K27me3 i smanjenje vezanja H3K4me3. Također nije bilo promjena faktora transkripcije ili kinaza uzvodno, sa smanjenim Fosb indukcija. Ovi nalazi sugeriraju da nakon kronične primjene kokaina, epigenetske modifikacije služe slabljenju Fosb inducibilnost gena u CPu, za razliku od priminga viđenog u NAc. Međutim, iako ti učinci suzbijaju indukciju ΔFosB mRNA nakon ponovnog izlaganja kokainu, ne postoji gubitak u akumulaciji proteina ΔFosB. Mehanizam ovog paradoksa zahtijeva daljnju istragu.
Općenitije, naši rezultati podržavaju model u kojem promjene u krajoliku kromatina kod određenih gena kao odgovor na kronično davanje kokaina služe za istiskivanje ili zamračivanje tih gena za naknadnu indukciju nakon ponovnog izlaganja lijeku. Takve kromatinske promjene, koje se mogu gledati kao "epigenetski ožiljci", bi se propustile u analizama staničnog nivoa mRNA u genima. Na ovaj način karakterizacija epigenoma ovisnosti obećava otkrivanje svježih podataka o molekularnoj patogenezi poremećaja koji se mogu iskoristiti za razvoj novih tretmana.
Reference
- Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Regulacija ekspresije mRNA fosB i DeltafosB: in vivo i in vitro studije. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Bataille AR, Jeronimo C, Jacques PE, Laramee L, Fortin ME, Forest A, Bergeron M, Hanes SD, Robert F. Univerzalni RNA polimeraza II CTD ciklus je orkestriran složenim interplazijama između kinaze, fosfataze i izomeraze enzima duž gena. Mol Cell. 2012;45: 158-170. [PubMed]
- Boudreau AC, Reimers JM, Milovanović M, Wolf ME. AMPA receptori na staničnoj površini u nukleusu štakora povećavaju se tijekom povlačenja kokaina, ali se internaliziraju nakon izazivanja kokaina u kombinaciji s promijenjenom aktivacijom proteinskih kinaza aktiviranih mitogenom. J Neurosci. 2007;27: 10621-10635. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME. Prilagodbe signalnih putova i novi supstrati protein kinaze A povezani s senzibilizacijom ponašanja na kokain. J Neurochem. 2009;110: 363-377. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Jezgra LJ, Lis JT. Regulacija transkripcije putem promotorno-proksimalnog pauziranja RNA polimeraze II. Znanost. 2008;319: 1791-1792. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Uloga za represivnu metilaciju histona u ranjivosti uzrokovanoj kokainom. Neuron. 2011;71: 656-670. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Freeman WM, Nader MA, Nader SH, Robertson DJ, Gioia L, Mitchell SM, Daunais JB, Porrino LJ, Friedman DP, Vrana KE. Kronične promjene posredovane kokainom u jezgri primatova kod čovjeka pojačavaju ekspresiju gena. J Neurochem. 2001;77: 542-549. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuralni mehanizmi ovisnosti: uloga učenja i pamćenja vezanog uz nagrađivanje. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Neodloživa motivacija u ovisnosti: patologija u prefrontalnom prijenosu glutamata. Neuron. 2005;45: 647-650. [PubMed]
- Lazo PS, Dorfman K, Noguchi T, Mattei MG, Bravo R. Struktura i mapiranje fosB gena. FosB smanjuje aktivnost fosB promotora. Nukleinske kiseline Res. 1992;20: 343-350. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Lu L, Koya E, Zhai H, Nada BT, Shaham Y. Uloga ERK-a u ovisnosti o kokainu. Trendovi Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Mandelzys A, Gruda MA, Bravo R, Morgan JI. Nepostojanje trajno povišenog 37 kDa fos-srodnog antigena i AP-1-slične aktivnosti vezanja DNA u mozgu fosB nulte miševe tretirane kainskom kiselinom. J Neurosci. 1997;17: 5407-5415. [PubMed]
- Maze I, Nestler EJ. Epigenetski krajolik ovisnosti. Ann NY Acad Sci. 2011;1216: 99-113. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schafer Y, Nestler EJ. Bitna uloga histonske metiltransferaze G9a u plastičnosti izazvanoj kokainom. Znanost. 2010;327: 213-216. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Nechaev S, Adelman K. Proksimalni promotor Pol II: kada odugovlačenje ubrzava stvari. Stanični ciklus. 2008;7: 1539-1544. [PubMed]
- Nestler EJ. Pregled. Transkripcijski mehanizmi ovisnosti: uloga DeltaFosB-a. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakološka ispitivanja regulacije kronične indukcije antigena antigena s FOS kokainom u striatumu i nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukcija deltaFosB u moždanim strukturama povezanim s nagrađivanjem nakon kroničnog stresa. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Strukturna plastičnost povezana s izlaganjem drogama zlostavljanja. Neurofarmakologija 47 Suppl. 2004;1: 33-46. [PubMed]
- Robison AJ, Nestler EJ. Transkripcijski i epigenetski mehanizmi ovisnosti. Nat Rev Neurosci. 2011;12: 623-637. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Saha RN, Wissink EM, Bailey ER, Zhao M, Fargo DC, Hwang JY, Daigle KR, Fenn JD, Adelman K, Dudek SM. Brza transkripcija Arc i drugih IEG-a uzrokovana aktivnošću ovisi o spremnoj RNA polimerazi II. Nat Neurosci. 2011;14: 848-856. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Shaham Y, Nada BT. Uloga neuroadaptacija u ponavljanju traženja lijekova. Nat Neurosci. 2005;8: 1437-1439. [PubMed]
- Shen HW, Toda S, Moussawi K, Bouknight A, Zahm DS, Kalivas PW. Izmijenjena dendritična plastičnost kralježnice u štakorima povučenim od kokaina. J Neurosci. 2009;29: 2876-2884. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Valjent E, Corvol JC, Stranice C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Uključenost kaskade kinaze regulirane izvanstanične signale za svojstva nagrađivanja kokaina. J Neurosci. 2000;20: 8701-8709. [PubMed]
- Zeitlinger J, Stark A, Kellis M, Hong JW, Nechaev S, Adelman K, Levine M, Young RA. RNA polimeraza zaustavlja se kod razvojnih kontrolnih gena u embriju Drosophila melanogaster. Nat Genet. 2007;39: 1512-1516. [PMC slobodan članak] [PubMed]
- Vialou VF, Feng J, Robison AJ, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison M, Mouzon E, Nestler EJ. Faktor odgovora u serumu i protein koji veže element cAMP odgovorni su za indukciju kokaina ΔFosB. J Neurosci. 2012 prihvaćen. [PMC slobodan članak] [PubMed]
;