Izloženost ranoj životnoj dobi prehrani s visokim udjelom masti potiče dugoročne promjene u prehrambenim preferencijama i signalizaciju središnje nagrade (Deltafosb smanjuje dopaminsku signalizaciju) (2009)

Neuroscience. Rukopis autora; dostupno u PMC Sep 15, 2010.
Objavljeno u konačnom uređenom obliku kao:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Konačna uređena verzija izdavača ovog članka dostupna je na Neuroznanost
Pogledajte ostale članke u PMC-u navodi objavljenom članku.

Sažetak

Prekomjerna tjelesna težina i pretilost u Sjedinjenim Državama i dalje rastu po stopama epidemije u velikoj mjeri zbog prekomjerne potrošnje kalorijski guste ukusne hrane. Identifikacija čimbenika koji utječu na dugoročne sklonosti makronutrijentima može razjasniti točke prevencije i modifikacije ponašanja. U našem trenutnom istraživanju, ispitali smo sklonost makronutrijenta odraslih miševa akutno izloženih prehrani s visokim udjelom masti tijekom trećeg postnatalnog tjedna. Pretpostavili smo da bi konzumacija prehrane s visokim udjelom masti tijekom ranog života mogla promijeniti programiranje središnjih putova važnih za prehrambene preferencije odraslih. Kao odrasli, rano izloženi miševi pokazali su značajnu sklonost prehrani s visokim udjelom masti u usporedbi s kontrolom. Ovaj učinak nije bio rezultat poznavanja prehrane jer su miševi izloženi novoj prehrani s visokim udjelom ugljikohidrata tijekom tog istog ranog razdoblja nisu pokazali razlike u sklonostima makronutrijentima kao odrasle osobe. Povećani unos prehrane s visokim udjelom masti u rano izloženih miševa bio je specifičan za prehrambene preferencije budući da nisu otkrivene promjene za ukupni unos kalorija ili kalorijsku učinkovitost. Mehanički, miševi izloženi prehrani s visokim udjelom masti tijekom ranog života pokazali su značajne promjene u biokemijskim markerima signaliziranja dopamina u nucleus accumbens, uključujući promjene u razinama fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB i Cdk5. Ovi rezultati potvrđuju našu hipotezu da čak i kratka izloženost ranoj životnoj dobi kalorijski gustim ukusnim dijetama mijenja dugoročno programiranje središnjih mehanizama važnih u prehrambenim preferencijama i nagradama. Te promjene mogu biti temelj pasivne prekomjerne konzumacije hrane visoke masnoće koja doprinosi povećanju tjelesne mase u zapadnom svijetu.

ključne riječi: dopamin, striatum, makronutrijent, razvoj

Epidemija pretilosti u Sjedinjenim Američkim Državama nastavlja rasti, a najnovija statistika pokazuje da je više od 60% odraslih Amerikanaca trenutno pretilo ili pretilo (Ogden i sur. 2006). Drugi, jednako važan trend je povećana stopa pretilosti u djetinjstvu (Ogden i sur. 2002). Djeca u zapadnim društvima, uz povećani sjedeći način života, izložena su širokoj raznolikosti namirnica s visokim udjelom masti i kalorija koje pridonose razvoju pretilosti. Pretilost djece je veća vjerojatnost da će postati pretili odrasli, možda djelomično zbog ustrajnosti navika i programiranja prehrambenih sklonosti razvijenih tijekom djetinjstva (Serdula i sur. 1993).

Istraživanja su pokazala da izloženost određenim podražajima okusa tijekom ranog djetinjstva i ranog djetinjstva može promijeniti prehrambene preferencije u djece kasnije (Johnson i sur. 1991; Kern i sur. 1993; Liem i Mennella 2002; Mennella i Beauchamp 2002). Međutim, mehanizmi kojima se pojavljuju takvi dugoročni učinci nisu razjašnjeni. Stoga smo ispitali učinke izlaganja u ranoj životnoj dobi prehrani s visokim udjelom masti na sklonosti makronutrijentima odraslih u miševa. Miševi su bili izloženi prehrani s visokim udjelom masti jedan tjedan, od postnatalnih dana 21-28 (P21-28), vrijeme tijekom kojeg su počeli konzumirati čvrstu hranu i više nisu ovisili o brani zbog prehrane. Kod odbića, miševi su vraćeni u standardnu ​​kućnu hranu i ispitivani su za odabir makronutrijenata i unos kalorija na kroničnu dijetu s visokim udjelom masti kao odrasli. Na temelju prethodnih studija koje su pokazale učinak ukusnih dijeta na centre za nagrađivanje mozga i promjene u dopaminskoj signalizaciji (Teegarden i Bale 2007; Teegarden i sur. 2008), također smo ispitali biokemijske biljege u ventralnom striatumu tih miševa. Pretpostavili smo da bi izlaganje i povlačenje iz prehrane s visokim udjelom masti tijekom ranog života dovelo do povećane sklonosti dijetama s visokim udjelom masti u odrasloj dobi putem promjena u krugovima nagrađivanja koje promiču unos hrane guste i ukusne hrane.

Eksperimentalne procedure

Životinje i rana izloženost prehrani

Miševi su generirani na miješanoj pozadini C57BL / 6: 129 kao dio naše kućne uzgojne kolonije. Ti miševi su bili u mješovitoj populaciji više od deset godina (Bale i sur. 2000), s uvođenjem novog genskog fonda svake dvije godine uzgojem s križanjem F1 C57BL / 6: 129. U 3 tjedana starosti, legla su bila izložena prehrani s visokim udjelom masti (Research Diets, New Brunswick, NJ) jedan tjedan. Hrana bogata mastima sadržavala je 4.73 kcal / g i sastojala se od 44.9% masti, 35.1% ugljikohidrata i 20% proteina. Kontrolna legla ostala su na standardnoj kućnoj hrani (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Domaća hrana sadržavala je 4.00 kcal / g i sastojala se od 12% masti, 60% ugljikohidrata i 28% proteina. Ovaj vremenski period za izlaganje prehrani odabran je po dobi 3, potomci konzumiraju čvrstu hranu i ne ovise o majci za prehranu. Nakon odbića, svi miševi (n = 16 kontrola, 14 rano izloženi visokoj masnoći) održavani su na kućnoj hrani do 3 mjeseci starosti. Sve studije provedene su prema protokolima odobrenim od strane Institucionalnog odbora za njegu i uporabu životinja na Sveučilištu Pennsylvania, a svi postupci su provedeni u skladu s institucionalnim smjernicama.

Macronutrient Choice Preference

Kako bi se ispitalo kako rano izlaganje prehrani obogaćenom makronutrijentima utječe na preferencije u hrani za odrasle, 3 mjesečni miševi ispitivani su kako bi se odabrali makronutrijenti tijekom 10 dana. Miševima je dopušteno da se naviknu na individualno stanovanje za 1 wk prije izbora. Prethodno izvagane pelete s visokim udjelom masnoća, visokih ugljikohidrata i visoko proteinskih dijeta (Research Diets) postavljene su na podu kaveza. Miševi i pelete hrane su vagani dnevno. Prehrana bogata ugljikohidratima sadržavala je 3.85 kcal / g koji se sastoji od 10% masti, 70% ugljikohidrata i 20% proteina. Visoko proteinska dijeta sadržavala je 4.29 kcal / g i sastojala se od 29.5% masti, 30.5% ugljikohidrata i 40% proteina. Ishrana bogata mastima bila je identična onoj za rano izlaganje.

Kako bismo kontrolirali učinke upoznavanja prehrane s preferencijama makronutrijenata, ispitali smo i odvojena legla izložena visokoj ugljikohidratnoj dijeti (istraživačke dijete, kako je gore opisano), opet iz 3-4 tjedana starosti i testirali su se kao makronutrijentni odabir kao odrasli (n = 6).

Izloženost odrasloj kroničnoj hrani s visokim udjelom masti

Nakon odabira makronutrijenata, podskup miševa (n = 7 kontrola, 9 rano izlaganje visokim udjelom masti) bio je izložen samoj prehrani velike masnoće za 15 wks kako bi se ispitala potrošnja i učinci kronične prehrane s visokim udjelom masti i mogući razvoj pretilosti kod miševa koji su bili izloženi ovoj prehrani tijekom ranog života. Miševi su vagani tjedno tijekom tog perioda, a unos hrane 24-hr je mjeren tijekom jednog tjedna nakon 6 tjedana kronične izloženosti. Na kraju perioda kronične prehrane s visokim udjelom masti, miševi su žrtvovani dekapitacijom nakon kratke izofluranske anestezije, a masno tkivo, plazma i mozak su prikupljeni za analizu.

Adipoznost i leptin u plazmi

Kod žrtvovanja, miševi su izvagani i smeđe masno tkivo i reproduktivno i bubrežno bijelo masno tkivo su uklonjeni i također vagani. Krv prtljažnika je sakupljena u epruvete koje sadrže 50 mM EDTA i centrifugirane tijekom 10 min na 5000 rpm i 4 ° C da se razdvoji plazma. Plazma je pohranjena na -80 ° C dok se ne analizira. Razine leptina određene su radioimunskim testom (Linco Research, St. Charles, MO). Za uzorak je upotrijebljeno pedeset mikrolitara plazme, a svi uzorci su provedeni u duplikatu. Osjetljivost testa bila je 0.2 ng / ml, a koeficijenti varijacije intra- i međuzavisnosti bili su 7.2% i 7.9%.

Biokemijske analize

Nakon žrtvovanja, mozak je brzo uklonjen, ventralni striatum (približno 0.5 - 1.75 mm od bregme, na dubini od 3.5 - 5.5 mm) je seciran (Teegarden i Bale 2007), a tkivo odmah zamrznuto u tekućem dušiku. Western blotovi (n = 4 kontrola, n = 5 rano izlaganje visokim udjelom masti) provedeni su kao što je prethodno opisano pomoću koktela inhibitora fosfataze (P2850 Sigma, St. Louis, MO) da se sačuva fosforilacijsko stanje (Bale i sur. 2003; Teegarden i Bale 2007). Korištena antitijela bili su FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signalling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), ukupni DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN) i mu opioidni receptor (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB se razlikovao od mase FosB pune duljine (Nestler i sur. 2001). Sve mrlje su uklonjene i ponovno testirane za P-aktin za normalizaciju (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Mrlje su analizirane pomoću softvera IPLab (Teegarden i Bale 2007). Vrijednosti optičke gustoće za ciljane proteine ​​podijeljene su s vrijednostima za β-aktin unutar svakog uzorka kako bi se ispravila pogreška utovara.

Statistika

Svi su podaci analizirani pomoću studentskog t-testa s ranim dijetalnim liječenjem kao neovisnom varijablom. Svi su podaci prikazani kao srednja vrijednost ± SEM.

Rezultati

Macronutrient Choice Preference

Kako bi se utvrdilo koliko je rana izloženost prehrani utjecala na prehrambene preferencije odraslih osoba, miševi koji su bili izloženi prehrani s visokim udjelom masti iz dobi od 3-4 pregledani su s obzirom na odabir makronutrijenata za 10 dana, počevši od 3 mjeseca. Sklonost prehrani s visokim udjelom masti (navodi se kao postotak ukupne kalorije koja se uzima kao dijeta s visokim udjelom masti; Slika 1A) bio je značajno veći kod miševa koji su bili izloženi prehrani s puno masnoća tijekom ranog života (P <0.05). Preferencija prema visokoproteinskoj prehrani nije se značajno promijenila ranim izlaganjem prehrani (P = 0.17). Miševi koji su prethodno bili izloženi prehrani s visokim udjelom masti konzumirali su znatno manje dijeta s visokim udjelom ugljikohidrata nego kontrola (P <0.05). Prosječni dnevni unos kalorija između kontrolnih i rano izloženih miševa s visokim udjelom masti nije se razlikovao (Slika 1B). Kada je dnevni unos bio izražen u gramima konzumirane hrane, opet nisu postojale značajne razlike između skupina (kontrola = 3.29 ± 0.13 g / dan, rano izlaganje visokim udjelom masti = 3.15 ± 0.14 g / dan).

Slika 1 

Kratka izloženost ranoj životnoj dobi ishrani s visokim udjelom masti rezultira povećanom sklonošću masnoći tijekom odrasle dobi. (A) Miševi izloženi prehrani s visokim udjelom masti neposredno prije odbića (rani HF) konzumirali su znatno veći udio kalorija u ...

Prosječne tjelesne težine nisu se značajno razlikovale između liječenih skupina prije ili nakon izbora makronutrijenata (Slika 1C). Učinkovitost kalorija izračunata je kao dobivena težina (g) / potrošenih kalorija (kcal) tijekom eksperimenta. Nije bilo razlike u kalorijskoj učinkovitosti među skupinama, dok se radilo o odabiru makronutrijenata (Slika 1D). To sugerira da dok rano izlaganje prehrani s visokim udjelom masti povećava sklonost odrasle osobe prehrani s visokim udjelom masti, to ne dovodi do promjena u ukupnom unosu kalorija ili učinkovitosti.

Kako bi se kontrolirali učinci poznavanja prehrane na dugoročnu prehranu, odvojena skupina miševa dobila je dijete s visokim udjelom ugljikohidrata iz dobi od 3-4. Ti miševi nisu pokazali nikakve promjene u sklonostima makronutrijentima za dijetama s visokim udjelom ugljikohidrata ili visokim udjelom masti u odnosu na kontrole (Slika 1E), podržavajući snažan učinak specifičan za dijetu s visokim udjelom masti u sustavima mozga koji reguliraju prehrambene preferencije.

Kronična prehrana s visokim udjelom masti

Miševi su bili izloženi kroničnoj prehrani s visokim udjelom masti i unosu hrane, mjerene su tjelesna težina, adipoznost i razine plazma leptina u plazmi. Nije bilo značajnih razlika u prosječnom dnevnom unosu hrane, konačnoj tjelesnoj težini ili kalorijskoj učinkovitosti tijekom izlaganja hrani s visokim udjelom masti (Slika 2A-C). Nije bilo razlika u relativnim količinama tjelesne masti između skupina nakon 3 mjeseci na prehrani s visokim udjelom masti (Slika 2D). Nadalje, nije bilo razlika između skupina u razinama plazma leptina nakon kronične prehrane s visokim udjelom masti (Slika 2E).

Slika 2 

Nisu uočene razlike između skupina za unos hrane i tjelesne težine tijekom kroničnog izlaganja hrani s visokim udjelom masti u 3 mjesecu. (A) Dnevni unos kalorija nije se razlikovao između kontrolnih (Ctrl) i ranih miševa koji su bili izloženi visokoj masnoći (Early HF) kada su miševi bili ...

Biokemija u Ventralnom Striatumu

Nakon kronične izloženosti prehrani s visokim udjelom masti, na ovim su miševima analizirani biokemijski biljezi signaliziranja nagrada. Miševi izloženi prehrani s visokim udjelom masti tijekom ranog života pokazali su značajno povišene razine transkripcijskog faktora ΔFosB (P <0.05; Slika 3A). Pokazalo se da ΔFosB inducira ekspresiju ciklin-ovisne kinaze 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). U skladu s ovim modelom, rani miševi izloženi prehrani s visokim udjelom masti također su pokazivali povišenu razinu Cdk5 u striatumu (P <0.05; Slika 3B). Cdk5 fosforilira protein dopamin i cAMP-regulirani fosfoprotein, molekulsku masu 32 kDa (DARPP-32) na treoninu 75 (Bibb et al. 1999). Miševi izloženi prehrani s visokim udjelom masti tijekom ranog života također su pokazali znatno više razine fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Slika 3C). Ti su miševi također pokazali neznačajni trend odgovarajućeg smanjenja fosforilacije DARPP-32 na Thr 34 (P <0.10; Slika 3D). Razine ukupnog DARPP-32 proteina u striatumu nisu promijenjene ranim dijetetskim tretmanom (P = 0.78; Slika 3E). Aktivacija opioidnog sustava u striatumu također je povezana s povećanom konzumacijom ukusnih namirnica. Posebno, mu opioidni receptor je usko povezan s povećanom potrošnjom preferiranih dijeta. Stoga smo istražili razine mu receptora u ovom području (Zhang et al. 1998). Razine nisu se razlikovale između kontrolnih miševa i miševa izloženih ranoj prehrani s visokim udjelom masti (P ​​= 0.90; Slika 3F).

Slika 3 

Markeri dopaminske signalizacije u trbušnom striatumu izmijenjeni su kod miševa koji su nakratko izloženi prehrani s visokim udjelom masti u ranom životu (Early HF). (A) Razine transkripcijskog faktora ΔFosB bile su značajno povišene u ventralnom striatumu odraslih miševa ...

Rasprava

Studije o preferencijama u prehrani dojenčadi i djece pokazale su da rano izlaganje različitim okusima može dovesti do povećanog prihvaćanja i sklonosti tim okusima u kasnijem životu (Liem i Mennella 2002; Mennella i Beauchamp 2002). Kako su djeca sve više izložena hrani s visokim udjelom masti tijekom ranog života, važno je odrediti kako izloženost određenim dijetama tijekom tog vremena može utjecati na preferencije hrane tijekom odrasle dobi i biti mogući čimbenik koji pridonosi povećanom unosu ukusne hrane. U trenutnoj studiji ispitali smo kako izloženost prehrani s visokim udjelom masti tijekom periweaning perioda (3-4 wks starosti), kada miševi konzumiraju čvrstu hranu i više nisu ovisni o brani za prehranu, utjecali bi na makronutrijente odraslih osoba unos hrane i debljanje.

U testu preferencije izbora makronutrijenta 10-a, miševi s visokim udjelom masti pokazali su značajno veću sklonost prehrani s visokim udjelom masti kao odrasle osobe, mjereno kao udio ukupnog dnevnog unosa kalorija. U kontroli poznavanja prehrane, miševi izloženi visokoj ugljikohidratnoj prehrani tijekom ranog života nisu pokazali razlike u sklonostima odraslih osoba s makronutrijentima, sugerirajući da promjene u sklonosti odraslih nisu samo rezultat prethodnog iskustva s prehranom. Promjene u majčinoj prehrani povezane su s promijenjenim sklonostima za makronutrijente, pri čemu prehrana s niskim sadržajem proteina i visokim udjelom masti povećava sklonost prehrani s visokim udjelom masti u ranoj dobi, iako se te razlike smanjuju s dobi (Bellinger i sur. 2004; Kozak i sur. 2005). Međutim, te se manipulacije događaju tijekom trudnoće i laktacije kada se mozak još razvija i stoga nije vjerojatno da će biti odgovorni za ovdje uočene učinke. Zanimljivo je da je izloženost novoj slatkoj poslastici (Froot Loops cereal) iz P22-27-a pokazala da povećava potrošnju ovog proizvoda u odrasloj dobi (Silveira i sur. 2008). Međutim, zaključci iz ovog rada nadalje sugeriraju da su promjene u konzumaciji posljedica više ograničenog pristupa i novog okruženja u kojem je hrana bila predstavljena, nego bilo kakve promjene u svojstvenoj sklonosti štakora prema njoj. Korištenjem nutricionistički cjelovite prehrane bogate makronutrijentima koja je predstavljena ad libitum u okruženju kućnih kaveza uspjeli smo procijeniti promjene u globalnim prehrambenim preferencijama. Budući da se vrijeme prezentacije prehrane dogodilo kasno u razvoju, manje je vjerojatno da su promjene u neuronskim ožičenjima u krugovima za napajanje i nagrađivanje odgovorne za uočene promjene u ponašanju te da mogu biti prisutni drugi mehanizmi, poput epigenetskih promjena.

Unatoč povećanom proporcionalnom unosu ishrane s visokim udjelom masti uočenima u miševa koji su rano bili izloženi, nije bilo razlika u ukupnom dnevnom unosu kalorija ili povećanju težine tijekom razdoblja preferencije izbora makronutrijenata. Miševi koji konzumiraju više dijeta s visokim udjelom masti nadoknadili su višak kalorija tako što su smanjili unos ostalih dijeta obogaćenih makronutrijentima, osobito dijeta s visokim udjelom ugljikohidrata. Sveukupno, ovi rezultati upućuju na to da je učinak ranog izlaganja samo na sklonost, a ne na cjelokupni unos hrane ili metabolizam. Moguće je da bi se duljina testa preferencije izbora makronutrijenta povećala, razlike u tjelesnoj težini i kalorijskoj učinkovitosti pojavile bi se zbog produljenijeg povećanja unosa prehrambene masti. Međutim, tijekom kronične izloženosti prehrani s visokim udjelom masti, nismo uočili razlike između skupina u unosu, povećanju tjelesne težine ili pretilosti, što dodatno podupire učinak izloženosti ranom životu specifičnom za prehrambene preferencije.

Mehanistički smo istražili moguće čimbenike koji doprinose povećanju preferencije u prehrani. Trenutak izlaganja prehrani u trenutnoj studiji nije vjerojatno da su izravni učinci na hipotalamus odgovorni za fenotip. Struktura lučnog jezgra, primarnog središta koje upravlja hranom, formira se uglavnom tijekom drugog tjedna života, a veze koje nalikuju onima odraslih životinja prema P18 (Bouret i sur. 2004). Ekspresija glavnih oreksigenih i anoreksigenih peptida, neuropeptida Y (NPY) i proopiomelanokortina (POMC) također se mijenja tijekom ranog postnatalnog razvoja, dosežući razinu odraslih oko trećeg tjedna života (Ahima i Hileman 2000; Grove i sur. 2003; Leibowitz i sur. 2005). Arcuate neuroni postaju osjetljivi na leptin i grelin između dva i četiri tjedna nakon rođenja (Mistry et al. 1999; Proulx i sur. 2002). Većina studija o učincima rane prehrane kod glodavaca uključuje dijetalne manipulacije tijekom trudnoće i / ili dojenja, kako bi se kapitaliziralo ovo razdoblje plastičnosti hipotalamusa glodavaca. Do četvrtog tjedna života, kada je pokrenuto izlaganje prehrani s visokim udjelom masti, razvoj hipotalamusa je uglavnom završen. Međutim, postoje određeni dokazi za ograničenu plastičnost u odraslom hipotalamusu (Horvath 2005; Kokoeva i sur. 2005). Ne možemo isključiti mogući doprinos takvih promjena našem krajnjem fenotipu.

Preferencije za ukusne dijete bile su usko povezane sa sustavima nagrađivanja, s unosom preferiranih namirnica koje imaju duboke učinke na oslobađanje dopamina (DA) u nucleus accumbens, i promjene u DA funkciji, što dovodi do promjena u ponašanju hranjenja (Blum i sur. 2000; Colantuoni i sur. 2001; Colantuoni i sur. 2002; Cagniard i sur. 2006). Osim toga, pokazalo se da rane manipulacije hranjivim tvarima ili izlaganje nagrađujućim podražajima kod glodavaca utječu na dugoročno funkcioniranje DA sustava (Sato i sur. 1991; Zippel i sur. 2003; Kelley i Rowan 2004). Prethodno smo izvijestili da povlačenje iz prehrane s visokim udjelom masti može imati duboke i dugotrajne učinke na sustav DA (Teegarden i Bale 2007; Teegarden i sur. 2008). Stoga smo u trenutnoj studiji pretpostavili da se signal nagrađivanja može promijeniti u miševa izloženih prehrani s visokim udjelom masti tijekom ranog života. Da bi se testirala ova hipoteza, miševi su žrtvovani nakon kronične izloženosti hrani s visokim udjelom masti i ispitivani su biljezi signalizacije nagrađivanja u ventralnom striatumu. Otkrili smo da su miševi izloženi prehrani s visokim udjelom masti tijekom ranog života imali značajno više razine transkripcijskog faktora ΔFosB u trbušnom striatumu nakon kronične izloženosti ishrani s visokim udjelom masti u odrasloj dobi. ΔFosB se inducira u nucleus accumbens nakon kronične izloženosti lijekovima zlostavljanja i prirodnim nagradama (Nestler i sur. 2001; Teegarden i Bale 2007; Wallace i sur. 2008). Miševi koji prekomjerno eksprimiraju ΔFosB u dynorphin-pozitivnim pratećim medijima kičmeni neuroni pokazuju povećanu motivaciju za dobivanjem nagrađivanja hrane zbog bazalne disregulacije DA signalizacije (Olausson i sur. 2006; Teegarden i sur. 2008). Naš vlastiti rad pokazao je da su ovi miševi osjetljiviji na povlačenje iz prehrane s visokim udjelom masti i pokazuju dramatične promjene u markerima DA signalizacije nakon izlaganja visokoj masnoći (Teegarden i sur. 2008). Također smo primijetili značajno povećanje ciklin-ovisne kinaze 5 (Cdk5) i dopamina i cAMP-reguliranog fosfoproteina, molekulske mase 32 kDa (DARPP-32) fosforilirane na treoninu 75, kao i trend za odgovarajuću redukciju pDARPP-32 Thr 34. U progresiji signalizacije nakon iskustva nagrađivanja i povećanja ΔFosB, razine Cdk5 počinju rasti (Bibb et al. 2001). Kao negativni regulator DA neurotransmisije i neuronske ekscitabilnosti (Chergui i sur. 2004; Benavides i sur. 2007, Cdk5 fosforilira DARPP-32 na treoninu 75 (Bibb et al. 1999). Zanimljivo, fosforilacija DARPP-32 na ovom mjestu ublažava aktivnost D1 DA receptora izravnom inhibicijom protein kinaze A i inhibira fosforilaciju na Thr 34 (Benavides i Bibb 2004). Sveukupno, ove biokemijske mjere su vrlo sugestivne za smanjenje transdukcije DA signala u striatumu tijekom izlaganja ishrani s visokim udjelom masti kod miševa koji su prethodno bili izloženi, a zatim povučeni iz prehrane s visokim udjelom masti tijekom ranog života. Pretpostavljamo da je smanjena DA signalizacija uočena tijekom izlaganja obrocima s visokim udjelom masti vjerojatno doprinosi povećanoj sklonosti prehrani s visokim udjelom masti tijekom izbora makronutrijenta. Tijekom kronične izloženosti ishrani s visokim udjelom masti, vjerojatno je da je unos ograničen ukupnom potrošnjom kalorija, te stoga nisu uočene razlike u ponašanju. Naši podaci su u skladu s kliničkim izvješćima koja upućuju na smanjenje signala DA u pretilih bolesnika (Wang i sur. 2001). Povećanje sklonosti prehrani s visokim udjelom masti u odrasloj dobi može biti kompenzacijski odgovor organizma na normalizaciju dopaminergičnog tona (Blum i sur. 2000; Wang i sur. 2004; Teegarden i sur. 2008).

Mehanizam koji stoji iza tih promjena u dopaminskom signaliziranju tek treba razjasniti. Važno je napomenuti da su promjene u signaliziranju opioida u ventralnom striatumu također usko povezane s promjenama u hranljivom hranjenju i dopaminergičkom signalizacijom. Posebno, stimulacija mu opioidnog receptora dovodi do snažnog povećanja unosa prehrane bogate masnoćom (Zhang et al. 1998), a izlaganje prehrani s visokim udjelom masti može promijeniti signalizaciju opioidaBlendy i sur. 2005; Jain i sur. 2004). Međutim, uočili smo da nema razlika u razinama mu opioidnog receptora u striatumu između kontrolnih i ranih miševa izloženih prehrani s visokim udjelom masti. Iako to ne isključuje ulogu mu receptora signalizacije ili drugih opiodergičnih faktora, naši podaci ukazuju da je promjena u prehrambenim preferencijama posljedica promjena u dopaminskom signaliziranju koje nisu povezane s promjenama u razinama mu opioidnog receptora.

U štakora, neuroni dopamina se rađaju oko embrionalnog dana 12 (E12) i počinju širiti procese na E13. Inervacija striatuma proteže se do prvog postnatalnog tjedna, a reorganizacija se nastavlja barem do trećeg postnatalnog tjedna (Van den Heuvel i Pasterkamp 2008). Stoga, paradigma manipulacije hranom u trenutnoj studiji vjerojatno neće promijeniti početnu formaciju mezolimbičkog dopaminskog sustava. Promjene u razinama masnih kiselina tijekom razvoja i kasnijeg života također mogu utjecati na DA i DA razinu receptora u frontalnom korteksu odraslih štakora (Delion i sur. 1994; Delion i sur. 1996; Zimmer i sur. 1998), a majčina konzumacija visoke masnoće može promijeniti funkcioniranje DA sustava kod odraslih potomaka, što može dovesti do desenzibilizacije dopaminskih receptora (Naef i sur. 2008). Iako je u našoj studiji sadržana uravnotežena dijeta masnih kiselina, ostaje mogućnost da suptilne varijacije u udjelu masti u hrani mogu promijeniti dugotrajnu signalizaciju DA. Nadalje, izravni razvojni učinci koji se mogu uočiti u modelima manipulacije prehranom majki vjerojatno neće biti odgovorni za trenutne rezultate zbog kasnog vremena izlaganja prehrani, što upućuje na to da epigenetski mehanizmi mogu igrati ulogu. Plastičnost u nucleus accumbens je također opažena nakon tretmana s lijekovima zlostavljanja. Kokain, nikotin i amfetamin povećavaju gustoću kralježnice u ovom području (Robinson i Kolb 2004). Te promjene traju mjesecima nakon posljednje izloženosti lijeku, a mogu biti inducirane samo jednim iskustvom (Kolb i sur. 2003). Prethodno smo pokazali da povlačenje iz prehrane s visokim udjelom masti u odraslih proizvodi promjene u stresu i načinima nagrađivanja kod miševa (Teegarden i Bale 2007). Stoga je moguće da kratka izloženost i povlačenje ove prehrane tijekom ranog života rezultira sličnim učincima koji reprogramiraju ove krugove. Konačno, još jedan kandidat za posredovanje dugoročnih promjena u ekspresiji gena je epigenetička regulacija. Prehrambena manipulacija može također dovesti do dugoročnog programiranja ekspresije gena putem promjena u metilaciji DNA ili acetilaciji histona. Promjene u metilaciji gena u sustavu DA povezane su s psihijatrijskim poremećajima i poremećajima raspoloženja, kao i ovisnosti (Abdolmaleky i sur. 2008; Hillemacher i sur. 2008). Iako ove studije ne obrađuju izravno učinke prehrane s visokim udjelom masti na plastičnost sustava DA, one podižu intrigantnu mogućnost da se funkcioniranje ovog sustava može dugoročno promijeniti prirodnom nagradom tijekom ranog života. Ti se mehanizmi mogu dalje istraživati ​​u budućim studijama.

U zaključku, ova studija pokazuje da kratka izloženost ukusnoj prehrani s visokim udjelom masti tijekom ranih životnih programa povećava sklonost ovoj prehrani u odrasloj dobi koja se ne temelji na poznavanju prehrane. Mehanistički, smanjen prijenos DA signala u ventralnom striatumu kod tih miševa može rezultirati povećanom sklonošću prehrani s visokim udjelom masti u pokušaju normalizacije razina DA. Podaci ukazuju na to da izloženost ukusnoj prehrani s visokim udjelom masti tijekom ranog života može dovesti do dugoročnog reprogramiranja sustava nagrađivanja, ostavljajući organizam u opasnosti ne samo zbog neadekvatnih prehrambenih navika nego možda i zbog drugih poremećaja u sustavu nagrađivanja.

Zahvale

Zahvaljujemo K. Carlin na pomoći u uzgoju i uzgoju životinja. Ovaj rad je podržan od strane Instituta za dijabetes, pretilost i metabolizam Sveučilišta Pennsylvania, DK019525.

Popis kratica

  • P
  • postnatalni dan
  • Cdk5
  • ciklin-ovisna kinaza 5
  • DARPP-32
  • regulirani fosfoprotein dopamina i cikličkog adenozin monofosfata, molekularna težina 32 kDa
  • thr
  • treonin
  • NPY
  • neuropeptid Y
  • POMC
  • pro-opiomelanokortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • dan embrija

fusnote

Izjava izdavača: Ovo je PDF datoteka neobjavljenog rukopisa koji je prihvaćen za objavljivanje. Kao uslugu našim klijentima pružamo ovu ranu verziju rukopisa. Rukopis će biti podvrgnut kopiranju, slaganju i pregledu rezultirajućeg dokaza prije nego što bude objavljen u konačnom obliku. Imajte na umu da se tijekom proizvodnog procesa mogu otkriti pogreške koje mogu utjecati na sadržaj, a sve pravne izjave koje se odnose na časopis pripadaju.

Reference

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetske promjene dopaminergičkog sustava kod velikih psihijatrijskih poremećaja. Methods Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Postnatalna regulacija ekspresije neuropeptida hipotalamusa pomoću leptina: implikacije za energetsku ravnotežu i regulaciju tjelesne težine. Regul Pept. 2000, 92 (13) 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Miševi s nedostatkom kortikotropin-oslobađajućeg receptora-2-a pokazuju ponašanje slično anksioznosti i preosjetljivi su na stres. Nat Genet. 2000, 24 (4) 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Miševi s nedostatkom kortikotropin-oslobađajućeg faktora-2-a pokazuju abnormalne homeostatske odgovore na izazove povećane prehrambene masti i hladnoće. Endokrinologiju. 2003, 144 (6) 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, SC Langley-Evans. Prenatalna izloženost majčinoj hrani s niskim sadržajem proteina daje prednost prehrani s visokim udjelom masti u mladog odraslog štakora. Br. J Nutr. 2004, 92 (3) 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Uloga Cdk5 u zlouporabi droga i plastičnosti. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Smanjena nagrada za nikotin u pretilosti: unakrsna usporedba kod čovjeka i miša. Psihofarmakologija. 2005, 180 (2) 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modulira kokainsku nagrađivanje, motivaciju i ekscitabilnost neurona. J Neurosci. 2007, 27 (47) 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Učinci kronične izloženosti kokainu regulirani su proteinom neurona Cdk5. Priroda. 2001, 410 (6826) 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforilacija DARPP-32 Cdk5 modulira dopaminsku signalizaciju u neuronima. Priroda. 1999, 402 (6762) 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, nositelj JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Sindrom nedostatka nagrađivanja: biogenetski model za dijagnozu i liječenje impulzivnog, ovisničkog i kompulzivnog ponašanja. J Psihoaktivne droge. 2000, 32 (Dodatak): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Formiranje projekcijskih puteva od lučne jezgre hipotalamusa do područja hipotalamusa uključenih u neuronsku kontrolu ponašanja hranjenja kod miševa. J Neurosci. 2004, 24 (11) 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Miševi s kronično povišenim dopaminom pokazuju pojačanu motivaciju, ali ne i učenje, za nagradu za hranu. Neuropsvchopharmacologv. 2006, 31 (7) 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Ciklin-ovisna kinaza 5 regulira dopaminergičku i glutamatergičnu transmisiju u striatumu. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191-6. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dokaz da povremeni unos šećera uzrokuje endogenu opioidnu ovisnost. Obes Res. 2002, 10 (6) 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Prekomjerni unos šećera mijenja vezanje na dopamin i mu-opioidne receptore u mozgu. Neiirorepoii. 2001, 12 (16) 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-Linolenska kiselina prehrambeni manjak mijenja starosne promjene dopaminergičkih i serotoninergičkih neurotransmisija u frontalnom korteksu štakora. J Neurochem. 1996, 66 (4) 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Kronični nedostatak alfa-linolenske kiseline u hrani mijenja dopaminergičku i serotoninergičku neurotransmisiju kod štakora. J Nutr. 1994, 124 (12) 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Postnatalni razvoj hipotalamičkog neuropeptida Y sustava. Neuroscience. 2003, 116 (2) 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promotor specifična metilacija gena dopaminskog transportera mijenja se u ovisnosti o alkoholu i povezuje se sa žudnjom. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Teškoća pretilosti: hipotalamus mekog ožičenja. Nat Neurosci. 2005, 8 (5) 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Utjecaj rješenja slatkog okusa na povlačenje opioida. Brain Res Bull. 2004, 64 (4) 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Uvjetovane preferencije: djeca preferiraju okuse povezane s visokom dijetnom masnoćom. Physiol Behav. 1991, 50 (6) 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Dugotrajna izloženost adolescenata nikotinu na niskoj razini uzrokuje promjene ovisnosti o kokainu i nagrade kod odraslih miševa ovisno o dozi. Int J Dev Neurosci. 2004, 22 (56) 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Postestestivne posljedice preferencija stanja masnoća za okuse povezane s visokim dijetetskim masnoćama. Physiol Behav. 1993, 54 (1) 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogeneza u hipotalamusu odraslih miševa: potencijalna uloga u energetskoj bilanci. Znanost. 2005, 310 (5748) 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin ili kokain ograničavaju mogućnost kasnijeg iskustva da promiče strukturalnu plastičnost u neokorteksu i nukleusu accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523-8. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Trajne promjene u oslobađanju neuropeptida Y u paraventricularnoj jezgri štakora podvrgnute manipulaciji hranom tijekom ranog života. Eur J Neurosci. 2005, 21 (10) 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Funkcija neuropeptida Y i bjelančevine povezane s agoutijem pri odbiću: odnos prema kortikosteronu, ugljikohidratima i tjelesnoj težini. Brain Res. 2005, 1036 (12) 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Slatke i kisele sklonosti tijekom djetinjstva: uloga ranih iskustava. Dev Psychobiol. 2002, 41 (4) 388-95. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Doživljaj okusa tijekom hranjenja formulom povezan je s preferencijama tijekom djetinjstva. Rani Hum Dev. 2002, 68 (2) 71-82. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin mijenja metaboličke stope prije stjecanja anoreksičnog učinka u razvoju neonatalnih miševa. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Dijeta s visokim udjelom masti u perinatalnom razdoblju mijenja mezokortikolimbički dopamin u odraslih štakora: smanjenje odgovora na ponavljanje na ponovljenu primjenu amfetamina. Psihofarmakologija (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: kontinuirani molekularni prekidač za ovisnost. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042-6. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalencija prekomjerne težine i pretilosti u SAD-u, 1999-2004. Jama. 2006, 295 (13) 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalencija i trendovi prekomjerne tjelesne težine među djecom i adolescentima u SAD-u, 1999-2000. Jama. 2002, 288 (14) 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB u Nucleus Accumbensu regulira ojačano instrumentalno ponašanje i motivaciju hrane. Journal of Neuroscience. 2006, 26 (36) 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptin regulira neuropeptide povezane s apetitom u hipotalamusu štakora u razvoju bez utjecaja na unos hrane. Endokrinologiju. 2002, 143 (12) 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Strukturna plastičnost povezana s izlaganjem drogama zlostavljanja. Neurofarmakologija. 2004 (47) (1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Hranjenje saharoze pri odbiću mijenja sklonost prema saharozi u adolescenciji. Exp Clin Endocrinol. 1991, 98 (3) 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Da li pretila djeca postaju pretili odrasli? Pregled literature. Prev Med. 1993, 22 (2) 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. I infantilna stimulacija i izlaganje slatkoj hrani dovode do povećane konzumacije slatke hrane u odraslom životu. Physiol Behav. 2008, 93 (45) 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Smanjenje prehrambenih preferencija dovodi do povećane emocionalnosti i rizika za povratak prehrani. Biol Psychiatry. 2007, 61 (9) 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Promjene u dopaminskoj signalizaciji posredovane Delta FosB-om normaliziraju se ukusnom dijetom s visokim udjelom masti. Biol Psychiatry. 2008, 64 (11) 941-50. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Povezivanje u dopaminskom sustavu. Prog Neurobiol. 2008, 85 (1) 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Utjecaj DeltaFosB-a u nucleus accumbens na ponašanje koje se odnosi na prirodno nagrađivanje. J Neurosci. 2008, 28 (41) 10272-7. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Moždani dopamin i pretilost. Lanceta. 2001, 357 (9253) 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Sličnost pretilosti i ovisnosti o drogama procijenjena je neurofunkcionalnim snimanjem: pregled koncepta. J Addict Dis. 2004, 23 (3) 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Unos hrane visoke masnoće selektivno se pojačava stimulacijom mu opioidnim receptorima unutar nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998, 285 (2) 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Kronični nedostatak n-3 polinezasićenih masnih kiselina djeluje na metabolizam dopamina u frontalnom korteksu štakora: mikrodijaliza. Neurosci Lett. 1998, 240 (3) 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Promijenjeno djelovanje dopamina i kolecistokinina na lateralne hipotalamičke neurone u štakora podignutih pod različitim uvjetima hranjenja. Behav Brain Res. 2003, 147 (12) 89-94. [PubMed]